專利名稱：：制備抗結(jié)核病的組合的改良方法及由其制得的醫(yī)藥組合物的制作方法制備抗結(jié)核病的組合的改良方法及由其制得的醫(yī)藥組合物發(fā)明所屬的
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種制備包含以下四種抗結(jié)核病藥物的醫(yī)藥組合物的方法利福平、異煙酸胼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，其中，利福平與異煙酸胼位于分開的層中。本發(fā)明亦提供一種由所述方法制備的醫(yī)藥組合物，其具有優(yōu)異的穩(wěn)定性及生物利用度。
背景技術(shù)：
：結(jié)核病(TB)為人類已知最常見的傳染性疾病之一。盡管可使用以下四種藥物來進(jìn)行有效治療利福平(rifampincin)、異煙酸胼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺，但治療所需高劑量及漫長的持續(xù)時間造成結(jié)核病患者的不良的服藥依從性。這些抗結(jié)核病治療的失敗之處基本上是由于對所推薦療法的部分服藥依從性或無服藥依從性。此外，已發(fā)現(xiàn)對所推薦療法的部分服藥依從性產(chǎn)生抗藥性。完全未接受治療的患者將無抗性的結(jié)核菌(tuberclebacilli)傳播給他人，而接受部分治療的患者產(chǎn)生多重抗藥性，且傳播抗藥結(jié)核菌。結(jié)核病患者的抗藥性主要由于多次中斷治療而產(chǎn)生。當(dāng)使用單一藥物的調(diào)配物時，患者更易于中斷一些藥物的治療而僅保留另一些藥物的治療，從而產(chǎn)生單藥療法及抗藥突變選擇性的風(fēng)險。為改良患者的服藥依從性且控制抗藥性，世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦使用固定劑量組合(fixed-dosecombination，F(xiàn)DC)。這些抗結(jié)核病藥物可以單一藥物的調(diào)配物形式或以固定劑量組合形式提供，在固定劑量組合中兩種或兩種以上抗結(jié)核病藥物以固定比例存在于同一調(diào)配物中。1999年，世界衛(wèi)生組織推薦使用四種藥物的固定劑量組合以藉由減少需要服用的錠劑數(shù)目來改良服藥依從性。盡管可利用四種藥物的固定劑量組合，但其有效性由于利福平的生物利用度在錠劑所釋放的其它藥物存在下會降低而受妨礙。許多研究者已進(jìn)行關(guān)于固定劑量組合錠劑的此問題的多方面研究，且在文獻(xiàn)中記錄若干建議。WO02/087547揭示在不使用界面活性劑的情況下，藉由3步驟造?；?步驟造粒來制造含有利福平、異煙酸胼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇的錠劑的濕式造粒法。相較于2步驟造粒法，3步驟或4步驟造粒展現(xiàn)較佳的利福平溶解概況。這可能是由于經(jīng)2步驟造粒法造粒的錠劑的崩解時間較長。此外，已進(jìn)行實驗以研究界面活性劑對于WO02/087547中所揭示的方法制備的組合物的影響。結(jié)果顯示使用諸如月桂基硫酸鈉(SLQ的界面活性劑不利地影響利福平的活體外溶解，而無月桂基硫酸鈉的組合物顯示較佳的利福平的活體外溶解。US2005/0249804揭示呈穩(wěn)定復(fù)合物的利福平、異煙酸胼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇的組合物。當(dāng)活性成分在處理后才混合時，其不會彼此反應(yīng)。制備該組合物的方法僅需濕式造粒、干燥、混合及使用界面活性劑潤滑并壓縮成錠劑形式。該組合物無需產(chǎn)品的包覆。US2005/0084455提供適用于特定藥物傳遞的生物可降解可吸入型微粒組合物來對付肺結(jié)核。此組合物包含比率為12至21的兩種抗結(jié)核病藥物及一種生物可降解的聚合物以供藥物傳遞。US7，195，769揭示包含利福平及異煙酸胼的口服醫(yī)藥組合物，其中利福平經(jīng)調(diào)配5以于胃中釋放且異煙酸胼經(jīng)調(diào)配以在腸中延長釋放或延遲釋放，使得利福平的釋放與異煙酸胼的釋放在胃腸道內(nèi)分開的位置進(jìn)行，且藉由防止由異煙酸胼的存在所造成的利福平降解來增強(qiáng)利福平的生物利用度。鑒于利福平在酸性環(huán)境中，特定言之在異煙酸胼存在下降解，CN1437946的發(fā)明提供一種利福平釋放系統(tǒng)，其中利福平于腸中釋放，而其它藥物，諸如異煙酸胼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇于胃中釋放，或其中異煙酸胼于腸中釋放而其它藥物于胃中釋放。CN1408354揭示一種錠中錠(tablet-in-tablet)醫(yī)藥組合物，其中組合物的核心包含利福平且外層包含異煙酸胼及吡嗪酰胺，以避免形成3-甲?；Ｆ絊V異煙酸胼。然而，仍需要開發(fā)具有改良的穩(wěn)定性及生物利用度的抗結(jié)核病的醫(yī)藥組合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種制備包含以下四種抗結(jié)核病藥物的包覆膜衣的多層制劑的方法利福平、異煙酸胼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，其包含以下步驟(a)將吡嗪酰胺、異煙酸胼及乙胺丁醇中的各者或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽中的各者與賦形劑個別混合，隨后將所得各混合物與黏合劑材料一起濕式造粒以獲得該各混合物的顆粒，且其后對各混合物的該等顆粒進(jìn)行干燥；(b)將利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與賦形劑混合以形成粉末；(c)藉由混合步驟(a)的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆?