萘茜衍生物在制備結核分枝桿菌絲氨酸∕蘇氨酸蛋白激酶抑制劑中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體地說，涉及萘茜衍生物在制備結核分枝桿菌絲氨 酸/蘇氨酸蛋白激酶G抑制劑中的應用。
【背景技術】
[0002] 結核病仍然是世界上最致命的傳染性疾病之一。在2013年，估計有900萬人染上 結核病，并有150萬人死亡。每年新發(fā)病例高達800萬，另一方面，在近40年來都沒有新的 抗結核病藥物上市，嚴重影響結核病的治療，所以抗結核藥物的研發(fā)就變得愈發(fā)重要。
[0003] 全球結核病控制當今面臨著重大挑戰(zhàn)。尤其是出現(xiàn)的結核分枝桿菌和艾滋病毒的 合并感染（結核/艾滋病毒）以及在所有區(qū)域出現(xiàn)的耐多藥和廣泛耐藥結核病，使疾病控 制活動更趨復雜、更為艱巨。
[0004] 結核分枝桿菌絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶G (PKnG)是結核分枝桿菌在感染宿主細胞 后，分泌到宿主細胞內的毒力蛋白，能夠干擾吞噬體的成熟以及與溶酶體的轉運融合，防止 MTB被溶酶體降解[Science, 2004, 304, 1800 (2004)]。因此，PknG對于MTB在宿主細胞內 的"持留"狀態(tài)發(fā)揮著重要的作用。以PKnG為靶點進行抗結核藥物的篩選，對于研制出能 控制多重耐藥性結核桿菌和根除休眠菌的強力低毒抗結核藥物非常關鍵。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供萘茜衍生物在制備結核分枝桿菌絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶G 抑制劑中的應用。
[0006] 本發(fā)明上述目的通過以下技術方案予以實現(xiàn)：
[0007] 本發(fā)明經(jīng)過大量實驗，發(fā)現(xiàn)萘茜衍生物能用于制備結核分枝桿菌絲氨酸/蘇氨酸 蛋白激酶G抑制劑。
[0008] 上述萘茜衍生物是指申請?zhí)枮?01410359129. 1，公開號為CN104744226的中國發(fā) 明專利所記載的。
[0009] 所述萘茜衍生物的通式如（I )，
[0010]
[0011] 其中，
[0012] 札選自Η、0、(^~C5烷基或無基團；
[0013] R2選自Η、0、(^~C5烷基或無基團；
[0014] R3選自羥基、烷氧基烷基、SCN基或鹵素；
[0015] R4選自羥基、烷氧基烷基、SCN基或鹵素；
[0016] 當1?1選自0時或1?2選自0時，1?1和1? 2為同一基團，在連接1?3的碳原子與連接1?4的碳原子之間形成環(huán)氧基；
[0017] 當札選自無基團時或1?2選自無基團時，RJPR2同時為無基團，在連接1? 3的碳原 子與連接R4的碳原子之間形成雙鍵。
【具體實施方式】
[0018] 以下結合實施實施例進一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0019] 本發(fā)明實施例中標號對應的萘茜衍生物的結構如下所示：
[0021] 實施例1 :萘茜衍生物的制備
[0022] 化合物4a的合成：在25mL圓底燒瓶中加入200mg(l. 05mmol, lequiv)萘茜，異 戊二稀（5. 25mmol，5equiv)，8mL冰醋酸，80°C油浴下回流反應20h，冷卻，減壓蒸餾除去溶 劑，粗產(chǎn)品溶解在5mlNa0H(2M)溶液中，室溫攪拌20min，冰水浴下調節(jié)pH至6-7,立即抽 慮得濾餅。粗產(chǎn)物進行硅膠柱色譜分離，用乙酸乙酯：石油醚1 :80(v/v)洗脫劑洗脫，得 到 4a。產(chǎn)率：84· 5 % ;紅色固體；mp:104. 2-105. 6°C ;IR(KBr) : vnax= 3385, 1610cm、4 NMR (400MHz, cdcl3) δ 12. 52 (s, 2H), 7. 23 (d, J = 27. 5Hz, 2H), 5. 55 (s, 1H), 3. 23 (s, 2H), 3. 12(d, J = 7. 4Hz, 2H), l-81(s, 3H).ESI-MS m/z 255. 64[M-H]
[0023] 化合物4b的合成：制備方法同實施例1，所不同的是用2, 3-二甲基-1，3- 丁二烯 代替異戊二烯，得到化合物4b。產(chǎn)率：80. 3% ;紅色固體；mp:173. 2-174. 5;IR(KBr): vnax= 3390,1605^111.? NMR (400MHz，cdcl3) δ 12.54 (s，2H) ,7.20 (s，2H)，3. 15 (s，4H)，1.77 (s， 6H) ；ESIMS m/z 269. 47[M-H].
