專利名稱：取代的四氫咔唑和環(huán)戊烷并吲哚衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及化合物及其用于治療前列腺素介導(dǎo)的疾病的方法，及其某些藥用組合物。更具體而言，本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上不同于類固醇、抗組胺藥或腎上腺素激動(dòng)劑，并且為D-型前列腺素的鼻和肺充血效應(yīng)的拮抗劑。
兩篇綜述性文章描述了前列腺素類受體以及最常用的選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的特性和治療相關(guān)性EicosanoidsFrom Biotechnology toTherapeutic Applications，F(xiàn)olco，Samuelsson，Maclouf，和Velo編著，Plenum Press，New York，1996，第14章，137-154頁(yè)和Journal of LipidMediators and Cell Signalling，1996，14，83-87頁(yè)。T.Tsuri等人編寫的、出版于1997年的Journal of Medicinal Chemistry，第40卷，第3504-3507頁(yè)的一篇論文認(rèn)為“PGD2為一種在各種過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性哮喘、變應(yīng)性結(jié)膜炎和特應(yīng)性皮炎中的重要的介質(zhì)”。近來(lái)，Matsuoka等人在Science(2000)，2872013-7頁(yè)上發(fā)表的一篇論文將PGD2描述為一種過(guò)敏性哮喘的重要介質(zhì)。另外，專利如US4,808,608認(rèn)為前列腺素拮抗劑適用于治療過(guò)敏性疾病，尤其是過(guò)敏性哮喘。在如歐洲專利申請(qǐng)837,052和PCT申請(qǐng)WO98/25919以及WO99/62555中描述了PGD2拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了作為前列腺素受體拮抗劑的新化合物；更具體而言，它們?yōu)榍傲邢偎谼2受體(DP受體)拮抗劑。本發(fā)明化合物適用于治療各種前列腺素介導(dǎo)的疾病和障礙；因此，本發(fā)明提供了一種使用此處所述新化合物以及含有它們的藥用組合物來(lái)治療前列腺素介導(dǎo)的疾病的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供具有下式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中n為0或1；R1為氫或鹵素；R2為鹵素、氰基、C1-3烷基磺?；蛉谆?；R3為任選被1-5個(gè)鹵素原子取代的C1-3烷基；并且R4a和R4b各自為氫，或者其中一個(gè)為氫另一個(gè)為羥基，或者一起表示氧；條件是當(dāng)R1為氫時(shí)R2不是4-氯。
式I的一個(gè)實(shí)施方案為其中R4a和R4b各自為氫的化合物。
式I的第二個(gè)實(shí)施方案為其中R1為氫并且R2為三氟甲基的化合物。
式I的第三個(gè)實(shí)施方案為其中R3為甲基的化合物。
式I的第四個(gè)實(shí)施方案為其中R1和R2彼此獨(dú)立地為鹵素原子的化合物。
式I的第五個(gè)實(shí)施方案為其中n為1的化合物。
式I的第六個(gè)實(shí)施方案為其中n為1、R3為CH3并且R4a和R4b各自為氫的化合物。
式I的第七個(gè)實(shí)施方案為其中n為1、R3為CH2F或CHF2并且R4a和R4b各自為氫的化合物。
式I的第八個(gè)實(shí)施方案為其中n為1、R1為氫、R3為甲基、R4a和R4b各自為氫并且R2為4-氰基、4-甲基磺?；?-三氟甲基的化合物。
本發(fā)明另外提供選自下組的化合物[(1R)-6-氟-8-(甲基磺?；?-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(1R)-9-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；{(1R)-6-氟-8-(甲基磺?；?-9-[(1S)-1-苯基乙基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基}乙酸；-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(1R)-9-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(1R)-9-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；和{(1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基}乙酸；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
與其它前列腺素類受體(TP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP)和PGD2受體CRTH2(又名DP2)相比，式I化合物為具有10倍或更大DP親和力的選擇性DP受體拮抗劑。
本發(fā)明另一方面提供了含有式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物中另外含有選自下組的第二活性組分抗組胺藥、白細(xì)胞三烯拮抗劑、白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑、前列腺素受體拮抗劑或生物合成抑制劑、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑、抗-IgE、抗膽堿能藥物或NSAIDs。
本發(fā)明另一方面提供了治療或預(yù)防前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的方法，其包括對(duì)需要治療的患者給藥治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為治療或預(yù)防前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的方法，包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者給藥治療或預(yù)防前列腺素D2介導(dǎo)的疾病有效量的式I化合物，其中前列腺素介導(dǎo)的疾病為鼻充血、包括季節(jié)性過(guò)敏鼻炎和長(zhǎng)期過(guò)敏鼻炎的鼻炎，以及包括過(guò)敏性哮喘的哮喘。
本發(fā)明另一實(shí)施方案為在需要這種治療的患者中治療鼻充血的方法，其包括對(duì)所述患者給藥治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明又一實(shí)施方案為在需要這種治療的患者中治療哮喘，包括過(guò)敏性哮喘的方法，其包括對(duì)所述患者給藥治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明又一實(shí)施方案為在需要這種治療的患者中治療過(guò)敏性鼻炎(季節(jié)性和常年性的)的方法，其包括對(duì)所述患者給藥治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明另一方面為在需要這種治療的哺乳動(dòng)物中預(yù)防或降低煙酸所致臉紅的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明另一方面提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防疾病的藥物的用途，所需疾病需要給藥DP受體拮抗劑。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)“烷基”包括具有指定碳原子范圍的直鏈或支鏈碳鏈。
式I核心三環(huán)環(huán)系的編號(hào)如下所示 鹽術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的非毒性堿(包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿)制備的鹽。由無(wú)機(jī)堿衍生而來(lái)的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價(jià)鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳鹽、二價(jià)錳鹽、鉀、鈉、鋅等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)非毒性堿衍生而來(lái)的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然取代胺)、環(huán)胺和堿離子交換樹(shù)脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性時(shí)，則其鹽可以由藥學(xué)上可接受的非毒性酸來(lái)制備，這些非毒性酸包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸等。
