專利名稱：卟啉衍生物及其在光子活化療法中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于光子活化療法的改進(jìn)的化合物及其在殺死靶細(xì)胞(如腫瘤)中的作用。本發(fā)明的手段和方法能夠使光子活化療法對(duì)臨床應(yīng)用而言最優(yōu)化。
在癌癥的治療中使用了許多不同的雙峰療法(bimodal therapies)。這些療法通常需要兩步，其中首先給患者施用無藥物活性的物質(zhì)并使之在體內(nèi)到達(dá)其靶位。其次，無活性物質(zhì)被活化為殺死靶細(xì)胞的毒性形式。本領(lǐng)域已知的這種雙峰療法包括光動(dòng)力療法(PDT)、硼中子俘獲療法(BNCT)和放射增敏。這些雙峰療法的使用提供了優(yōu)于常規(guī)放射療法的優(yōu)點(diǎn)，在常規(guī)放射療法中，療法的生物效應(yīng)擴(kuò)散至整個(gè)受輻射區(qū)域，并需要高的輻射劑量以產(chǎn)生破壞性的電離徑跡來引起期望的生物效應(yīng)。
光子活化療法是放射增敏的一種形式。它通常采用在靶細(xì)胞蓄積的藥學(xué)上惰性的物質(zhì)。通過采用X-射線照射靶細(xì)胞和周圍的組織使該物質(zhì)在體內(nèi)被活化。
對(duì)于采用光子活化療法來治療腦腫瘤而言，已經(jīng)研發(fā)了釓替沙林(gadolinium teaxfrin)。采用全腦輻射來活化物質(zhì)并監(jiān)視患者的神經(jīng)學(xué)進(jìn)展。用電離輻射對(duì)釓替沙林進(jìn)行活化產(chǎn)生了一種對(duì)細(xì)胞和細(xì)胞器有高度損害性的短壽命的細(xì)胞毒性基團(tuán)。因此，在本領(lǐng)域需要有一種可以采用而且對(duì)周圍細(xì)胞和組織的所不期望的損害最小的光子活化療法用物質(zhì)。
先前在藥物中已經(jīng)使用過卟啉。這些化合物對(duì)哺乳動(dòng)物的腫瘤組織表現(xiàn)出高親和力并已經(jīng)用于PDT。然而，卟啉在臨床上的用途由于活化卟啉所需的可見光的穿透性差而受到限制。
本發(fā)明提供了卟啉衍生物，所述卟啉衍生物可通過電離輻射在體內(nèi)被活化以提供一種穩(wěn)定長壽命的基團(tuán)。鹵代卟啉在它們的構(gòu)象及光物理學(xué)和化學(xué)性質(zhì)方面顯示出變化。例如，在吡咯環(huán)上被八個(gè)溴原子取代的內(nèi)消旋四苯基卟啉產(chǎn)生了550mv的氧化電位位移。認(rèn)為這種氧化電位的增加使鹵代卟啉對(duì)抗氧化降解的穩(wěn)定性增強(qiáng)，從而允許其用于光子活化療法。這些卟啉可用作催化劑或非線性吸收物質(zhì)。此類穩(wěn)定長壽命基團(tuán)的產(chǎn)生降低了活化物質(zhì)所需的有損害的輻射的量。還可以以比其它技術(shù)(如BNCT)所需濃度的更低的濃度來提供該物質(zhì)。本發(fā)明化合物的使用提供了許多體內(nèi)方面的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗鼈冿@示出低的全身毒性、對(duì)腫瘤的高選擇性以及從血液中的快速清除。此外，鹵代卟啉在與X-射線聯(lián)合時(shí)展示了改進(jìn)的效力，并對(duì)腫瘤組織顯示出選擇性。
因此，本發(fā)明第一個(gè)方面提供了式(I)化合物在制備通過光子活化療法用于細(xì)胞死亡的藥物組合物中的用途； 其中R1各自獨(dú)立地選自氫、任選被取代的C1-8烷基、任選被取代的C2-8鏈烯基、鹵素、SO3R4、＝O或NO2，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、R5、＝O、OR5、CO2R5、CONR6R6，并且各取代基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)CO2R5或OR5取代；其中R2各自獨(dú)立地選自氫、任選被取代的C1-8烷基、任選被取代的C2-8鏈烯基、鹵素、SO3R4、NO2，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、R5、＝O、OR5、CO2R5、CONR6R6，并且各取代基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)CO2R5或OR5取代；其中C1-8烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)O、CO2或NR7間隔；其中R1和R2可共同形成六元環(huán)，其中所述的環(huán)可以是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的，并任選被一個(gè)或多個(gè)＝O、鹵素、SO3R4、NO2、C1-6烷基或CO2R5取代；其中R3各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-20烷基、C2-20鏈烯基、C2-20炔基、C1-6鹵代烷基、C3-12芳基或C3-12雜芳基、C1-20烷氧基、C2-20鏈烯氧基、C2-20炔氧基、C3-12芳氧基、C3-12雜芳氧基；其中所述烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、炔氧基、芳基、芳氧基、雜芳基和雜芳氧基任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、芳基、R5、OR5、NR62、SO3R4、NO2、鹵素、CO2R5或B(OR6)2取代，并且各取代基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-6烷基取代；其中R2和R3或者R1和R3可共同形成五元環(huán)，其中所述的環(huán)可以是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的，并任選被一個(gè)或多個(gè)＝O、C1-8烷基或CO2R5取代；其中一個(gè)或多個(gè)R1、R2或R3為選自F、Cl、Br、I、NO2的吸電子基，優(yōu)選為Br；其中R4為氫或C1-6烷基；R5為氫或C1-6烷基、C6-12芳基、任選被取代的碳硼烷、生物相容的聚合物或抗衡離子如Na或K，所述烷基或芳基任選被NR62、NO2、C1-4烷基或C6-12芳基取代；R6為氫或C1-6烷基，R7為氫或任選被CO2R5取代的C1-6烷基；且M為金屬或氫，優(yōu)選選自V、Ga、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Pb或Pt。