[0024] 化合物4c的合成：制備方法同實施例1，所不同用丁二烯代替異戊二烯，反應 瓶換成25ml密封耐壓瓶，得到化合物4c。產(chǎn)率：84. 6 % ;紅色固體；mp: 179. 2-180. 0°C ; IR(KBr):vnax= 3410,1606cm、4 匪R (400MHz，cdcl3) δ 12.48 (s，2H) ,7.17 (d，J = 0· 8Hz，2H)，5· 85 (s，2H)，3· 20 (s，4H) ;ESI-MS m/z 241. 47 [M-H] ·
[0025] 化合物5a, 5b的合成：在lOmL圓底燒瓶中加入0. 2mmol化合物4,間氯過氧苯甲 酸（0. 32mmol，1. 6equiv)，2mL氯仿，室溫下反應0. 5-lh，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)物進行娃 膠柱色譜分離，得到5a、5b。
[0026] 5a 產(chǎn)率：92. 3 % ;棕紅色固體；mp:153. 4-154. 1 °C ;IR(KBr) : vnax = 3396, 1603cm S 4 匪R(400MHz，cdcl3) δ 12. 52(s，2H)，7. 21(s，2H)，3. 93(s，1H)，3. 15(d ，J = 18.4Hz，lH)，2.95(d，J = 18.2Hz，lH)，2.67-2.51(m，2H)，1.35(s，3H) ;ESI-MS m/z 271. 73 [M-H].
[0027] 5b 產(chǎn)率：69. 9 % ;棕紅色固體；mp:158. 0-158. 8 °C ;IR(KBr) : vmax = 3385， 1610cm-l ;1H 匪R(400MHz，cdcl3) δ 12. 38(s，2H)，7. 12(s，2H)，3. 33(s，1H)，3. 28(s，1H )，2. 67(s，1H)，2. 62(s，1H)，1. 49(s，6H) ;13C 匪R(101MHz，cdcl3) δ 185. 73, 158. 57, 14 1. 39, 129. 57, 111. 39, 60. 51, 30. 03, 19. 24 ；HRMS (ESI-ion trap)m/z[M - H]-calcd for C16H1305285. 0769, found 285. 0767
[0028] 化合物6a, 6b的合成：向25ml燒瓶中加入0. 2mmol化合物5， NaHS04(lmmol，5equiv)，3mlCH2Cl2，常溫攪拌6h，加蒸餾水lml，繼續(xù)反應0. 5h。用二氯甲 烷萃取，干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)物進行硅膠柱色譜分離，得到6a-6b。
[0029] 6a 1，4, 6, 7-四羥基-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫蒽-9, 10-二酮。產(chǎn)率：76.03% ; 紅色固體；mp: 169. 5-170. 0 Γ ;IR(KBr) : vnax= 3401，1610cm 丨；4 NMR(400MHz，cdcl3) δ 12. 61 (s, 2H), 7. 22 (s, 2H), 4. 22 (t, J = 5. 8Hz, 2H), 3. 16 (d, J = 16. 9Hz, 1H), 2. 95 (d, J = 18. 9Hz, 1H), 2. 67 (t, J = 17. 3Hz, 2H), 1. 60 (s, 3H) ；ESIMS m/z 289. 35 [M-H].
[0030] 6b 1,4, 6, 7-四羥基-6, 7-二甲基-5, 6, 7, 8-四氫蒽-9, 10-二酮。產(chǎn)率：57. 5%; 紅色固體；mp: 182. 6-183. 5 °C ;IR(KBr): vnax= 3414.1601cm 丨；1!! NMR(400MHz，dmso) δ 1 2. 42(s，2H)，7. 33(s，2H)，4. 64(s，2H)，2. 50(s，4H), 1. 23(s，6H) ;13C NMR(101MHz，dmso) δ 1 86. 54, 157. 28, 143. 79, 129. 42, 111. 31, 70. 32, 35. 23, 22. 81 ；HRMS(ESI-ion trap)m/z[M- H] calcd for C16H1506303. 0874, found 303. 0872.