除非另有說(shuō)明，否則應(yīng)理解為當(dāng)指式I化合物時(shí)也包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
用途式I化合物為前列腺素D2拮抗劑。式I的化合物與前列腺素D2受體的相互作用的能力使它們可用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)在哺乳動(dòng)物，尤其人類患者中由前列腺素引起的不適癥狀。這種拮抗前列腺素D2的行為的作用表明所述化合物及其藥用組合物可用于治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物，尤其人類的以下疾病呼吸疾病、過(guò)敏性疾病、疼痛、炎性疾病、粘液分泌紊亂、骨病、睡眠障礙、生育疾病、凝血障礙、視力困難以及免疫和自身免疫疾病。另外，這種化合物可以抑制細(xì)胞腫瘤轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng)，并因此可以用于治療癌癥。式I化合物也可以用于治療和/或預(yù)防前列腺素D2介導(dǎo)的增殖紊亂，如發(fā)生在糖尿病性視網(wǎng)膜病和腫瘤血管發(fā)生。式I化合物也可以通過(guò)拮抗收縮性前列腺素類或者模擬舒張性前列腺素類來(lái)抑制前列腺素介導(dǎo)的平滑肌收縮，并因此可用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)和嗜酸細(xì)胞相關(guān)的疾病。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了治療或預(yù)防前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括將有效治療或預(yù)防所述前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的量的式I化合物給藥到需要這種治療的哺乳類患者。前列腺素D2介導(dǎo)的疾病包括但不限于過(guò)敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻腔炎、哮喘(包括過(guò)敏性哮喘)、慢性阻塞性肺部疾病及其它形式的肺炎；與肺相關(guān)的低血壓；睡眠障礙和睡眠-清醒周期紊亂；前列腺素類引發(fā)的與痛經(jīng)和早產(chǎn)相關(guān)的平滑肌收縮；嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病；血栓形成；青光眼和視力疾??；閉塞性血管疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化；充血性心力衰竭；需要如傷后或術(shù)后治療的阻凝治療的疾病或病癥；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎癥；壞疽；雷諾氏?。徽衬し置谖蓙y(包括細(xì)胞保護(hù)作用)；疼痛和偏頭痛；需要控制骨生成和吸回的疾病如骨質(zhì)疏松癥；休克；包括發(fā)燒的溫度調(diào)節(jié)；在器官移植和旁路手術(shù)中的排斥；以及需要免疫控制的免疫紊亂或疾病。更具體而言，所述待治療的疾病是一種由前列腺素D2介導(dǎo)的疾病如鼻充血、過(guò)敏性鼻炎、肺充血以及哮喘(包括過(guò)敏性哮喘)。
此外，式I化合物可用于減輕由煙酸(吡啶-3-羧酸)引起的臉紅，煙酸為通常已知用于提高高密度脂蛋白(HDL)血清濃度的藥物。煙酸通常與皮膚血管舒張相關(guān)，有時(shí)稱為臉紅。煙酸所引發(fā)的副作用引起前列腺素D2在皮膚中的釋放并如此嚴(yán)重而使許多病人中止煙酸治療。因此，本發(fā)明的另一方面提供一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物中預(yù)防或降低煙酸所致的臉紅的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式I化合物。在這一點(diǎn)，煙酸和式I化合物可在單位劑型中或者獨(dú)立的劑型中同時(shí)給藥，或者這些化合物可順序給藥。
劑量范圍式I化合物的預(yù)防或治療劑量大小當(dāng)然根據(jù)待治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、式I的具體化合物以及給藥途徑而變化。劑量也根據(jù)許多因素而變化，這些因素包括年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄率、藥物的組合和個(gè)體患者的反應(yīng)等?？傮w而言，日劑量為每公斤哺乳類動(dòng)物體重約0.001毫克至約100毫克，優(yōu)選每公斤0.01毫克至約10毫克。另一方面，在某些情況下，可能有必要使用這些范圍之外的劑量。
活性組分可以與載體材料結(jié)合形成單劑型，其量根據(jù)治療的主體和特定的給藥方式而變化。例如，用于人的口服制劑可以含有0.05毫克至5克與合適和方便量的載體材料混配的活性試劑，這些載體材料可以約占總組合物的約5-約99.95％。單位劑型通常含有約0.1毫克至約0.4克，通常為0.5毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200毫克或400毫克的活性成分。
藥物組合物本發(fā)明的另一方面提供含有式I化合物及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。用于藥用組合物中的術(shù)語(yǔ)“組合物”指的是包括活性成分和組成載體的惰性成分(藥學(xué)上可接受的賦形劑)的產(chǎn)物，以及通過(guò)組合、絡(luò)合或聚集任何兩種或更多種成分，或通過(guò)離解一種或多種成分，或通過(guò)一種或多種成分的其它類型反應(yīng)或相互作用直接或間接得到的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括通過(guò)摻混式I化合物、其它活性成分以及藥學(xué)上可接受的賦形劑而制得的任何組合物。
為了治療任何前列腺素類介導(dǎo)的疾病，式I化合物可以含有常規(guī)非毒性藥學(xué)上可接受的載體、輔料和賦形劑的單位劑量制劑的形式，通過(guò)口服、吸入噴霧、局部、胃腸外或直腸方式給藥。此處所用的術(shù)語(yǔ)胃腸外包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。除了治療溫血?jiǎng)游锶缧∈蟆⒋笫?、馬、牛、羊、狗、貓等，本發(fā)明的化合物還可有效地用于人的治療。
含有活性成分的藥用組合物可為適用于口服的形式，如片劑、錠劑、糖錠、水性或油性的懸浮劑、分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。用于口服的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域的用于制備藥用組合物的任何已知方法來(lái)制備，這些組合物可以含有一種或更多種選自以下的試劑甜味劑、矯味劑、著色劑以及防腐劑以提供藥學(xué)外觀宜人和可口的制劑。片劑含有活性成分及摻混的非毒性藥學(xué)上可接受的適于制備片劑的賦形劑。這些賦形劑可為如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。這些片劑可以不被包封或者通過(guò)已知技術(shù)包封，從而延遲分解和在胃腸道內(nèi)的吸收，由此提供在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的緩釋作用。例如，可以使用時(shí)間延遲材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它們也可以通過(guò)如美國(guó)專利4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的方法包封來(lái)形成控制釋放的滲透治療片劑。
口服制劑也可以硬膠囊的形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者以軟膠囊的形式存在，其中活性成分與水溶混的溶劑如丙二醇、PEG和乙醇，或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油進(jìn)行混合。
