專利名稱：制備取代1，2，3，4-四氫咔唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的1，2，3，4-四氫咔唑的制備方法對取代苯酚進(jìn)行多相催化的選擇性核氫化，然后將這樣得到的取代的環(huán)己酮與可任選地取代的苯肼反應(yīng)。
取代的1，2，3，4-四氫咔唑是生產(chǎn)藥用活性化合物的重要中間體。這類化合物作為中間體的應(yīng)用見US 4,988,820和DE 3,631,824中所述。
取代的1，2，3，4-四氫咔唑一般可由取代的環(huán)己酮與苯肼反應(yīng)，隨后在酸存在下所得的取代苯胺立即環(huán)合而制得。這個方法是Fischer吲哚合成的特例。US 3,959,309敘述了例如4-乙酰氨基-環(huán)己酮與苯肼反應(yīng)得到3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫咔唑。
問題是，所需的取代環(huán)己酮通常不能由簡便的方式得到，而不得不由復(fù)雜的氧化方法得到。為了不使在隨后的反應(yīng)過程中產(chǎn)率減低并避免使制備所述的取代環(huán)己酮中所用的氧化劑(通常為重金屬化合物)對藥用活性目標(biāo)化合物造成可能的污染，如此所得的環(huán)己酮類化合物必須經(jīng)復(fù)雜的純化處理，因此，合成所希望的取代的1，2，3，4-四氫咔唑的成本就相當(dāng)高。
因此本發(fā)明的目的就是尋找由簡單易得的，如果可能已可工業(yè)得到的原料出發(fā)制備取代的1，2，3，4-四氫咔唑的簡便方法。
本發(fā)明涉及制備下式(I)取代的1，2，3，4-四氫咔唑的方法，
式中R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫，C1-C4烷基，C3-C8環(huán)烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基，C3-C8環(huán)烷基氧基，C1-C4烷基氨基，N(C1-C4烷基)2-，NH-C1-C4?；珻OOH，-COOC1-C4烷基或-CH2-Q，其中Q代表羥基，C1-C4烷氧基或NH-C1-C4酰基，并且R1至R4中至少一個不是氫，和R5、R6、R7和R8各自獨立地代表氫，C1-C4烷基，鹵素或C1-C4烷氧基；該方法的特征在于將式(II)取代苯酚在催化劑存在下在一種或多種醚溶劑中進(jìn)行催化氫化，所述催化劑選自元素周期表(Mendeleev)第VIII B族的金屬，該催化劑可任選地載于載體上，如果合適，反應(yīng)可在一種或多種選自堿性反應(yīng)的堿(土)金屬或銨鹽的另外的添加劑存在下進(jìn)行；所述式(II)如下 式中R1、R2、R3和R4的定義同上，在除去催化劑后使所得的氫化溶液與式(III)苯肼反應(yīng)，如果合適，反應(yīng)在加入水后進(jìn)行，將在本方法中作為中間體得到的取代的苯腙，最好是在中間分離后，在酸性條件下進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)；所述式
(III)如下 式中R5、R6、R7和R8的定義同上。
鹵素為例如氟，氯或溴，優(yōu)選氯。
C1-C4烷基為例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基或乙基，特別優(yōu)選甲基。
C1-C4烷氧基為例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
C3-C8環(huán)烷基為例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，具有總數(shù)至多為8個碳原子的所述類型的單、雙、三或四甲基取代的環(huán)烷基或相應(yīng)的乙基取代的環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或其甲基或乙基取代的衍生物。
C3-C8環(huán)烷基氧基以與由烷基衍生烷氧基的相類似的方式衍生自所提及的環(huán)烷基。
C1-C4?；鶠槔缂柞；?，乙?；；□；虍惗□；?，優(yōu)選乙?；?。
優(yōu)選使用式(IV)苯酚化合物
式中R11和R12各自獨立地代表氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氯或羥基和R13代表羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，N(C1-C4烷基)2，NH-C1-C4?；?COO-C1-C4烷基。
特別優(yōu)選使用式(V)苯酚化合物 式中R23代表羥基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基或乙酰氨基。