；虿襟E(b)的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與步驟(a)的吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒中的0至兩種以形成兩至四個藥物層，使得利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽位于不同層中來制備兩至四個藥物層，其中兩個藥物層包含位于一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，位于另一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及位于任一層中的吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，其中三個藥物層包含位于一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，位于另一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及位于任何層中的吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒以形成三個藥物層，或其中四個藥物層包含存在于四個分開的層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒、利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒；及(d)壓縮(C)的藥物層以獲得多層制劑。本發(fā)明亦提供一種包覆膜衣的多層醫(yī)藥組合物，其包含抗結(jié)核病的藥物利福平、異煙酸胼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中利福平與異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽存在于分開的層中，且醫(yī)藥組合物的水分含量小于2.0%。圖1顯示RIP080813T、RIP081231T及RIMSTAR的吡嗪酰胺的血液濃度。圖2顯示RIP080813T、RIP081231T及RIMSTAR的異煙酸胼的血液濃度。圖3顯示RIP080813T、RIP081231T及RIMSTAR的乙胺丁醇的血液濃度。圖4顯示RIP080813T、RIP08123IT及RIMSTAR的利福平的血液濃度。圖5顯示本發(fā)明組合物及RIMSTAR的溶解數(shù)據(jù)。具體實施方式本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)一種制備抗結(jié)核病的醫(yī)藥組合物的改良方法，該醫(yī)藥組合物包含利福平、異煙酸胼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，該方法產(chǎn)生極佳活性成分穩(wěn)定性及生物利用度，且其特征在于利福平與異煙酸胼存在于分開的層中以避免利福平及異煙酸胼降解。在一實施例中，本發(fā)明提供一種制備包含以下四種抗結(jié)核病藥物的包覆膜衣的多層制劑的方法利福平、異煙酸胼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，其包含以下步驟(a)將吡嗪酰胺、異煙酸胼及乙胺丁醇中的各者或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽中的各者與賦形劑個別混合，隨后將所得各混合物與黏合劑材料一起濕式造粒以獲得該各混合物的顆粒，且其后對各混合物的該等顆粒進(jìn)行干燥；(b)將利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與賦形劑混合以形成粉末；(c)藉由混合步驟(a)的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆?；虿襟E(b)的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與步驟(a)的吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒中的0至兩種以形成兩至四個藥物層，使得利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽位于不同層中來制備兩至四個藥物層，其中兩個藥物層包含位于一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，位于另一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及位于任一層中的吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，其中三個藥物層包含位于一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，位于另一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及位于任何層中的吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒以形成三層，或其中四個藥物層包含位于四個分開的層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒、利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒；及(d)壓縮(C)的藥物層以獲得多層制劑。根據(jù)本發(fā)明，利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽呈粉末形式。在一實施例中，該方法進(jìn)一步包含以下步驟(e)用含有底衣材料及溶劑的底衣溶液對步驟(d)的制劑包覆底衣，該溶劑包含比率為約50%至100%約0%至50%的有機(jī)溶劑與水。在另一具體實例中，除步驟(e)的外，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包含以下步驟(f)對步驟(e)的經(jīng)包覆底衣的制劑包覆保護(hù)膜以獲得包覆膜衣的多層制劑。本發(fā)明方法的步驟(a)及(b)根據(jù)本發(fā)明方法，將吡嗪酰胺、異煙酸胼及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與賦形劑混合，接著進(jìn)行造粒程序及干燥。較佳地，進(jìn)行干燥直至水分含量小于約5%以形成顆粒。更佳地，進(jìn)行干燥直至水分含量小于約3%、約2%、約1%、約0.5%或約0.2%。