水性懸浮體含有活性材料及摻混的適用于制備水性懸浮體的賦形劑。這些賦形劑為懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤(rùn)濕劑可以為天然的磷脂，例如卵磷脂，或者烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七烷基亞乙基氧十六醇，或者環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯(如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)的縮合產(chǎn)物，或者環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和脫水己糖醇的偏酯(如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)的縮合產(chǎn)物。所述水性懸浮體也可包括一種或更多種防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或更多種著色劑，一種或更多種矯味劑以及一種或更多種甜味劑，如蔗糖、糖精或阿斯巴特(aspartame)。
可以通過(guò)將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中來(lái)配制油性懸浮體。所述油性懸浮體也可以包括增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可以加入如上所述的甜味劑以及矯味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸來(lái)保存。
適于通過(guò)加入水制備水性懸浮體的可分散粉末和顆粒提供活性成分與分散劑或潤(rùn)濕劑，懸浮劑和一種或更多種防腐劑的摻混物。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑已通過(guò)上面描述進(jìn)行了舉例。也可以存在其它的賦形劑如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物也可以水包油乳液的形式存在。油相可為植物油如橄欖油或花生油，或者礦物油如液體石蠟或它們的混合物。合適的乳化劑可為天然磷脂如大豆、卵磷脂以及衍生自脂肪酸和脫水己糖醇的酯或偏酯(如脫水山梨糖醇單油酸酯)，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。所述乳液也可以包括甜味劑和矯味劑。
可以采用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖來(lái)配制糖漿和酏劑。這些制劑也可以包括緩和劑、防腐劑和矯味劑以及著色劑。所述藥用組合物可以注射用無(wú)菌水性或油性懸浮體的形式存在。這種懸浮體可以根據(jù)已知技術(shù)，使用那些上面已提及的合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑來(lái)配制。無(wú)菌注射用制劑也可以為在非毒性的胃腸可接受稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射用溶液或懸浮體，如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿慕橘|(zhì)和溶劑有水、林格氏液(Ringer’ssolution)和等滲氯化鈉溶液。還可使用如乙醇、丙二醇或聚乙二醇的助溶劑。另外，通常使用無(wú)菌、固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的固定油，這些油包括合成單-或二甘油酯。另外，例如油酸的脂肪酸可用于注射用制劑。
式I化合物也可以藥物的直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可以通過(guò)將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合來(lái)制備，這些賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，并因此在直腸中熔化從而釋放出藥物。這些材料為可可脂和聚乙二醇。
對(duì)于局部施用，使用含有式I化合物的霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠、溶液或懸浮液等(對(duì)于這種施用，局部施用應(yīng)包括漱口劑和漱液)。局部制劑通常可包括藥用載體、助溶劑、乳化劑、滲透促進(jìn)劑、防腐系統(tǒng)和潤(rùn)滑劑。
與其它藥物的聯(lián)合對(duì)于治療和預(yù)防前列腺素介導(dǎo)的疾病而言，式I化合物可以與其它治療劑一起給藥。因此本發(fā)明的另一方面提供用于治療前列腺素D2介導(dǎo)的疾病或病癥的藥用組合物，所述藥用組合物包括治療有效量的式I化合物和一種或更多種其它治療劑。用于與式I化合物進(jìn)行組合治療的合適的治療劑包括(1)前列腺素受體拮抗劑；(2)皮質(zhì)類固醇，如曲氨奈德；(3)β-激動(dòng)劑，如沙美特羅、福莫特羅、特布他林、異丙喘寧、沙丁胺醇等；(4)白三烯改性劑，包括白三烯拮抗劑或脂氧化酶抑制劑，如孟魯司特、扎魯司特、普侖司特或齊留通；(5)抗組胺藥(組胺H1拮抗劑)，如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普立定、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、異丁嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、去甲阿斯咪唑，特非那定、氯雷他定、西替利嗪、左旋西替利嗪、甲美芳銨、地氯雷他定(desloratadine)等；(6)減充血?jiǎng)?，包括苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑林、噻洛唑啉、丙己君或左旋脫氧麻黃堿；(7)鎮(zhèn)咳藥(antiitussive)，包括可待因、氫可酮、咳美芬、妥克拉司或右美沙芬；(8)另一類前列腺素配體包括前列腺素F激動(dòng)劑，如拉坦前列素、米索前列醇、恩前列素、利奧前列素，奧諾前列素或羅沙前列醇；(9)利尿劑；(10)非甾體抗炎藥(NSAIDs)，如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯洛芬、氯環(huán)己苯酰丙酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲酚那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙酰水楊酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥保泰松、苯基保泰松)；(11)環(huán)氧酶-2(COX-2)抑制劑，如塞來(lái)昔布和羅非西布、依托考昔和伐地考昔；(12)IV型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-IV)，如西洛司特、羅氟司特；(13)趨化因子受體的拮抗劑，尤其是CCR-1、CCR-2和CCR-3；(14)膽固醇降低劑，如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和其它他汀類藥物)、多價(jià)螯合劑(考來(lái)烯胺和考來(lái)替潑)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝特、非諾貝特和苯扎貝特)、和普羅布可；(15)抗糖尿病藥物，如胰島素、磺酰脲類、雙胍(二甲雙胍)、α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮類(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、羅格列酮等)；(16)β-干擾素制劑(β-1a干擾素、β-1b干擾素)；(17)抗膽堿能試劑，如毒蕈堿拮抗劑(異丙托溴銨和噻托溴銨)以及選擇性毒蕈堿M3拮抗劑；(18)類固醇，如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(19)通常用于治療偏頭痛的曲坦類如舒馬坦和利扎曲普坦；(20)阿侖膦酸鹽和其它治療骨質(zhì)疏松癥的藥物；(21)其它化合物，如5-氨基水楊酸及其前藥，抗代謝物，如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤、細(xì)胞毒素癌癥化學(xué)治療劑、緩激肽(BK2或BK1)拮抗劑、TP受體拮抗劑，如塞曲司特、神經(jīng)激肽拮抗劑(NK1/NK2)、VLA-4拮抗劑如描述于US 5,510,332、WO 97/03094、WO 97/02289、WO 96/40781、WO 96/22966、WO 96/20216、WO 96/01644、WO96/06108、WO 95/15973和WO 96/31206中的那些拮抗劑。
另外本發(fā)明包括一種治療前列腺素D2介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，這種方法包括將治療有效量的式I化合物結(jié)合一種或多種就在上面列出的成分給藥到需要這種治療的患者?；钚猿煞值牧靠梢詾橥ǔ为?dú)給藥時(shí)各活性成分的量，或者在某些情況下活性成分的組合可以導(dǎo)致一種或多種有效成分的劑量較低。本發(fā)明此外提供一種包括治療有效量的煙酸和治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并包括藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和煙酸在生產(chǎn)用于提高血清高密度脂蛋白而同時(shí)減少煙酸所致臉紅的藥物中的用途。