此外還優(yōu)選使用式(VI)苯肼 式中R15和R16各自獨立地代表氫，甲基，甲氧基或氯。
特別優(yōu)選使用未取代的苯肼。
為實施按照本發(fā)明的方法，將式(II)取代苯酚以2∶1至1∶10(苯酚/溶劑)的重量比并可任選地在升溫的條件下溶解或懸浮于選自醚類的溶劑中，優(yōu)選二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)或四氫呋喃，用選自元素周期表(Mendeleev)第VIII B族金屬的催化劑以10,000∶1至10∶1(苯酚/催化劑)的重量比處理，該催化劑被任選地載于固體載體例如尤其是活性炭、Al2O3、SiO2上；并可任選地用堿性反應(yīng)堿(土)金屬或銨鹽以20,000∶1至20∶1(苯酚/添加劑)的重量比來進(jìn)行處理。
元素周期表VIII B族金屬是例如鈀，釕，銠，鉑或鎳，優(yōu)選鈀。優(yōu)選在載體、特別優(yōu)選在活性炭上使用鈀。
可用作添加劑的堿性反應(yīng)鹽是例如Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr、Ba、NH4+或取代的NH4+的氫氧化物、氫化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、硫化物、磷酸鹽、磷酸氫鹽、氫硼化物、硼酸鹽和C1-C6羧酸鹽，優(yōu)選Na、K、Ca和Mg的碳酸鹽、碳酸氫鹽、硼酸鹽、甲酸鹽和乙酸鹽，例如碳酸鈉和硼砂。
按照本發(fā)明的多相催化氫化反應(yīng)于20～250℃溫度在1-200巴的氫壓力下攪拌下進(jìn)行，溫度優(yōu)選60-230℃，特別優(yōu)選100～210℃，氫壓力優(yōu)選2-150巴，特別優(yōu)選3-100巴。在氫化反應(yīng)中，為了得到理想的選擇性，氫的吸收量需易觀測以便能在達(dá)到預(yù)計的每mol苯酚1.5～2.5ml氫的量時終止該氫化反應(yīng)。這可由減慢攪拌器速度、降低溫度和/或中止加入氫來實現(xiàn)。
按照本發(fā)明的氫化反應(yīng)完成后，將催化劑用常規(guī)技術(shù)例如通過過濾分離出去。
按照本發(fā)明方法的另一過程中，將反應(yīng)混合物(如果合適，加有(每ml所用苯酚)50-2000ml、優(yōu)選100-1000ml水)用(每mol所用苯酚)0.5～1.5mol通式(III)的任選取代的苯肼處理，并在大約1～48小時反應(yīng)時間后將在此過程生成的且基本上全部沉淀析出的取代的苯腙濾出。
通過將所述的中間生成的取代苯腙在酸存在下最好是在可被任選地用水稀釋的酸存在下加熱，能制得所期望的通式(I)的取代的1，2，3，4-四氫咔唑，將反應(yīng)混合物冷卻后，該物沉淀，可例如通過過濾將其以純品形式分出。
用于實施按照本發(fā)明方法的酸是無機(jī)酸例如HCl，H2SO4或H3PO4或具有1～6個C原子的烷基羧酸，優(yōu)選具有1～3個C原子的烷基羧酸，特別優(yōu)選乙酸。酸的用量為每mol所用苯酚0.5～20mol，優(yōu)選1～10當(dāng)量。稀釋用水為每當(dāng)量酸1～100ml。
實施例1將150g氫醌和150ml二甘醇二甲醚的混合物在10巴壓力下于160℃在3g Pd/C(5％(重量))存在并加有0.5g硼砂條件下氫化。在氫吸收達(dá)901后中止氫化，濾除催化劑并將該溶液在加入500ml水后在攪拌下用120g苯肼處理。然后使所得混合物在室溫下反應(yīng)24小時，濾出該腙并用水洗滌。將所得的腙不經(jīng)進(jìn)一步純化與300ml 40％濃度的乙酸水溶液一起回流加熱2小時。冷卻到室溫后將混合物再在10℃放置0.5小時，將沉淀產(chǎn)物經(jīng)抽濾濾出，這樣就得到160g 3-羥基-1，2，3，4-四氫咔唑(mp.140℃)。實施例2將150g 4-甲氧基-苯酚和150 ml二甘醇二甲醚的混合物在10巴壓力和160℃溫度下，在3g Pd/C(5％(重量))存在并加有0.5g硼砂條件下氫化。在氫吸收達(dá)901后中止氫化，濾除催化劑并將該溶液在加入500g水后在攪拌下用110g苯肼處理。然后使所得混合物在室溫下反應(yīng)24小時，濾出該腙并用水洗滌。將所得的腙不經(jīng)進(jìn)一步純化與300ml 40％濃度的乙酸水溶液一起回流加熱2小時。冷卻到室溫后在10℃再放置0.5小時，將沉淀產(chǎn)物經(jīng)抽濾濾出，這樣就得到160g 3-甲氧基-1，2，3，4-四氫咔唑(mp.150℃)。實施例3將150g 4-乙酰氨基苯酚和150ml二甘醇二甲醚的混合物在10巴壓力和160℃溫度下，在3g Pd/C(5％(重量))存在并加有0.5g硼砂條件下氫化。在氫吸收達(dá)901后中止氫化，濾除催化劑，并將該溶液在加入500ml水后在攪拌下用120g苯肼處理。然后使所得混合物在室溫下反應(yīng)24小時，濾出該腙并用水洗滌。將所得的腙不經(jīng)進(jìn)一步純化與300ml 40％濃度的乙酸水溶液一起回流加熱2小時。冷卻到室溫后在10℃再放置0.5小時，將沉淀產(chǎn)物經(jīng)抽濾濾出，這樣就得到150g3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫咔唑(mp.170℃)。