在第一個(gè)方面優(yōu)選的特征中，金屬為Au或Pb或者是在X-射線輻射下產(chǎn)生電子雨(shower of electrons)的任意其它金屬。所述電子雨的產(chǎn)生增加了本發(fā)明化合物的效力。
在第一個(gè)方面優(yōu)選的特征中，一個(gè)或多個(gè)R1基團(tuán)為吸電子基，如鹵素或NO2，優(yōu)選選自F、Cl、Br或I的鹵素，更優(yōu)選Br或Cl，最優(yōu)選Br。更優(yōu)選R1基團(tuán)中的2、3或4個(gè)為鹵素。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解R1可為任意吸電子基，其中R1基團(tuán)優(yōu)選提供與鹵素基團(tuán)相同程度的電負(fù)性。
在第一個(gè)方面其它優(yōu)選的特征中，一個(gè)或多個(gè)R2基團(tuán)為吸電子基，優(yōu)選選自F、Cl、Br或I的鹵素，更優(yōu)選Br或Cl，最優(yōu)選Br。更優(yōu)選R2基團(tuán)中的2、3或4個(gè)為鹵素。
在第一個(gè)方面其它優(yōu)選的特征中，一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)為吸電子基，優(yōu)選選自F、Cl、Br或I的鹵素，更優(yōu)選Br或Cl，最優(yōu)選Br。更優(yōu)選R3基團(tuán)中的2、3或4個(gè)為鹵素。
在第一個(gè)方面優(yōu)選的特征中，一個(gè)或多個(gè)R1基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)R2基團(tuán)為吸電子基，優(yōu)選選自F、Cl、Br或I的鹵素，更優(yōu)選Br或Cl，最優(yōu)選Br。更優(yōu)選R1基團(tuán)中的2、3或4個(gè)和R2基團(tuán)中的2、3或4個(gè)為鹵素。
在第一個(gè)方面更優(yōu)選的特征中，本發(fā)明的化合物被4、5、6、7、8、9或10個(gè)鹵素原子取代，優(yōu)選被8個(gè)鹵素原子取代，其中所述的鹵素原子優(yōu)選是Br。
對(duì)于本發(fā)明的目的，烷基涉及1至20個(gè)碳原子、優(yōu)選1至8個(gè)碳原子、更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子、最優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基兩者，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基。術(shù)語烷基還包括環(huán)烷基，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、CH2-環(huán)丙基、CH2-環(huán)丁基。
鹵代烷基涉及被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的優(yōu)選具有1至8個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基，例如CH2CH2Br、CF3或CCl3。
術(shù)語“鏈烯基”指2至20個(gè)碳原子、優(yōu)選2至8個(gè)、更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子、最優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，含有一條或多條碳-碳雙鍵，包括但不限于乙烯基、正丙-1-烯基、正丙-2-烯基、異丙烯基等。“炔基”指2至20個(gè)碳原子、優(yōu)選2至8個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子、最優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，包括但不限于乙炔基、2-甲基乙炔基。本發(fā)明的烷基、鏈烯基和/或炔基可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)碳原子。
“芳基”指芳香族3至12元烴，優(yōu)選5或6元烴，含有一個(gè)環(huán)或稠合于一個(gè)或多個(gè)飽和或不飽和環(huán)上，包括但不限于苯基、萘基、蒽基或菲基。