使用的縮寫Ac＝乙?；?；AcOH＝乙酸；Bu＝丁基；DAST＝(二乙氨基)硫三氟化物；DDQ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亞砜；EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；eq＝當(dāng)量；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HPLC＝高壓液相色譜法；iPrOH＝異丙醇；Me＝甲基；MeOH＝甲醇；TBAF＝氟化四丁銨；TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；THF＝四氫呋喃。
合成方法本發(fā)明的式I化合物可以根據(jù)方案1-11中所列的合成路線和根據(jù)此處所述的方法來(lái)制備。方案1描述了在Fisher吲哚下或相似條件下，由苯肼II與環(huán)烷酮III(其中R為例如烷基的酯基)制備式IV的中間體。
方案1 方案2描述了由甲硅烷基烯醇醚IIIa或烯胺IIIb制備式III化合物。在堿(如烷基鋰)或路易斯酸(如三氟乙酸銀)的存在下，合適的親電試劑如Y-CH2CO2R(其中Y代表鹵素或離去基團(tuán))和甲硅烷基烯醇醚IIIa反應(yīng)得到環(huán)烷酮III?；蛘?，式III化合物可以在Stork烯胺或相似條件下，通過(guò)在適當(dāng)取代的烯胺VIIIb上加成Y-CH2CO2R來(lái)制備。
方案2 方案3描述了由手性溴吲哚IVa制備式I化合物。式IV的外消旋混合物可使用常規(guī)方法拆分，例如通過(guò)手性HPLC、使用例如脂酶的酶的立體選擇性酶轉(zhuǎn)化、或通過(guò)使用旋光性拆分試劑拆分IV。IVa與親電試劑(例如芐基化合物V)的烷基化在堿存在下和合適的溶劑(例如DMF)中進(jìn)行，以得到N-烷基化的吲哚VII。在銅(I)鹽的存在下，式VII與甲烷亞磺酸鹽(例如甲烷亞磺酸鈉)偶合，在酯水解后得到式I化合物。或者，溴代吲哚酸(VII，R＝H)可首先與合適的金屬化試劑(例如n-BuLi)反應(yīng)，隨后用親電試劑(例如二甲二硫)捕集得到相應(yīng)的二甲硫，其隨后用例如過(guò)氧化氫/鎢酸鈉氧化得到化合物IA。溴代吲哚IVa烷基化后進(jìn)行磺?；牟襟E還可顛倒；由此溴代吲哚IVa的磺?；玫交衔颲I，隨后將其使用與前述類似的條件烷基化，或使用Mitsunobu反應(yīng)條件與苯甲醇VIII反應(yīng)在酯水解后得到式Ia化合物。
方案3 方案4描述了由手性砜IXa制備式I化合物。外消旋砜IX由溴化物IV與甲烷亞磺酸鹽(例如甲烷亞磺酸鈉)在銅(I)鹽的存在下的偶合制備，其隨后通過(guò)手性HPLC、立體選擇性酶水解或手性拆分試劑拆分，以得到手性砜IXa。IXa與親電試劑或使用如方案3所述的Mitsunobu反應(yīng)條件烷基化，在酯水解后得到式Ia化合物。
方案4 或者，外消旋砜IX可用于方案5中所述的烷基化步驟，以2種非對(duì)映體的混合物制備酯X(R＝Me或Et)。使用LiOH在0℃對(duì)X的立體選擇性水解得到式Ia化合物，并且作為單一非對(duì)映體的酯Xa可通過(guò)常規(guī)分離技術(shù)容易地分離。
方案5
如方案6中所述，手性砜IXb還可由Ia通過(guò)使用Pd/C的在甲醇中的氫化反應(yīng)制備，以產(chǎn)生IXb甲酯。
方案6 如方案3中所述，化合物Ib通過(guò)由IXa使用合適的氧化劑如在THF中的DDQ氧化，隨后烷基化并水解制備。
方案7 通過(guò)使用多種手性還原劑(例如BH3.SMe2與(Me)-CBS的組合)的立體選擇性還原，手性醇VIII可由相應(yīng)的酮XII制備。
方案8 式Ic和Id化合物可通過(guò)方案9中所述的順序制備。使用例如Sharpless二羥基化的條件的XIII的不對(duì)稱二羥基化得到二醇XIV，將其用例如TBDMS的保護(hù)基選擇性保護(hù)得到XV。化合物XVI通過(guò)吲哚IX和醇XV之間的Mitsunobu反應(yīng)制備，然后用例如TBAF的試劑脫保護(hù)。然后，通過(guò)將XVII轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸酯并用例如NEt3.3HF的氟化劑處理甲磺酸酯，最后通過(guò)酯水解，得到式Ic化合物。對(duì)式XVII進(jìn)行氧化、使用例如DAST的試劑氟化并進(jìn)行酯水解，得到式Id化合物。
方案9
式Ie化合物可通過(guò)方案10中所示的順序制備。XVII的氧化使用例如戴斯-馬丁(Dess-Martin)或Swern規(guī)程，然后用含水次氯酸鹽處理以得到相應(yīng)的羧酸鹽，其可用三聚氰酸或2-氟吡啶鹽試劑或亞硫酰氯和KHF2處理以得到?；鶻VIII。通過(guò)用氟化劑(例如SF4/HF或F3S-N(CH2CH2OMe)2)處理XVIII并隨后進(jìn)行酯水解，得到式Ie化合物。
方案10 方案11描述了由手性吲哚IXb制備式If和Ig化合物。在甲苯和乙酸中用DDQ氧化，然后用含水碳酸氫鹽處理，以非對(duì)映體混合物得到XIX。在Mitsunobu條件下與手性醇VIII偶合得到可分離的異構(gòu)體XXa和XXb的混合物。最后水解產(chǎn)生式If和Ig化合物。
方案11 確定生物活性的分析式I化合物可以通過(guò)采用下面的來(lái)確定它們?cè)隗w內(nèi)和體外對(duì)前列腺素類的拮抗劑或激動(dòng)劑活性和它們的選擇性。所示的前列腺素受體活性為DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP、TP和CRTH2。
人胚胎腎(HEK)293(ebna)細(xì)胞系內(nèi)前列腺素類受體的穩(wěn)定表達(dá)將對(duì)應(yīng)于全長(zhǎng)度編碼序列的前列腺素類受體和CRTH2cDNA亞克隆至哺乳動(dòng)物表達(dá)載體的適當(dāng)部位上并轉(zhuǎn)染至HEK 293(ebna)細(xì)胞。表達(dá)各個(gè)cDNA的HEK293(ebna)在選擇下生長(zhǎng)，生長(zhǎng)2-3周后，采用克隆環(huán)方法，分離各個(gè)克隆體并隨后展平至克隆細(xì)胞系中。
前列腺素類受體結(jié)合測(cè)試將HEK 293(ebna)細(xì)胞保持在培養(yǎng)物中，收集，在蛋白酶抑制劑的存在下進(jìn)行溶胞后，通過(guò)差速離心制備膜，用于受體結(jié)合測(cè)試。在含有1mM的EDTA、10mM二價(jià)陽(yáng)離子和合適的放射性配體的10mM的MES/KOH(pH6.0)(EP、FP和TP)或10mM的HEPES/KOH(pH7.4)(DP、CRTH2和IP)中實(shí)施前列腺素類受體的結(jié)合測(cè)試。通過(guò)加入膜蛋白質(zhì)來(lái)引發(fā)所述反應(yīng)。將配體加入在所有孵育中保持恒定1％(v/v)的二甲亞砜中。在1μM的對(duì)應(yīng)非放射活性的前列腺素類存在下測(cè)定為非特異性結(jié)合。在室溫或30℃下進(jìn)行孵育60分鐘，通過(guò)快速過(guò)濾結(jié)束孵育。通過(guò)從全部結(jié)合中減去非特異性結(jié)合計(jì)算特異性結(jié)合。計(jì)算在各種配體濃度中殘余的特異性結(jié)合并表達(dá)為配體濃度的函數(shù)，從而建立用于確定配體親合性的S形濃度響應(yīng)曲線。
前列腺素類受體激動(dòng)劑和拮抗劑測(cè)試進(jìn)行全細(xì)胞第二信使測(cè)定以確定受體配體是激動(dòng)劑還是拮抗劑，所述測(cè)定是測(cè)量細(xì)胞內(nèi)cAMP積累或細(xì)胞內(nèi)的鈣轉(zhuǎn)移(在HEK293(ebna)細(xì)胞內(nèi)使用脫輔基水母發(fā)光蛋白(apo-aequorin)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的EP1、FP和TP)的刺激性(在HEK293(ebna)細(xì)胞中的EP2、EP4、DP和IP)或抑制性(在人紅白血病(HEL)細(xì)胞中的EP3)。對(duì)于cAMP測(cè)試而言，收集細(xì)胞并在pH為7.4的含有25mM HEPES的HBSS中再懸浮。孵育器中含有100μM RO-20174(IV型磷酸二酯酶抑制劑，由Biomol提供)，并且僅僅在EP3抑制測(cè)定中采用15μM福斯高林以刺激cAMP的生成。樣品在37℃下孵育10分鐘，終止反應(yīng)，然后測(cè)量cAMP水平。對(duì)于鈣轉(zhuǎn)移的測(cè)試，在細(xì)胞中裝入輔因子還原的谷胱甘肽和腔腸素(coelenterazine)，收集并重懸浮在Ham′s F12培養(yǎng)基中。監(jiān)測(cè)通過(guò)結(jié)合到胞內(nèi)光視蛋白質(zhì)水母發(fā)光蛋白的鈣激發(fā)的光來(lái)測(cè)定鈣轉(zhuǎn)移。將配體加入在所有孵育中保持1％(v/v)的二甲亞砜中。對(duì)于激動(dòng)劑而言，第二信使響應(yīng)由配體濃度的函數(shù)來(lái)表示，對(duì)照前列腺素類標(biāo)準(zhǔn)物，計(jì)算得到EC 50值和最大響應(yīng)。對(duì)于拮抗劑而言，配體抑制激動(dòng)劑響應(yīng)的能力由Schild分析來(lái)確定，并計(jì)算KB和斜率。