然而，利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽僅與賦形劑混合以形成粉末而不進(jìn)行造粒程序。根據(jù)本發(fā)明，如本文中所使用的詞組“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”意謂用于哺乳動物時安全且有效，并具有所要生物活性的本發(fā)明化合物(亦即吡嗪酰胺、異煙酸胼及乙胺丁醇及利福平)的鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括存在于本發(fā)明化合物中的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括(但不限于)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙堿酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucaronate)、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即，1，1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。乙胺丁醇較佳呈鹽酸鹽的形式。根據(jù)本發(fā)明，吡嗪酰胺、異煙酸胼及乙胺丁醇及利福平或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可在市面上購得。上述化合物的供貨商可在以下網(wǎng)站找到棚.icis.com/Search/default.aspxo在約40至約80V的間、較佳約50至約60V的間的溫度下干燥藉由與黏合劑材料一起濕式造粒獲得的顆粒。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，顆粒系在適合的流體中于約40至約60°C下干燥。較佳地，當(dāng)藉由水分平衡或水分當(dāng)量測定時，顆粒的水分含量低于約5%，較佳低于約3%、約2%、約1%、約0.5%或約0.2%。根據(jù)本發(fā)明的一較佳實施例，藉由在70°C下應(yīng)用紅外線(IR)來量測顆粒的水分含量。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，該方法進(jìn)一步包含將步驟a)的顆粒與賦形劑混合的步馬聚ο本文使用的黏合劑材料系指添加至醫(yī)藥組合物中以幫助該等組合物固持在一起及由其釋放藥物的任何材料。本發(fā)明方法中可使用的適合黏合劑材料包括明膠、淀粉、聚維酮(povidone)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、預(yù)膠凝化淀粉、蔗糖、阿拉伯膠(acacia)、褐藻酸、褐藻酸鈉及其類似物。較佳黏合劑材料為聚維酮。根據(jù)本發(fā)明，將黏合劑材料溶于有機(jī)溶劑中，該有機(jī)溶劑包括(但不限于)高濃度醇。較佳地，醇的濃度為至少約95%。更佳地，醇的濃度為99.5%。除黏合劑材料的外，本發(fā)明方法中可使用的賦形劑包括一或多種抗氧化劑、惰性稀釋劑、崩解劑、及習(xí)知添加劑，諸如潤滑劑、著色劑或包衣材料。本發(fā)明方法中可使用的惰性稀釋劑包括碳酸鈣、硫酸鈣、葡萄糖結(jié)合劑、磷酸氫二鈣、碳酸鎂、氧化鎂、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、淀粉、聚甲基丙烯酸酯及其類似物。本發(fā)明方法中可使用的抗氧化劑包括焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、α-生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、蘋果酸、沒食子酸丙酯及其類似物。如本文中所使用的潤滑劑系指添加至藥劑中以使該藥劑(例如錠劑)在經(jīng)壓縮后能夠脫模的物質(zhì)。本發(fā)明方法中可使用的適合潤滑劑包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、膠狀二氧化硅、氫化植物油及其類似物。較佳潤滑劑為硬脂酸鎂。本發(fā)明方法中可使用的崩解劑包括交聯(lián)聚維酮、乙醇酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及其類似物。本發(fā)明方法的步驟(C)根據(jù)本發(fā)明的一實施例，本發(fā)明的方法提供藉由上文描述的方法制備的包覆膜衣的多層錠劑，其含有利福平、異煙酸胼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中利福平或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與異煙酸胼或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽存在于分開的層中。在本發(fā)明的一較佳實施例中，包含固定劑量組合的利福平、異煙酸胼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物經(jīng)調(diào)配，以使利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽單獨存在于一層中，且異煙酸胼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽存在于另一層中。在本發(fā)明的另一較佳實施例中，包含固定劑量組合的利福平、異煙酸胼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物經(jīng)調(diào)配為雙層，以使利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽中的任一者存在于一層中，且異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(若吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽一起調(diào)配)或吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(若乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽一起調(diào)配)中的任一者存在于另一層中。