“雜芳基”指芳香族3-12元芳基，優(yōu)選5或6元烴，含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子并且含有一個(gè)環(huán)或稠合于一個(gè)或多個(gè)飽和或不飽和環(huán)上。雜芳基可以是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的。芳基或雜芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、吖啶、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、咔唑、噌啉、二氧芑、二烷、二氧戊烷、二噻烷、二噻嗪、二噻唑、二硫戊環(huán)、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、吲唑、異吲哚、異喹啉、異唑、異噻唑、嗎啉、萘啶、唑、二唑、噻唑、噻唑烷、嗪、二嗪、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、酞嗪、哌嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯啉、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、喹嗪、四氫呋喃、四嗪、四唑、噻吩、噻二嗪、噻二唑、噻三唑、噻嗪、噻唑、硫嗎啉、硫萘、噻喃、三嗪、三唑或三噻烷。
鹵素指F、Cl、Br或I，優(yōu)選Br或Cl。
在第一個(gè)方面優(yōu)選的特征中，基團(tuán)R5為生物相容的聚合物。生物相容聚合物的存在使本發(fā)明化合物的物理和化學(xué)性質(zhì)出現(xiàn)變化。例如，這種生物相容聚合物的存在可增強(qiáng)水溶性、增強(qiáng)腫瘤靶向、降低毒性，例如通過降低和/或阻止血細(xì)胞和/或血小板的干擾或通過降低化合物在肝臟、脾臟、骨髓和/或肺中的蓄積來產(chǎn)生這些變化。這種生物相容聚合物的實(shí)例包括如下聚合物中的一種或多種N-(2-羥丙基)異丁烯酰胺(HPMA共聚物)-側(cè)鏈、聚乙二醇(PEG)、乙二醇共聚物、多糖如糊精、葡聚糖、殼聚糖(N-琥珀酰殼聚糖)、羧甲基殼多糖、羧甲基支鏈淀粉、海藻酸鹽、聚(氨基酸)、聚[N-(2-羥基乙基)-L-谷氨酰胺](PHEG)、β-聚(2-羥基乙基天冬酰胺)(PHEA)、聚(谷氨酸)、聚(天冬氨酸)、聚賴氨酸(聚(L-賴氨酸))、聚酯、聚(α或β-蘋果酸)、交替聚合物、PEG-賴氨酸、嵌段共聚物、聚(乙二醇-天冬氨酸)、苯乙烯和馬來酸酐的共聚物、聚半乳糖醛酸、羥基烷基(甲基)丙烯酸酯如N-苯基吡咯烷酮的共聚物、聚(L-谷氨酸和羥基乙基-L-谷氨酰胺)、聚(α-蘋果酸)、聚天冬氨酸-PEG共聚物、聚-L-賴氨酸、聚乙烯亞胺的共聚物、聚(α-L-谷氨酸)(PGA)、生物可降解的二酰氨基-二胺聚合物或類固醇如雌二醇或膽固醇。R5還可為任選被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、OH、NH2或鹵素取代的碳硼烷。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明的化合物可用一種或多種生物相容的聚合物進(jìn)行衍生化并且本發(fā)明囊括這種衍生化的化合物。這種衍生化可在帶有官能團(tuán)部分的式I化合物的任意位置發(fā)生。此類部分的實(shí)例包括-CO2H、OH、Br、-CH＝CH-、C＝O、NH2等。
在第一個(gè)方面更優(yōu)選的特征中R1為C1-4烷基且更優(yōu)選甲基，或者為鹵素且更優(yōu)選Br，
R2為任選被CO2R5取代的C1-4烷基，或者為鹵素且更優(yōu)選Br，且R3為C6-12芳基且優(yōu)選苯基，任選被CO2R5或OR5取代，或者為鹵素且優(yōu)選Br，其中R5優(yōu)選為如上文定義的生物相容的聚合物。
提供本發(fā)明第一個(gè)方面的化合物用于癌癥的預(yù)防和/或治療，優(yōu)選其中癌癥為實(shí)體瘤和/或轉(zhuǎn)移瘤。提供本發(fā)明的化合物用于淋巴瘤和皮膚癌的預(yù)防和/或治療。腫瘤可以是皮膚癌(如惡性黑素瘤，包括鱗狀細(xì)胞癌、梅克爾細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌)、肺癌、頭與頸癌、骨癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌、乳癌、腦癌、肝癌或胰腺癌?；衔镞€可與外科手術(shù)聯(lián)合使用來幫助縮小腫瘤的尺寸及降低正常組織的損失。
將本發(fā)明的化合物提供給需要其的受治療者。受治療者可以是哺乳動(dòng)物，包括人類或家畜，例如寵物、動(dòng)物園動(dòng)物或農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物。所述化合物尤其可用于治療動(dòng)物如貓、狗、馬、牛、豬、山羊、綿羊、鳥、靈長類動(dòng)物、象或大貓。
本發(fā)明不限于通過光子活化療法對(duì)癌癥進(jìn)行治療，但是可用于需要光子活化療法的任意方法中用于組織死亡。對(duì)于本發(fā)明的目的，術(shù)語“細(xì)胞死亡”還包括組織死亡。可受益于光子活化療法的病癥的實(shí)例包括非惡性疾病、非轉(zhuǎn)移性良性腫瘤、子宮平滑肌瘤、關(guān)節(jié)炎、乳腺瘤、menohrragina、良性前列腺增生和選擇性心臟結(jié)構(gòu)的破壞或凝塊。光子活化療法還可用于以下情況其中組織死亡優(yōu)于諸如外科手術(shù)、光動(dòng)力療法、低溫外科手術(shù)、熱激光消融和蒸發(fā)的操作。另外，還提供本發(fā)明的化合物用于其它疾病的治療，例如心血管疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊)、年齡相關(guān)性黃斑變性紊亂。
對(duì)于本發(fā)明的目的，“細(xì)胞死亡”包括細(xì)胞的破壞和損害或損傷。術(shù)語“細(xì)胞死亡”包括細(xì)胞清除(cell ablation)，但對(duì)于本發(fā)明的目的而言，在PAT之后腫瘤組織或細(xì)胞不需要從體內(nèi)移除。細(xì)胞損傷可以是永久的或暫時(shí)的。