過(guò)敏性羊的PGD2或過(guò)敏原引發(fā)的鼻腔充血的預(yù)防動(dòng)物準(zhǔn)備使用健康的成年羊(18-50千克)?；趯?duì)豬蛔蟲(chóng)(Ascarissuum)提取物的皮內(nèi)注射的自然陽(yáng)性皮膚反應(yīng)選擇這些動(dòng)物。
鼻充血測(cè)量在有意識(shí)的動(dòng)物上進(jìn)行這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。將它們限定在俯臥位的運(yùn)貨馬車內(nèi)，固定它們的頭部。采用調(diào)整過(guò)的面罩鼻腔器技術(shù)來(lái)測(cè)量鼻腔氣阻(NAR)。將局部麻醉劑(2％利多卡因)施用于鼻腔中，插入鼻氣管。將該管的粗端與呼吸氣流流速計(jì)相連，在與用于在線計(jì)算NAR的計(jì)算機(jī)相連的示波器上記錄流量和壓力信號(hào)。通過(guò)給藥氣霧化溶液(10噴/鼻孔)來(lái)實(shí)施鼻腔的刺激。記錄激發(fā)前和激發(fā)60-120分鐘后NAR充血的變化。
獼猴的PGD2和過(guò)敏原引發(fā)的鼻塞的預(yù)防動(dòng)物準(zhǔn)備使用健康的成年雄性獼猴(4-10千克)。基于對(duì)豬蛔蟲(chóng)提取物的皮內(nèi)注射的自然陽(yáng)性皮膚反應(yīng)選擇這些動(dòng)物。在每次實(shí)驗(yàn)之前，將選擇用于研究的猴禁食過(guò)夜，只任意供水。第二天早晨，在從其原來(lái)的籠子移出前，用氯胺酮(10-15毫克/千克i.m.)使動(dòng)物鎮(zhèn)靜。將其置于加熱臺(tái)(36℃)上，并注射異丙酚的大丸劑量(5-12毫克/千克i.v.)。將膠管頭氣管(直徑4-6毫米)插入該動(dòng)物，通過(guò)連續(xù)靜脈注入異丙酚(25-30毫克/千克/小時(shí))保持麻醉。在實(shí)驗(yàn)中監(jiān)測(cè)生命特征(心率、血壓、呼吸速率、體溫)。
鼻腔充血的測(cè)量通過(guò)與插入氣管相連的呼吸氣流流量計(jì)來(lái)測(cè)量動(dòng)物呼吸的阻力以確保它是正常的。使用Ecovision accoustic鼻腔計(jì)來(lái)測(cè)定鼻腔充血。這種技術(shù)給出了鼻內(nèi)的非侵入性的2D超聲波回聲圖。通過(guò)裝有定制軟件(Hood Laboratories，Mass，U.S.A.)的手提電腦在10秒內(nèi)可以計(jì)算出鼻腔的體積以及沿鼻腔縱向的最小橫截面積。鼻腔激發(fā)直接傳遞至動(dòng)物的鼻腔(體積50uL)。在激發(fā)前和激發(fā)60-120分鐘后記錄鼻充血的變化。如果鼻充血發(fā)生的話，它將轉(zhuǎn)換為鼻腔體積的減少。
在接受過(guò)訓(xùn)練的有意識(shí)的松鼠猴中的肺動(dòng)力學(xué)測(cè)試方法包括將受過(guò)訓(xùn)練的松鼠猴置于暴露于氣霧劑的室內(nèi)。作為對(duì)照，在約30分鐘內(nèi)，記錄呼吸參數(shù)的肺動(dòng)力學(xué)測(cè)量以建立當(dāng)天各只猴的正常對(duì)照值。對(duì)于口服給藥，將化合物溶于或懸浮于1％的甲基纖維素溶液(甲基纖維素，65HG，400cps)并以每公斤體重1毫升/體積的量給藥。對(duì)于化合物的氣霧劑給藥，采用DeVilbiss超聲波霧化器。在給予猴注入PGD2或豬蛔蟲(chóng)抗原(1∶25稀釋)的氣霧劑劑量激發(fā)之前，預(yù)處理時(shí)間為5分鐘至4小時(shí)不等。
激發(fā)后，通過(guò)計(jì)算機(jī)計(jì)算每分鐘的數(shù)據(jù)，以每個(gè)呼吸參數(shù)(包括氣道阻力(RL)和動(dòng)力學(xué)應(yīng)變性(Cdyn))的對(duì)照值的百分率變化表示。隨后獲得激發(fā)后最短60分鐘的各個(gè)測(cè)試化合物的結(jié)果，接著將它們與前面獲得的猴的歷史基線對(duì)照值進(jìn)行對(duì)比。另外，分別平均對(duì)于各猴的激發(fā)后60分鐘的總值(歷史基線值和測(cè)試值)，并用于計(jì)算介質(zhì)或由測(cè)試化合物引起的豬蛔蟲(chóng)抗原響應(yīng)的總的抑制百分率。為用于統(tǒng)計(jì)分析，使用成對(duì)的t-測(cè)試。(參考文獻(xiàn)McFarlane，C.S.等人，Prostaglandins，28，173-182(1984)和McFarlane，C.S.等人，AgentsActions，22，63-68(1987))。
過(guò)敏羊的誘導(dǎo)支氣管收縮的預(yù)防動(dòng)物準(zhǔn)備使用平均重量為35公斤(范圍為18-50公斤)的成年羊。所有使用的動(dòng)物滿足兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)a)它們對(duì)于豬蛔蟲(chóng)提取物的1∶1000或1∶10000稀釋體(Greer Diagnostics，Lenois，NC)具有自然皮膚反應(yīng)；和b)此前它們對(duì)于豬蛔蟲(chóng)的吸入性激發(fā)具有急性支氣管收縮和延遲的支氣管阻塞響應(yīng)。(W.M.Abraham等，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44(1983))。
呼吸道結(jié)構(gòu)的測(cè)量將未清醒羊以臥姿限制在貨運(yùn)馬車內(nèi)，將它們的頭固定。在采用2％的利多卡因溶液對(duì)鼻進(jìn)行局部麻醉后，將氣管從一個(gè)鼻孔插入到食管下部。然后用氣管內(nèi)插管從另一鼻孔插入動(dòng)物，使用彈性光纖維支氣管鏡作引導(dǎo)。用食道氣囊(填充1毫升空氣)估計(jì)胸膜壓力，放置使得吸氣產(chǎn)生具有清楚分辨心臟跳動(dòng)的負(fù)壓偏向。采用穿過(guò)并位于鼻氣管插管末梢的側(cè)孔氣管(內(nèi)部尺寸2.5mm)測(cè)量氣管側(cè)壓。采用壓差傳感器(DP45；Validyne Corp.，Northridge，CA)測(cè)量肺與肺內(nèi)腔之間的壓差，即氣管壓力與胸膜壓力的差值。對(duì)于肺部氣阻(RL)的測(cè)量，將鼻氣管的粗端與呼吸氣流流速計(jì)(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)相連。在示波器(型號(hào)DR-12；Electronicsfor Medicine，White Plains，NY)上記錄流量和肺與肺內(nèi)腔的壓差的信號(hào)，該示波器與PDP-11數(shù)字計(jì)算機(jī)(Digital Equipment Corp.，Maynard，MA)相連從而由肺與肺內(nèi)腔的壓差、由整合得到的呼吸體積和流量在線計(jì)算RL。對(duì)10-15次呼吸的分析用于確定RL。在人體體積描記器內(nèi)測(cè)量胸部氣體體積(Vtg)以獲得特定的肺部氣阻(SRL＝RL·Vtg)。
參考實(shí)施例1(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇在-45℃，向(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(Callery，甲苯中1M，1eq)中加入BH3.Me2S(1.06eq)。將該溶液在-45℃攪拌10分鐘，然后在緩慢滴加入4′-(三氟甲基)苯乙酮的1M的二氯甲烷溶液之前置于-30℃的冷水浴。將反應(yīng)混合物在-30℃攪拌2-3小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入過(guò)量的甲醇，隨后加入1N HCl。加熱至室溫后，所得混合物通過(guò)用30％的EtOAc/己烷洗脫的硅藻土墊過(guò)濾。將有機(jī)層和水層分離，并將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得油狀物通過(guò)快速色譜法(己烷中20％的EtOAc)純化，以得到標(biāo)題化合物。
進(jìn)行參考實(shí)施例1中所述的方法，由適當(dāng)?shù)耐苽湟韵率中源紖⒖紝?shí)施例2(1R)-1-(3，4-二氯苯基)乙醇(由1-(3，4-二氯苯基)乙酮制備)。
參考實(shí)施例3(1R)-1-(4-氟苯基)乙醇(由1-(4-氟苯基)乙酮制備)。
參考實(shí)施例4(1R)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(如參考實(shí)施例9所述，由1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮制備)。
