專利名稱：取代的噁唑－苯并異噻唑二氧化物衍生物、其制備方法以及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的唑-苯并異噻唑二氧化物衍生物以及其生理學(xué)可耐受的鹽。
在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)對相似結(jié)構(gòu)的苯并異噻唑二氧化物衍生物及其用于治療糖尿病的應(yīng)用進(jìn)行了描述(WO 02/11722)。
本發(fā)明的目的是要提供可用來預(yù)防和治療糖尿病的化合物。為此，這些化合物將表現(xiàn)出治療學(xué)上可用的降血糖作用。具體地講，與WO 02/11722的化合物相比，這些化合物將表現(xiàn)出改善的作用或改善的ADME特性(吸收、分布、代謝和排泄)。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物及其生理學(xué)可耐受的鹽 其中的含義為X是O、C-R2；Y是O、C-R2，一貫的情況是，X和Y中的一個是O并且另一個是C-R1；R1、R2彼此獨立地是H、芳基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CF3、OCF3、CN、(CH2)1-6-OH、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、-C(O)O-烷基、COOH、CON(R9)(R10)，其中所說的芳基和條環(huán)基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基，其中所說的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3取代一次或多次；R4、R5彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、N(R9)(R10)、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、CON(R9)(R10)、(C1-C6)-亞烷基-CON(R9)(R10)、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、S(O)2-N(R9)(R10)、CH2OH、CH2OCH3；R6、R7彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、環(huán)丙基、四氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基；或R6和R7一起形成基團(tuán)＝CH2；R8是H、CH3、CF3、CH2OH；R9是H、(C1-C4)-烷基；R10是H、(C1-C4)-烷基；或
R9和R10和與其相結(jié)合的N原子一起形成一種3-9元環(huán)系。
優(yōu)選其中一個或多個基團(tuán)具有下面含義的式I的化合物及其生理學(xué)可耐受的鹽R1是芳基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CF3、OCF3、CN、(CH2)1-6-OH、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、C(O)O-烷基、COOH、CON(R9)(R10)，其中所說的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R2是H、芳基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CF3、OCF3、CN、-(CH2)1-6-OH、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、C(O)O-烷基、COOH、CON(R9)(R10)，其中所說的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、苯基取代一次或多次；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基；R4、R5彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、N(R9)(R10)、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-CON(R9)(R10)、(C1-C6)-亞烷基-CON(R9)(R10)、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、S(O)2-N(R9)(R10)、CH2OH、CH2OCH3；R6、R7彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、環(huán)丙基、四氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基；或R6和R7一起形成基團(tuán)＝CH2；R8是H、CH3、CF3、CH2OH；R9是H、(C1-C4)-烷基；R10是H、(C1-C4)-烷基；或R9和R10和與其相結(jié)合的N原子一起形成一種3-9元環(huán)系。
特別優(yōu)選的是其中一個或多個基團(tuán)具有下面含義的式I的化合物及其生理學(xué)可耐受的鹽R1是苯基、萘基、硫代萘基(thionaphthyl)、吡啶基，其中苯基、萘基、硫代萘基和吡啶基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R2是H、(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基；R4、R5是H；R6、R7是H；R8是H；R9是H、(C1-C4)-烷基；R10是H、(C1-C4)-烷基。
極為優(yōu)選的是其中一個或多個基團(tuán)具有下面含義的式I的化合物及其生理學(xué)可耐受的鹽R1是苯基，其中苯基、萘基、硫代萘基和吡啶基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2-OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R2是H、(C1-C6)-烷基、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-亞烷基-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-COOH、-(C1-C6)-亞烷基-COOH；
R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基；R4、R5是H；R6、R7是H；R8是H；R9是H；R10是H。
為了進(jìn)行解釋唑殘基 當(dāng)基團(tuán)的含義為X等于C-R2；Y等于O時；具有結(jié)構(gòu) 并且當(dāng)基團(tuán)的含義為X等于O；Y等于C-R2時；其具有結(jié)構(gòu)
此外，優(yōu)選其中X等于C-R2且Y等于O的化合物。
本發(fā)明涉及其外消旋體、外消旋混合物和純對映異構(gòu)體、以及其非對映異構(gòu)體及其混合物形式的式I的化合物。
如果這些基團(tuán)或取代基在式I的化合物中出現(xiàn)一次以上的話，其都彼此獨立地具有所述含義并且可以相同或不同。
