專利名稱：治療軟骨和骨退行性疾病和治療女性不孕癥的包含單獨ptx3或與tsg－6聯(lián)合的藥物的制作方法
本文描述的發(fā)明涉及長正五聚蛋白PTX3(PTX3)或它的一種功能性衍生物單獨或與TSG-6聯(lián)合在制備治療軟骨和骨疾病和治療女性不孕癥的藥物中的應用。
背景技術(shù)：
PTX3是一種在不同類型細胞中表達的蛋白(Bottazzi等人，J.Biol.Chem.，1997；27232817-32823)，尤其在與炎性細胞因子白介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)接觸后的單核吞噬細胞和內(nèi)皮細胞中表達。
目前仍未完全了解PTX3的生物學功能。
這種蛋白由兩個結(jié)構(gòu)域組成與任何已知分子無關(guān)的N-末端和與短正五聚蛋白如C-反應蛋白(CRP)類似的C-末端。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人PTX3(hPTX3)和動物PTX3之間的高度相似性。
PTX3基因位于小鼠染色體3上，處在與人3q區(qū)域(q24-28)類似的區(qū)域中，與文獻記載的3q25區(qū)域中的hPTX3的位置一致。此外，小鼠PTX3(mPTX3)(Introna M.等人，Blood 87(1996)；1862-1872)與hPTX3在組織、位置和序列方面非常相似(Breviario，F(xiàn).等人，J.Biol.Chem.，26722190，1992)。
具體而言，人基因與小鼠基因之間的序列一致性程度為82％，如果考慮保守性置換則達到92％。
hPTX3和mPTX3序列之間的高度相似性表明正五聚蛋白在進化過程中高度保守(Pepys，MB.，Baltz.MLAdv.Immunol.，34141，1983)。
有關(guān)正五聚蛋白的綜述參見H.Gewurz等人，Current Opinion inImmunology，1995，754-64。
PTX3的以前的用途是已知的。
以本申請人名義申請的國際專利申請WO99/32516描述了長正五聚蛋白PTX3在治療感染、炎性或腫瘤疾病中的應用。
WO02/38169描述了長正五聚蛋白PTX3在制備用于治療生長因子FGF-2異常激活相關(guān)疾病的藥物中的應用。
WO02/36151描述了長正五聚蛋白PTX3在治療自身免疫性疾病中的應用。
WO03/011326描述了長正五聚蛋白PTX3在治療女性不孕癥中的應用。
WO03/084561描述了長正五聚蛋白PTX3在制備治療生長因子FGF-8異常激活相關(guān)的腫瘤疾病的藥物中的應用。
美國專利US 5,767,252描述了屬于正五聚蛋白家族的神經(jīng)細胞生長因子(也參見其中引用的文獻)。該專利涉及神經(jīng)生物學領(lǐng)域。
TSG-6是一種可被炎性刺激例如TNF誘導的蛋白；它由不同類型的細胞，包括成纖維細胞和結(jié)締組織細胞產(chǎn)生。
TSG-6由兩個域組成CUB域和LINK域。TSG-6的LINK域結(jié)合透明質(zhì)酸。另外，TSG-6與間-α-胰蛋白酶抑制劑(IαI)結(jié)合。TSG-6與IαI的相互作用在富含透明質(zhì)酸的基質(zhì)的集合中有可能很重要(Caroline M.Miller and Anthony J.Day，J.of Cell Science，2003，116(10)1863-73)。
美國專利US 6,518,401描述了TSG-6蛋白(腫瘤壞死因子刺激的基因6(TSG-6)蛋白)。
美國專利US 6,210,905描述了TSG-6結(jié)合分子(腫瘤壞死因子刺激的基因6(TSG-6)結(jié)合分子)。
美國專利US 5,846,763描述了DNA編碼的TSG-6[DNA編碼的腫瘤壞死因子刺激基因6(TSG-6)]。
美國專利US 5,386,013描述了TSG-6(腫瘤壞死因子誘導蛋白6(TSG-6))。
此外，在J.，Biol.，Chem.，2002年12月27日；277(52)51068-76.電子出版于2002年10月24日，其中報道了TSG-6靜脈內(nèi)給藥降低了很多炎性介質(zhì)的濃度，并參與了抗炎活性。
在Development，2003年5月；30(10)2253-61中報道了不同的證據(jù)，即TSG-6是細胞外基質(zhì)丘形成中的關(guān)鍵催化劑，是女性生育所必不可少的。