乙胺丁醇較佳呈鹽酸鹽的形式。在本發(fā)明的另一較佳實施例中，包含固定劑量組合的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物經(jīng)調(diào)配為三層，以使利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽中的任一者存在于一層中；異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽位于另一層中；且乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(若吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽一起調(diào)配)或吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(若乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽一起調(diào)配)中的任一者單獨存在于第三層中。在本發(fā)明的另一較佳實施例中，包含固定劑量組合的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物經(jīng)調(diào)配為四層，以使利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽存在于分開的層中。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，包覆膜衣的多層錠劑包含呈以下組合的兩個藥物層(a)利福平、吡嗪酰胺的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于一層中，且異煙酸胼的顆粒位于另一層中；(b)利福平及吡嗪酰胺的顆粒位于一層中，且異煙酸胼的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于另一層中；(c)利福平及乙胺丁醇的顆粒位于一層中，且異煙酸胼的顆粒及吡嗪酰胺的顆粒位于另一層中；或(d)異煙酸胼的顆粒、吡嗪酰胺的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于一層中，且利福平位于另一層中。根據(jù)本發(fā)明，利福平呈粉末形式。較佳地，乙胺丁醇呈鹽酸鹽的形式。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，包覆膜衣的多層錠劑包含呈以下組合的三個藥物層(a)利福平位于一層中，異煙酸胼的顆粒位于另一層中，且吡嗪酰胺的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于第三層中；(b)利福平及吡嗪酰胺的顆粒位于一層中，異煙酸胼的顆粒位于另一層中，且乙胺丁醇的顆粒位于第三層中；(c)利福平及乙胺丁醇的顆粒位于一層中，異煙酸胼的顆粒位于另一層中，且吡嗪酰胺的顆粒位于第三層中；(d)異煙酸胼的顆粒及吡嗪酰胺的顆粒位于一層中，利福平位于另一層中，且乙胺丁醇的顆粒位于第三層中；或(e)異煙酸胼的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于一層中，利福平位于另一層中，且吡嗪酰胺的顆粒位于第三層中。根據(jù)本發(fā)明，利福平呈粉末形式。較佳地，乙胺丁醇呈鹽酸鹽的形式。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，包覆膜衣的多層錠劑包含四個藥物層，其中利福平、吡嗪酰胺顆粒、異煙酸胼顆粒及乙胺丁醇顆粒位于分開的四層中。本發(fā)明方法的步驟(d)根據(jù)本發(fā)明，將步驟(C)的藥物層壓縮成制劑，其中藉由此項技術(shù)中已知的任何方法進(jìn)行壓縮。熟習(xí)此項技術(shù)者可經(jīng)由熟習(xí)此項技術(shù)者熟知的任何標(biāo)準(zhǔn)方法或技術(shù)進(jìn)行壓縮步驟。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，藉由該方法制備的錠劑中的利福平、異煙酸胼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇系呈固定劑量組合形式。較佳地，本發(fā)明的固定劑量組合的醫(yī)藥制劑中利福平、乙胺丁醇、異煙酸胼及吡嗪酰胺的量在一制劑中分別為150mg、275mg、75mg及400mg。更佳地，本發(fā)明的固定劑量組合的醫(yī)藥制劑中利福平、乙胺丁醇、異煙酸胼及吡嗪酰胺的量在一個錠劑中分別為75mg、137.5mg、37.5mg及200mg。本發(fā)明方法的步驟(e)及(f)根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明方法可進(jìn)一步包含包覆底衣的步驟。在包覆底衣的后，可進(jìn)一步包括包覆保護(hù)膜的步驟。本發(fā)明方法中可使用的包衣材料包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鯨蠟醇、蟲膠、微晶蠟、歐巴代AMB型(OpadryAMB)及其類似物。對于底衣，較佳包衣材料為羥丙基甲基纖維素；對于保護(hù)膜，較佳包衣材料為歐巴代AMB型。根據(jù)本發(fā)明，將底衣材料溶于溶劑中，該溶劑包含比率為約50%至100%約0%至50%的有機(jī)溶劑與水。該比率較佳為約60%至100%約0%至40%、約70%至100%約0%至30%、約80%至100%約0%至20%、約90%至100%約0%至10%、約95%至100%約0%至5%。適合有機(jī)溶劑包括(但不限于)乙醇、丙酮及二氯甲烷。較佳有機(jī)溶劑為95%乙醇。保護(hù)膜材料可溶于水中。在另一實施例中，本發(fā)明提供一種包覆膜衣的多層醫(yī)藥組合物，其包含抗結(jié)核病的藥物利福平、異煙酸胼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，其中利福平與異煙酸胼存在于分開的層中，且醫(yī)藥組合物的水分含量小于2.0%。醫(yī)藥組合物的水分含量較佳在0.05%至2%范圍內(nèi)；更佳地，水分含量在0.05%至1.5%、0.05%至1%、0.