由于與原始或基礎(chǔ)化合物相比其在水中的溶解度增高，因此可藥用的鹽特別適合于醫(yī)藥應(yīng)用。這些鹽必須具有可藥用的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物適宜的可藥用的酸加成鹽是無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，和有機(jī)酸如，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、羥基乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適宜的可藥用的堿鹽是銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。
具有不可藥用陰離子的鹽如，例如三氟乙酸鹽也屬于本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)，它們可用作用于制備或純化可藥用鹽的中間體和/或用于非治療用途，例如用于體外應(yīng)用。
這里所用的術(shù)語“具有生理功能的衍生物”指的是本發(fā)明式I化合物的任何生理可耐受的衍生物，例如酯，其在給予哺乳動物如，例如人時可以(直接或間接地)形成式I的化合物或其活性代謝物。
具有生理功能的衍生物包括本發(fā)明化合物的前體藥物，例如如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的前體藥物。該類前體藥物在體內(nèi)可以被代謝為本發(fā)明的化合物。這些前體藥物本身可以有活性或者無活性。
本發(fā)明的化合物還可以以各種多晶型形式存在，例如可以為無定形和結(jié)晶多晶型。本發(fā)明化合物的所有多晶型均屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)且是本發(fā)明的另一方面。
在下文中，“式(I)化合物”均是指上述式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和這里所述的具有生理功能的衍生物。
烷基指的是具有一個或多個碳的直鏈或支鏈烴鏈，如，例如，甲基、乙基、異丙基、叔-丁基、己基。
這些烷基可以被適宜的基團(tuán)取代一次或多次，所說的適宜的基團(tuán)如，例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0至6，并且所說的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多兩次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N(雜環(huán))-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0至6，其中所說的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
鏈烯基指的是具有兩個或多個碳和一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈，如，例如，乙烯基、烯丙基、戊烯基。
所說的鏈烯基可以被適宜的基團(tuán)取代一次或多次，所說的適宜的基團(tuán)如，例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0至6，并且所說的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多兩次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基，N(雜環(huán))-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N(雜環(huán))-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0至6，其中所說的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
炔基指的是具有兩個或多個碳和一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈，如，例如，乙炔基、丙炔基、己炔基。
所說的炔基可以被適宜的基團(tuán)取代一次或多次，所說的適宜的基團(tuán)如，例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C10)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-條環(huán)、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0至6，并且所說的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多兩次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N(雜環(huán))-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0至6，其中所說的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
芳基指的是苯基、萘基-、聯(lián)苯基-、四氫萘基-、α-或β-四氫萘酮(tetralon)-、茚滿基-或二氫茚-1-酮基。
所說的芳基可以被適宜的基團(tuán)取代一次或多次，所說的適宜的基團(tuán)如，例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-條環(huán)、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0至6，并且所說的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多兩次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N(雜環(huán))-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0至6，其中所說的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
環(huán)烷基指的是包含一個或多個環(huán)的環(huán)系，其可以為飽和或部分不飽和(具有一個或兩個雙鍵)形式并且僅由碳原子所組成，如，例如，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基或金剛烷基。
所說的環(huán)烷基可以被適宜的基團(tuán)取代一次或多次，所說的適宜的基團(tuán)如，例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0至6，并且所說的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多兩次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；H-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N(雜環(huán))-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0至6，其中所說的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