本發(fā)明的第二個(gè)方面提供了式(I)化合物， 其中R1各自獨(dú)立地選自氫、任選被取代的C1-8烷基、任選被取代的C2-8鏈烯基、鹵素、SO3R4、NO2、＝O，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、R5、＝O、OR5、CO2R5、CONR6R6，并且各取代基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)CO2R5或OR5取代；其中R2各自獨(dú)立地選自氫、任選被取代的C1-8烷基、任選被取代的C2-6鏈烯基、鹵素、SO3R4、NO2，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、R5、＝O、OR5、CO2R5、CONR6R6，并且各取代基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)CO2R5或OR5取代；其中C1-8烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)O、CO2或NR7間隔；其中R1和R2可共同形成六元環(huán)，其中所述的環(huán)可以是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的，并任選被一個(gè)或多個(gè)＝O、C1-6烷基、鹵素、SO3R4、NO2或CO2R5取代；其中R3各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、NO2、C3-12芳基、C3-12雜芳基、C1-6烷氧基、C3-12芳氧基或C3-12雜芳氧基；其中烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基和雜芳氧基任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、R5、C3-12芳基、OR5、NR6、SO3R4、鹵素、CO2R5、B(OR6)2取代，并且各取代基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C1-6烷基取代；其中R2和R3或者R1和R3可共同形成五元環(huán)，其中所述的環(huán)可以是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的，并任選被一個(gè)或多個(gè)＝O、C1-8烷基或CO2R5取代；其中一個(gè)或多個(gè)R1、R2或R3為選自F、Cl、Br、I、NO2的吸電子基，優(yōu)選為Br；
其中R4為氫或C1-6烷基；R5為氫或C1-6烷基或任選被取代的碳硼烷、生物相容的聚合物或抗衡離子如Na或K；R6為氫或C1-6烷基；R7為氫或任選被CO2R5取代的C1-6烷基；且M為金屬或氫，優(yōu)選選自V、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Pb或Pt，條件是當(dāng)R1和R2均為溴或均為氯時(shí)，R3不為氫或被F、Br、CO2Me、CO2Et、CH3、CF3、Cl或NO2取代的苯基；當(dāng)R1和R2為溴或氯時(shí)，R3不為被F、Br、CO2Me、CO2Et、CH3、CF3、Cl或NO2取代的苯基；當(dāng)R1和R2均為氫時(shí)，R3不是Cl、Br、F、CF3或被Cl或F取代的苯基；當(dāng)R1是氫且R3是苯基時(shí)，R2不是NO2、Cl或CH2OH；當(dāng)R2是氫且R1是NO2時(shí)，R3不是被甲基取代的苯基；當(dāng)R2是氫且R1是F時(shí)，R3不是氫；并且當(dāng)R1和R2均為乙基時(shí)，R3不是NO2。
在第二個(gè)方面優(yōu)選的特征中，一個(gè)或多個(gè)R1基團(tuán)為吸電子基，優(yōu)選選自F、Cl、Br或I的鹵素，更優(yōu)選Br或Cl，最優(yōu)選Br。更優(yōu)選R1基團(tuán)中的2、3或4個(gè)為鹵素。
在第二個(gè)方面其它優(yōu)選的特征中，一個(gè)或多個(gè)R2基團(tuán)為吸電子基，優(yōu)選選自F、Cl、Br或I的鹵素，更優(yōu)選Br或Cl，最優(yōu)選Br。更優(yōu)選R2基團(tuán)中的2、3或4個(gè)為鹵素。
在第二個(gè)方面其它優(yōu)選的特征中，一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)為吸電子基，優(yōu)選選自F、Cl、Br或I的鹵素，更優(yōu)選Br或Cl，最優(yōu)選Br。更優(yōu)選R3基團(tuán)中的2、3或4個(gè)為鹵素。
在第二個(gè)方面優(yōu)選的特征中，一個(gè)或多個(gè)R1基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)R2基團(tuán)為吸電子基，優(yōu)選選自F、Cl、Br或I的鹵素，更優(yōu)選Br或Cl，最優(yōu)選Br。更優(yōu)選R1基團(tuán)中的2、3或4個(gè)和R2基團(tuán)中的2、3或4個(gè)為鹵素。
本發(fā)明第一個(gè)和第二個(gè)方面優(yōu)選的化合物為



本發(fā)明優(yōu)選的其它化合物包括 其中R11為被NH2取代的苯基或者為芐基，R12為被NO2取代的苯基或者為 或 其中R為任選被OH、NH2、MeO或CO2Me取代的苯基；或芐基，或吡啶基，或(CH2)17CH3或氫，或類固醇。
或 其中n為1至20，優(yōu)選2至15，更優(yōu)選2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；或 其中R13為(CH2)5CH3、(CH2)5CH2OH或雌二醇；或 其中R14為Br、氫、甲基或N(CH3)2，R15為H或OMe，且R16為甲基；或 其中X為CH2、O、OCH2或不存在；
