專利名稱：：作為p38激酶抑制劑的雙環(huán)衍生物的制作方法作為p38激酶抑制劑的雙環(huán)衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一系列新的雙環(huán)衍生物，其制備方法，包含這些化合物的藥物組合物及其在療法中的應(yīng)用。發(fā)明背景激酶為涉及對(duì)外部信號(hào)的不同細(xì)胞應(yīng)答的蛋白質(zhì)。在九十年代，發(fā)現(xiàn)了一族新的稱作MAPK(炎為、襲^承^f^激禪)的激酶。MAPK通過(guò)在絲氨酸和蘇氨酸殘基上磷酸化活化其底物。MAPK被其它激酶所活化作為對(duì)廣泛信號(hào)，包括生長(zhǎng)因子、促炎細(xì)胞因子、UV照射、內(nèi)毒素和滲透應(yīng)激的反應(yīng)。一旦被活化，MAPK則因其它激酶或蛋白質(zhì)，諸如轉(zhuǎn)錄因子磷酸化而活化，最終誘導(dǎo)特異性基因或基因組的表達(dá)增加或減少。MAPK家族包括激酶，諸如p38、ERK(胞外-源，蛋冷激雜)和JNK。p38激酶在對(duì)應(yīng)激的細(xì)胞應(yīng)答和合成大量細(xì)胞因子，尤其是腫瘤壞死因子(TNF-oc)、白細(xì)胞介素-l(IL-l)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)的活化途經(jīng)中起關(guān)鍵作用。IL-1和TNF-a由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生并且涉及介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)過(guò)程和其它生理病理學(xué)情況。例如，TNF-a水平升高與炎癥和自身免疫性疾病相關(guān)，并且與引起結(jié)締組織和骨組織降解的過(guò)程相關(guān)，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病、炎癥性腸病和膿毒病。因此，認(rèn)為p38激酶抑制劑可以用于治療或預(yù)防由細(xì)胞因子，諸如IL-1和TNF-a介導(dǎo)的疾病，諸如如上所述的疾病。另一方面，還發(fā)現(xiàn)p38抑制劑抑制其它促炎蛋白，諸如IL-6、IL-8、干擾素-y和GM-CSF傳立細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落-刺激因子)。此外，在近期的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)p38抑制劑不僅阻斷細(xì)胞因子合成，而且阻斷誘導(dǎo)，諸如誘導(dǎo)環(huán)加氧酶-2酶(C0X-2)的信號(hào)級(jí)聯(lián)。因此，需要提供能夠抑制p38激酶的新的化合物。本發(fā)明的描述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通式I的化合物I其中A表示CH或NR3;K和R2獨(dú)立地表示Cw烷基；R3表示-(CH2)p-C/或任選被一個(gè)或多個(gè)R7取代的d-6烷基；m表示1或2;R4表示-B-R8;Rs表示氫、Cw烷基、卣素或Cw烷氧基；R6可以與苯基環(huán)的任何可利用的碳原子連接并且表示囟素或曱基；n表示0或1;B表示-C0NR9-、-NR9CO-或-NR9CONR9-;R7表示羥基、dn烷氧基、卣素、-NRwRM或任選被一個(gè)或多個(gè)選自d-4烷基、卣素、d—4烷氧基、dH卣代烷基和d-4面代烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，且另外，同一碳原子上的兩個(gè)R7可以彼此鍵合形成-(CH2)q-基團(tuán)；Rs表示d—6烷基或-(CH2)P-Cy2;p表示0、1或2;q表示2、3、4、5或6;Cyi表示苯基、雜芳基、Cw環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)Ru取代；Cy2表示苯基、雜芳基或Cw環(huán)烷基，它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)L取代；Rs和IU獨(dú)立地表示氫或d—烷基；Ru表示卣素、R13、一OR",、-N02、一CN、-COR"'、-C02R13'、-CONR"'Rw、-NR14,R",、-NR",C0R13,、-NR",C0NR",R"'、-NR",C02R13、-NR",S02R13、-SR13'、-S0R13、-S02R13、-S0肌4'R14'或Cy3;Ru表示d-4烷基、卣素、Cw烷氧基、d-4卣代烷基、d-4囟代烷氧基或Cy3;Ru表示Cw烷基、Cw卣代烷基或d—羥基烷基；Rr表示氬或R";Rh表示Ch烷基或C^羥基烷基；R"'表示氪或Ri"Cy3表示苯基、雜芳基、Cw環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自Cw烷基、鹵素、Cw烷氧基、d—4鹵代烷基和C卜4鹵代烷氧基的基團(tuán)取代；R"表示氫、R"、-COR17、-CO匿"、-S02Rn或-C00Rn;R"表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-OR".、-N02、-CN、-COR13.、-C02R13.、-CONR14.R",、-NR18R18、-NR14，COR13'、-NR14,CONR"，RH，、-NR",C02R13、-NR"，S02R13、-SR13.、-SOR"、-S02R13、-S02NR14，R14,和Cy4的基團(tuán)取代的Cw烷基；Rn表示R"或Cy4;R^表示氫、Cw烷基、Cw羥基烷基或Cw烷氧基CH烷基；C/表示苯基、雜芳基、Cw環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自Cw烷基、卣素、CH烷氧基、d—4鹵代烷基、Cw鹵代烷氧基、羥基、Cw羥基烷基和-NRwRw的基團(tuán)取代；并且R"表示氫或Ch烷基。本發(fā)明還涉及式I的化合物的鹽和溶劑合物。式I的某些化合物可以具有可產(chǎn)生各種立體異構(gòu)體的手性中心。本發(fā)明涉及這些立體異構(gòu)體中的每一種并且還涉及它們的混合物。式I的化合物為p38激酶抑制劑并且還抑制諸如TNF-a這類細(xì)胞因子產(chǎn)生。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物在療法中的應(yīng)用I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A表示CR^或NR3;K和R2獨(dú)立地表示C卜4烷基；R3表示-(CH2)p-Cy1或任選被一個(gè)或多個(gè)R7取代的C,-6烷基；m表示1或2;R4表示-B-Rs;Rs表示氫、d—4烷基、卣素或Cw烷氧基；R6可以與苯基環(huán)的任何可利用的碳原子連接并且表示卣素或曱基；n表示0或B表示-CONR廣、-NR9C(K^-NR9CONR9-;R7表示羥基、Cw烷氧基、卣素、-NRwIU或任選被一個(gè)或多個(gè)選自Cw烷基、卣素、d-4烷氧基、d—4囟代烷基和d-4囟代烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，且另外，相同碳原子上的兩個(gè)R7可以彼此鍵合形成一(CH2)q—基團(tuán)；R8表示d—6烷基或-(CH2)P-Cy2;p表示0、1或2;q表示2、3、4、5或6;Cyi表示苯基、雜芳基、Cw環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)Rn取代；Cy2表示苯基、雜芳基或(V7環(huán)烷基，它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)Ru取代；119和Rm獨(dú)立地表示氫或Cw烷基；Ru表示鹵素、R13、-0R13,、-N02、-CN、-COR",、-C02R13,、-C0NR14,R14.、-NRwR14，、-NRwC0R13'、-NR14.C0NR14,R14.、-NR14，C02R13、-NR14.S02R13、-SR13.、-S0R、-S02R13、-S02NR14,R".或Cy3;Ru表示Cw烷基、卣素、d—4烷氧基、Cw面代烷基、d—4卣代烷氧基或Cy3;Rn表示dn烷基、Cw面代烷基或Cw羥基烷基；Ri3'表示氫或Ru;R"表示Ch烷基或Cw羥基烷基；R"'表示氬或R";Cys表示苯基、雜芳基、Cw環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自Cw烷基、卣素、d-4烷氧基、Cw卣代烷基和d-4卣代垸氧基的基團(tuán)取代；R"表示氫、R"、-C0R"、-CONl、-S02R!7或-COORn;R"表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、-0R13.、-N02、-CN、-徴13,、-C02R13.、-C0NR14,R".、-NR18R18、-NR14,C0R13,、-NR14.CONR".R14,、-NR14,C02R13、-NR14.S02R13、-SR13，、-S0R13、-S02R13、-S02NR14.R14,和Cy4的基團(tuán)取代的Ch坑基；Rn表示R"或Cy4;R^表示氫、Cw烷基、Cw羥基烷基或CH烷氧基CH烷基；C/表示苯基、雜芳基、Cw環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自Cw烷基、鹵素、C"烷氧基、Cw鹵代烷基、Ch鹵代烷氧基、羥基、Cw羥基烷基和-冊(cè)191119的基團(tuán)取代；并且R"表示氬或Ch烷基。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及藥物組合物，它包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防p38介導(dǎo)的疾病的藥劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防TNF-oc、IL-1、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病的藥劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防疾病的藥劑中的應(yīng)用，所述的疾病選自免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與誘導(dǎo)環(huán)加氧酶-2相關(guān)的過(guò)程。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防p38介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防TNF-a、IL-1、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防疾病中的應(yīng)用，所述的疾病免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與誘導(dǎo)環(huán)加氧酶-2相關(guān)的過(guò)程。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及對(duì)需要的受試者，尤其是人治療或預(yù)防p38介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包含對(duì)所述的受試者給予治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及對(duì)需要的受試者，尤其是人治療或預(yù)防細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包含對(duì)所述的受試者給予治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及對(duì)需要的受試者，尤其是人治療或預(yù)防TNF-ot、IL-1、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包含對(duì)所述的受試者給予治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及對(duì)需要的受試者，尤其是人治療或預(yù)防疾病的方法，所述的疾病免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與誘導(dǎo)環(huán)加氧酶-2相關(guān)的過(guò)程，該方法包含對(duì)所述的受試者給予治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及制備如上所述的式I的化合物的方法，該方法包含(a)當(dāng)式I的化合物中的R^表示H時(shí)，使式IX的化合物與式Xa的胺反應(yīng)其中A，R4,R5,R6，m和n具有上述含義并且Y表示卣素或三氟甲磺酸酯；或(b)當(dāng)式I的化合物中的R4表示-C0NRsR8且R15表示H時(shí)，使式11的化合物與式HNRsR,(III)的胺反應(yīng)其中A，R5，R6，R8，R9,m和n具有上述含義；或(c)當(dāng)式I的化合物中的114表示-NHCORs且I^表示H時(shí)，使式IV的化合物與式IUC,OOH(V)的酸反應(yīng)其中A,R5，R6,R8，m和n具有上述含義；或(d)當(dāng)式I的化合物中的R4表示-NHC0NHIU時(shí)，使式IV的化合物與式RsNCO(VI)的異氰酸酯反應(yīng)；或(e)在一個(gè)或多個(gè)步驟中將式I的化合物轉(zhuǎn)化成式I的另一種化合物。在上述定義中，術(shù)語(yǔ)Ch烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的組成部分意旨包含l-n個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。當(dāng)n為4時(shí)，它包括基團(tuán)曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。當(dāng)n為6時(shí)，實(shí)例包括基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基等。Ch囟代烷基意旨Ch烷基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的卣原子(即氟、氯、溴或碘)取代產(chǎn)生的基團(tuán)。實(shí)例包括三氟曱基、氟曱基、l-氯乙基、2-氯乙基、l-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基和九氟丁基。d—烷氧基意旨具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的烷氧基，所述的烷基部分具有與如上所述相同的含義。實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。Ch卣代烷氧基意旨dn烷氧基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的卣原子(即氟、氯、溴或碘)取代產(chǎn)生的基團(tuán)。實(shí)例包括三氟曱氧基、氟甲氧基、l-氯乙氧基、2-氯乙氧基、l-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2,2,3,3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基和九氟丁氧基等。d-n羥基烷基意旨d-n烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)羥基取代產(chǎn)生的基團(tuán)。實(shí)例包括羥甲基、l-羥乙基、2-羥乙基、1，2-二羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、l-羥丙基、2,3-二羥丙基、4-羥丁基、3-羥丁基、2-羥丁基和l-羥丁基等。d-4烷氧基CH烷基意旨d—4烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)Ch烷氧基取代產(chǎn)生的基團(tuán)。實(shí)例包括曱氧基曱基、乙氧基曱基，丙氧基曱基、異丙氧基甲基、丁氧基曱基、異丁氧基曱基、仲-丁氧基曱基、叔-丁氧基甲基、2-(曱氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(丙氧基)乙基、2-(異丙氧基)乙基、2-(丁氧基)乙基、3-(曱氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基和4-(甲氧基)丁基等。