雜環(huán)或雜環(huán)基指的是除碳外還包含雜原子，如，例如，氮、氧或硫的環(huán)和環(huán)系。該定義還包括其中所說的雜環(huán)或雜環(huán)基與苯核稠合的環(huán)系。
適宜的“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫噸基。
吡啶基表示2-、3-和4-吡啶基。噻吩基表示2-和3-噻吩基。呋喃基表示2-和3-呋喃基。
還包括這些化合物的相應(yīng)的N-氧化物，即，例如，1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
還包括與苯環(huán)稠合一次或多次的這些雜環(huán)的衍生物。
所說雜環(huán)或雜環(huán)基可以被適宜的基團(tuán)取代一次或多次，所說的適宜的基團(tuán)如，例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0至6，并且所說的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多兩次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；H-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N(雜環(huán))-CO-N((C1-C6)-烷基)芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0至6，其中所說的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
獲得所需生物學(xué)作用所必需的式I化合物的量取決于許多因素，例如所選擇的特定化合物、所需應(yīng)用、給藥方式和患者的臨床情況。其日劑量通常為每天每公斤體重0.3mg至100mg(典型地為3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量可以為例如0.3mg至1.0mg/kg，其可以適宜地以10ng至100ng/公斤/分鐘速度下進(jìn)行的輸注的形式被給藥。用于這些目的的適宜輸注溶液每毫升可以包含例如0.1ng至10mg，典型地為1ng至10mg。單劑量可以包含例如1mg至10g活性成分。因此，用于注射的安瓿劑可以包含例如1mg至100mg，并且可以被口服給藥的單劑量制劑如例如膠囊或片劑可包含例如1.0至1000mg，典型地為10至600mg。對于上述病癥的治療而言，式I的化合物可以以該化合物本身的形式被應(yīng)用，但是其優(yōu)選地為具有可接受載體的藥物組合物的形式。當(dāng)然，所說的載體必須能與該組合物的其它成分相容并且必須對患者的健康無害。所說的載體可以為固體和/或液體并且優(yōu)選地與所說化合物一起被制備為單劑量形式，例如片劑，其可包含0.05％至95％重量的活性成分。同樣可以存在其它藥學(xué)活性物質(zhì)，包括其它的式I化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以用已知的藥學(xué)方法之一來進(jìn)行制備，所說的方法基本上包括將所說的成分與藥理學(xué)可接受的載體和/或賦形劑混合到一起。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的組合物，但是對各個體而言，最適宜的給藥方式取決于被治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及在各種情況中所用式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣的緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍。優(yōu)選耐酸和耐胃液的制劑。適宜的耐胃液的包衣包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
用于口服給藥的適宜藥物組合物可以為獨立單位，如，例如各自包含所規(guī)定數(shù)量式I化合物的膠囊、扁囊劑、含片或片劑的形式；可以為散劑或顆粒形式；可以為位于水性或非水性液體中的溶液或混懸液的形式；或者可以為水包油或油包水乳液的形式。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以利用任何適當(dāng)?shù)闹扑幏椒ㄖ苽?，所述方法包括將活性化合物與載體(可以由一種或多種附加組分組成)彼此接觸的步驟。通常，所述的組合物通過將活性化合物與液體和/或微粉化固體載體均勻地混合來制備，此后，如果需要，將產(chǎn)物成型。因此，例如，片劑可以通過將所述化合物的粉末或顆粒和，如果需要的話，一種或多種附加成分進(jìn)行壓片或模壓而形成。可以通過在適宜的設(shè)備中將自由流動形式的化合物(如粉末或顆粒)壓片來制備壓縮片劑，如果必要，可將所述自由流動形式的化合物與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑混合。模制片劑可以通過將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物在適當(dāng)設(shè)備中模制來制成。
適合經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括包含式I化合物和矯味劑(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)的口含片；和包含存在于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述化合物的軟錠劑。
適于胃腸外給藥的藥物組合物優(yōu)選地包括式I化合物的無菌含水制劑，其優(yōu)選地與所需使用者的血液等滲。這些制劑優(yōu)選通過靜脈內(nèi)給藥，但是也可以通過皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射來進(jìn)行給藥。這些制劑優(yōu)選地是通過將所說的化合物與水進(jìn)行混合并使所得的溶液無菌和與血液等滲來進(jìn)行制備的。本發(fā)明可注射的組合物通常包含0.1至5％重量所說的活性化合物。
適于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選地為單劑量栓劑的形式。這些制劑可以通過將式I的化合物與一種或多種常規(guī)固體載體，例如可可脂混合并將所得的混合物成型來進(jìn)行制備。
適于局部應(yīng)用于皮膚上的藥物組合物優(yōu)選地為軟膏、乳膏、洗劑、糊劑、噴霧、氣霧劑或油的形式?？梢允褂玫妮d體有礦脂、羊毛脂、聚乙二醇類以及兩種或多種這些物質(zhì)的組合。所說活性成分在該組合物中的存在濃度通常為0.1至15％，例如0.5至2％重量。
還可以進(jìn)行經(jīng)皮給藥。適于經(jīng)皮應(yīng)用的藥物組合物可以為適于與患者的表皮長期緊密接觸的單硬膏劑形式。該類硬膏劑適宜地包含位于在適宜的情況中被進(jìn)行了緩沖的水溶液中的活性成分，所說的活性成分被溶解和/或分散于膠粘劑中或者被分散于聚合物中。適宜的活性成分濃度為約1％至35％，優(yōu)選地為3％至15％?；钚猿煞痔貏e是可以如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述的那樣通過電轉(zhuǎn)運或離子電滲療法被釋放。