或 或 其中R15為4-(1-甲基-o-碳硼烷基甲基)，其中碳硼烷基＝carboranyl。
如上文說明的優(yōu)選化合物還可與金屬組合提供，其中金屬可以是V、Ga、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Pb、Al或Pt，優(yōu)選Au、Zn、Fe、Cr、Sn、Ni、Pt、V、Al、Co、Mn、Cu或Pd。
本發(fā)明的第三個(gè)方面提供了藥物組合物，所述的藥物組合物包含如本發(fā)明第二個(gè)方面定義的化合物和可藥用賦形劑。
式(I)化合物可依據(jù)已知的方法配制來生產(chǎn)藥學(xué)上有用的組合物，由此式(I)化合物與可藥用載體合并成混合物。如果可被接受者耐受，則所得組合物是可藥用的。適宜載體的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其在Remingtons’Pharmaceutical Sciences(Maack出版公司，伊斯頓PA)中有描述。
本發(fā)明的第四個(gè)方面涉及通過光子活化療法用于細(xì)胞清除的如本發(fā)明第二個(gè)方面定義的式(I)化合物。
本發(fā)明第五個(gè)方面提供了式(I)化合物的制備方法，所述方法包括卟啉化合物的鹵化?？捎糜谥苽涫?I)化合物的試劑的實(shí)例包括溴化試劑如分子溴和N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)。氯化試劑包括N-氯代琥珀酰亞胺。
本發(fā)明的第六個(gè)方面提供了通過光子活化療法進(jìn)行的細(xì)胞死亡方法，所述方法包括向需要其的受治療者施用如本發(fā)明第一個(gè)方面定義的式(I)化合物。
式(I)化合物的劑量將根據(jù)諸如以下的因素而變化患者的年齡、體重、身高、性別、醫(yī)療條件和既往醫(yī)療史，以及待治療病癥的位置和嚴(yán)重性，本發(fā)明化合物在靶位沉積的程度和速率，結(jié)合物內(nèi)化的程度和速率，以及式(I)化合物的清除率。
施用于接受者的式(I)化合物的劑量必須導(dǎo)致治療上可接受的量；即，在給予X-射線時(shí)它的存在必須足以引起細(xì)胞損害或死亡。
腫瘤塊內(nèi)的藥物劑量需要足以引起細(xì)胞殺傷。為了達(dá)到這個(gè)目的，施用的劑量在0.1mg/kg至100mg/kg范圍內(nèi)，優(yōu)選1mg-50mg/kg，更優(yōu)選5mg/kg-25mg/kg?；衔镌谀[瘤組織內(nèi)理想地均勻分布?；衔飳?duì)腫瘤周圍組織的選擇性比例在最小500∶1、優(yōu)選100∶1、更優(yōu)選20∶1至1∶1的范圍內(nèi)。腫瘤組織中化合物的量等于0.1微克/克至200微克/克腫瘤組織中的化合物。這些容易還原的卟啉(或帶有吸電子基的卟啉)可與電離輻射一起使用。電離輻射可從外源(如常規(guī)放射療法線性加速劑、重離子束如碳離子、伽瑪?shù)丁㈦娮邮?、質(zhì)子束、快中子束)來照射進(jìn)入，或通過常規(guī)放射性種子如銥-192種子、鈀-103種子或碘-125種子、鐳-226、銫-137、鈷-60、金-198、鍶-90、釔-90體內(nèi)應(yīng)用于腫瘤塊內(nèi)(近程放射治療)。
本發(fā)明的化合物可與質(zhì)子療法、質(zhì)子療法、反質(zhì)子療法、介子療法、放射-免疫療法、電子束療法以及常規(guī)放射療法一起使用。
藥物物質(zhì)可在給予放射之前向患者施用。通常在給予放射之前10-180分鐘至48-96小時(shí)的范圍內(nèi)給藥。藥物可以每日或以規(guī)律或不規(guī)律的間隔給予以在腫瘤塊內(nèi)維持治療有效量，所述間隔為5至21天，優(yōu)選7至10天。例如，每天給予常規(guī)放射劑量，每周5天，持續(xù)4-6周。所述化合物還可用于稱為連續(xù)超加速放射治療(Continuous Hyper AcceleratedRadiotherapy，CHART)的常規(guī)放射療法的變體，例如約39份1.2Gy-1.5Gy的放射分割劑量可在11天時(shí)間內(nèi)遞送?；衔镞€可與強(qiáng)度調(diào)控放射療法(IMRT)一起使用。IMRT是一種在給定的區(qū)域上以不同的放射劑量將X-射線精確傳遞到其靶點(diǎn)的技術(shù)。
對(duì)于本發(fā)明的目的，給藥方式是超靜脈(ultravenous)、經(jīng)口、腹膜內(nèi)、粘膜、經(jīng)皮、陰道或口服施用的方式。
對(duì)于本發(fā)明的目的而言有用的X-射線的總劑量約為0.1Gy至200Gy，優(yōu)選1Gy至120Gy，更優(yōu)選15Gy至100Gy。分割的X-射線劑量為0.1至10Gy，優(yōu)選0.5Gy至3Gy，更優(yōu)選0.5Gy至2Gy。分割的總數(shù)為1至100，優(yōu)選1至70，更優(yōu)選1至40。放射給予1至100天，優(yōu)選1至70天，更優(yōu)選1至40天。
該化合物對(duì)常規(guī)放射療法、加速超分割放射療法和強(qiáng)度調(diào)控放射療法尤其有用。
優(yōu)選的電離源為X-射線。對(duì)于本發(fā)明的目的而言有用的X-射線具有大約10千電子伏特至1000兆電子伏特的能量，優(yōu)選的范圍為100千電子伏特至50兆電子伏特，更優(yōu)選的范圍為1兆電子伏特至20兆電子伏特。
現(xiàn)在將參考下文的一個(gè)或多個(gè)非限制性實(shí)施例來解釋說明本發(fā)明。