卣素意旨氟、氯、溴或碘。C3—7環(huán)烷基意旨具有3-7個(gè)碳原子的飽和單環(huán)烴，即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。術(shù)語(yǔ)雜芳基意旨包含1-4個(gè)選自N、S和O的雜原子的芳族5-或6-元單環(huán)或8-12-元雙環(huán)。雜芳基可以通過(guò)任何可利用的碳或氮原子與分子的剩余部分連接。環(huán)上的N原子可以任選被氧化而形成NT。雜芳基可以任選如Cy1、Cy2、C^和Cy4定義中所披露的被取代；如果，那么取代基可以相同或不同并且可以在環(huán)上任何可利用的位置上。雜芳基的實(shí)例包括1，2，4-喁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-喁二唑基、1，3，4-瘞二唑基、呋喃基、咪唑基、異"惡唑基、異噻唑基、喁唑基、吡唑基、吡咯基、嚷唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并吡漆基、咪唑并噠喚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、巧l唑基、巧l咮基、異丐l咮基、異喹啉基、萘啶基(naphthiridinyl)、吡哇并吡溱基、吡唑并吡咬基、吡峻并嘧咬基、噤呤基、會(huì)唑啉基、會(huì)啉基和會(huì)搌啉基。雜環(huán)基意旨3-7-元單環(huán)碳環(huán)或8-12-元雙環(huán)碳環(huán)，其可以為飽和的或部分不飽和的(即非-芳族的)并且包含l-4個(gè)選自N、S和0雜原子，并且其中所述的環(huán)可以通過(guò)任何可利用的碳或氮原子與分子的剩余部分連接。另外，所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)C或S原子可以任選被氧化成C0、S0或S02基團(tuán)。雜環(huán)基可以任選如Cy1、C/和C/定義中所披露的被取代；如果被取代，那么取代基可以相同或不同并且可以在環(huán)上任何可利用的位置上。優(yōu)選雜環(huán)基為3-7-元單環(huán)。更優(yōu)選雜環(huán)基環(huán)具有5或6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于吖丙啶基、環(huán)氧乙烷基、環(huán)氧丙烷基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異嚙唑烷基、噶唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、瘞唑烷基、二"惡烷基、嗎啉基、哌。秦基、哌啶基、吡喃基、四氫吡喃基、吖庚因基、喁溱基、噁唑啉基、吡咯啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、異p惡唑啉基、異噻唑啉基、四氫異喹啉基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2-氧代哌溱基、2(1H)-吡啶酮基、2(1歷-吡溱酮基、2(1歷-嘧啶酮基、2(1歷-噠溱酮基和鄰苯二曱酰亞胺基。在上述雜芳基的定義中，當(dāng)具體實(shí)例意旨一般術(shù)語(yǔ)中的雙環(huán)時(shí)，包括所有可能的原子位置排列。例如，應(yīng)將術(shù)語(yǔ)吡唑并吡啶基理解為包括這類基團(tuán)諸如1#-吡唑并[3，4-W吡啶基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、li^吡唑并[3，4-c]吡咬基、1^"吡唑并[4，3-c]吡啶基和1F吡唑并[4，3-6]吡啶基；應(yīng)將術(shù)語(yǔ)咪唑并吡溱基理解為包括這類基團(tuán)，諸如1^咪唑并[4，5-6]吡溱基、咪唑并[1，2-a]吡"秦基和咪唑并[1，5-a]吡噪基，并且應(yīng)將術(shù)語(yǔ)吡唑并嘧啶基理解為包括這類基團(tuán)諸如1F吡唑并[3，4-d嘧啶基、1^"P比峻并[4，3-c]嘧咬基、吡唑并[l，5-a]嘧啶基和p比喳并[1，5-c]嘧啶基。表達(dá)方式"任選被一個(gè)或多個(gè)取代"意旨基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選l，2，3或4個(gè)取代基，更優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代，只要所述的基團(tuán)具有足夠易于被取代的位置。如果存在，那么所述的取代基可以相同或不同并且可以在任何可利用的位置上。在式I的化合物中，基團(tuán)R6可以不存在(n-0)或存在(n-l)。當(dāng)R6存在時(shí)，它可以在苯基環(huán)上任何可利用的位置上。-NR9CONR9-、-NRA。、-NR".CONR",R"，等)，這并不指它們必須相同。其中的每個(gè)獨(dú)立地選自對(duì)該基團(tuán)提供的可能含義的列舉，且由此它們可以相同或不同。本發(fā)明涉及如上所述的式I的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中A表示Cm。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中A表示NR3。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中m為l。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中m為2。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中A表示CRA并且m為1。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中A表示NR3且m為1。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中K與R2相同。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中Ri與R2相同并且兩者均表示曱基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中R3表示-(CH2)P-Cy1、Ch烷基或Cw羥基烷基.本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中R3表示Cy1、Cw烷基或Ch羥基烷基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了式I的化合物，其中R;表示Cy1或Cw烷基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了式I的化合物，其中Cyi表示Cw環(huán)烷基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中Rs表示氫、甲基、鹵素或曱氧基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中n為0。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中n為O且Rs表示Cw烷基、卣素或Cw烷氧基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I化合物，其中n為O且Rs表示曱基、鹵素或曱氧基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONH-、-NHCO-或-NHCONH-。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-C0NR9-或-冊(cè)《0-。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONH-或-NHCO-。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONR廠和Rs表示C3-7環(huán)烷基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONH-和Rs表示環(huán)丙基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中Ris表示氫、R16、-C0Rn或-S02R"。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中Ris表示氫、Rw或-COR"。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中R"表示氫或本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中R^表示氫或任選被一個(gè)或多個(gè)選自-ORu，、-肌181118和C/的基團(tuán)取代的Cw烷基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中R"表示氫或任選被選自-ORu.、-冊(cè)181118和C/的一個(gè)基團(tuán)取代的d—6烷基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中C/表示Cy3且-NRwRis表示-NRn.R",。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中R^表示氫或任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OR^和Cy3的基團(tuán)取代的Cw烷基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其中R^表示氫。此外，本發(fā)明覆蓋所有可能的上文所述特定和優(yōu)選的基團(tuán)的組合。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，在諸如實(shí)施例22中所述的p38測(cè)定中，它在10^iM，更優(yōu)選在1pM和更優(yōu)選在0.1提供對(duì)p38活性50%以上的抑制作用。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物，其選自N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺；4，N-二甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氬異丐|味-5-基氨基)苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-(2-乙基-l-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[2-(3-羥丙基)-1-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基]-4-曱基苯曱酰胺；N-環(huán)丙基-3-[2-(2-羥乙基)-1-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基]-4-曱基苯曱酰胺；N-環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；4，N-二甲基-3-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酰胺；3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺；3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺；N-芐基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺；3-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基4-(2-噻唑基)苯甲酰胺；3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4，N，N-三曱基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺；N-[4-曱基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氫異p引咪-5-基氨基)苯基]呋喃-3-甲酰胺；2-環(huán)丙基-N-[4-甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯基]乙酰胺；2-環(huán)丙基-N-[3-(2-(3-羥丙基)-l-氧代-2，3-二氫異吲咪-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；N-[3-(2，2-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-甲基苯基〗呋喃-3-曱酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]環(huán)丙基羧酰胺；2-環(huán)丙基-N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]塞吩-2-甲酰胺；2-氯-N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]異煙酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-l-基)異煙酰胺；2-環(huán)丙基-N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代-茚滿-5-基氨基)苯基]乙酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；l-[3-(2,2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]-3-異丙基脲；N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-N-甲基氨基]-4-曱基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(3-羥丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基)-N-(2-羥乙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基)-N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基)-N-(3-二甲氨基丙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺；N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(3-(4-(2-羥乙基)-哌啶-l-基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；3-[N-(3-(4-氨基哌啶-l-基)丙基)-N-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)氨基]-N-環(huán)丙基-4-曱基苯曱酰胺；(R)-N-環(huán)丙基-3-[N-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(3-(3-羥基吡咯烷-l-基)丙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺；N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(3-(4-羥基哌啶-1-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(3-(雙(2-羥乙基)氨基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-N—[2-[(2-羥乙基)甲基氨基]乙基]氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-N-U-(哌嗪-l-基)乙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-氟苯曱酰胺；N-環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱氧基苯甲酰胺；4-氯-N-環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯曱酰胺；N-環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酰胺；2-環(huán)丙基-N-[5-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺；N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(2-曱氧基乙?