式(I)的化合物還可以與其它活性成分聯(lián)合給藥。
適于聯(lián)合產(chǎn)品的另外的活性成分有所有在Roten Liste 2003，第12章提及的抗糖尿病藥物。它們可以與本發(fā)明的式I化合物聯(lián)合，特別是用于協(xié)同增強(qiáng)效果?；钚猿煞值穆?lián)合可以通過將所述活性成分分別給予患者進(jìn)行給藥或者可以以在單一藥物制劑中含有數(shù)種活性化合物的聯(lián)合制劑的形式進(jìn)行給藥。下面所列的大多數(shù)活性成分在USP Dictionary of USAN和International Drug Names，USPharmacopeia，Rockville 2001中進(jìn)行了公開。
抗糖尿病藥物包括胰島素和胰島素衍生物，例如，Lantus(見www.lantus.com)或HMR1964(快速起效的胰島素類物質(zhì)(見US 6,221,633))、GLP-1衍生物如，例如在WO 97/26265、WO 99/03861、WO 01/04156、WO 00/34331、WO 00/34332、WO 91/11457和US 6,380,357中公開的物質(zhì)以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動劑、鈣通道開放劑，如，例如，Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO99/03861中公開的物質(zhì)、胰島素敏化劑、參與刺激糖異生和/或糖原分解的肝酶抑制劑、葡萄糖攝取的調(diào)節(jié)劑、改變脂質(zhì)代謝的化合物，如抗高脂血活性成分和抗血脂活性成分、減少食物攝取的化合物、PPAR和PXR激動劑以及作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與HMGCoA還原酶抑制劑如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與膽固醇吸收抑制劑如，例如，依澤替米貝、替喹安、帕馬苷一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與PPARγ激動劑如，例如，羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與PPARα激動劑如，例如，GW 9578、GW 7647一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與混合的PPARα/γ激動劑如，例如，GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、或如PCT/US11833、PCT/US 11490、DE10142734.4中所述的物質(zhì)一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與貝特類物質(zhì)如，例如，非諾貝特、氯貝特、苯扎貝特一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與MTP抑制劑如，例如，英普他派、BMS-201038、R-103757一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與膽酸吸收抑制劑(見例如，US 6,245,744或US 6,221,897)如，例如，HMR1741一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與CETP抑制劑如，例如，JTT-705一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與聚合物膽酸吸附劑如，例如，消膽胺和考來維侖一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(見US 6,342,512)如，例如，HMR1171、HMR1586一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與ACAT抑制劑如，例如，阿伐麥布一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與抗氧劑如，例如，OPC-14117一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與脂蛋白脂酶抑制劑如，例如，NO-1886一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制如，例如，SB-204990一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與角鯊烯合成酶抑制劑如，例如，BMS-188494一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑如，例如，CI-1027或煙酸一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與脂酶抑制劑如，例如，奧利斯特一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與胰島素一起聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，式I的化合物與磺酰脲類物質(zhì)如，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲一起聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，式I的化合物與雙胍類物質(zhì)，例如二甲雙胍一起聯(lián)合給藥。
在另一個實施方案中，式I的化合物與氯茴苯酸類如，例如瑞格列奈一起聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，式I的化合物與噻唑烷二酮類物質(zhì)如，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或公開于WO 97/41097(Dr.Reddy′sResearch Foundation)中的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮一起聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，式I的化合物與α-糖甙酶抑制劑如，例如米格列醇或阿卡波糖一起聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，式I的化合物與作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分如，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈一起聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，式I的化合物與一種以上的上述化合物，例如與磺酰脲和二甲雙胍、與磺酰脲和阿卡波糖、與瑞格列奈和二甲雙胍、與胰島素和磺酰脲、與胰島素和二甲雙胍、與胰島素和曲格列酮、與胰島素和洛伐他汀等一起聯(lián)合給藥。
