專利名稱：咪唑衍生物，其制備方法和用于抗結核桿菌的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體地說，本發(fā)明涉及咪唑衍生物，其制備方法和用于抗結核桿菌的含有此衍生物的藥物。
背景技術：
結核病是一種慢性傳染性疾病，也是人類歷史上最古老的疾病。目前，全球結核病疫情呈上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計，全球每年新發(fā)病人100萬人，每年死于結核病的患者高達300萬人。結核病是目前全球面臨的嚴重的公共衛(wèi)生和社會問題。
人體的各個臟器都可以因感染結核桿菌而發(fā)病。常見的有肺結核、骨結核、淋巴結核等，但以肺結核為多，占所有結核病發(fā)病的80％以上?；熓桥R床治療的重要手段，抗生素類藥物在化療中占有重大比例，臨床上常用的抗結核藥物有利福平、異煙肼、鏈霉素、乙胺丁醇、對氨基水楊酸和卡那霉素等。盡管這些藥物對結核桿菌有較強的殺滅作用，但其存在著較為嚴重的毒副作用。更為嚴重的是耐藥性問題。目前結核病的初始耐藥率為28％，繼發(fā)耐藥率為41％。因此，新型抗結核藥物的研發(fā)已成為當務之急。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一類可有效抗結核桿菌的咪唑類化合物。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式I的咪唑衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中R1-R6獨立的代表芳基、雜原子芳基、烷基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基團。X1和X2獨立代表O原子、S原子、或NR6。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學上可接受的鹽是式1化合物與選自下組的酸所形成的鹽氫氯酸、氫銹酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羥乙磺酸。
在另一優(yōu)選例中，所述的化合物為式(II)代表的化合物， 式中，R7、R8和R9各自獨立地代表氫原子、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、鹵素基團、芳基、雜原子芳基、芳烷基或雜芳烷基；R10和R11各自獨立代表氫原子或短鏈烷基。
在另一優(yōu)選例中，所述的化合物式(II)中R7、R8和R9優(yōu)選甲基、甲氧基、氯原子、氟原子或氰基；R10和R11優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、丙基、2-丙基或丁基。
在另一優(yōu)選例中，所述的化合物優(yōu)選式(III)化合物。
在本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備咪唑衍生物的方法，包含以下步驟
在本發(fā)明的第三方面，提供了式I的化合物及其藥學上可接受的鹽在制備抗結核桿菌藥物中的用途。
最佳實施方式本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，現(xiàn)驚奇地發(fā)現(xiàn)，式(I)的化合物具有優(yōu)良的抗結核桿菌活性。
式(I)化合物為咪唑類衍生物，可由化學合成獲得。式(I)化合物可用于制備抗結核桿菌藥物，其效果通過體外抗菌實驗予以充分證實。
本發(fā)明的化合物可以以由藥學上或生理學可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限于)與如下酸形成的鹽氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羥乙磺酸。鹵化物的鹽同樣適用。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鈣或鎂)形成的鹽，以及以酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當以這種形式給藥時，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成活性部分)。
本發(fā)明涉及的藥物組合物包含安全有效量的本發(fā)明涉及的化合物和藥物上可接受的載體?！鞍踩行Я俊毕抵冈谄毡檎J同的醫(yī)學判定范疇內(nèi)，化合物的用量足以改善待治病情，且治療時并未出現(xiàn)嚴重的副作用。某化合物的安全有效量應根據(jù)具體的待治病情、接受治療的病人的年齡和生理狀況、病情嚴重程度、療程長短、藥用載體及給藥途徑等因素而確定。此時組合物中包含按重量計約0.1％至約99.9％的化合物。
通常，當本發(fā)明化合物用于上述用途時，它們可與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以用如下形式口服給藥片劑、膠囊、可分散的粉末、顆?；驊腋∫?含有如約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(含有如約10-50％糖)、和酏劑(含有約20-50％乙醇)，或者以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質(zhì)中含有約0.05-5％懸浮劑)進行非腸胃給藥。例如，這些藥物制劑可含有與載體混合的約2.5-90％，通常約為5％-60％(重量)的活性成分。
常見的藥物劑型包括粒劑、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳劑、酊劑、懸浮液、溶液的形式口服或非口服給藥。
對于口服給藥，可使用片劑、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糊劑、混懸劑、乳劑或者溶液劑。
對于非胃腸道給藥，可使用注射劑和輸液劑。
對于肌肉內(nèi)注射，可使用水溶液和油溶液或者混懸劑以及相應的貯存庫制劑。
所用的活性成分的有效劑量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度而變化。然而，通常當本發(fā)明的化合物每天以約0.5-500mg/kg動物體重的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為1-1000mg。適用于內(nèi)服的劑量形式，包含與固態(tài)或液態(tài)藥學上可接受的載體混合的約0.5-500mg的活性化合物。可調(diào)節(jié)此劑量方案以提供最佳治療應答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或?qū)┝堪幢壤販p少。通常，成年人的口服每日的合適臨床劑量的選擇范圍為1-1000mg，優(yōu)選為10-800mg，成人非口服的每日劑量為0.1-500mg，優(yōu)選1-100mg。
在優(yōu)選例中，本發(fā)明的化合物可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給藥。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適合活性成分的特性和所需的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括。
如本文所用，“非口服”包括皮下注射，靜脈注射，腹膜內(nèi)注射和滴注輸液，使用合適的分散劑或潤滑劑及懸浮劑，由本領域常規(guī)方法可制得注射制劑如無菌注射的水性或油性懸浮劑，無菌注射的制劑為在稀釋劑中或溶液中的無毒、非口服施用的溶液或懸浮劑，例如水溶液，可用的載體或溶劑包括水、等滲鹽水、無毒非揮發(fā)性油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何非揮發(fā)油或脂肪酸，包括天然、合成或半合成的脂肪油和脂肪酸以及天然、合成或半合成的單、雙或三甘油酯。
直腸用藥的栓劑的制備可用藥物與一種合適的無刺激性賦形劑混合而成，賦形劑在常溫下為固體，而在腸內(nèi)溫度下為液體從而溶解、將藥物釋放到直腸中，如可可脂或聚乙二醇。
口服用藥的固體藥劑如上所述，包括粉劑、粒劑、片劑、丸劑、膠囊。這種劑型可用有效組分與至少一種添加劑混合而成，這些添加劑包括蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇、麥芽糖、葡聚糖、淀粉、瓊脂、藻酸炎、殼質(zhì)、殼聚糖、果膠、黃耆膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白以及合成或半合成的聚合物和甘油酯，一般這些劑型可含有另外的添加劑，包括惰性稀釋劑，潤滑劑如硬脂酸鎂，防腐劑如對羥苯甲酸酯類，山梨酸，抗氧劑如維生素C、α-維生素E和半胱氨酸，分解劑，粘結劑，增稠劑，緩沖液，甜味劑，調(diào)味劑和香料。片劑和丸劑也可覆以腸衣。口服的液體劑型包括可藥用的乳劑、糖漿、酊劑、懸液和溶液，可以含有常用的惰性稀釋劑，如水。
從易于制備和給藥的立場看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊?；衔锏目诜o藥是優(yōu)選的。在使用本發(fā)明化合物制備抗結核桿菌藥物時還可與其他抗結核桿菌藥物聯(lián)用，例如利福平等。
本發(fā)明的主要優(yōu)點在于本發(fā)明找到一種咪唑類化合物，可用于制備抗結核桿菌藥物。
本發(fā)明化合物可將其單獨或與其它藥物共同作為活性成分制成抗結核桿菌藥品。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。
實施例1式(III)化合物的合成通過以下三個步驟合成式(III)化合物 實施例2
式(III)化合物的體外抗結核桿菌試驗使用瓊脂稀釋液平皿法測定從實施例1中得到的化合物的最小抑菌濃度(MIC)和半數(shù)有效濃度(ED50)，以對氨基水楊酸、異煙肼、利福平作為陽性對照。