權(quán)利要求
1.制備式(I)取代的1，2，3，4-四氫咔唑的方法 式中R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫，C1-C4烷基，C3-C8環(huán)烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基，C3-C8環(huán)烷基氧基，C1-C4烷基氨基，N(C1-C4烷基)2-，NH-C1-C4?；珻OOH，-COOC1-C4烷基或-CH2-Q，其中Q代表羥基，C1-C4烷氧基或NH-C1-C4?；?，并且R1至R4中至少一個不是氫，和R5、R6、R7和R8各自獨立地代表氫，C1-C4烷基，鹵素或C1-C4烷氧基；該方法的特征在于將下式取代苯酚在催化劑存在下在一種或多種醚溶劑中進(jìn)行催化氫化，所述催化劑選自元素周期表(Mendeleev)第VIII B族的金屬，該催化劑可任選地載于載體上，如果合適，反應(yīng)可在一種或多種選自堿性反應(yīng)的堿(土)金屬或銨鹽的另外的添加劑存在下進(jìn)行；所述取代苯酚結(jié)構(gòu)如下 式中R1、R2、R3和R4的定義同上，在除去催化劑后使所得的氫化溶液與下式苯肼反應(yīng)，如果合適，反應(yīng)在加入水后進(jìn)行，將在本方法中作為中間體得到的取代的苯腙，最好是在中間分離后，在酸性條件下進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)；所述苯肼結(jié)構(gòu)如下 式中R5、R6、R7和R8的定義同上。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述氫化在二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃或其中幾種的混合物中進(jìn)行。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用的取代苯酚為氫醌，4-甲氧基苯酚或?qū)σ阴０被椒印?br> 4.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述氫化在20～250℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選60～230℃，特別優(yōu)選100-210℃。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述氫化在1～200巴壓力范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選2～150巴，特別優(yōu)選3～100巴。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用催化劑是載于載體優(yōu)選活性碳上的鈀。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于氫化所用添加劑是碳酸鈉或硼砂。
8.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于使用未取代的苯肼。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于在進(jìn)行環(huán)合步驟時，所用的酸為具1至3個碳原子的烷基羧酸水溶液，優(yōu)選乙酸與水的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)取代的1，2，3，4-四氫咔唑的制備方法，該化合物可通過將式(II)取代苯酚催化氫化、使氫化溶液與式(III)苯肼反應(yīng)得到腙并將該腙在酸性條件下環(huán)化來制備。所述式(I)、(II)和(III)如下，式中取代基的定義見說明書。
文檔編號C07D209/88GK1137521SQ9610411
公開日1996年12月11日 申請日期1996年3月6日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月6日
發(fā)明者H·蘭塞特, A·克勞森納, E·齊吉布爾, J·-D·揚什 申請人:拜爾公司