在另一個實施方案中，式I的化合物與CART激動劑(見“可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄對小鼠能量代謝、焦慮和胃排空的影響”，Asakawa，A等人，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}酰胺；鹽酸鹽(CGP 71683A))、MC4激動劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO 01/91752))、阿立新拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲；鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO 00/63208))；TNF激動劑、CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗劑(例如urocortin)、urocortin激動劑、β3激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇；鹽酸鹽(WO01/83451))、MSH(促黑素細(xì)胞激素)激動劑、CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525))；血清素再吸收抑制劑(例如右芬氟拉明)、混合的血清素能(sertoninergic)和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激動劑例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111)、鈴蟾肽激動劑、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑、生長激素(例如人生長激素)、促生長激素釋放的化合物(6-芐基氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激動劑(見例如，EP 0 462 884)、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、來普汀激動劑(見例如，Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，作為治療肥胖的可能方法的來普汀激動劑。Drugs of theFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA激動劑(溴隱亭，Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑(例如WO 00/40569)、PPAR調(diào)節(jié)劑(例如WO 00/78312)、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動劑一起聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所說的其它活性成分是來普?。灰娎?，“來普汀的治療應(yīng)用展望”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個實施方案中，所說的其它活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一個實施方案中，所說的其它活性成分是抗高血壓藥如，例如，ACE抑制劑。
在一個實施方案中，所說的其它活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一個實施方案中，所說的其它活性成分是西布曲明。
在一個實施方案中，所說的其它活性成分是奧利斯特。
在一個實施方案中，所說的其它活性成分是馬吲哚或苯丁胺。
在一個實施方案中，式I的化合物與膨脹劑，優(yōu)選不溶性膨脹劑一起聯(lián)合給藥(見例如，角豆/Caromax(Zunft H J等人，用于治療高膽固醇血癥的角豆?jié){制品，ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax是一種得自Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main的包含角豆的產(chǎn)品)。與Caromax聯(lián)用可以通過給予單一的制劑或者分別給予式I化合物和Caromax來實現(xiàn)。Caromax還可以以食物的形式給予，例如，在面包產(chǎn)品或牛奶什錦早餐條中服用。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它藥學(xué)活性物質(zhì)的各種適當(dāng)組合均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

用下面所列的實施例來對本發(fā)明進(jìn)行非限制性說明。


按照如下描述對化合物的活性進(jìn)行試驗用于探測對磷酸酶的抑制作用的酶試驗系統(tǒng)在體外試驗中對式I化合物抑制磷酸酶的作用進(jìn)行了試驗。該試驗的酶制劑和試驗操作如下所述。
酶制劑的獲得A)細(xì)胞培養(yǎng)按照Summers和Smith的方案(桿狀病毒載體和昆蟲培養(yǎng)操作的方法手冊(A Manual for Methods for Baculoviruns Vectors and Insect CultureProcedures)[Bulletin No.15555]。Texas A & M University，TexasAgricultural Experiment Station，College Station，TX，1987)，將Sf9細(xì)胞(＝草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)細(xì)胞；得自Invitrogen)在28℃下在位于旋轉(zhuǎn)燒瓶中的含有10％熱滅活肽牛血清(Gibco-BRL)的Grace’s補充培養(yǎng)基(Gibco-BRL)中進(jìn)行培養(yǎng)。
重組桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體的構(gòu)建編碼人PTP1B的調(diào)節(jié)和催化區(qū)域，但是不具有羧基末端疏水性區(qū)域的cDNA(相當(dāng)于1-299aa)是通過用具有所連接的克隆部位和適宜的cDNA模板的引物(得自例如Invitrogen)進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)，然后將其克隆到桿狀病毒表達(dá)載體(Amersham PharmaciaBiotech.)中來獲得的。該重組的桿狀病毒通過Bac-to-Bac桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)(得自Gibco-BRL)制備。將該基因克隆到pFASTBAC供體質(zhì)粒(得自LifeTechnologies)中。將所得的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化到有活性的DH10BAC大腸桿菌細(xì)胞(得自Life Technologies)中。在移位和抗生素選擇后，將所說的重組質(zhì)粒DNA從所選擇的大腸桿菌菌落中分離出來，然后用其來對Sf9昆蟲細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染。將位于上清液培養(yǎng)基中的病毒顆粒擴(kuò)增三倍至500ml的病毒儲備液體積。