在Arthritis Rheum.，2002年8月；46(8)2207-18中報道了TSG-6的軟骨特異性組成型表達為抗原特異性關(guān)節(jié)炎提供了軟骨保護作用，而不是抗炎作用。這項研究建議TSG-6能夠用于保護軟骨，甚至在存在急性炎癥的情況下亦如此。
很多骨和軟骨疾病與各種類型關(guān)節(jié)炎有關(guān)，但并不僅僅與后者有關(guān)。概括來說，在關(guān)節(jié)炎中可以鑒別兩個主要事件1)炎癥，細胞因子產(chǎn)生和關(guān)節(jié)腫脹，和2)軟骨變性和骨侵蝕。
這兩個主要事件通常描述成是繼發(fā)產(chǎn)生的(原因和結(jié)果)，但從治療學觀點來看，出現(xiàn)的一種觀點是不用抑制炎癥就可以防止骨侵蝕和軟骨變性(Glant等人，2002，Arthritis & Rheumatism，462207-2218)。已知各種絲氨酸蛋白酶在骨和軟骨變性事件中發(fā)揮著基本作用(Ronday等人，1996，Br.J.Rheumatol.35416-23)。它們的活性被描述成易受組織化程度的函數(shù)和細胞外基質(zhì)組成的調(diào)節(jié)。
作為PTX3對細胞外基質(zhì)各種成分的內(nèi)聚作用的結(jié)果，本發(fā)明涉及PTX3單獨或與TSG-6聯(lián)合在骨和軟骨退行性疾病中的保護作用。
PTX3聯(lián)合TSG-6在細胞外基質(zhì)水平上的分子內(nèi)聚功能也已經(jīng)被證明在維持卵丘中有決定性作用，卵丘是由粒層細胞和卵母細胞周圍基質(zhì)組成的結(jié)構(gòu)。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)TSG-6是長正五聚蛋白PTX3的新配體，由于這種結(jié)合，PTX3對軟骨和骨疾病發(fā)揮著有效的保護和治療作用。
本發(fā)明的一個目的是PTX3或它的一種功能性衍生物在制備治療骨和軟骨疾病的藥物中的應用。
本發(fā)明的另一個目的是PTX3或它的一種功能性衍生物與TSG-6聯(lián)合在制備治療骨或軟骨疾病的藥物中的應用。所述骨或軟骨疾病的非限制性實例選自骨關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)病；關(guān)節(jié)退行性疾病；膠原缺乏；以軟骨內(nèi)骨化為特征的軟骨或骨疾病原發(fā)性關(guān)節(jié)炎，包括例如，類風濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、未分化的慢性關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎；自身免疫源性繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，包括例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、克羅恩病關(guān)節(jié)炎；代謝障礙源性關(guān)節(jié)炎，包括例如，尿酸單鈉關(guān)節(jié)病、焦磷酸鹽關(guān)節(jié)病、草酸鈣關(guān)節(jié)??；感染性關(guān)節(jié)炎、歸咎于骨質(zhì)疏松癥的關(guān)節(jié)炎、無菌性骨壞死、良性和惡性骨腫瘤。
本發(fā)明的另一個目的是PTX3或它的一種功能性衍生物與TSG-6聯(lián)合在制備用于改善需要這種治療的婦女生育力的藥物中的應用。
本發(fā)明的另一個目的是包含PTX3或它的一種功能性衍生物和TSG-6的聯(lián)合。
本發(fā)明的另一個目的是PTX3或它的一種功能性衍生物和TSG-6的聯(lián)合作為藥物的應用。
本發(fā)明的另一個目的是包含作為活性成分的PTX3或它的一種功能性衍生物和TSG-6的聯(lián)合，和至少一種藥學可接受賦形劑和/或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明的聯(lián)合在減少軟骨和骨變性中，和在改善卵母細胞-卵丘復合體內(nèi)聚力，從而提高女性生育力中比單獨組分更有效。
發(fā)明詳述“長正五聚蛋白PTX3”是指任何長正五聚蛋白PTX3，也就是說，不論它是天然的(人或動物)、重組的或合成來源的。