至2%、0.至1.5%或0.至范圍內(nèi)。水分含量較佳在0.至范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，當(dāng)藉由水分平衡或水分當(dāng)量測定時，醫(yī)藥組合物的水分含量小于1.0%。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含選自如上所述的一或多種抗氧化劑、惰性稀釋劑、崩解劑及潤滑劑的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，醫(yī)藥組合物為呈以下組合的兩層制劑(a)利福平、吡嗪酰胺的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于一層中，且異煙酸胼的顆粒位于另一層中；(b)利福平及吡嗪酰胺的顆粒位于一層中，且異煙酸胼的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于另一層中；(c)利福平及乙胺丁醇的顆粒位于一層中，且異煙酸胼的顆粒及吡嗪酰胺的顆粒位于另一層中；或(d)異煙酸胼的顆粒、吡嗪酰胺的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于一層中，且利福平位于另一層中。根據(jù)本發(fā)明，利福平呈粉末形式。乙胺丁醇較佳呈鹽酸鹽的形式。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，醫(yī)藥組合物為呈以下組合的三層制劑(a)利福平位于一層中，異煙酸胼的顆粒位于另一層中，且吡嗪酰胺的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于第三層中；(b)利福平及吡嗪酰胺的顆粒位于一層中，異煙酸胼的顆粒位于另一層中，且乙胺丁醇的顆粒位于第三層中；(c)利福平及乙胺丁醇的顆粒位于一層中，異煙酸胼的顆粒位于另一層中，且吡嗪酰胺的顆粒位于第三層中；(d)異煙酸胼的顆粒及吡嗪酰胺的顆粒位于一層中，利福平位于另一層中，且乙胺丁醇的顆粒位于第三層中；或(e)異煙酸胼的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于一層中，利福平位于另一層中，且吡嗪酰胺的顆粒位于第三層中。根據(jù)本發(fā)明，利福平呈粉末形式。乙胺丁醇較佳呈鹽酸鹽的形式。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，醫(yī)藥組合物為四層制劑，其中利福平、吡嗪酰胺的顆粒、異煙酸胼的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于分開的四層中。乙胺丁醇較佳呈鹽酸鹽的形式。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，醫(yī)藥組合物為固定劑量組合，其中利福平、乙胺丁醇、異煙酸胼及吡嗪酰胺的量分別為150mg、275mg、75mg及400mg。更佳地，利福平、乙胺丁醇、異煙酸胼及吡嗪酰胺的量分別為75mg、137.5mg、37.5mg及200mg。乙胺丁醇較佳呈鹽酸鹽的形式。更佳地，由本發(fā)明方法制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物。根據(jù)本發(fā)明方法制備的制劑具有適宜的利福平及異煙酸胼穩(wěn)定性。除穩(wěn)定性的外，該等制劑亦具有優(yōu)良生物可用性。實例在實例中，使用“RIP080831T”及“RIP08123T”來說明本發(fā)明的醫(yī)藥組合物及方法。RIP080831T包含75mg利福平、37.5mg異煙酸胼、200mg吡嗪酰胺及137.5mg鹽酸乙胺丁醇。RIP08123T包含150mg利福平、75mg異煙酸胼、400mg吡嗪酰胺及275mg鹽酸乙胺丁醇。RIMSTAR為一種市售產(chǎn)品，其亦包含150mg利福平、75mg異煙酸胼、400mg吡嗪酰胺及275mg鹽酸乙胺丁醇，且作為比較實例。實例1兩層四種藥物的FDC組合物的制備方法這些藥物利福平、異煙酸胼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇可由熟習(xí)此項技術(shù)者獲得。舉例而言，利福平、異煙酸胼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇可分別自BTXGlobalPharmaceuticals,Inc.(NewJersey,US)>F.Hoffmann-LaRocheLtd(NewJersey,US)；PharmchemCo.(NewDelhi,India)及CBC(America)Corp(NewYork,US)獲得。成分及其特定含量列于下表中。表1:RIP081231T的調(diào)配物權(quán)利要求1.一種制備包含以下四種抗結(jié)核病藥物的包覆膜衣的多層制劑的方法利福平(rifampin)、異煙酸胼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)及乙胺丁醇(ethambutolhydrochloride)，其包含以下步驟(a)將吡嗪酰胺、異煙酸胼及乙胺丁醇中各者或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽中各者與賦形劑個別混合，隨后將所得各混合物與黏合劑材料一起濕式造粒以獲得各混合物的顆粒，且其后對各混合物的顆粒進(jìn)行干燥；(b)將利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與賦形劑混合以形成粉末；(c)藉由混合步驟(a)的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆?；虿襟E(b)的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與步驟(a)的吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒中的0至兩種以形成兩至四個藥物層，使得利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽位于不同層中來制備兩至四個藥物層，其中該兩個藥物層包含位于一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，位于另一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及位于任一層中的吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，其中該三個藥物層包含位于一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，位于另一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及位于任何層中的吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒以形成三層，或其中該四個藥物層包含位于四個分開的層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒、利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒；及(d)壓縮(c)的該等藥物層以獲得多層制劑。2.如權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包含步驟(e)用含有底衣材料及溶劑的底衣溶液對步驟(d)的該制劑包覆底衣，該溶劑包含比率為約50%至100%約50%至0%的有機(jī)溶劑與水。3.如權(quán)利要求2的方法，其中該溶劑包含比率為約60%至100%約0%至40%、約70%至100%約0%至30%、約80%至100%約0%至20%、約90%至100%約0%至10%、或約95%至100%約0%至5%的有機(jī)溶劑與水。4.如權(quán)利要求2的方法，其進(jìn)一步包含步驟(f)對步驟(e)的該經(jīng)包覆底衣的制劑包覆保護(hù)膜以獲得包覆膜衣的多層制劑。5.如權(quán)利要求1的方法，其中該等顆粒在烘箱中于40至80°C的間的溫度下經(jīng)干燥。6.如權(quán)利要求1的方法，其中該等顆粒在烘箱中于50至60°C的間的溫度下經(jīng)干燥。7.如權(quán)利要求1的方法，其中該等顆粒的水分含量低于約5%。8.如權(quán)利要求1的方法，其中該等顆粒的水分含量低于約3^342^341^340.5%或約0.2%。9.如權(quán)利要求1的方法，其中該黏合劑材料溶于高濃度醇中，較佳95%乙醇。10.如權(quán)利要求1的方法，其中用于溶解底衣材料的該有機(jī)溶劑為高濃度乙醇，較佳95%乙醇。11.如權(quán)利要求1的方法，其中該賦形劑為抗氧化劑、惰性稀釋劑、崩解劑或潤滑劑。12.如權(quán)利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含兩個藥物層，其包含位于一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的該等顆粒，及位于另一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒。13.如權(quán)利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含兩個藥物層，其包含位于一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，及位于另一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒。14.如權(quán)利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含兩個藥物層，其包含位于一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，及位于另一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒及吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒。15.如權(quán)利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含兩個藥物層，其包含位于一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒、吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的該等顆粒，及位于另一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。16.如權(quán)利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含三個藥物層，其包含位于一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、位于另一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，及位于第三層中的吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒。17.如權(quán)利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含三個藥物層，其包含位于一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒、位于另一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，及位于第三層中的乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒。18.如權(quán)利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含三個藥物層，其包含位于一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒、位于另一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒，及位于第三層中的吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒。19.