實(shí)施例5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟吩的溴化歷經(jīng)20分鐘將溴(1.55ml，30mmol)在CCl4(20ml)中的溶液逐滴加入到攪拌的5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟吩(600mg，0.976mmol)在CCl4(80ml)中的溶液中，將所得混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄?100ml)稀釋并用10％焦亞硫酸鈉水溶液(100ml)洗滌。收集有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑。
受抑制的細(xì)胞增殖在采用動(dòng)物和人腫瘤細(xì)胞系培養(yǎng)物(人乳腺腫瘤細(xì)胞系(MCF-7，ZR-75-1)、鼠雄激素響應(yīng)性Shionogi乳腺癌(SC115)細(xì)胞系、人結(jié)腸腫瘤細(xì)胞系HT29和SW480)的體外細(xì)胞培養(yǎng)中，采用化合物作為預(yù)處理以進(jìn)行細(xì)胞增殖的抑制。暗毒性(dark toxicity)和X-射線+藥物化合物表明鹵代化合物被活化并顯著降低細(xì)胞增殖，如標(biāo)準(zhǔn)IC50評(píng)分所測(cè)定的那樣。劑量遞增研究提供了用于X-射線+藥物研究中所需的藥物劑量的指示。采用通常等于25Gy、35Gy、45Gy(相當(dāng)于分割的50-70Gy)的X-射線放射的單次劑量和分割劑量。以1-2Gy分割劑量歷經(jīng)2-5天進(jìn)行分割劑量研究。增殖的減少為100％至10％，通常可觀察到85％-95％的抑制。
治療效果的實(shí)驗(yàn)性評(píng)估需要在鹵代化合物的存在下對(duì)腫瘤動(dòng)物進(jìn)行局部輻射。給藥方案和給藥后輻射開始的時(shí)間選擇取決于先前的藥物動(dòng)力學(xué)和生物分布研究。該評(píng)估由對(duì)腫瘤體積的變化進(jìn)行定量、腫瘤消融和長期存活的發(fā)生率組成。通過對(duì)比的方式，并使RBE/CBE因子能夠計(jì)算，給出了X-射線和單獨(dú)熱光束的分級(jí)劑量。
體內(nèi)研究采用如人異種移植物腫瘤神經(jīng)膠質(zhì)瘤U343、前列腺癌pc-3、頭與頸鱗狀細(xì)胞癌-咽htb-43 fadu、乳腺癌htb-19、雌激素非依賴型轉(zhuǎn)移乳腺癌、人結(jié)腸癌t-84、肺鱗狀細(xì)胞癌mri-h-165，在標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類動(dòng)物腫瘤模型中進(jìn)行這些研究。
采用重16-22g的Balb/c小鼠中的鼠乳房肉瘤EMT6腫瘤模型來證明生物分布和化合物活性。腫瘤直徑可達(dá)7-9mm。化合物經(jīng)靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給予，例如以在鹽水中的5％聚氧乙烯蓖麻油或3％乙醇和3％PEG 800的溶液或5％聚氧乙烯蓖麻油和3％乙醇的溶液形式給予。所用藥物濃度為50-100mg/ml。腫瘤可接受單次或多次放射，所述放射開始于給藥后2小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)。平均劑量速率為每分鐘100-200cGy。于放射前后測(cè)量腫瘤尺寸。采用25、35和45Gy劑量的單次分割劑量。
采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)在受輻射的正常組織和腫瘤上進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)組織病理學(xué)分析。動(dòng)物用10％緩沖的福爾馬林鹽水灌流-固定。
用概率分析來評(píng)價(jià)采用不同終末點(diǎn)的劑量-響應(yīng)數(shù)據(jù)；從擬合曲線中得到ED50和TCP50值。將這些值用于計(jì)算RBE/CBE因子的值。在所有研究中采用適當(dāng)?shù)膶?duì)照組。在治療實(shí)驗(yàn)中，采用Kaplan-Meier方法分析放射后相對(duì)于時(shí)間的存活百分?jǐn)?shù)。將各試驗(yàn)組的存活時(shí)間進(jìn)行分級(jí)和排序，通過非參數(shù)統(tǒng)計(jì)技術(shù)Wilcoxin 2-Sample Test進(jìn)行比較。
結(jié)果以上實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的化合物在腫瘤塊中蓄積并歷經(jīng)1-2天從血液中清除。僅照射X-射線后產(chǎn)生約30％腫瘤消除(tumor free)，同時(shí)用鹵代化合物+X-射線放射治療在40-100天后產(chǎn)生40％至＞90％的腫瘤消除。腫瘤消除的數(shù)量和/或腫瘤控制的水平是化合物效力和所用X-射線劑量的函數(shù)。
患者治療將化合物用于對(duì)所有接受放射療法的患者進(jìn)行預(yù)治療。在放射療法(常規(guī)放射療法或CHART或IMRT)的過程之前向患者給藥并根據(jù)需要直到放射療法過程結(jié)束時(shí)結(jié)束。常規(guī)放射療法將歷經(jīng)4-6周、每周5天、以約2Gy的分割劑量、采用標(biāo)準(zhǔn)4-10兆電子伏特放射療法線性加速劑傳遞50Gy-60Gy的X-射線劑量。如果使用CHART，則放射治療過程持續(xù)11天，在治療期間以1.2-1.5Gy的分割劑量每天傳遞50-60Gy的總劑量，每天平均3.5份劑量。使用以上藥物化合物的結(jié)果是顯著增強(qiáng)了治療結(jié)果。改善在單獨(dú)放射治療之上20-80％或更多的區(qū)域內(nèi)。