B)重組蛋白的制備500ml旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)的Sf9細(xì)胞的桿狀病毒感染基本按照Summers和Smith的描述(見上)進(jìn)行。將密度為1-3×106個細(xì)胞/ml的Sf9細(xì)胞在300g下離心5分鐘使其成團(tuán)，除去上清液，將這些細(xì)胞以1×107個細(xì)胞/ml的密度重新懸浮于適宜的重組病毒儲備液(MOI 10)中。將其在室溫下小心地振搖1.5小時后，向其中加入新鮮的培養(yǎng)基以獲得1×106個細(xì)胞/ml的細(xì)胞密度。然后，在感染后，將這些細(xì)胞在懸浮液中在28℃下培養(yǎng)適宜的時間。
C)感染的Sf9細(xì)胞的細(xì)胞分級分離和全細(xì)胞提取物在感染后，用SDS-PAGE和蛋白印跡分析對等分試樣進(jìn)行蛋白表達(dá)分析。按照文獻(xiàn)中的描述進(jìn)行細(xì)胞分級分離(Cromlish，W.和Kennedy，B.Biochem.Pharmacol.521777-1785，1996)。在感染后的一定時間后，由1ml被感染的Sf9細(xì)胞的等分試樣得到全細(xì)胞提取物。將成團(tuán)的細(xì)胞(300xg，5分鐘)在磷酸鹽緩沖的鹽水(4℃)中洗滌一次，重新懸浮于50μl水中并通過反復(fù)的冷凍/解凍將其破碎。通過Bradford法用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品來對蛋白濃度進(jìn)行測定。
試驗操作A)磷酸肽的脫磷酸作用該試驗以磷酸根從共有底物肽上的釋放為基礎(chǔ)，用適于微量滴定板形式的孔雀綠/鉬酸銨法在納摩爾濃度范圍內(nèi)進(jìn)行探測(Lanzetta，P.A.，Alvarez，L.J.，Reinach，P.S.，Candia，O.A.Anal Biochem.10095-97，1979)。三磷酸十二肽TRDIYETDYYRK(Biotrend，Cologne)相當(dāng)于胰島素受體催化結(jié)構(gòu)域的氨基酸1142-1153并且在酪氨酸殘基1146、1150和1151上被(自)磷酸化。將重組hPTP1B用試驗緩沖液(40mM Tris/HCl，pH 7.4，1mM EDTA，20mM DTT)進(jìn)行稀釋，相當(dāng)于1000-1500nmol/min/mg蛋白的活性，然后(20μl份)在存在或不存在所需濃度(2％的最大DMSO最終濃度)的試驗物質(zhì)(5μl)的情況下以90μl(試驗緩沖液)的總體積對其進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)(15分鐘，30℃)。為了引發(fā)脫磷酸反應(yīng)，在存在或不存在試驗物質(zhì)(0.2-200μM的終濃度)的情況下向該進(jìn)行了預(yù)培養(yǎng)的酶制劑中加入肽底物(10μl，被預(yù)加溫至30℃)并將其繼續(xù)培養(yǎng)1小時。通過加入100μl鹽酸孔雀綠(0.45％，3份)、四水合鉬酸銨(4.2％，位于4N HCl中，1份)和0.5％吐溫20作為終止溶液來終止該反應(yīng)。將其在22℃下培養(yǎng)30分鐘以使其顯色后，用微量滴定板讀數(shù)器(Molecular Devices)測定650nm下的吸收度。一式三份地對樣品和空白進(jìn)行測量。用磷酸鉀作為標(biāo)準(zhǔn)品，以每分鐘每mg蛋白所釋放的磷酸根的納摩爾數(shù)的形式計算PTP1B活性。以磷酸根對照的百分比的形式計算試驗物質(zhì)對重組hPTP1B的抑制作用。其IC50值與四參數(shù)非線性對數(shù)回歸曲線表現(xiàn)出顯著的一致性。
B)對硝基苯基磷酸酯的裂解本試驗是以在標(biāo)準(zhǔn)條件下裂解得到硝基苯酚的過程中非生理學(xué)底物對硝基苯基磷酸酯的吸收度的變化為基礎(chǔ)的(Tonks，N.K.，Diltz，C.D，F(xiàn)ischer，E.H.J.Biol.Chem.2636731-6737，1988；Burke T.R.，Ye，B.，Yan，X.J.，Wang，S.M.，Jia，Z.C.，Chen，L.，Zhang，Z.Y.，Barford，D.Biochemistry 3515989-15996，1996)。以適宜的稀釋度將抑制劑用移液管吸取到包含0.5-5mM對硝基苯基磷酸酯的反應(yīng)混合物中。使用下面的緩沖液(總體積為100μl)(a)100mM乙酸鈉(pH 5.5)、50mM NaCl、0.1％(w/v)牛血清白蛋白、5mM谷胱甘肽、5mM DTT、0.4mM EGTA和1mM EDTA；(b)50mM Hepes/KOH(pH 7.4)、100mM NaCl、0.1％(w/v)牛血清白蛋白、5mM谷胱甘肽、5mM DTT和1mM EDTA。通過加入酶來開始該反應(yīng)并將其在微量滴定板中在25℃下進(jìn)行1小時。通過加入100μl 0.2N NaOH來終止該反應(yīng)。在對試驗物質(zhì)和對硝基苯基磷酸酯的吸收度進(jìn)行適宜校正的情況下通過在405nm下測量吸收度來對酶活性進(jìn)行測定。通過將在試驗物質(zhì)處理的樣品中形成的對硝基苯酚的數(shù)量(nmol/min/mg蛋白)與未進(jìn)行處理的樣品中的數(shù)量進(jìn)行比較而將這些結(jié)果表示為對照的百分比的形式。計算其均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，通過對該抑制曲線的線性部分進(jìn)行回歸分析來測量其IC50值。
表2生物學(xué)活性
該表表明，式I的化合物抑制了磷酸酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的活性并且因此十分適用于降低血糖水平。因此，其特別適用于治療I型和II型糖尿病、胰島素耐受性、血脂障礙、代謝綜合征/X綜合征、病理性肥胖和用于降低哺乳動物的體重。
因為可以抑制PTP1B，所以式I的化合物還適用于治療高甘油血癥(hyperglycerimia)、高血壓、動脈粥樣硬化、免疫系統(tǒng)機(jī)能障礙、自身免疫性疾病、變應(yīng)性疾病如，例如，哮喘、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、增殖性病癥如癌癥和牛皮癬、具有生長因子、誘導(dǎo)生長激素釋放的激素或細(xì)胞因子產(chǎn)生降低或增加的疾病。
這些化合物還適用于治療神經(jīng)系統(tǒng)的病癥如，例如，阿耳茨海默氏病或多發(fā)性硬化。
這些化合物還適用于治療健康紊亂和其它精神病學(xué)適應(yīng)癥如，例如，抑郁、焦慮狀態(tài)、焦慮性神經(jīng)癥、精神分裂癥，與晝夜節(jié)律有關(guān)的病癥，并且還可用于治療藥物濫用。
它們還適用于治療睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、女性和男性性功能障礙、炎癥、痤瘡、皮膚的色素沉著、類固醇代謝病癥、皮膚疾病和霉菌病。
表1中實施例4的制備的詳細(xì)描述如下所述，并且可以類似地獲得其它式I的化合物實驗部分 將2-氟-5-硝基芐基溴(30g，0.128mol)在乙腈(250ml)中的溶液加入到Na2SO3(27.36g，0.128mol)在H2O(375ml)中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌24小時。真空蒸除溶劑，將殘余物與100ml異丙醇一起進(jìn)行攪拌，將固體濾出并用少許異丙醇和乙醚對其進(jìn)行洗滌。