；?氨基]-4-曱基苯曱酰胺；3-[N-環(huán)丙烷羰基-N-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)氨基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；3-(2-環(huán)戊基-l-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)-N-環(huán)丙基-4-曱基苯曱酰胺；和N-環(huán)丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-N-(曱磺?；?氨基]-4-甲基苯曱酰胺。本發(fā)明的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)堿性氮，由此可以與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸成鹽。這些鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，所述的無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、氬碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或礴酸；和與有機(jī)酸形成的鹽，所述的有機(jī)酸諸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-曱苯磺酸、富馬酸、草酸、乙酸、馬來(lái)酸、抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸等。本發(fā)明的某些化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)酸性質(zhì)子，由此它們也可以與堿成鹽。這些鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)陽(yáng)離子，諸如鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、鋁、鋅等形成的鹽；和與藥學(xué)上可接受的胺類，諸如氨、烷基胺類、羥基烷基胺類、賴氨酸、精氨酸、羑甲基葡糖胺、普魯卡因等形成的鹽。對(duì)可能使用的鹽的類型沒(méi)有限制，只要它們?cè)谟糜谥委熌康臅r(shí)為藥學(xué)上可接受的。術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可接受的鹽表示那些根據(jù)醫(yī)學(xué)判斷適用于接觸人和其它哺乳動(dòng)物組織，沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)等的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽為本領(lǐng)域眾所周知的。可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中獲得式I的化合物的鹽或可以通過(guò)按照常規(guī)方式用足量的所需酸或堿將式I的化合物處理成鹽制備?？梢酝ㄟ^(guò)使用離子交換樹(shù)脂進(jìn)行離子交換將式I的化合物的鹽轉(zhuǎn)化成式I的化合物的其它鹽。式I的化合物及其鹽在某些物理特性上不同，但它們?cè)谟糜诒景l(fā)明的目的時(shí)等效。式I的化合物的所有鹽均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以與溶劑形成復(fù)合物，其中它們反應(yīng)或從其中沉淀或結(jié)晶。這些復(fù)合物稱作溶劑合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)溶劑合物意旨由溶質(zhì)(式I的化合物或其鹽)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。溶劑的實(shí)例包括藥學(xué)上可接受的溶劑，諸如水、乙醇等。與水的復(fù)合物稱作水合物。本發(fā)明化合物(或其鹽)的溶劑合物，包括水合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物中的某些可以作為幾種非對(duì)映異構(gòu)體和/或幾種旋光異構(gòu)體存在?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)技術(shù)，諸如色譜法或分級(jí)結(jié)晶分離非對(duì)映異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)的旋光拆分技術(shù)拆分旋光異構(gòu)體而得到光學(xué)純的異構(gòu)體。這種拆分可以對(duì)任意的手性合成中間體或式I的產(chǎn)物進(jìn)行。本發(fā)明覆蓋所有各異構(gòu)體及其混合物(例如外消旋混合物或非對(duì)映異構(gòu)體混合物)，無(wú)論是通過(guò)合成獲得還是通過(guò)將它們以物理方式混合獲得。可以通過(guò)下述方法獲得式I的化合物。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，用于制備指定化合物的確切方法可以根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同而改變。此外，在下述某些方法中，有必要或適當(dāng)?shù)氖怯贸Ｓ帽Ｗo(hù)基保護(hù)反應(yīng)性或不穩(wěn)定基團(tuán)。這些保護(hù)基的性質(zhì)及其引入或除去的操作步驟為本領(lǐng)域中7>知的(例如，參見(jiàn)GreeneT.W.和WutsP.G.M，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，JohnWiley&Sons,3Idedition,1999)。作為實(shí)例，可以使用叔-丁氧羰基(Boc)或節(jié)基(Bn)作為氨基官能基的保護(hù)基。例如，可以以CH烷基酯類或芳基烷基酯類的形式，諸如節(jié)基保護(hù)羧基，而羥基可以使用例如四氫吡喃基(THP)或節(jié)基(Bn)保護(hù)。無(wú)論是什么時(shí)候存在保護(hù)基，隨后脫保護(hù)步驟都將是需要的，它可以在諸如上述參考文獻(xiàn)中所述的那些有機(jī)合成的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。除非另有陳述，否則下述方法中不同取代基的含義為上述有關(guān)通式I的化合物的含義?？梢匀缦铝蟹桨钢兴居墒絀I的化合物和式III的胺獲得式I的化合物，其中Rf-CONR^且R!產(chǎn)H(Ia):其中A，R5，R6，R8,R9，m和n具有上述含義。該反應(yīng)在活化劑存在和堿存在下于合適的溶劑中進(jìn)行，所述的活化劑諸如(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷磷鎗六氟磷酸鹽(3-二甲氨基丙基)-廬-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或^f二環(huán)己基碳二亞胺和1-幾基苯并三唑，并且所述的堿諸如"^"二異丙基乙胺或舲曱基嗎啉，且所述的溶劑諸如二曱基曱酰胺?；蛘?，該反應(yīng)可以通過(guò)下列方式進(jìn)行在有機(jī)合成中使用標(biāo)準(zhǔn)條件，將式II的羧酸轉(zhuǎn)化成酰基氯；隨后通過(guò)在堿，諸如三乙胺存在下于合適的溶劑，諸如，例如二氯曱烷中與式III的胺反應(yīng)并且優(yōu)選在Q。C下冷卻將后者轉(zhuǎn)化成式Ia的酰胺?？梢匀缦铝蟹桨钢兴居墒絀V的化合物和式(V)的酸獲得式I的化合物，其中R4=-NHC0R8且l產(chǎn)H(Ib):其中A，R5，R6，R8，m和n具有上述含義。該反應(yīng)在上述對(duì)由化合物II和III制備化合物la所述相同的條件下進(jìn)行?？梢匀缦铝蟹桨钢兴居墒絀V的化合物獲得式I的化合物，其中R4=-冊(cè)0)匪9118且1115=H(Ic):其中A，R5，R6，R8，R9，m和n具有上述含義。可以通過(guò)用式VI的異氰酸酯處理化合物IV獲得式Ic的化合物，其中R9=H。該反應(yīng)在合適的溶劑，諸如二甲基曱酰胺中和在包含室溫到該溶劑沸點(diǎn)的溫度的合適的溫度下進(jìn)行?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)兩步順序由式IV的化合物獲得式Ic的化合物，所述的兩步順序包括在堿存在下于合適的溶劑中使用三光氣將胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的異氰酸酯(XXIV),所述的堿諸如M薩二異丙基乙胺、三乙胺或,曱基嗎啉，所述合適的溶劑諸如乙腈或卣代烴，諸如氯仿或二氯甲烷；且然后將所得異氰酸酯XXIV與式III的胺在合適的溶劑，諸如第一步中使用的溶劑中反應(yīng)?？梢匀缦铝蟹桨钢兴?，通過(guò)水解式VII的酯類獲得式II的化合物其中R表示Ch坑基且A,R5,R6，m和n具有上述含義。該反應(yīng)可以在堿，諸如KOH存在下于合適的溶劑，諸如乙醇中且優(yōu)選加熱的條件下進(jìn)行。可以如下列方案中所示，通過(guò)還原式VIII的硝基化合物獲得式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中A,R5，R6，m和n具有上述含義。該反應(yīng)可以在還原劑，諸如氯化錫(II)或鐵存在下于合適的溶劑，諸如乙醇或乙酸中進(jìn)行，或可以在氫氣和鈀催化劑，諸如鈀/炭存在下于合適的溶劑，諸如曱醇、乙醇或乙酸乙酯中進(jìn)行?？梢匀缦铝蟹桨钢兴荆ㄟ^(guò)使式IX的化合物與式X的胺反應(yīng)獲得式VII和VIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中Y表示卣素，優(yōu)選溴或三氟曱磺酸酯，Z表示C00R或冊(cè)2，且A，R，R5,R6，m和n具有上述含義。該反應(yīng)可以在堿，諸如Cs2C03或叔丁醇鈉存在，在鈀催化劑，諸如乙酸鈀(II)或三(二亞節(jié)基丙酮)合二鈀(0)和膦，諸如2，2'-雙(二苯基膦基)-l，r-聯(lián)萘存在下于溶劑，諸如甲苯或二噁烷中進(jìn)行?；蛘?，可以如下列方案中所示，通過(guò)使式IX的化合物與式Xa的胺反應(yīng)獲得式I的化合物，其中R15-H:其中A，R4,R5，R6，m，n和Y具有上述含義。該反應(yīng)在與對(duì)由化合物IX和X制備化合物VII/VIII所述相同的條件下進(jìn)行?？梢匀缦铝蟹桨钢兴?，通過(guò)使式XI的化合物與式XII的烷基化試劑反應(yīng)獲得式IX的化合物，其中A-CRKIXa:A-CH，m-l;IXb:A=CR^'m-2)且Y表示卣素:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R"R2和m具有上述含義，Y表示卣素，優(yōu)選溴，Rk表示Id或IU和W表示閨素或烷基磺酸酯，優(yōu)選碘。該反應(yīng)可以在堿，諸如氬化鈉存在下于合適的溶劑，諸如甲苯、四氫呋喃或二曱基甲酰胺中和在包含室溫到該溶劑的沸點(diǎn)溫度的溫度下進(jìn)行。當(dāng)11156112時(shí)，該反應(yīng)按照兩步順序進(jìn)行，包括使用烷基化試劑IUH吏式XI的化合物烷基化而得到一-烷基化的中間體，且然后使該中間體與第二種烷基化試劑RJ反應(yīng)而產(chǎn)生式IXa，b的化合物?？梢匀缦铝蟹桨钢兴?，通過(guò)使式XIIIa的化合物與式XIV的胺反應(yīng)獲得式IX的化合物，其中A=冊(cè)3且111-l(IXc):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>XlllaIXc其中R和R3具有上述含義并且Y表示面素，優(yōu)選溴。該反應(yīng)可以任選在堿存在下于合適的溶劑中和包含室溫到該溶劑的沸點(diǎn)的溫度的溫度下進(jìn)行，所述的堿諸如叔胺(如三乙胺或M^二異丙基乙胺)、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的合適的溶劑諸如曱醇、乙醇或二甲基曱酖胺?；蛘?，該反應(yīng)可以按照兩步順序進(jìn)行，包括在合適的溶劑，諸如甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺中用胺XIV從式XIIIa的化合物中進(jìn)行溴置換而得到中間體氨基酯，且通過(guò)在乙酸或多磷酸中加熱進(jìn)行最終環(huán)化而得到式IXc的化合物?？梢匀缦铝蟹桨钢兴?，由式XV的化合物為原料獲得式IX的化合物，其中Y表示三氟甲磺酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中A和m具有上述含義并且Y表示三氟甲磺酸酯。該反應(yīng)在合適的磺?；噭?，諸如三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯存在下于合適的溶劑，諸如吡啶或二氯曱烷中，在堿，諸如吡啶或三乙胺存在下和在包含o。c-室溫的合適的溫度下進(jìn)行?？梢匀缦铝蟹桨钢兴?，由式XVI的化合物為原料獲得式XV的化合物OMeOHXVIXV其中A和m具有上述含義。該反應(yīng)可以在強(qiáng)酸，諸如48。y4HBr和在包含室溫到溶劑的沸點(diǎn)溫度的合適的溫度下或在路易絲酸，諸如三溴化硼存在下于合適的溶劑，諸如二氯甲烷中和在優(yōu)選包含-78°C-室溫的溫度下進(jìn)行?？梢匀缦铝蟹桨钢兴?，通過(guò)在與對(duì)上述將由式XI的化合物轉(zhuǎn)化成式IXa，b的化合物所述相同的條件下使式XVII的化合物反應(yīng)獲得式XVI的化合物，其中A-CIU2(XVIa:A-CR義，m-l;XVIb:A=CRA,m=2):OMeOMeXVIIXVIa，b其中R"R2和m具有上述含義?？梢匀缦铝蟹桨钢兴?，通過(guò)使式XIIIb的化合物與式XIV的胺反應(yīng)獲得式XVI的化合物，其中A=冊(cè)3且111=l(XVIc):XlllbXVIc其中R和R;具有上述含義。該反應(yīng)可以在與上述對(duì)由XIIIa制備化合物IXc所述相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。可以如下列方案中所示，由式XVIII的化合物為原料獲得式XIIIa，b的化合物Y'Y'XVIIIXllla，b其中R具有上述含義并且Y，表示囟素，優(yōu)選溴或甲氧基。該反應(yīng)可以在合適的卣化試劑，諸如薩溴琥珀酰亞胺存在下，任選在自由基引發(fā)劑，諸如2，2二偶氮雙(2-甲基丁腈)或過(guò)氧化苯曱酰存在下于合適的溶劑，諸如CCl4、CHC13、乙腈或氯苯中和在包含室溫到該溶劑的沸點(diǎn)的溫度于合適的溫度下，任選在照射該混合物條件下進(jìn)行?？梢匀缦铝蟹桨钢兴?，通過(guò)使式XIX的羧酸與式XX的醇反應(yīng)獲得式XVIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R具有上述含義并且Y，表示S素，優(yōu)選溴或甲氧基。該反應(yīng)可以在無(wú)機(jī)酸，諸如濃硫酸存在下，使用式XX的醇作為溶劑并且在包含室溫到該溶劑的沸點(diǎn)的溫度的合適的溫度下進(jìn)行?；蛘?，可以通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)條件將式XIX的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的?；龋胰缓罂梢酝ㄟ^(guò)在堿，諸如三乙胺存在下于合適的溶劑，諸如，例如二氯甲烷中并且在包含0'C-室溫的合適的溫度下與式XX的醇反應(yīng)將后者轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式XVIII的酯?？