參考實(shí)施例5(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇(由1-(3-氯苯基)乙酮制備)。
參考實(shí)施例6(1R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇(如參考實(shí)施例8所述，由1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮制備)。
參考實(shí)施例7(1R)-1-(4-溴苯基)乙醇(由1-(4-溴苯基)乙酮制備)。
參考實(shí)施例81-(4-氯-2-氟苯基)乙酮向4-氯-2-氟苯甲酸(1eq)在CH2Cl2(1.6M)的溶液中加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(4eq)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)、濃縮，并加入0.5M檸檬酸水溶液。混合物用1∶1的EtOAc∶Et2O萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并濃縮，以得到用于下一步驟的4-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
在0℃，向CH2Cl2(0.5M)中的上述苯甲酰胺(1eq)溶液中加入3M/Et2O MeMgBr(1.25eq)。反應(yīng)混合物在2小時(shí)內(nèi)緩慢加熱至室溫，用0.5M檸檬酸水溶液淬滅并用Et2O萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法在用20％EtOAc/己烷洗脫的硅膠上純化，以得到標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例91-(4-氯-3-氟苯基)乙酮在-78℃，向4-氯-3-氟苯甲醛(1eq)在THF(0.3M)的溶液中加入3M/Et2O MeMgBr(1.5eq)。反應(yīng)混合物在-50℃攪拌3小時(shí)，用飽和NH4Cl水溶液淬滅并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮，以得到用于下一步驟的1-(4-氯-3-氟-苯基)乙醇。
向CH2Cl2(0.3M)中的上述醇(1eq)的溶液中加入3-乙酸基高碘酸鹽(DMP試劑，Dess-Martin periodinane)(1.5eq)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘并加入H2O(10eq)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，并通過(guò)用30％的EtOAc/己烷洗脫的硅膠墊過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法在用20％EtOAc/己烷洗脫的硅膠上純化，以得到標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例10甲基[(1R)-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸酯 步驟12-(2-溴-4-氟苯基)鹽酸肼在-10℃，向2-溴-4-氟苯胺在濃鹽酸(1.5M)的懸浮液中緩慢加入10.0M的NaNO2(1.1eq)水溶液。將混合物在0℃攪拌2.5小時(shí)。然后緩慢加入SnCl2(3.8M)在濃鹽酸中的冷(-30℃)溶液，同時(shí)將內(nèi)部溫度保持在低于10℃。所得混合物在0℃機(jī)械攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將濃漿體過(guò)濾，并將固體干燥過(guò)夜。將固體再懸浮在冷鹽酸中并再次過(guò)濾。將干燥的材料懸浮在Et2O中，攪拌10分鐘，過(guò)濾并空氣干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物為米色固體。
步驟2(+/-)-(8-溴-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸乙酯向步驟1化合物(1eq)在AcOH(0.5M)的懸浮液中加入乙基(2-氧環(huán)己基)乙酸酯(1eq)。將混合物在回流下攪拌16小時(shí)、冷卻，并通過(guò)減壓蒸餾除去AcOH。剩余物用EtOAc稀釋并用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。然后剩余物在硅膠墊上純化，用甲苯洗脫。將濾液濃縮并在己烷中攪拌，過(guò)濾后以白色固體得到標(biāo)題化合物。MS(+APCI)m/z 354.2(M+H)+。
步驟3(+/-)-[6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯向步驟2化合物(1eq)在無(wú)水DMSO(0.28M)的溶液中加入甲烷亞磺酸鈉(3eq)和碘化亞銅(3eq)。將N2鼓泡入混合物中5分鐘，然后將反應(yīng)物在氮?dú)鈿夥障略?00℃攪拌。12小時(shí)后，加入更多的甲烷亞磺酸鈉(2eq)和碘化亞銅(2eq)。將混合物在100℃下另外攪拌12小時(shí)、冷卻，用EtOAc稀釋，并加入1N鹽酸以酸化混合物。將懸浮液攪拌30分鐘并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液用水洗滌、通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，首先用甲苯洗脫以除去非極性雜質(zhì)，然后用2∶1的己烷/EtOAc混合物洗脫想要的產(chǎn)品。將從己烷/EtOAc混合物洗脫得到的濾液濃縮，以淺黃色固體得到標(biāo)題化合物。MS(-APCI)m/z 352.1(M-H)-。
步驟4[(1R)-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯步驟3的外消旋混合物通過(guò)制備HPLC拆分(chiralpak AD制備柱，用己烷中15％的異丙醇的混合物洗脫)。根據(jù)最終產(chǎn)品的活性，極性更強(qiáng)的對(duì)映體(更長(zhǎng)的保留時(shí)間)被確定為標(biāo)題化合物。
步驟5[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯在10分鐘內(nèi)，向步驟4化合物(1eq)、三苯基膦(1.5eq)和(1R)-1-[4-氯苯基]乙醇(1.5eq，根據(jù)參考實(shí)施例1中所述的常規(guī)方法制備)在THF(0.175M)的溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.1M在THF中的溶液，1.5eq)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)并濃縮。剩余物用硅膠快速色譜純化，用甲苯中的7％EtOAc洗脫以得到所需產(chǎn)品(純度約90％)，直接用于下一步反應(yīng)。
步驟6[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸和[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸向步驟5化合物在THF和甲醇2∶1混合物(0.1M)的溶液中加入1N氫氧化鋰(3eq)溶液。混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，加入AcOH并通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在EtOAc/H2O中吸收并將有機(jī)層用鹽水洗滌、通過(guò)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮。殘余物在含有30％EtOAc的己烷中攪動(dòng)，產(chǎn)品懸浮在乙醚中并超聲45分鐘，過(guò)濾，并在50℃于高真空干燥24小時(shí)，以白色固體得到標(biāo)題化合物。MS(-APCI)m/z 462.1(M-H)-。
或者，將(+/-)[6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯用于步驟5中的烷基化反應(yīng)以得到兩種非對(duì)映體的混合物[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯。非對(duì)映體混合物使用以下方法通過(guò)選擇性水解拆分，以得到所需的[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸。