“衍生物”是指具有一個或多個突變、缺失、插入或轉(zhuǎn)導后修飾，并且保留了結(jié)合TSG-6的功能的長正五聚蛋白PTX3的功能性類似物。
長正五聚蛋白PTX3的優(yōu)選類型是人長正五聚蛋白PTX3，其序列描述在WO99/32516中。
“TSG-6”是在US 6,518,401和其它上述美國專利中描述的TSG-6。
就關(guān)于工業(yè)應用方面來說，長正五聚蛋白PTX3或其衍生物和TSG-6將是藥物組合物的形式，其中，活性成分被藥學可接受的賦形劑和/或稀釋劑，例如無菌鹽水溶液、羧甲基纖維素或本領(lǐng)域?qū)＜乙阎钠渌x形劑所溶解和/或所賦形。
可用于長正五聚蛋白PTX3的藥物組合物的實例是描述在WO99/32516中的那些。
本發(fā)明化合物可以通過腸內(nèi)、胃腸外和陰道途徑給藥，特別優(yōu)選的藥物形式是緩釋植入劑或關(guān)節(jié)內(nèi)注射形式。
根據(jù)主治醫(yī)師的判斷，日劑量將取決于患者的體重、年齡和全身狀況。
應當注意的是，所述藥物組合物包括緩釋形式的制備可以使用藥劑師和制藥工藝學專家熟知的常規(guī)技術(shù)和手段來進行。
權(quán)利要求
1.PTX3或它的一種功能性衍生物在制備治療骨或軟骨疾病的藥物中的應用。
2.PTX3或它的一種功能性衍生物與TSG-6聯(lián)合在制備治療骨或軟骨疾病的藥物中的應用。
3.PTX3或它的一種功能性衍生物與TSG-6聯(lián)合在制備用于改善需要這種治療的婦女生育力的藥物中的應用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的應用，其中，PTX3是指任何長正五聚蛋白PTX3，也就是說，不論是天然的(人或動物)、重組的或合成來源的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的應用，其中，衍生物是指具有一個或多個突變、缺失、插入或轉(zhuǎn)導后修飾，并且保留了結(jié)合TSG-6的功能的長正五聚蛋白PTX3的功能性類似物。
6.根據(jù)權(quán)利要求6的應用，其中，長正五聚蛋白PTX3是人長正五聚蛋白PTX3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應用，其中，所述疾病選自骨關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)??；關(guān)節(jié)退行性疾病；膠原缺乏；以軟骨內(nèi)骨化為特征的軟骨或骨疾病原發(fā)性關(guān)節(jié)炎，包括例如，類風濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、未分化的慢性關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎；自身免疫源性繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，包括例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、克羅恩病關(guān)節(jié)炎；代謝障礙源性關(guān)節(jié)炎，包括例如，尿酸單鈉關(guān)節(jié)病、焦磷酸鹽關(guān)節(jié)病、草酸鈣關(guān)節(jié)病；感染性關(guān)節(jié)炎、歸咎于骨質(zhì)疏松癥的關(guān)節(jié)炎、無菌性骨壞死、良性和惡性骨腫瘤。
8.包含PTX3或它的一種衍生物和TSG-6的組合。
9.權(quán)利要求8的組合作為藥物的應用。
10.包含作為活性成分的權(quán)利要求8的組合和至少一種藥學可接受賦形劑和/或稀釋劑的藥物組合物。
全文摘要
描述了正五聚蛋白PTX3和它與TSG－6的聯(lián)合在制備治療骨或軟骨疾病和治療女性不孕癥的藥物中的應用。
文檔編號A61P19/04GK1893969SQ200480037195
公開日2007年1月10日 申請日期2004年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者B·伯塔茲, P·卡爾米納蒂, C·戈蘭達, A·曼托萬尼 申請人:迪菲安特制藥有限公司