收率28.15g 將磺酸1的鈉鹽(35.19g，0.1368mol)加入到POCl3(430ml)中，然后向其中加入PCl5(28.78g，0.137mol)。將該混合物在回流下加熱5小時。對于其后處理而言，將其真空濃縮，將殘余物傾倒到冰/水上。分離出淡黃色固體形式的反應(yīng)產(chǎn)物，將其濾出。
收率30.3g
在室溫下，將磺酰氯1(30.3g，0.12mol)在CH2Cl2(125ml)中的溶液滴加到濃氨水(90ml，1.2mol)中。將該混合物在室溫下攪拌20小時，然后用HCl(1N)將其酸化至pH 1。然后，將有機(jī)相減壓蒸餾，期間，反應(yīng)產(chǎn)物以淡黃色體的形式分離出來。然后，將該反應(yīng)產(chǎn)物濾出。
收率25.01g(89.4％)。
在室溫下，將二氮雜二環(huán)十一碳烯(34.1g，33.42ml，0.22mol)加入到化合物1(25g，0.107mol)在DMF(1l)中的溶液中并將該反應(yīng)混合物在130℃下攪拌2小時。然后，在真空下蒸除溶劑，將殘余物與水(400ml)混合，向其中加入HCl(2N，400ml)，將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取數(shù)次。將所合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸除溶劑。將剩余的殘余物與少許冷異丙醇一起進(jìn)行攪拌，然后將反應(yīng)產(chǎn)物濾出。
收率20.8g(91.3％)。
將535mg硝基化合物溶解于100ml甲醇/THF混合物(1∶1)中并向其中加入5mol％Pd(10％，在活性碳上)。然后，在氫化裝置中在室溫下用氫氣進(jìn)行氫化直至氫氣攝取停止(反應(yīng)時間1小時)。
對于其后處理而言，將催化劑用Celite助濾器濾出，將濾液減壓濃縮。將油狀殘余物與少許乙醚一起進(jìn)行攪拌，過濾，用正戊烷洗滌并將其真空干燥。
收率397mg(理論值的86％) 將1.84g(10mmol)上面所制得的苯胺混懸于240ml無水二氯甲烷中，在將其在20℃下進(jìn)行攪拌的同時，向其中加入2.55g(11mmol)1，1’硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮。將該反應(yīng)混合物在20℃下攪拌5小時。
對于其后處理而言，將該反應(yīng)混合物用50ml水洗滌三次，隨后，將有機(jī)相用Na2SO4進(jìn)行干燥并通過過濾除去干燥劑。
在減壓下除去溶劑，得到一種淡黃色油狀物，其在加入少許乙醚后結(jié)晶。
得到2.12g(9.4mmol)淡黃色晶體；收率為理論值的94％。
MS(ES+)227.21H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ＝4.57(s，2H)，6.85(d，J＝8.56Hz，1H)，7.33(ps d，J＝8.56Hz，1H)，7.40(ps s，1H)，10.84(br s，1H)
將226mg(1mmol)上面制得的異硫氰酸酯溶解于10ml無水四氫呋喃中，并且在進(jìn)行攪拌的情況下，向其中加入339mg(1.5mmol)2-疊氮基-1-[3，5-二(叔-丁基)-4-羥基苯基]乙-1-酮(由2-溴-1-[3，5-二(叔-丁基)-4-羥基苯基]乙-1-酮通過與疊氮化鈉在作為溶劑的DMF中進(jìn)行反應(yīng)制得)和315mg(1.2mmol)三苯基膦。將該反應(yīng)混合物與溶劑一起加熱回流1小時。
對于其后處理而言，將該反應(yīng)溶液減壓濃縮，將剩余的油狀殘余物用硅膠色譜(40-63μ，得自Merck)進(jìn)行色譜處理，用混合比例為1∶1的乙酸乙酯/庚烷作為流動相。
收率為288mg(理論值的63％)MS(ES+)455.991H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ＝1.42(s，18H)，4.64(s，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.22(s，1H)，7.31(s，2H)，7.48(dd，J＝8.6和2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，10.11(s，1H)，10.15(s，1H)
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其生理學(xué)可耐受的鹽 其中的含義為X是O、C-R2；Y是O、C-R2，一貫的情況是，X和Y中的一個是O并且另一個是C-R1；R1、R2彼此獨立地是H、芳基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CF3、OCF3、CN、(CH2)1-6-OH、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、-C(O)O-烷基、COOH、CON(R9)(R10)，其中所說的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基，其中所說的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3取代一次或多次；R4、R5彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、N(R9)(R10)、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、CON(R9)(R10)、(C1-C6)-亞烷基-CON(R9)(R10)、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、S(O)2-N(R9)(R10)、CH2OH、CH2OCH3；R6、R7彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、環(huán)丙基、四氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基；或R6和R7一起形成基團(tuán)＝CH2；R8是H、CH3、CF3、CH2OH；R9是H、(C1-C4)-烷基；R10是H、(C1-C4)-烷基；或R9和R10和與其相結(jié)合的N原子一起形成一種3-9元環(huán)系。