拆分將[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯(1eq)的非對(duì)映體混合物溶于3.5/1的THF/MeOH(0.25M)混合物并在0℃冷卻。緩慢加入1N氫氧化鋰水溶液(1eq)并將混合物在0℃攪拌12小時(shí)直到幾乎全部水解[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯，在此條件下另一對(duì)映體僅僅略微水解。加入AcOH并通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在EtOAc/H2O中吸收，并將有機(jī)層用鹽水洗滌、通過(guò)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮。[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸通過(guò)快速色譜法分離，快速色譜中用含有1％AcOH的40％EtOAc/己烷洗脫，以得到de＞90％的所需[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸，其在含有30％EtOAc的己烷中攪動(dòng)，以白色固體得到de＞95％的所需化合物。
步驟7[(1R)-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯向[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸(MeOH中[α]D＝-226°)在甲醇的溶液中加入10％鈀炭(10重量％)。向混合物中鼓泡通入氮?dú)饬?分鐘。反應(yīng)在氫氣氣氛下(氣球)在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，并通過(guò)用CH2Cl2洗脫的硅藻土墊過(guò)濾。在減壓下通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物在MeOH中攪動(dòng)以得到標(biāo)題化合物。
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但并不能被認(rèn)為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1((1R)-6-氟-8-(甲基磺?；?-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸 在20分鐘內(nèi)，向參考實(shí)施例10化合物(1eq)、三苯基膦(1.5eq)和(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇(1.5eq)在THF(0.2M)的溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1M在THF中的溶液，1.5eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)并濃縮。殘余物通過(guò)用甲苯中10％EtOAc洗脫的硅膠快速色譜純化，得到((1R)-6-氟-8-(甲基磺?；?-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸甲酯(純度約90％)，直接用于下一步反應(yīng)。
在0℃，向上述酯(1eq)在3.5/1的THF/MeOH(0.25M)混合物的溶液中緩慢加入1N LiOH水溶液，并將混合物在0℃攪拌16小時(shí)，直到幾乎全部的酯水解；在此條件下，另一極少量的非對(duì)映體具有慢得多的水解速率。加入AcOH并真空除去溶劑。殘余物在EtOAc/H2O中吸收，并將有機(jī)層用鹽水洗滌、通過(guò)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮。為除去未反應(yīng)的甲酯，殘余物用硅膠墊過(guò)濾，硅膠墊首先用10％的EtOAc/甲苯洗脫，然后用含有1％AcOH的60％EtOAc/甲苯洗脫。殘余物在30％EtOAc/己烷中攪動(dòng)，并在50℃高真空干燥16小時(shí)以白色固體得到de和ee＞95％的標(biāo)題化合物(通過(guò)手性HPLC檢測(cè))。MS(-APCI)m/z 496.0(M-H)-。[α]D＝-181°(MeOH中)。
使用參考實(shí)施例10中的化合物和相應(yīng)的醇進(jìn)行實(shí)施例1中所述的程序，以其相應(yīng)的甲酯水解后得到列于下面的化合物實(shí)施例2由(1R)-1-(3，4-二氯苯基)乙醇得到[(1R)-9-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸。MS(-APCI)m/z 495.9(M-H)-。[α]D＝-220°(MeOH中)。
實(shí)施例3由商購(gòu)的(1R)-1-苯基乙醇得到{(1R)-6-氟-8-(甲基磺?；?-9-[(1S)-1-苯基乙基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基}乙酸。MS(-APCI)m/z427.9(M-H)-。[α]D＝-178°(MeOH中)。
實(shí)施例4由(1R)-1-(4-氟苯基)乙醇得到[(1R)-6-氟-9-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸。MS(-APCI)m/z446.0(M-H)-。[α]D＝-174°(MeOH中)。
實(shí)施例5由(1R)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇得到[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸。MS(-APCI)m/z 480.1(M-H)-。[α]D＝-211°(MeOH中)。
實(shí)施例6由(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇得到[(1R)-9-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸。MS(+APCI)m/z 464.0(M+H)+。[α]D＝-192°(MeOH中)。
實(shí)施例7由(1R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇得到[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸。MS(-APCI)m/z 480.1(M-H)-。[α]D＝-250°(MeOH中)。
實(shí)施例8由(1R)-1-(4-溴苯基)乙醇得到[(1R)-9-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸。MS(-APCI)m/z 506.1(M-H)-。[α]D＝-217°(MeOH中)。
實(shí)施例9[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸
向?qū)嵤├?化合物的甲酯(1eq)在DMF(0.08M)的溶液中加入1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.05eq)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.05eq)、氰化鋅(2.5eq)和水(10eq)。將混合物脫氣并在氮?dú)鈿夥障略?0℃攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫并加入1N鹽酸。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法在用梯度為20％EtOAc/己烷到50％EtOAc/己烷洗脫的硅膠上純化，以得到[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯，其進(jìn)行如實(shí)施例1所述的水解得到標(biāo)題化合物。MS(-APCI)m/z 453.1(M-H)-。[α]D＝-248°(MeOH中)。
實(shí)施例10((1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基}乙酸 向?qū)嵤├?化合物的甲酯(1eq)在DMSO(0.1M)的溶液中加入甲烷亞磺酸鈉鹽(3eq)和碘化亞銅(I)(3eq)。將該混合物脫氣并在氮?dú)鈿夥障略?10℃攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫并加入EtOAc和飽和NH4Cl水溶液。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法在用梯度為20％EtOAc/己烷到50％EtOAc/己烷洗脫的硅膠上純化，以得到((1R)-6-氟-8-(甲基磺?；?-9-{(1S)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基}乙酸甲酯，其進(jìn)行如實(shí)施例1所述的水解得到標(biāo)題化合物。MS(-APCI)m/z 506.1(M-H)-。[α]D＝-208°(MeOH中)。