實施例3片劑的制備利用常規(guī)技術，混合以下組分，然后直接壓片，制備片劑形式的藥物，其配方如下

實施例4片劑的制備利用常規(guī)技術，混合以下組分，然后直接壓片，制備片劑形式的藥物組合物，其配方如下

權利要求
1.通式(I)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽 式中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自獨立地代表芳基、雜原子芳基、烷基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基團；X1和X2獨立代表氧原子、硫原子。
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽是式1化合物與選自下組的酸所形成的鹽氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羥乙磺酸。
3.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物為式(II)代表的化合物， 式中，R7、R8和R9各自獨立地代表氫原子、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基團、鹵素基團、芳基、雜原子芳基、芳烷基或雜芳烷基；R10和R11各自獨立代表氫原子或短鏈烷基。
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物式(II)中R7、R8和R9優(yōu)選甲基、甲氧基、氯原子、氟原子或氰基；R10和R11優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、丙基、2-丙基或丁基。
5.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物優(yōu)選式(III)化合物。
6.一種制備咪唑衍生物的方法，包含以下步驟
7.如權利要求1所述的化合物在制備抗結核桿菌藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)代表的新的咪唑衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中R1－R6獨立的代表芳基、雜原子芳基、烷基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基團。X1和X2獨立代表O原子、S原子、或NR6。它具有很好的抗結核桿菌活性。
文檔編號A61P31/00GK1850812SQ20051002532
公開日2006年10月25日 申請日期2005年4月22日 優(yōu)先權日2005年4月22日
發(fā)明者陳旭文 申請人:健能隆醫(yī)藥技術(上海)有限公司