圖1說明了施用本發(fā)明化合物的作用(以％腫瘤消除表示)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物在制備通過光子活化療法用于細(xì)胞死亡的藥物組合物中的用途； 其中R1各自獨(dú)立地選自氫、任選被取代的C1-8烷基、任選被取代的C2-8鏈烯基、鹵素、SO3R4、＝O或NO2，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、R5、＝O、OR5、CO2R5、CONR6R6，并且各取代基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)CO2R5或OR5取代；其中R2各自獨(dú)立地選自氫、任選被取代的C1-8烷基、任選被取代的C2-8鏈烯基、鹵素、SO3R4、NO2，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、R5、＝O、OR5、CO2R5、CONR6R6，并且各取代基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)CO2R5或OR5取代；其中R1和R2可共同形成六元環(huán)，其中所述的環(huán)可以是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的，并任選被一個(gè)或多個(gè)＝O、鹵素、SO3R4、NO2、C1-6烷基或CO2R5取代；其中R3各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-20烷基、C2-20鏈烯基、C2-20炔基、C1-6鹵代烷基、C3-12芳基或C3-12雜芳基、C1-20烷氧基、C2-20鏈烯氧基、C2-20炔氧基、C3-12芳氧基、C3-12雜芳氧基；其中所述烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、炔氧基、芳基、芳氧基、雜芳基和雜芳氧基任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、芳基、R5、OR5、NR62、SO3R4、NO2、鹵素、CO2R5或B(OR6)2取代，并且各取代基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-6烷基取代；其中R2和R3或者R1和R3可共同形成五元環(huán)，其中所述的環(huán)可以是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的，并任選被一個(gè)或多個(gè)＝O、C1-8烷基或CO2R5取代；其中R4為氫或C1-6烷基；R5為氫或C1-6烷基、C6-12芳基、任選被取代的碳硼烷、生物相容的聚合物或抗衡離子如Na或K，所述烷基或芳基任選被NR62、NO2、C1-4烷基或C6-12芳基取代；R6為氫或C1-6烷基，R7為氫或任選被CO2R5取代的C1-6烷基；M為金屬或氫，優(yōu)選選自V、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Pb或Pt；其中一個(gè)或多個(gè)R1、R2或R3為選自F、Cl、Br、I、NO2的吸電子基，優(yōu)選Br。
2.如權(quán)利要求1所要求的用途，其中一個(gè)或多個(gè)R1基團(tuán)為F、Cl、Br或I。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的用途，其中一個(gè)或多個(gè)R2基團(tuán)為F、Cl、Br或I。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所要求的用途，其中一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)為F、Cl、Br或I。
5.如權(quán)利要求1至中任意一項(xiàng)所要求的用途，用于預(yù)防和/或治療癌癥。
6.如權(quán)利要求5所要求的用途，其中所述的癌癥為實(shí)體瘤和/或轉(zhuǎn)移瘤。
7.如權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所要求的用途，用于預(yù)防和/或治療淋巴瘤、皮膚癌、肺癌、頭和/或頸癌、骨癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌、乳癌、腦癌、肝癌或胰腺癌。
8.如權(quán)利要求7所要求的用途，其中皮膚癌為惡性黑素瘤，包括鱗狀細(xì)胞癌、梅克爾細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌。
9.如權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)所要求的用途，用于哺乳動(dòng)物。
10.如權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所要求的用途，用于預(yù)防和/或治療非轉(zhuǎn)移良性腫瘤、子宮平滑肌瘤、關(guān)節(jié)炎、乳腺瘤、menohrragina、良性前列腺增生和選擇性心臟結(jié)構(gòu)的破壞、凝塊、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或年齡相關(guān)性黃斑變性紊亂。