實(shí)施例11((1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-4-氧-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸 步驟1[(1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-4-氧-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯向參考實(shí)施例10化合物(1eq)在THF/H2O(15∶1，0.1M)的溶液中加入DDQ(5eq)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?6小時(shí)、用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥并濃縮，并將殘余物直接用于下一步驟。
步驟2((1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-4-氧-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸使用步驟1化合物和(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇進(jìn)行實(shí)施例1中所述的程序，將相應(yīng)的甲酯水解后得到標(biāo)題化合物。MS(+APCI)m/z511.9(M)+。
實(shí)施例12((1R，4R)-6-氟-4-羥基-8-(甲基磺?；?-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸
步驟1[(1R)-6-氟-4-羥基-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯向參考實(shí)施例10化合物(1eq)在AcOH/甲苯(1∶1，0.2M)的溶液中加入DDQ(1eq)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)并用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法在用10-50％EtOAc/己烷洗脫的硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物。
步驟2((1R，4R)-6-氟-4-羥基-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸向步驟1化合物(1eq)、三苯基膦(1.5eq)和(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇(1.5eq)在THF(0.2M)的溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1M在THF中的溶液，1.5eq)?；旌衔镌?50℃在標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度下微波加熱5分鐘，冷卻至室溫并加入1.5eq醇、三苯基膦和偶氮二甲酸二叔丁酯?；旌衔镌?50℃在標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度下微波加熱另外5分鐘并冷卻至室溫。除去溶劑并通過(guò)硅膠快速色譜法用10-60％EtOAc/己烷洗脫純化，得到兩種異構(gòu)體。較小極性的異構(gòu)體經(jīng)鑒別為((1R，4R)-6-氟-4-羥基-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸甲酯，并且較強(qiáng)極性的異構(gòu)體稱為((1R，4S)-6-氟-4-羥基-8-(甲基磺?；?-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸甲酯。在0℃，向((1R，4R)-6-氟-4-羥基-8-(甲基磺?；?-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸甲酯(1eq)在3.5/1的THF/MeOH(0.25M)混合物的溶液中緩慢加入1N氫氧化鋰(1eq)水溶液，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1MpH為7.4的磷酸鹽緩沖液，然后向混合物中加入乙酸乙酯和鹽水。水層用乙酸乙酯萃取并將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(-APCI)m/z 511.9(M-H)-。
實(shí)施例13((1R，4S)-6-氟-4-羥基-8-(甲基磺?；?-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸 通過(guò)進(jìn)行實(shí)施例12步驟2中所述的水解程序，標(biāo)題化合物通過(guò)水解實(shí)施例12步驟2中得到的((1R，4S)-6-氟-4-羥基-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸甲酯(極性更強(qiáng)的異構(gòu)體)得到。MS(-APCI)m/z 512.0(M-H)-。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中n為0或1；R1為氫或鹵素；R2為鹵素、氰基、C1-3烷基磺?；蛉谆?；R3為任選被1-5個(gè)鹵素原子取代的C1-3烷基；并且R4a和R4b各自為氫，或者其中一個(gè)為氫而另一個(gè)為羥基，或者兩者一起表示氧；條件是當(dāng)R1為氫時(shí)R2不是4-氯。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4a和R4b各自為氫。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫并且R2為CF3。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為CH3。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為鹵素原子。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為1。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為1，R3為CH3，并且R4a和R4b各自為氫。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1為氫并且R2為CF3。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自[(1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(1R)-9-[(1S)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；{(1R)-6-氟-8-(甲基磺?；?-9-[(1S)-1-苯基乙基]-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基}乙酸；[(1R)-6-氟-9-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(1R)-9-[(1S)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(1R)-9-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺?；?-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸；和{(1R)-6-氟-8-(甲基磺?；?-9-{(1S)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙基}-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基}乙酸；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.包括權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
11.用于預(yù)防或治療鼻炎、哮喘或鼻充血的方法，其包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.用于預(yù)防或治療前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的方法，其包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供作為DP受體拮抗劑的取代四氫咔唑和環(huán)戊烷并吲哚衍生物，以及其在治療前列腺素D2介導(dǎo)的疾病如鼻炎、哮喘和鼻充血的用途。
文檔編號(hào)A61K31/403GK1894213SQ200480037280
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月15日
發(fā)明者C·博里尤, D·格伊, 王召印, R·扎姆博尼 申請(qǐng)人:默克弗羅斯特加拿大有限公司