梢匀缦铝蟹桨钢兴?，通過(guò)由式XXI的化合物為原料獲得式XVI的化合物其中A-NR3(XVIc:m=1;XVId:m-2):OMeOMeXXIXVIc，d其中R3和m具有上述含義。當(dāng)R3為烷基-類基團(tuán)時(shí)，可以如下進(jìn)行該反應(yīng)用烷基化試劑，諸如式XXII的離化物或烷基磺酸酯，優(yōu)選烷基碘在堿，諸如氫化鈉存在下于合適的溶劑，諸如甲苯、四氫呋喃或二曱基曱酰胺中和在包含室溫到該溶劑沸點(diǎn)的溫度的溫度下處理。當(dāng)R3為苯基或雜芳基時(shí)，該反應(yīng)可以如下進(jìn)行在堿，諸如K2C03、NazC03或K3P0,和銅催化劑，諸如碘化亞銅(I)存在下于溶劑，諸如f曱基吡咯烷酮中和加熱，優(yōu)選在回流條件下與式XXII的卣化物，優(yōu)選溴化物反應(yīng)?；蛘?，可以如下列方案中所示，按照與由式XXIII的化合物為原料類似的方式獲得式IX的化合物，其中A=NR3(IXc:m=1;IXd:m=2):xxmIXc，d其中R3和m具有上述含義并且Y表示卣素，優(yōu)選溴。該反應(yīng)可以在對(duì)由XXI制備化合物XVIc,d所述相同的條件下進(jìn)行。式III，V，VI，X，Xa,XI，XII，XIV，XVII，XIX，XX，XXI，備并且可以便利地保護(hù)它們。此外，還可以通過(guò)使用有機(jī)化學(xué)中眾所周知的反應(yīng)，在報(bào)導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件下，在一個(gè)或幾個(gè)步驟中對(duì)官能基進(jìn)行合適的轉(zhuǎn)化反應(yīng)由式I其它的化合物獲得本發(fā)明的某些化合物。因此，可以將基團(tuán)R"轉(zhuǎn)化成另一種基團(tuán)R15，得到另一種式I的化合物。例如，可以如下將R"=H轉(zhuǎn)化成R"-R16:使用合適的烷基化試劑，在堿存在下，任選在有冠醚存在下于合適的溶劑中并且在包含-78C-該溶劑的沸點(diǎn)的溫度的溫度下進(jìn)行烷基化，所述的烷基化試劑，諸如為卣化物，優(yōu)選碘化物或烷基-或芳基磺酸酯，所述的堿諸如三乙胺、氬氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉或雙(三甲代曱硅烷基)胺化鈉等，所述的溶劑諸如二氯甲烷、氯仿、二曱基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或甲苯。同樣，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)操作步驟，例如通過(guò)用式RuCOCl的酰基氯或式RnS()2Cl的磺酰氯加熱處理由其中1115=11的式I化合物獲得其中R15--C0Rn或-S0J^的式I化合物。R3，R^和R"基團(tuán)上的其它轉(zhuǎn)化包括例如通過(guò)在堿，諸如吡啶或三乙胺存在下于合適的溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿中與磺酰基3，諸如甲磺酰氯反應(yīng)將伯或仲羥基轉(zhuǎn)化成離去基，例如烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，諸如曱磺酸酯或甲苯磺酸酯或卣素，諸如C1、Br或I;或與g化試劑，諸如SOCL在合適的溶劑，諸如四氬吹喃中反應(yīng)，隨后通過(guò)與醇、胺或硫醇任選在有堿，諸如三乙胺、K2C03、NaH或KOH存在下和合適的溶劑，諸如二曱基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷或乙腈中反應(yīng)取代所述的離去基團(tuán)。例如，按照上述披露的方法，在標(biāo)準(zhǔn)條件下將胺轉(zhuǎn)化成酰胺、氨基曱酸酯，脲或磺酰胺；通過(guò)與胺，任選在有合適的溶劑且優(yōu)選加熱下反應(yīng)將芳族面化物轉(zhuǎn)化成芳族胺；通過(guò)在堿性條件下用烷基化試劑處理使酰胺烷基化。在實(shí)施例中更具體地解釋了這些互變反應(yīng)中的某些。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，可以對(duì)式I的化合物及其任意合適的合成中間體進(jìn)行這些互變反應(yīng)。如上所述，本發(fā)明的的化合物作為p38激酶抑制劑起作用，從而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子減少。因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防，其中p38對(duì)哺乳動(dòng)物，包括人起作用的疾病。這包括通過(guò)過(guò)度產(chǎn)生細(xì)胞因子，諸如TNF-a、IL-1、IL-6或IL-8導(dǎo)致的疾病。這些疾病包括，但不限于免疫、自身免疫和炎性疾?。恍难芗膊。桓腥拘约膊。还俏占膊。簧窠?jīng)變性疾?。辉鲋承约膊?；和與環(huán)加氧酶-2誘導(dǎo)相關(guān)的過(guò)程。優(yōu)選使用本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的疾病為免疫、自身免疫和炎性疾病。作為實(shí)例，可以使用本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的免疫、自身免疫和炎性疾病包括風(fēng)濕性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、進(jìn)行性慢性關(guān)節(jié)炎、致畸性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征、多軟骨炎、急性滑膜炎和脊推炎)、腎小球腎炎(具有或不具有腎病綜合征)、自身免疫性血液疾病(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少癥和中性白細(xì)胞減少)，自身免疫性胃炎和自身免疫性炎癥性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)、宿主抗移植物疾病、同種異體移植物排斥、慢性曱狀腺炎、格雷夫斯病、schleroderma、糖尿病(I型和II型)、活動(dòng)性肝炎(急性和慢性)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕滲、皮膚曬傷、慢性腎功能不全、史-約綜合征、特發(fā)性口炎性腹瀉、結(jié)節(jié)病、格-巴綜合征、眼色素層炎、結(jié)膜炎、角結(jié)膜炎、中耳炎、牙周病、肺間質(zhì)纖維化、哞喘、支氣管炎、鼻炎、鼻竇炎、塵肺病、肺動(dòng)脈瓣閉鎖不全綜合征、肺氣腫、肺纖維化、石末沉著病、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺疾患)和其它氣道炎癥或阻塞性疾病?？梢灾委熁蝾A(yù)防的心血管疾病包括心肌梗死、心臟肥厚、心機(jī)能不全、局部缺血-再灌注病癥、血栓形成、凝血酶-誘導(dǎo)的血小板聚集、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化和腦血管意外等。可以治療或預(yù)防的感染性疾病包括膿毒病、膿毒性休克、肉毒素性休克、革蘭陰性菌導(dǎo)致的膿毒病、志賀氏菌病、腦膜炎、腦型瘧、肺炎、結(jié)核、病毒性心肌炎、病毒性肝炎(曱型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染、因巨細(xì)胞病毒導(dǎo)致的視網(wǎng)膜炎、流感、皰滲、治療與重度燒傷相關(guān)的感染、因感染導(dǎo)致的肌痛、感染繼發(fā)的惡病質(zhì)和獸病毒感染，諸如慢病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、維斯那-梅迪病毒、貓免疫缺損病毒、牛免疫缺損病毒或犬免疫缺損病毒等?？梢灾委熁蝾A(yù)防的骨吸收疾病包括骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及與多發(fā)性骨髄瘤相關(guān)的骨病癥、骨折和骨移植和一般必須誘導(dǎo)成骨細(xì)胞活性和增加骨量的所有這些過(guò)程。可以治療或預(yù)防的神經(jīng)變性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、腦缺血和創(chuàng)傷性神經(jīng)變性疾病等?？梢灾委熁蝾A(yù)防的增殖變性疾病包括子宮內(nèi)膜異位、實(shí)體瘤、急性和慢性髓細(xì)胞樣白血病、卡波西肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤和生成血管的病癥，諸如眼新生血管形成和嬰兒血管瘤。p38激酶抑制劑還抑制促炎蛋白，諸如環(huán)加氧酶-2(C0X-2)的表達(dá)，該酶可導(dǎo)致前列腺素產(chǎn)生。因此，本發(fā)明的化合物還可以用于治療或預(yù)防由COX-2介導(dǎo)的疾病，且尤其是治療具有水腫、發(fā)熱和神經(jīng)肌肉疼痛，諸如頭痛，由癌癥導(dǎo)致的疼痛，牙痛，關(guān)節(jié)痛，痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛的過(guò)程。用于測(cè)定化合物抑制p38活性的能力的體外和體內(nèi)測(cè)定法為本領(lǐng)域眾所周知的。例如，可以使測(cè)試化合物與純化的p38酶接觸以便測(cè)定p38活性抑制是否發(fā)生。或者，可以將基于細(xì)胞的測(cè)定法用于測(cè)定化合物在例如刺激的外周血單核細(xì)胞(PBMCs)或其它細(xì)胞類型中抑制細(xì)胞因子，諸如TNFoc的能力?？梢杂糜跍y(cè)試本發(fā)明化合物作為p38實(shí)施例22)。為了選擇活性化合物，以10iuM測(cè)試必須在實(shí)施例22中提供的測(cè)試中對(duì)活性產(chǎn)生50%以上的抑制作用。更優(yōu)選化合物在1下應(yīng)表現(xiàn)出50%以上的抑制作用，且更優(yōu)選它們?cè)贠.1nM下應(yīng)表現(xiàn)出50%以上的抑制作用。本發(fā)明還涉及藥物組合物，它包含本發(fā)明的化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物)和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。賦形劑必須為"可接受的"的含義是與組合物中的其它組分相容并且不會(huì)對(duì)其接受者產(chǎn)生有害作用。本發(fā)明的化合物可以以任意藥物制劑形式給藥，正如眾所周知的，其性質(zhì)依賴于活性化合物的性質(zhì)及其給藥途徑?？梢允褂萌我獾慕o藥途徑，例如，口服、非腸道、鼻部、眼部、直腸和局部給藥。口服給藥用固體組合物包括片劑、顆粒和膠嚢。在任何情況下，制備方法均基于活性化合物與賦形劑的筒單混合、干燥制粒或濕法制粒。這些賦形劑可以為例如稀釋劑，諸如乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇或磷酸氫鈣；粘合劑，諸如，例如淀粉、明膠或聚維酮；崩解劑，諸如羧甲基淀粉鈉或羧甲基纖維素鈉；和潤(rùn)滑劑，諸如，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。還可以通過(guò)公知技術(shù)給片劑包衣，目的在于延緩其崩解和在胃腸道吸收且由此在較長(zhǎng)時(shí)間期限內(nèi)提供緩釋作用，或單純用于改善其器官感覺(jué)特性或其穩(wěn)定性。還可以通過(guò)使用天然或合成薄膜包衣劑在惰性顆粒上包衣?lián)饺牖钚曰衔?。也可能存在軟膠嚢，其中將活性化合物與水或油介質(zhì)，例如椰子油、礦物油或橄欖油混合?？梢酝ㄟ^(guò)將活性化合物與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和防腐劑混合獲得通過(guò)添加水制備口服混懸液的粉末和顆粒。還可以加入其它賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。用于口服給藥的液體劑型包括乳劑、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑，它們包含常用的惰性稀釋劑，諸如純水、乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇類(聚乙二醇類(macrogols))和丙二醇。固體組合物還可以包含輔佐劑，諸如濕潤(rùn)劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑和緩沖劑。本發(fā)明用于非腸道給藥的可注射制劑包含在水或非水溶劑，諸如丙二醇、聚乙二醇或植物油中的無(wú)菌溶液、或混懸液或乳劑。這些組合物還可以包含輔佐劑，諸如濕潤(rùn)劑、乳化劑、分散劑和防腐劑?？梢酝ㄟ^(guò)任意公知方法將它們進(jìn)行無(wú)菌處理或制備成可以在使用前溶于水或任意其它無(wú)菌可注射介質(zhì)的無(wú)菌固體組合物。還可能從無(wú)菌物質(zhì)開(kāi)始并且將它們?cè)谒兄苽溥^(guò)程中自始至終保持在這些條件下。為了進(jìn)行直腸給藥，優(yōu)選可以用油基質(zhì)，諸如，例如植物油或固體半合成甘油酯類，或用親水性基質(zhì)，諸如聚乙二醇類(聚乙二醇類(macrogols))將活性4匕合物配制成栓劑。還可以根據(jù)其在局部應(yīng)用配制本發(fā)明的化合物，以便治療易于通過(guò)該途經(jīng)發(fā)生在區(qū)域或器官中的病理學(xué)情況，諸如眼、皮膚和腸道。制劑包括霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠、粉末、溶液和貼劑，其中將化合物分散或溶于合適的賦形劑。為了進(jìn)行鼻部給藥或用于吸入，可以將化合物配制成氣溶膠并且可以使用合適的拋射劑便利地釋放它。劑量和劑量頻率依賴于所治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者的年齡、一般情況和體重以及所給予的特定化合物和給藥途徑等因素。合適的劑量范圍的有代表性的實(shí)例約為0.01mg/Kg-約100mg/Kg/天，可以將其作為單劑量或分次劑量給藥。通過(guò)下列實(shí)施例解釋本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例中使用如下縮寫(xiě)ACN:乙腈DMF:二甲基甲酰胺EDC.HC1:^(3-二曱氨基丙基)-#-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc:乙酸乙酯EtOH:乙醇HOBT:1-羥基苯并三唑水合物MeOH:曱醇PyBOP:(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷磷総六氟磷酸鹽TEA:三乙胺THF:四氫呋喃tR:保留時(shí)間LC-MS:液相色鐠-質(zhì)鐠使用下列色鐠方法進(jìn)行LC-MS光鐠測(cè)定方法1:柱TracerExcel120,ODSB5nm(lOmmx0.21mm),溫度30°C，流速0.35mL/分鐘，洗脫液A=ACN，B=0.1%HCOOH，梯度O分鐘10%A-10分鐘90%A-15分鐘90%A。方法2:柱X-TerraMSC185拜(150mmx2.1mm)，溫度30°C，流速0.35mL/分鐘，洗脫液A=ACN，B-lOmM碳酸氫銨，梯度O分鐘10%A-10分鐘90%A-15分鐘90%A。方法3:柱X-TerraMSCI85—100mmx2.1mm),溫度30匸，流速0.35mL/分鐘，洗脫液A=ACN，B=0.1%HCOOH，梯度0分鐘10%A-10分鐘90%A-15分鐘90%A。方法4:柱X-TerraMSC185jim(lOOmmx2.1mm)，溫度30。C，流速Q(mào).35mL/分鐘，洗脫液A=ACN，B-10mM碳酸氫銨，梯度0分鐘10%A-10分鐘90%A-15分鐘90%A。使用正電噴霧離子化在100-800amu掃描范圍內(nèi)獲得MS譜。使用下列色譜條件進(jìn)行制備型HPLC:柱X-TerraPrepMSCI85拜(IOOmmx19mm),流速20mL/分鐘，洗脫液A=ACN，B=75mM碳酸氫銨，梯度。參照例14-溴-2-甲基苯曱酸曱酯向4-溴-2-甲基苯甲酸(6.17g，0.29mol)在MeOH(170mL)中的溶液中加入95%H2S04(3mL)。