一種塞來昔布膠囊及其生產(chǎn)工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學藥物領域，特別是涉及一種塞來昔布膠囊及其生產(chǎn)工藝。
【背景技術】
[0002] 塞來昔布（Celecoxib)，即4-[5- (4-甲苯基）-3-(三氟甲基）-1氫-1- P比 唑-1-基]苯磺酰胺，是第一個選擇性C0X-2抑制劑，也是目前全球處方量最大的非留體抗 炎鎮(zhèn)痛藥，不僅具有顯著鎮(zhèn)痛療效，能顯著減輕關節(jié)觸痛、疼痛和關節(jié)腫脹，而且具有優(yōu)越 的胃腸道安全性，根據(jù)《美國醫(yī)學雜志》2006年發(fā)表的SUCCESS研究報告，在一項涉及39個 國家的13274例患者的對比研究中，塞來昔布組患者發(fā)生癥狀性潰瘍和潰瘍并發(fā)癥的幾率 比傳統(tǒng)非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥組的患者低87. 5%。由于塞來昔布遇光易變質(zhì)，有吸濕性；經(jīng)試 驗證明，塞來昔布膠囊及原料藥溶液在光照及有氧條件下均易發(fā)生變色變質(zhì)，降低了塞來 昔布膠囊的藥效。
[0003] 但是，塞來昔布溶解性極低，25°C下水中溶解度約為0. 007mg/ml，在常用溶出介質(zhì) 中溶出緩慢，其質(zhì)量標準采用PH12的磷酸鈉溶液。眾所周知，藥物的溶出是發(fā)揮治療作用 的前提，如何促進塞來昔布快速而完全的溶出，是本領域技術人員需要著力解決的問題。塞 來昔布是一種難溶性藥物，異乎尋常地不溶于含水介質(zhì)中。而對于水溶性差而高滲透性藥 物的普通口服固體制劑，因溶出往往為吸收過程的限速過程，故溶出度是影響難溶性藥物 的吸收從而影響藥物療效的最為關鍵的特性。同時研究表明藥物的溶出度與藥物的晶型、 粒度等理化因素、處方與生產(chǎn)工藝有著密切的關系。在塞來昔布膠囊的進口注冊質(zhì)量標準 JX20000001中規(guī)定了塞來昔布膠囊的溶出度的測定法為以含1%十二烷基硫酸鈉的0. 04M 磷酸三鈉溶液（用磷酸或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH12. 0±0. 1) 1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50 轉(zhuǎn)，經(jīng)45分鐘測定其每粒膠囊的溶出度為不低于75%。
[0004] 膠囊劑多采用傳統(tǒng)的濕法制粒，生產(chǎn)工序較多，主要是經(jīng)原輔料混合、制備軟材、 制粒、干燥、整理、總混、充填、拋光、泡罩，工序相對繁瑣，耗時較長。使得塞來昔布在生產(chǎn)過 程中變色變質(zhì)情況時有發(fā)生，藥物品質(zhì)均一性控制難度大，批間品質(zhì)波動顯著，不利于病人 安全用藥。
[0005] 中國專利CN 103989657 A公開了 一種含有塞來昔布的膠囊劑，含有 40wt% -70wt%塞來昔布、22wt% -50wt%水溶性填充劑、0· 5wt% -25wt%低取代羥丙基纖 維素、0. 5wt% -10wt%十二烷基硫酸鈉，此發(fā)明并沒有特殊的生產(chǎn)工藝，對于膠囊在體內(nèi)的 溶出度沒有任何改善，影響人體吸收。中國專利CN 104382877 A公開了一種塞來昔布膠 囊，由重量份比的以下成分組成，塞來昔布30-100份，淀粉25-50份，潤滑劑5-10份，同時 公開了一種制備方法，按配方比例稱取塞來昔布和淀粉，干法制粒，加入配方比例的潤滑劑 混勻后，充填、拋光、泡罩，得塞來昔布膠囊，但是此法制作成本較高，溶出不穩(wěn)定。中國專利 CN 104721169 A公開了一種種塞來昔布膠囊及其制備方法，包括活性成分塞來昔布以及有 機酸、碳酸鈣或碳酸氫鈉、乳糖等藥用輔料，但是在工藝手段上沒有較為明顯的改善，對于 溶出度這個關鍵點也沒有任何改善。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決塞來昔布藥物在使用過程中，溶出度較低，難以被人體吸收的問題，我們 提出了一種塞來昔布膠囊及其生產(chǎn)工藝，采用本發(fā)明可以達到吸收效率高，溶出度高的目 的。
[0007] 本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的：
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種塞來昔布膠囊，包含以下質(zhì)量百分比的原料：
[0009] 塞來昔布：74.〇7%;
[0010] -水乳糖：18. 43% ; -水乳糖作為填充劑和矯味劑，還可以防止結(jié)晶、粘結(jié)，對于 膠囊劑的形態(tài)品質(zhì)具有控制增強作用；
[0011] 聚維酮：2. 5% ;聚維酮是一種水溶性的具有高效粘合性的合成聚合物，主要作為 固體制劑濕法制粒的粘合劑，它的獨特性能使在各種口服液體制劑、混懸劑和局部性藥物 開發(fā)應用中成為及其重要的賦形劑。