11.式(I)化合物 其中R1各自獨(dú)立地選自氫、任選被取代的C1-8烷基、任選被取代的C2-8鏈烯基、鹵素、SO3R4、NO2、＝O，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、R5、＝O、OR5、CO2R5、CONR6R6，并且各取代基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)CO2R5或OR5取代；其中R2各自獨(dú)立地選自氫、任選被取代的C1-8烷基、任選被取代的C2-8鏈烯基、鹵素、SO3R4、NO2，其中取代基選自一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、R5、＝O、OR5、CO2R5、CONR6R6，并且各取代基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)CO2R5或OR5取代；其中C1-8烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)O、CO2或NR7間隔；其中R1和R2可共同形成六元環(huán)，其中所述的環(huán)可以是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的，并任選被一個(gè)或多個(gè)＝O、C1-6烷基、鹵素、SO2R4、NO2或CO2R5取代；其中R3各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、NO2、C3-12芳基、C3-12雜芳基、C1-6烷氧基、C3-12芳氧基或C3-12雜芳氧基；其中烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基和雜芳氧基任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、R5、C3-12芳基、OR5、NR6、SO3R4、鹵素、CO2R5、B(OR6)2取代，并且各取代基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C1-6烷基取代；其中R2和R3或者R1和R3可共同形成五元環(huán)，其中所述的環(huán)可以是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的，并任選被一個(gè)或多個(gè)＝O、C1-8烷基或CO2R5取代；其中一個(gè)或多個(gè)R1、R2或R3為選自F、Cl、Br、I、NO2的吸電子基，優(yōu)選Br；其中R4為氫或C1-6烷基；R5為氫或C1-6烷基或任選被取代的碳硼烷、生物相容的聚合物或抗衡離子如Na或K；R6為氫或C1-6烷基；R7為氫或任選被CO2R5取代的C1-6烷基；M為金屬或氫，優(yōu)選選自V、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Pb或Pt，條件是，當(dāng)R1和R2均為溴或均為氯時(shí)，R3不是氫或被F、Br、CO2Me、CO2H、CH3、CF3、Cl或NO2取代的苯基；當(dāng)R1和R2為溴或氯時(shí)，R3不是被F、Br、CO2Me、CO2H、CH3、CF3、Cl或NO2取代的苯基；當(dāng)R1和R2均為氫時(shí)，R3不是Cl、Br、F、CF3或被Cl或F取代的苯基；當(dāng)R1是氫且R3是苯基時(shí)，R2不是NO2、Cl或CH2OH；當(dāng)R2是氫且R1是NO2時(shí)，R3不是被甲基取代的苯基；當(dāng)R2是氫且R1是F時(shí)，R3不是氫，并且當(dāng)R1和R2均為乙基時(shí)，R3不是NO2。
12.如權(quán)利要求11所要求的化合物，為一種或多種選自如下的化合物 R1+R2＝被Br取代的PhR1+R2＝BrR3＝Ph R3＝被CO2H取代的Ph
13.如權(quán)利要求11所要求的化合物， 其中R11為被NH2取代的苯基或者為芐基，R12為被NO2取代的苯基或者為
14.如權(quán)利要求11所要求的化合物， 其中R為(CH2)17CH3、氫、類固醇、芐基、吡啶基，或任選被OH、NH2、MeO或CO2Me取代的苯基。
15.如權(quán)利要求11所要求的化合物， 其中n為1至20。
16.如權(quán)利要求11所要求的化合物， 其中R13為(CH2)5CH3、(CH2)5CH2OH或雌二醇。
17.如權(quán)利要求11所要求的化合物， 其中R14為Br、氫、甲基或N(CH3)2，R15為H或OMe，且R16為甲基。
18.如權(quán)利要求11所要求的化合物， 其中X為CH2、O、OCH2或不存在。
19.如權(quán)利要求11所要求的化合物， 其中R15為4-(1-甲基-o-碳硼烷基甲基)。
20.如權(quán)利要求11至19任意一項(xiàng)所要求的化合物，所述化合物另外包含一個(gè)或多個(gè)V、Mn、Fe、Ru、Tc、Cr、Pt、Co、Ni、Cu、Zn、Ge、In、Sn、Y、Au、Ba、W、Gd、Ga、Pb、Al或Pt。
21.藥物組合物，含有如權(quán)利要求11至20任意一項(xiàng)所定義的化合物和可藥用賦形劑。
22.通過光子活化療法用于細(xì)胞死亡的如權(quán)利要求11至20所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求21所要求的組合物。
23.如權(quán)利要求11至20任意一項(xiàng)所要求的式(I)化合物的制備方法，所述方法包括卟啉化合物的鹵化。
24.通過光子活化療法導(dǎo)致細(xì)胞死亡的方法，所述方法包括向需要其的受治療者施用權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物在制備通過光子活化療法用于細(xì)胞死亡的藥物組合物中的用途以及所述化合物在預(yù)防和/或治療癌癥中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/69GK101018551SQ200580030523
公開日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2005年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月13日
發(fā)明者B·C·M·帕特爾 申請(qǐng)人:普賽梅醫(yī)藥有限公司