將該體系加熱至回流過(guò)夜并且冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑并且加入EtOAc。用飽和NaHC03、Na2C03水溶液和水洗滌有機(jī)相。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并且蒸發(fā)溶劑而得到6.43g標(biāo)題化合物，為油狀物(產(chǎn)率98%)。^NMR(300MHz,CDC13)5(TMS):2.58(s，3H)，3.89(s，3H)，7.36(d，J=1.8Hz，1H)，7.41(dd，J=8.1Hz，J，-1.8Hz，1H)，7.78(d，J=8.1Hz，1H)。參照例24-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯向4-溴-2-甲基苯甲酸曱酯(9.60g，0.42mol，參照例1中獲得)在CC14(150mL)中的溶液中加入^溴琥珀酰亞胺(7.46g，0.42mol)和過(guò)氧化苯甲酰(O.19g，0.79mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，同時(shí)用250瓦燈照射且然后過(guò)濾以便除去沉淀的固體。用INNaOH和水洗滌濾液并且將其用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑而得到11.87g所需化合物，為油狀物，在穩(wěn)定時(shí)固化(產(chǎn)率92%，未校準(zhǔn))。'HNMR(300MHz,CDC13)S(TMS):3.94(s,3H)，4.90(s，2H)，7.51(dd，J-8.4Hz，J，=2.1Hz，1H),7.63(d，J=1.8Hz，1H)，7.84(d，J=8.4Hz，1H)。參照例35-溴-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-l-酮向4-溴-2-(溴甲基)苯曱酸曱酯(4.9mmol，參照例2中獲得)在MeOH(40mL)中的溶液中加入苯胺(O.93g，5.1mmol)和TEA(l.05mL，7.6mmol)。將該化合物加熱至回流24小時(shí)且然后冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)硅膠色鐠法純化獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到1.07g所需化合物，其中含有雜質(zhì)為原料苯胺。將產(chǎn)物溶于CHCh并且用INHC1洗滌有機(jī)相，用Na2S(h干燥并且蒸發(fā)溶劑而得到0.98g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率67%)。力NMR(300MHz，CDCh)S(TMS):4.85(s，2H)，7.18(m，1H)，7.46(m，2H)，7.64-7.86(復(fù)合信號(hào)，5H)參照例3A5-溴-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-l-酮向4-溴-2-(溴甲基)苯曱酸曱酯(1.2mmol，參照例2中獲得)在MeOH(10mL)中的溶液中加入乙胺(1.2mL的2M在MeOH中的溶液，2.4mmol)。將該化合物加熱至回流24小時(shí)且然后冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)骨膠色譜法純化獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到0.2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率。LC-MS(方法1):tR=6.83分鐘;m/z=240.0/242.0[M+H]+。參照例3B5-溴-2-(3-羥丙基)-2，3-二氫異吲哚-l-酮按照與參照例3中所述類似的操作步驟，但以參照例2和3-氨基-l-丙醇為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=5.23分鐘；m/z=270.0/272.0[M+H]+。參照例3C5-溴-2-環(huán)戊基-2，3-二氫異吲哚-l-酮按照與參照例3A中所述類似的操作步驟，但以參照例2和環(huán)戊胺為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法3):U-7.62分鐘；m/z=280.4/282.4[M+H]+。參照例3D5-溴-2-(2-羥乙基)-2，3-二氫異吲哚-l-酮按照與參照例3A中所述類似的操作步驟，但以參照例2和乙醇胺為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法4):U=4.47分鐘;m/z=256.3/258.3[M+H]+。參照例45-溴-2，2-二曱基茚滿-l-酮向氫化鈉(55%礦物油分散體，1.37g，31.3mmol)在曱苯(8.5mL)中的混懸液中加入5-溴-l-茚滿酮(3.00g，14.2mmol)和曱基碘(4.43g，31.3mmol)。將該化合物在90。C下加熱過(guò)夜并且冷卻至室溫。在加入幾滴MeOH以消除過(guò)量的氫化物后，加入EtOAc和水。分離各相并且用EtOAc將水相再萃取兩次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并且蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜法純化獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到2.43g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率72%)。力NMR(300MHz,CDC13)S(TMS):1.25(s，6H)，2.98(s，2H)，7.51(d，J-8.4Hz,1H)，7.60-7.63(復(fù)合信號(hào)，2H)。參照例52，2-二甲基-6-甲氧基-l，2，3，4-四氫萘-l-酮向氫化鈉(55。/。礦物油分散體，26.80g,0.55mol)在苯(159mL)中的混懸液中加入6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(50.00g，0.28mol)和甲基不典(99.10g，0.69mol)。將該混合物加熱至回流過(guò)夜并且冷卻至室溫。在加入幾滴MeOH以除去過(guò)量的氫化物后，加入Et0Ac和水。分離各相并且用Et0Ac將水相再萃取兩次。用Na2S0,干燥合并的有機(jī)相并且蒸發(fā)溶劑而得到標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)。iH固R(80MHz，CDC13)5(TMS):1.19(s，6H)，1.94(t，J=6.5Hz，2H)，2.93(t，J-6.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，6.67(寬峰s，1H)，6.80(dd，J=9Hz，J，=2Hz，1H)，7.99(d，J-9Hz，1H)。參照例62，2-二甲基-6-羥基-l，2，3，4-四氫萘-l-酮將2，2-二甲基-6-甲氧基-l，2，3，4-四氫萘-l-酮(20.0g，98mmol，參照例5中獲得)和48%HBr水溶液(279mL)的混合物加熱至回流2小時(shí)。然后蒸餾出HBr并且將反應(yīng)粗品冷卻至室溫且用水和乙醚稀釋。分離各相并且使用lNNaOH從有機(jī)相中萃取產(chǎn)物。用2NHC1酸化堿性水相并且通過(guò)過(guò)濾分離由此獲得的固體且在真空中干燥而得到16.06g所需化合物，為黃褐色固體(產(chǎn)率86%)。力NMR(300MHz，CDC13)5(TMS):1.21(s,6H)，1.96(t，J=6.3Hz，2H)，2.92(t，J-6.3Hz，2H)，5.62(s，1H，OH)，6.65(d，J=2.4Hz，1H)，6.76(dd，J=8.4Hz，J，-2.4Hz，1H)，7.98(d，J=8.4Hz，1H)。參照例72，2-二甲基-l-氧代-1，2，3，4-四氫萘-6-基三氟曱磺酸酯向冷卻至0。C的2，2-二甲基-6-羥基-l，2，3，4-四氫萘-l-酮(15.00g，78.8mmol，參照例6中獲得)在吡啶(40mL)中的溶液中加入三氟曱磺酸酐(24.46g，86.7mmol)。將該反應(yīng)混合物溫至室溫并且攪拌過(guò)夜。在用水和EtOAc稀釋后，分離各相并且用EtOAc將水相再萃取3次。用水洗滌合并的有機(jī)相并且用10°/。HC1洗滌兩次，用Na2S04干燥并且蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色鐠法純化獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到21.54g所需化合物(產(chǎn)率85%)。'HNMR(300MHz，CDC13)5(TMS):1.23(s，6H)，2.02(t，J=6.3Hz,2H)，3.03(t，J=6.3Hz，2H)，7.15(d,J=2.4Hz,1H)，7.20(dd，J=8.7Hz，J,=2.4Hz，1H)，8.13(d,J=8.7Hz，1H)。參照例8AK2-(3-曱氧基苯基)乙基]氨基曱酸乙酯向冷卻至0。C的3-曱氧基苯乙胺(phenetylamine)(25.00g，0.17mol)和TEA(25mL，0.18mol)在CH2C12(500mL)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(19.53g,0.18mol)并且將該反應(yīng)混合物在0n下攪拌1.5小時(shí)。然后加入水并且分離各相。用CH2Cl2再萃取水相。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并且蒸發(fā)溶劑而得到所需化合物(定量產(chǎn)率)。力腿(300MHz,CDC13)S(TMS):l'23(t，J-7.2Hz，3H)，2.78(t，J=6.9Hz，2H)，3.43(q，J=6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.10(q，J=6.9Hz，2H)，4.69(寬峰s,1H)，6.74-6.79(復(fù)合信號(hào)，3H)，7.22(t，J=7.8Hz，1H)。參照例96-曱氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉-1-酮將f[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸乙酯(18.98g，85.0mmol，參照例8中獲得)和多磷酸(60g)的混合物在120t:下加熱3小時(shí)且然后冷卻至60'C。加入水和EtOAc并且將該混合物冷卻至室溫。分離各相和用CHCh將水相再萃取幾次。用Na2S0,干燥合并的有機(jī)相并且蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色傳法純化獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫液，從而得到10.24g所需化合物(產(chǎn)率68%)。^NMR(300MHz,CDC13)5(TMS):2.97(m，2H)，3.55(m，2H)，3.85(s，3H)，6.31(寬峰s，1H)，6.70(d，J=2.1Hz，1H)，6.85(dd，J-8.7Hz，J，-2.4Hz，1H),8.01(d，J=8.4Hz，1H)。參照例102-(2-氯苯基)-6-甲氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉-1-酮向在氬氣環(huán)境中的6-曱氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉-l-酮(1.50g，8.5mmol，參照例9中獲得)在^甲基吡咯烷酮(4mL)中的溶液中加入1-溴-2-氯苯(2.34g，12.3mmol)、碘化亞銅(I)(0.33g，1.7mmol)和碳酸鉀(2.33g，16.9咖ol)并且將該混合物在200。C下加熱過(guò)夜。冷卻該體系并且加入CHCl3和1NNaOH。分離各相并且用CHCh將水相再萃取2次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相和蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色鐠法純化由此獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到2.01g所需化合物(產(chǎn)率77%)。LC-MS(方法1):"=8.05分鐘；m/z=288.1/290.1[M+H〗+。參照例112-(2-氯苯基)-6-羥基-l，2，3，4-四氫異喹啉-l-酮向在氬氣環(huán)境中的冷卻至-781C的2-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-酮(2.01g,7.0mmol，參照例10中獲得)在無(wú)水CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入三溴化硼(在中CH2C121M，13.9mL，13.9mmol)。將該混合物溫至室溫并且攪拌過(guò)夜。在用水冷卻后，加入INHC1并且將該混合物在30t:下攪拌30分鐘。然后分離各相并且用CHCh再次萃取水相。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并且蒸發(fā)溶劑而得到1.86g所需化合物(產(chǎn)率98%)。LC-MS(方法1):tR-6.41分鐘；m/z=274.1/276.1[M+H]+。參照例122-(2-氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基三氟甲磺酸酯向2-(2-氯苯基)-6-幾基-1，2,3，4-四氫異喹啉-l-酮(1.82g，6.7mmol,參照例11中獲得)在CH2C12(50mL)中的溶液中加入吡啶(1.1mL，13.3mmol)。將該溶液冷卻至0。C并且加入三氟曱磺酸酐(2.06g，7.3mmol)。將該反應(yīng)混合物溫至室溫并且攪拌過(guò)夜。在用水稀釋后，分離各相并且用CH2Ch再萃取水相。用1NHC1洗滌合并的有機(jī)相，用Na2S04干燥并且蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜法純化獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到2.14g所需化合物(產(chǎn)率80%)。LC-MS(方法1):tR-9.65分鐘;m/z=406.0/408.0[M+H〗+。頁(yè)參照例135-(2-曱基-5-硝基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-l-酮將5-溴-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-l-酮(200mg，0.69mmol，參照例3中獲得)在甲苯(17mL)中的溶液在氬氣環(huán)境中回流30分鐘且然后冷卻至室溫。加入乙酸釔(II)(12mg，0.05mmo1)、(±)2，2'-雙(二苯基膦基)-l，1'-聯(lián)萘(32mg，0.05mmol)、叔丁醇鉀(IIOmg,0.98mmol)和2-曱基-5-硝基苯胺(126mg，0.83mmol)。用氬氣使該混合物惰性氣氛化并且將其在90。C下加熱過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且加入CHCl3和水。分離各相并且用CHCl3再萃取水相。用3NHC1和1NNaOH洗滌合并的有機(jī)相并且用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)硅膠色鐠法純化由此獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到200mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80%)。LC-MS(方法1):tR-9.91分鐘；m/z=358.0[M-H]一。