[0012] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉：1% ;交聯(lián)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是由純天然的纖維素經(jīng)過交 聯(lián)、粉碎得到的粉末狀天然產(chǎn)物，細膩度好，對于膠囊的崩解具有很好的促進作用；
[0013] 十二烷基硫酸鈉 ：3% ;是一種白色或淡黃色微粘物，工業(yè)上常用于洗滌劑和紡織 工業(yè)。屬陰離子表面活性劑。易溶于水，與陰離子、非離子復配伍性好，具有良好的乳化、發(fā) 泡、滲透、去污和分散性能，廣泛用于牙膏、香波、洗發(fā)膏、洗發(fā)香波、洗衣粉、液洗、化妝品和 塑料脫模，潤滑以及制藥、造紙、建材、化工等行業(yè)。
[0014] 硬脂酸鎂：1%。硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，易與顆?；靹?，壓片后片面光滑美觀。
[0015] 本發(fā)明同時提供了一種塞來昔布膠囊的生產(chǎn)工藝，步驟如下：
[0016] (1)分料：
[0017] 按照批處方分別于稱量間稱取各物料，置入PE袋中，并放入不銹鋼桶中，集中 放置。以批處方為標準，一批8. 10kg，其中原料塞來昔布5. 265-6. 885kg，執(zhí)行標準參 照《USP現(xiàn)行版》，填充劑一水乳糖0. 92-2. 025kg，執(zhí)行標準參照《2010版中國藥典》， 粘合劑聚維酮〇. 081-0. 405kg，執(zhí)行標準參照《2010版中國藥典》，崩解劑交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉〇. 041-0. 162kg，執(zhí)行標準參照《2010版中國藥典》，潤濕劑十二烷基硫酸鈉 0. 081-0. 405kg，執(zhí)行標準參照《2010版中國藥典》，潤滑劑硬脂酸鎂0. 041-0. 162kg，執(zhí)行 標準參照《2010版中國藥典》。
[0018] (2)制粒溶液的制備：
[0019] 在不銹鋼容器中加入去離子水，攪動至形成漩渦，緩緩加入十二烷基硫酸鈉，以可 以形成漩渦的速度繼續(xù)攪拌15分鐘以上，分散直至全部溶解，溶液清澈。
[0020] (3)預混：
[0021] 依次將塞來昔布、交聯(lián)羧甲基纖維素納、聚維酮、一水乳糖轉(zhuǎn)移進高剪切制粒機 中，使用下列參數(shù)混合：
[0022] 攪拌速度：150rpm ;
[0023] 切刀速度：2000rpm ;
[0024] 混合時間：300s。
[0025] (4)制粒：
[0026] 預混后開始向混好的物料噴制粒溶液，使用下列參數(shù)制粒：
[0027] 噴嘴型號：6501 ;
[0028] 噴嘴直徑：1謹；
[0029] 噴嘴位置：距離頂部3. 5厘米；
[0030] 蠕動栗轉(zhuǎn)速：300rpm ;
[0031] 攪拌速度：150rpm ;
[0032] 制粒速度：2000rpm ;
[0033] 制粒時間：360s。
[0034] (5)濕整粒：
[0035] 將濕顆粒通過整粒機轉(zhuǎn)移到流化床中，參數(shù)如下：
[0036] 攪拌速度：30rpm ;
[0037] 篩網(wǎng)孔徑：2. 5X3. 5mm ;
[0038] 整粒速度：300rpm。
[0039] (6)干燥：
[0040] 進風溫度：65°C ±5°C ;
[0041] 抖袋時間：16秒；
[0042] 抖袋間隔：30秒；
[0043] 在流化干燥機內(nèi)干燥顆粒直到物料溫度達到35°C，用快速水分測定儀在105°C檢 測 L0D。
[0044] (7)干整粒：
[0045] 干燥后的顆粒過24目篩網(wǎng)后，將24目篩網(wǎng)以上顆粒稱重。
[0046] (8)終混：
[0047] 將整粒后的顆粒裝入混合容器中，硬脂酸鎂過30目篩入混合容器并按下列參數(shù) 進行混合：
[0048] 混合速度：15rpm ;
[0049] 混合時間：10分鐘。
[0050] (9)卸顆粒：
[0051] 將潤滑后的顆粒裝到桶或混合容器中，關緊蓋子并將顆粒存放在密閉容器中等待 用于灌裝膠囊，稱重并計算收率。
[0052] (10)膠囊灌裝：
[0053] 用膠囊劑和相應模具按照理論重量灌裝，直接將灌裝好的膠囊裝入PE袋中，膠囊 采用2號明膠膠囊。
[0054] (11)包裝：
[0055] 使用下列參數(shù)將膠囊裝入鋁塑包裝內(nèi)：
[0056] 上加熱溫度：120°C;
[0057] 下加熱溫度：120°C;
[0058] 熱封溫度：180 °C;
[0059] 壓縮空氣壓力：0· 8MPa。
[0060] 優(yōu)選地，上述步驟（4)中噴制粒溶液時，可根據(jù)需要補加少量純水。
[0061] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果在于：
[0062] 1、配方原料成本低廉，工藝簡單；
[0063] 2、塞來昔布溶出度較高，易被人體吸收。
【具體實施方式】
[0064] 下面