如權(quán)利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含三個藥物層，其包含位于一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒及吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒、位于另一層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及位于第三層中的乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒。20.如權(quán)利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含三個藥物層，其包含位于一層中的異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒、位于另一層中呈粉末形式的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及位于第三層中的吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒。21.如權(quán)利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含四個藥物層，其包含位于四個分開的層中的利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒、異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒。22.一種包覆膜衣的多層醫(yī)藥組合物，其包含抗結(jié)核病的藥物利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、吡嗪酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中利福平或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與異煙酸胼或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽存在于分開的層中，且該醫(yī)藥組合物的水分含量小于2.0%。23.如權(quán)利要求22的醫(yī)藥組合物，其中該水分含量在0.05%至2%范圍內(nèi)。24.如權(quán)利要求22的醫(yī)藥組合物，其中該水分含量在0.05%至1.5%、0.05%至1%、0.1%至2%、0.至1.5%或0.至范圍內(nèi)。25.如權(quán)利要求22的醫(yī)藥組合物，其為三層。26.如權(quán)利要求25的醫(yī)藥組合物，其呈以下組合(a)利福平位于一層中、異煙酸胼的顆粒位于另一層中，且吡嗪酰胺的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于第三層中；(b)利福平及吡嗪酰胺的顆粒位于一層中、異煙酸胼的顆粒位于另一層中，且乙胺丁醇的顆粒位于第三層中；(c)利福平及乙胺丁醇的顆粒位于一層中、異煙酸胼的顆粒位于另一層中，且吡嗪酰胺的顆粒位于第三層中；(d)異煙酸胼的顆粒及吡嗪酰胺的顆粒位于一層中、利福平位于另一層中，且乙胺丁醇的顆粒位于第三層中；或(e)異煙酸胼的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于一層中、利福平位于另一層中，且吡嗪酰胺的顆粒位于第三層中。27.如權(quán)利要求沈的醫(yī)藥組合物，其中乙胺丁醇呈鹽酸鹽形式。28.如權(quán)利要求22的醫(yī)藥組合物，其為四層，且其中利福平、吡嗪酰胺的顆粒、異煙酸胼的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于分開的四層中。29.如權(quán)利要求22的醫(yī)藥組合物，其為固定劑量組合，且其中利福平、乙胺丁醇、異煙酸胼及吡嗪酰胺的量分別為150mg、275mg、75mg及400mg。30.如權(quán)利要求22的醫(yī)藥組合物，其為固定劑量組合，且其中利福平、乙胺丁醇、異煙酸胼及吡嗪酰胺的量分別為75mg、137.5mg、37.5mg及200mg。31.如權(quán)利要求22的醫(yī)藥組合物，其為兩層。32.如權(quán)利要求31的醫(yī)藥組合物，其呈以下組合(a)利福平、吡嗪酰胺的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于一層中，且異煙酸胼的顆粒位于另一層中；(b)利福平及吡嗪酰胺的顆粒位于一層中，且異煙酸胼的顆粒及乙胺丁醇的顆粒位于另一層中；(c)利福平及乙胺丁醇的顆粒位于一層中，且異煙酸胼的顆粒及吡嗪酰胺的顆粒位于另一層中；或(d)異煙酸胼的顆粒、吡嗪酰胺的顆粒及乙胺丁醇顆粒位于一層中，且利福平位于另一層中。33.如權(quán)利要求32的醫(yī)藥組合物，其中乙胺丁醇呈鹽酸鹽形式。34.如權(quán)利要求22的醫(yī)藥組合物，其藉由如權(quán)利要求1的方法制備。全文摘要本發(fā)明提供一種制備抗結(jié)核病的組合的改良方法及由其制得的醫(yī)藥組合物。所述方法是關(guān)于一種制備包含以下四種抗結(jié)核病藥物的醫(yī)藥組合物的方法利福平(rifampin)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、異煙酸肼(isoniazid)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、吡嗪酰胺(pyrazinamide)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及乙胺丁醇(ethambutol)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中，利福平與異煙酸肼位于分開的層中。本發(fā)明亦提供一種由所述方法制備的醫(yī)藥組合物，其具有優(yōu)異的穩(wěn)定性及生物利用度。文檔編號A61K31/4409GK102342940SQ201110081640公開日2012年2月8日申請日期2011年3月29日優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日發(fā)明者周瑞銘,楊國華,蕭年亨,鮑力恒申請人:信東生技股份有限公司,鮑力恒