參照例14-21按照與參照例13中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的化合物為原料獲得下表中的化合物參照例化合物名稱起始產(chǎn)物L(fēng)C-MS方法"(分鐘)邁/z[M+H]+144-曱基-3-(l-氧代-2-苯基-2,3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯曱酸曱酯參照例3和3-氨基-4-曱基苯甲酸甲酯19.43373.3153-(2-乙基-l-氧代-2，3-二氫異吲味-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯參照例3A和3-氨基-4-甲基苯曱酸甲酯17.97325.115A3-(2-(3-羥丙基)-1-氧代-2,3-二氫異吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸曱酯參照例3B和3-氨基-4-甲基苯甲酸曱酯16.90353.0[M-H]-<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>參照例224-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯甲酸向4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯曱酸甲酯(O.7g,1.9mmol，參照例14中獲得)在EtOH(39mL)中的溶液中加入KOH(lg，18.8mmol)在水(3mL)中的溶液并且將該混合物加熱至回流2小時(shí)。在冷卻至室溫后，蒸發(fā)溶劑并且用水稀釋殘余物。用6NHC1酸化該溶液并且用CHCh萃取。用Na2S0,干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)溶劑而得到標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)。LC-MS(方法1):U=8.31分鐘；m/z-359.2[M+H]+。參照例23-25按照與參照例22中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的化合物為原料獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>參照例23:NMR(300MHz,CDC13)S(TMS):1.25(t，J=7.2Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.64(q，J=7.2Hz，2H)，4.30(s，2H)，5.68(寬峰s，1H)，6.90-6.95(復(fù)合信號(hào)，2H)，7.34(d，J=8.1Hz，1H)，7.71(d，J==8.1Hz，1H)，7.75(dd，J=7.8Hz,J，=1.8Hz，1H)，7.99(d，J=1.5Hz，1H)。參照例265-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-l-酮向5-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-l-酮(0.25g，0.69mmol，中獲得參照例13)在EtOH(16mL)中的溶液中加入氯化錫(II)(0.64g，3.45mmol)并且將該混合物加熱至回流3小時(shí)。將該體系冷卻并且用CHCh稀釋。用飽和NaHC03和鹽水洗滌有機(jī)相并且用Na2S(^干燥。蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)硅膠色i普法純化由此獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到0.14g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。LC-MS(方法1):tR=6.32分鐘；m/z=330.1[M+H]+。參照例26A5-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2-(3-羥丙基)-2，3-二氫異吲哚-l-酮按照與參照例26中所述類似的操作步驟，但以2-(3-羥丙基)-5-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-2，3-二氫異吲哚-l-酮(參照例15B中獲得)為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=3.97分鐘；m/z=312.2[M+H]+。參照例27-30按照與參照例26中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的化合物為原料獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>參照例313-氨基-^環(huán)丙基-4-氟苯甲酰胺向3-氨基-4-氟苯甲酸(0.30g，1.93mmol)在酵(27mL)中的溶液中加入EDC.HCl(O.41g，2.llmmol)、HOBT(O.26g，1.93mmol)和A^甲基嗎啉(0.58g，5.79mmol))并且將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入環(huán)丙胺(O.11g,1.93mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑并且加入CHCl3和水。分離各相并且用飽和NaHC0r冼滌有機(jī)相且用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)硅膠色語(yǔ)法純化獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到0.35g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92%)。LC-MS(方法1):U=4.24分鐘；m/z-195.1[M+H]+。參照例32-33按照與參照例31中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的酸為原料獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>參照例342-(吡咯烷-l-基)異煙酸將2-氯異煙酸(0.25g，1.58mmol)在吡咯烷(l.5mL)中的溶液在80X:下加熱過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，加入水和CHCh并且分離各相。將水相的pH調(diào)節(jié)至5，過(guò)濾沉淀的固體并且用水和CHCl3洗滌。在真空中干燥產(chǎn)物后，得到95mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率31%)。LC-MS(方法1):"-1.14分鐘;m/z=193.1[M+H〗+。參照例353-氨基-^"環(huán)丙基-4-曱基苯甲酰胺按照與參照例31中所述類似的操作步驟，但以3-氨基-4-甲基苯甲酸和環(huán)丙胺為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法2):tR-4，44分鐘；m/z=191.5[M+H]+。實(shí)施例1f環(huán)丙基-4-曱基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯曱酰胺向4-甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯曱酸(IOOmg，0.28mmol,參照例22中獲得)在DMF(4mL)中的溶液中加入EDC.HC1(59mg,0.31mmol)、H0BT(37mg，0.28mmol)和^"甲基嗎啉(O.08g，0.84mmol))并且將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入環(huán)丙胺(15nig,0.28mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑并且加入CHCl3和水。分離各相并且用飽和NaHC0r洗滌有機(jī)相且用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)硅膠色譜法純化獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到96mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率86%)。LC-MS(方法1):tR=8.35分鐘;m/z-398.2[M+H]+。實(shí)施例1A-1D按照與實(shí)施例1中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的化合物為原料獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實(shí)施例2f環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺按照與實(shí)施例1中所述類似的操作步驟，但以3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯曱酸(參照例24中獲得)為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=7.74分鐘；m/z-349.3[M+H]+。實(shí)施例2A-2G按照與實(shí)施例2中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的胺為原料獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>爺環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代-1，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺按照與實(shí)施例1中所述類似的操作步驟，但以3-(2，2-二甲基-1-氧代-l，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-甲基苯甲酸(參照例25中獲得)為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法2):tR=8.77分鐘；m/z=363.3[M+H〗+。實(shí)施例4舲[4-曱基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯基]呋喃-3-甲酰胺向5-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-l-酮(70mg，0.21mmol，參照例26中獲得)在DMF(6mL)中的溶液中加入3-糠酸(28mg，0.25mmo1)、H0BT(28mg，0.21mmol)、PyBOP(107mg，0.21mmol)和^^二異丙基乙胺(0.11mL)并且將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑并且加入CHCh和飽和NaHC03。分離各相并且用Na2S0^干燥有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)制備型HPLC純化由此獲得的粗產(chǎn)物而得到8mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率9%)。LC-MS(方法1):U=9.21分鐘；m/z-422.0[M-Hr。實(shí)施例4A-4B按照與實(shí)施例4中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的化合物為原料獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>實(shí)施例5f[3-(2，2-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-曱基苯基]呋喃-3-甲酰胺按照與實(shí)施例4中所述類似的操作步驟，但以6-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫萘-1-酮(參照例30中獲得)為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法2):"=9.64分鐘;m/z=389.3[M+H]+。實(shí)施例6薩[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]環(huán)丙基羧酰胺按照與實(shí)施例4中所述類似的操作步驟，但以5-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2，2-二曱基茚滿-l-酮(參照例27中獲得)和環(huán)丙烷羧酸為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):h=8.30分鐘；m/z=349.2[M+H]+。實(shí)施例6A-6E按照與實(shí)施例6中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的酸為原料獲得下表中的化合物實(shí)施例化合物名稱起始酸LC-MS方法(分鐘)m/z[M+H]+6A2-環(huán)丙基-^[3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯基]乙酰胺環(huán)丙基乙酸18.33363.36B滬[3-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-曱酰胺3-糠酸18.33375.36C滬[3-(2,2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯基]噻吩-2-曱酰胺2-噻吩曱酸19.12391.26D2-氯-^[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯基]異煙酰胺2-氯異煙酸19.17420.2/422.26EAH3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-l-基)異煙酰胺參照例3416.16455.4實(shí)施例72-環(huán)丙基-薩[3-(2，2-二甲基-l-氧代-茚滿-5-基氨基)苯基]乙酰胺按照與實(shí)施例4中所述類似的操作步驟，但以5-(3-氨基苯基氨基)-2,2-二甲基茚滿-1-酮(參照例28中獲得)和環(huán)丙基乙酸為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=8.15分鐘；m/z-349.3[M+H]+。實(shí)施例8#-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺在氬氣環(huán)境中，向在0C下冷卻的乙酰氯(28mg，0.36mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液中加入TEA(54mg，0.54mmol)和5-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2，2-二甲基茚滿-1-酮(0.1g，0.36mmol，參照例27中獲得)在CHC13(5mL)中的溶液并且將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將其用CHCl3和水稀釋并且分離各相。用CHCl3再次萃取水相并且用鹽水洗滌合并的有機(jī)相且用Na2S0^干燥。蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)硅膠色鐠法純化由此獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到43mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率37%)。LC-MS(方法1):U=7.37分鐘；m/z=323.3[M+H]+。實(shí)施例91-[3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]-3-異丙基脲在氬氣環(huán)境中，向5-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基茚滿-l-酮(O.10g，0.36mmol，參照例27中獲得)在DMF(2mL)中的溶液中加入異氰酸異丙酯(36mg，0.43mmol)并且將該混合物在70匸下加熱過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)硅膠色鐠法純化由此獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，從而得到34mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率26%)。