2.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中的含義為R1是芳基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CF3、OCF3、CN、(CH2)1-6-OH、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、C(O)O-烷基、COOH、CON(R9)(R10)，其中所說的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R2是H、芳基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CF3、OCF3、CN、-(CH2)1-6-OH、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、C(O)O-烷基、COOH、CON(R9)(R10)，其中所說的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、苯基取代一次或多次；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基；R4、R5彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、N(R9)(R10)、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-CON(R9)(R10)、(C1-C6)-亞烷基-CON(R9)(R10)、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、S(O)2-N(R9)(R10)、CH2OH、CH2OCH3；R6、R7彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、環(huán)丙基、四氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基；或R6和R7一起形成基團(tuán)＝CH2；R8是H、CH3、CF3、CH2OH；R9是H、(C1-C4)-烷基；R10是H、(C1-C4)-烷基；或R9和R10和與其相結(jié)合的N原子一起形成一種3-9元環(huán)系。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式I的化合物及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中的含義為R1是苯基、萘基、硫代萘基、吡啶基，其中苯基、萘基、硫代萘基和吡啶基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R2是H、(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基；R4、R5是H；R6、R7是H；R8是H；R9是H、(C1-C4)-烷基；R10是H、(C1-C4)-烷基。
4.如權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的式I的化合物及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中的含義為R1是苯基，其中苯基、萘基、硫代萘基和吡啶基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(Cl-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2-OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R2是H、(C1-C6)-烷基、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-亞烷基-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-COOH、-(C1-C6)-亞烷基-COOH；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基；R4、R5是H；R6、R7是H；R8是H；R9是H；R10是H。
5.如權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的化合物用于制備藥物的應(yīng)用。
6.包含一種或多種如權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的化合物的藥物。
7.包含一種或多種如權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的化合物和至少一種其它活性成分的藥物。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物，其中所說的其它活性成分包括一種或多種抗糖尿病藥物、降血糖活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα激動劑、PPARα/γ激動劑、貝特類、MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合物膽酸吸附劑、LDL受體誘導(dǎo)劑、ACAT抑制劑、抗氧劑、脂蛋白脂酶抑制劑、ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂酶抑制劑、胰島素、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑、作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、阿立新激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、urocortin激動劑、β3激動劑、MSH(促黑素細(xì)胞激素)激動劑、CCK激動劑、血清素再吸收抑制劑、混合的血清素能和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽激動劑、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑、生長激素、促生長激素釋放的化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、來普汀激動劑、DA激動劑(溴隱亭，Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動劑或苯丙胺。
9.如權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的化合物用于制備降低血糖的藥物的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的化合物用于制備治療II型糖尿病的藥物的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的化合物用于制備治療脂質(zhì)和碳水化合物代謝紊亂的藥物的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的化合物用于制備治療動脈硬化表現(xiàn)的藥物的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的化合物用于制備治療胰島素耐受性的藥物的應(yīng)用。
14.一種制備包含一種或多種如權(quán)利要求1至4中一項或多項所述化合物的藥物的方法，其包括將所說的活性成分與可藥用的載體混合并將該混合物轉(zhuǎn)化成適于給藥的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中的基團(tuán)具有所給出的含義的式(I)的化合物以及其生理學(xué)可接受的鹽。這些化合物適宜用作用于降低血糖水平和用于預(yù)防和治療糖尿病的藥物。
文檔編號A61P3/10GK1960989SQ200580017531
公開日2007年5月9日 申請日期2005年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月29日
發(fā)明者S·佩特里, N·特納格爾斯, R·基希什, K-H·巴林豪斯 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司