LC-MS(方法1):tR=8.24分鐘；m/z=366.1[M+H]+。實(shí)施例10薩環(huán)丙基-3-[薩(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-薩甲基氨基]-4-甲基苯曱酰胺在氬氣環(huán)境中，向在-78。C下冷卻的薩環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(0.1g，0."mmol，實(shí)施例2中獲得)在無(wú)水THF(6mL)中的溶液中加入雙(三甲代曱硅烷基)胺化鈉(O.29mL的2MTHF溶液，0.58mmol)。除去冷卻浴并且將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。在-781C下再次冷卻后，加入甲基碘(40mg，0.29mmol)。除去冷卻浴并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后加入2mL飽和NH4C1并且用CH2C12和水稀釋該混合物。分離各相并且用Na2S(h干燥有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)制備型HPLC純化由此獲得的粗產(chǎn)物而得到55mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率53%)。LC-MS(方法1):tR-8.41分鐘；m/z=363.1[M+H]+。實(shí)施例11戶環(huán)丙基-3-[I(2,2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)(3-羥丙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺a)f環(huán)丙基-3-[舲(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-f(3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺在氬氣環(huán)境中，向薩環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯曱酰胺(0.2g，0.57mmol,實(shí)施例2中獲得)在無(wú)水甲苯(6.5mL)中的混懸液中加入氫化鈉(50mg，60%在油中的分散體，1.14mmol)和15-冠-5(4mg，0.02mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后加入3-溴丙醇四氫吡喃基醚(0.13g，0.57mmol)并且將該混合物在90。C下加熱過(guò)夜。將其冷卻并且用EtOAc和飽和NaHC03稀釋。分離各相并且用Na2SO,干燥有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑而得到所需化合物(定量產(chǎn)率)。LC-MS(方法1):tR=9.74分鐘；m/z=491.2[M+H〗+。b)標(biāo)題化合物將A^環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)(3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(O.57mmol，a部分中獲得)在乙酸(6.5mL)、THF(3.25mL)和水(1.6mL)的混合物中的溶液在50。C下加熱過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑并且用EtOAc稀釋殘余物且用飽和NaHC03洗滌。用Na2S04干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)硅膠色谞法純化由此獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到112mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率48%)。LC-MS(方法1):U-7.20分鐘；m/z-407.1[M+H]+。實(shí)施例11AA^環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-^(2-羥乙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺按照與實(shí)施例11中所述類似的操作步驟，但使用2-溴乙醇四氫吡喃基醚代替3-溴丙醇四氫吡喃基醚獲得標(biāo)題化合物。LC-MS(方法4):tR=6.21分鐘;m/z=393.5[M+H]+。實(shí)施例12^環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)(3-(嗎啉-4-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺a)3-[f(5-環(huán)丙氨基羰基-2-甲基苯基)-f(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)氨基]丙基甲磺酸酯向舲環(huán)丙基-3-[薩(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-薩(3-羥丙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺(90mg，0.22mmol，實(shí)施例11中獲得)在無(wú)水CH2C12(2.2mL)中的溶液中加入TEA(29mg，0.29m邁ol)并且將該混合物冷卻至0X:。加入甲磺酰氯(26mg，0.23mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用水稀釋后，分離各相。用CHCl3再次萃取水相。用干燥Na2S04合并的有機(jī)相并且蒸發(fā)溶劑而得到110mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97%)。LC-MS(方法1):U=8.25分鐘;m/z=485.2[M+H]+。b)標(biāo)題化合物將3-[i^(5-環(huán)丙基氨基羰基-2-甲基苯基)-薩(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)氨基]丙基曱磺酸酯(110mg，0.21醒o1，a部分中獲得)和嗎啉(37mg，0.43mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在70X:下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑并且用CHCl3和飽和NaHC03稀釋殘余物。分離各相，用干燥Na2S0,有機(jī)相并且蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色鐠法純化由此獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到67rag標(biāo)題化合物(產(chǎn)率62%)。LC-MS(方法1):"=5.49分鐘;m/z=476.3[M+H]+。實(shí)施例12A-12G按照與實(shí)施例12中所述類似的操作步驟，但在步驟b)中使用合適的胺代替嗎啉獲得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>'獲得作為Boc-保護(hù)的胺的化合物，通過(guò)在室溫下與在CH2Cl2中的三氟乙酸一起攪拌過(guò)夜使其脫保護(hù)。實(shí)施例12H-12I按照與實(shí)施例12中所述類似的操作步驟，但以實(shí)施例IIA代替實(shí)施例11為原料并且在步驟b)中使用合適的胺代替嗎啉獲得下表中的化合物實(shí)施例化合物名稱胺LC-MS方法(分鐘)m/z[M+H〗+12HA^環(huán)丙基-3-[^(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-AM2-[(2-幾乙基)曱基氨基]乙基]氨基]-4-曱基苯曱酰胺2-(曱基氨基)乙醇46.29450.5121'A^環(huán)丙基-3-[y\L(2,2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-F(2-(哌喚-l-基)乙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺4-(叔丁氧羰基)哌噪45.76461.5'獲得作為Boc-被保護(hù)的哌溱的化合物，通過(guò)在室溫下與在CH2C12中的三氟乙酸一起攪拌過(guò)夜使其脫保護(hù)。實(shí)施例13^環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-氟苯甲酰胺將5-溴-2，2-二甲基茚滿-1-酮(215mg，0.9mmol，參照例4中獲得)在曱苯(8mL)中的溶液在氬氣環(huán)境中回流30分鐘且然后冷卻至室溫。加入乙酸鈀(II)(llmg，0.05mmol)、(±)2，2'-雙(二苯基膦基)-l，1'-聯(lián)萘(33mg，0.05mmol)、碳酸銫(0.88g，2.7mmol)和3-氨基-f環(huán)丙基-4-氟苯甲酰胺(O.35g，1.80mmol，參照例31中獲得)。用氬氣使該混合物惰性氣氛化并且將其在90。C下加熱過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且用C鹽墊過(guò)濾。加入CHCh和水，分離各相并且用3NHC1洗滌有機(jī)相且用Na2S0^干燥。蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)硅膠色語(yǔ)法純化由此獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到196mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率62°/。)。LC-MS(方法1):tR=7.61分鐘；m/z-353.1[M+H〗+。實(shí)施例14-15按照與實(shí)施例13中所述類似的操作步驟，但在每種情況中以合適的胺為原料獲得下表中的化合物實(shí)施例化合物名稱起始胺LC一MS方法(分鐘)m/z[M+H]+14爺環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱氧基苯曱酰胺參照例3217.48363.1[M-HK154-氯-;V"環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯曱酰胺參照例3318.16369.3/371.3實(shí)施例16}環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酰胺按照與實(shí)施例1中所述類似的操作步驟，但以3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酸(參照例24A中獲得)為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=7.50分鐘；m/z=335.1[M+H〗+。實(shí)施例172-環(huán)丙基-薩[5-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺按照與實(shí)施例4中所述類似的操作步驟，但以5-(3-氨基-4-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基茚滿-l-酮(參照例29中獲得)和環(huán)丙基乙酸為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法1):U-8.19分鐘；m/z=363.3[M+H]+。實(shí)施例18戶環(huán)丙基-3-[薩(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-薩(2-甲氧基乙?；?氨基]-4-曱基苯甲酰胺向^環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(IOOmg，0.29mmol，實(shí)施例2中獲得)在CH2C12(2mL)中的溶液中加入TEA(O.05mL，0.34mmol)并且將該混合物冷卻至0匸。加入甲氧基乙酰氯(34mg，0.31mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜且然后將其在40。C下加熱2小時(shí)。再加入部分TEA和甲氧基乙酰氯并且將該混合物在40X:下再攪拌48小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫且然后用CHCl3和水稀釋。分離各相并且用2NNaOH洗滌有機(jī)相且用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)硅膠色鐠法純化獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到39mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率32%)。LC-MS(方法3):tR=7.69分鐘;m/z-421.4[M+H]+。實(shí)施例193-[F環(huán)丙烷羰基-戶(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)氨基]-f環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺按照與實(shí)施例18中所述類似的操作步驟，但以^環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(實(shí)施例2中獲得)和環(huán)丙烷羰基氯為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法4):tR=8.44分鐘；m/z-417.4[M+H]+。實(shí)施例203-(2-環(huán)戊基-l-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)-^"環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺按照與實(shí)施例13中所述類似的操作步驟，但以5-溴-2-環(huán)戊基-2，3-二氫異吲哚-l-酮(參照例3C中獲得)和3-氨基-薩環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺(參照例35中獲得)為原料獲得所需化合物。LC-MS(方法4):"-6.72分鐘;m/z=390.5[M+H〗+。實(shí)施例21F環(huán)丙基_3-[F(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-f(曱磺?；?氨基]-4-甲基苯曱酰胺向氫化鈉(17mg，60%的礦物油分散體，0.42鵬ol)在無(wú)水DMF(3mL)中的混懸液中依次加入f環(huán)丙基-3_(2，2-二甲基-l-氧代茚滿_5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(100mg，0.29mmol，實(shí)施例2中獲得)和甲磺酰氯(32iliL，0.42mmol)并且將該混合物在60。C下加熱18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫且然后用EtOAc和水稀釋。分離各相并且用Na2S04干燥有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑和通過(guò)砝膠色諳法純化獲得的粗產(chǎn)物，使用極性增加的己烷-EtOAc混合物作為洗脫液，從而得到20mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率16%),LC-MS(方法4):tR-7.13分鐘；m/z-427.2[M+H〗+。實(shí)施例22生物測(cè)定p38a酶活性的抑制首先用DMSO將在100%DMSO中的化合物儲(chǔ)備溶液稀釋至lxl(T-3.2x10—8M的濃度且然后進(jìn)一步用激酶測(cè)定緩沖液(10mMTris-HCl，pH7.2，10raMMgCh，0.01%吐溫20，0.05%NaN3，1mMDTT)稀釋至4xl(T5-1.3xl(T9M濃度范圍。在每種化合物溶液中，將5juL轉(zhuǎn)入384-孑L黑Optiplate(Packard,6007279)，隨后添力口5jiLATP(Boehringer，519987)，5pl熒光素-標(biāo)記的EGFR肽底物和5pL活性p38a激酶(相當(dāng)于全長(zhǎng)人p38a的GST-標(biāo)記的融合蛋白；在Upstate,14-251的大腸桿菌(E.coli)中表達(dá))，所有成分均用激酶測(cè)定緩沖液稀釋(參見(jiàn)表1中的終濃度)。將該混合物在室溫(RT)下孵育2小時(shí)。通過(guò)添加60(uLIMAP結(jié)合試劑終止反應(yīng)，所述結(jié)合試劑用IMAP結(jié)合緩沖液(用MilliQ將儲(chǔ)備溶液濃度稀釋5倍)稀釋400-倍。在RT下孵育3G分鐘后，使用AnalystTM多方式熒光平板讀數(shù)器(MolecularDevices)在485認(rèn)激發(fā)波長(zhǎng)和530nm發(fā)射波長(zhǎng)處測(cè)定FP(1秒/孔)。表l:測(cè)定條件激酶終濃度(來(lái)自Upstate)底物終濃度ATP終濃度p38a/SAPK2a,0.30U/mL活性LVEPLTPSGEAPNQK-(FI)240nM20如下進(jìn)行數(shù)據(jù)處理基于無(wú)-p38-酶-添加作為最大抑制作用和添加p38酶作為最小抑制作用計(jì)算百分比作用。在每一實(shí)驗(yàn)中，一式兩份測(cè)試每種化合物濃度并且對(duì)每一濃度計(jì)算百分比作用。所有實(shí)施例中的化合物在上述測(cè)定中均表現(xiàn)出在10一下超過(guò)50%的抑制作用。權(quán)利要求1.-式I的化合物或其鹽其中A表示CR1R2或NR3；R1和R2獨(dú)立地表示C1-4烷基；R3表示-(CH2)p-Cy1或任選被一個(gè)或多個(gè)R7取代的C1-6烷基；m表示1或2；R4表示-B-R8；R5表示氫、C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基；R6可以與苯基環(huán)的任何可利用的碳原子連接并且表示鹵素或甲基；n表示0或1；B表示-CONR9-、-NR9CO-或-NR9CONR9-；R7表示羥基、C1-4烷氧基、鹵素、-NR10R10或任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基和C1-4鹵代烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，且另外，同一碳原子上的兩個(gè)R7可以彼此鍵合形成-(CH2)q-基團(tuán)；R8表示C1-6烷基或-(CH2)p-Cy2；p表示0、1或2；q表示2、3、4、5或6；Cy1表示苯基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)R11取代；Cy2表示苯基、雜芳基或C3-7環(huán)烷基，它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)R12取代；R9和R10獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；R11表示鹵素、R13、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR14’R14’、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’或Cy3；R12表示C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基或Cy3；R13表示C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或C1-4羥基烷基；R13’表示氫或R13；R14表示C1-4烷基或C1-4羥基烷基；R14’表示氫或R14；Cy3表示苯基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基和C1-4鹵代烷氧基的基團(tuán)取代；R15表示氫、R16、-COR17、-CONHR17、-SO2R17或-COOR17；R16表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR18R18、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’和Cy4的基團(tuán)取代的C1-6烷基；R17表示R16或Cy4；R18表示氫、C1-4烷基、C1-4羥基烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；Cy4表示苯基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基，它們均可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、羥基、C1-4羥基烷基和-NR19R19的基團(tuán)取代；并且R19表示氫或C1-4烷基。2.-權(quán)利要求l的化合物，其中Cy4表示Cy3和-NI^IU表示-NH。3.-權(quán)利要求1或2的化合物，其中A表示CR^。4.-權(quán)利要求1或2的化合物，其中A表示NR3。5.-權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其中m為l。6.-權(quán)利要求1，2,4或5中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3表示-(CH2)p-Cy1、Cw烷基或Cw羥基烷基。7.-權(quán)利要求6的化合物，其中R3表示Cy1、Ch烷基或Cw羥基烷基。8.-權(quán)利要求1，2，3或5中任意一項(xiàng)的化合物，其中l(wèi)與R2相同并且均表示甲基。9.-權(quán)利要求1-8中任意項(xiàng)的化合物，其中R5表示氫、甲基、鹵素或甲氧基。10.-權(quán)利要求1-9中任意項(xiàng)的化合物，其中B表示-C0NR9-或-NR9C0-o11.-權(quán)利要求1-10中任意項(xiàng)的化合物，其中R!5表示氫、I^、-C0R"或-S。2R"。12.權(quán)利要求11的化合物，其中l(wèi)表示氫或任選被一個(gè)或多個(gè)選自-0Ru，、-冊(cè)181118和C/的基團(tuán)取代的C卜6烷基。13.-權(quán)利要求1的化合物，選自f環(huán)丙基-4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺；4，爺二曱基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺-，f環(huán)丙基-3-(2-乙基-l-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；^環(huán)丙基-3-[2-(3-羥丙基)-1-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酰胺；薩環(huán)丙基-3-[2-(2-羥乙基)-l-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酰胺；#-環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；^環(huán)丙基甲基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺；4，舲二甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酰胺；3-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基-A^苯基苯曱酰胺；3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基-薩(3-吡啶基)苯甲酰胺；舲節(jié)基-3-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯曱酰胺；3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基-^(2-噻唑基)苯曱酰胺；3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4，#，爺三甲基苯甲酰胺；A^環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-甲基苯曱酰胺；^[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氫異丐|哚-5-基氨基)苯基〗呋喃-3-曱酰胺；2-環(huán)丙基-薩[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2,3-二氫異吲哚-5-基氨基)苯基]乙酰胺；2-環(huán)丙基-戶[3-(2-(3-羥丙基)-l-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；薩[3-(2，2-二甲基-l-氧代-l，2，3，4-四氫萘-6-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；AK3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]環(huán)丙基羧酰胺；2-環(huán)丙基-滬[3-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯基]乙酰胺；f[3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；戶[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯基]噻吩-2-甲酰胺；2-氯-^[3-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]異煙酰胺；f[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-l-基)異煙酰胺；2-環(huán)丙基-舲[3-(2，2-二曱基-l-氧代-茚滿-5-基氨基)苯基]乙酰胺；^[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；1-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱基苯基]-3-異丙基脲；^環(huán)丙基-3-[f(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-f甲基氨基]-4-甲基苯曱酰胺；f環(huán)丙基-3-[舲(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-f(3-羥丙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺；舲環(huán)丙基-3-[f(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-F(2-羥乙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺；滬環(huán)丙基-3-[舲(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基)-戶(3-(嗎啉-4-基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；薩環(huán)丙基-3-[2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-f(3-二曱氨基丙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺；^環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)(3-(4-(2-羥乙基)-哌啶-l-基)丙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺；3-1>(3-(4-氨基哌咬-l-基)丙基)-f(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)氨基]-F環(huán)丙基-4-曱基苯甲酰胺；W)-^環(huán)丙基-3-[A^(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5_基)-^(3-(3-羥基吡咯烷-l-基)丙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺；f環(huán)丙基-3-[薩(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-f(3-(4-羥基哌咬-l-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；薩環(huán)丙基-3-[薩(2，2-二甲基-1-氧代茚滿-5-基)-舲(3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；f環(huán)丙基-3-[薩(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-舲(3-(雙(2-羥乙基)氨基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；舲環(huán)丙基-3-[舲(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-廬[2-[(2-羥乙基)甲基氨基]乙基]氨基]-4-甲基苯甲酰胺；f環(huán)丙基-3-[f(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-舲(2-(哌溱-l-基)乙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；舲環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-氟苯甲酰胺；f環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基氨基)-4-曱氧基苯甲酰胺；4-氯-滬環(huán)丙基-3-(2,2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酰胺；朵環(huán)丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基氨基)苯甲酰胺；2-環(huán)丙基-舲[5-(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺；舲環(huán)丙基-3-[f(2，2-二甲基-l-氧代茚滿-5-基)-薩(2-甲氧基乙?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺；3-[廬環(huán)丙烷羰基-舲(2，2-二曱基-1-氧代茚滿-5-基)氨基]-舲環(huán)丙基-4-甲基苯曱酰胺；3-(2-環(huán)戊基-1-氧代-2，3-二氫異吲哚-5-基氨基)-^環(huán)丙基-4-曱基苯甲酰胺；和^環(huán)丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚滿-5-基)-f(甲磺?；?氨基]-4-甲基苯甲酰胺。14.—藥物組合物，包含權(quán)利要求1—13中任意項(xiàng)的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。15.-權(quán)利要求1-13中任意項(xiàng)的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防p38介導(dǎo)的疾病的藥劑中的應(yīng)用。16.-權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述的p38介導(dǎo)的疾病選自免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與誘導(dǎo)環(huán)加氧酶-2相關(guān)的過(guò)程。全文摘要式Ⅰ的新的雙環(huán)衍生物，其中各種取代基的含義如本說(shuō)明書(shū)所披露。這些化合物用作p38激酶抑制劑。文檔編號(hào)C07D209/46GK101213175SQ200680023542公開(kāi)日2008年7月2日申請(qǐng)日期2006年6月28日優(yōu)先權(quán)日2005年6月29日發(fā)明者C·奧爾曼薩羅薩爾斯,M·弗吉里貝爾納多申請(qǐng)人:帕勞制藥股份有限公司