專利名稱：用于創(chuàng)傷愈合的營養(yǎng)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、特別是慢性創(chuàng)傷如壓瘡(pressureulcer)(褥瘡)愈合的營養(yǎng)組合物。
背景技術(shù)：
在正常的創(chuàng)傷愈合中，存在一定程度上交迭的三個階段。簡言之，第一階段是炎癥，其中凝塊形成并阻止血液從血管流出，繼而單核血細(xì)胞溢出，清潔創(chuàng)傷和清除碎片。下一階段是顆粒化階段，其中成纖維細(xì)胞在創(chuàng)傷處增殖并積聚，產(chǎn)生膠原以幫助創(chuàng)傷閉合。這個階段的特征是高代謝活性。最后，上皮細(xì)胞開始覆蓋創(chuàng)傷。
延遲或減弱的創(chuàng)傷愈合對于衛(wèi)生保健專業(yè)人員和患者是一個難題，因為這會導(dǎo)致治療時間延長、占用衛(wèi)生保健設(shè)備和患者痛苦。由于感染或營養(yǎng)不良等因素，創(chuàng)傷愈合過程可能在上述任何階段被中斷。常常困擾老年人和長期臥床患者的壓瘡特別受到關(guān)注，這類患者常被發(fā)現(xiàn)患有營養(yǎng)不良。的確，與未經(jīng)受此類代謝壓力的患者相比，所有患有急性或慢性創(chuàng)傷的患者表現(xiàn)為營養(yǎng)需求增加，顯示對營養(yǎng)和能量的需求增加。如果這些患者在遭受創(chuàng)傷之前已經(jīng)營養(yǎng)不良，創(chuàng)傷可能根本不能治愈。
近年來，更多的關(guān)注集中于精氨酸在創(chuàng)傷愈合中的作用。這例如在USP5,053,387中論及，其公開了一種腸營養(yǎng)制劑，其中總能量攝入的1-3％優(yōu)選由精氨酸提供。與之相似，EP 960572A公開了適合于治療和預(yù)防壓瘡的營養(yǎng)組合物，其包括精氨酸以及大量的維生素C和E。精氨酸的作用在USP 5,733,884中也被論及，其公開了使用組合物向急性或慢性創(chuàng)傷患者提供營養(yǎng)的方法，所述組合物中至少2％的能量由精氨酸提供，并且相同的量由脯氨酸提供。該專利假設(shè)精氨酸和脯氨酸在促進(jìn)創(chuàng)傷愈合中具有協(xié)同作用。商業(yè)方面，存在大量基于含有高水平的精氨酸而被銷售為適合于促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的產(chǎn)品，包括CUBITAN和ARGINAID。
精氨酸供給充足顯然與創(chuàng)傷愈合過程相關(guān)。然而，精氨酸也是用于形成一氧化氮的前體，NO作為血管舒張劑并增加生長激素分泌。對于垂危個體而言，暴露于大量的一氧化氮是不可取的，但如果這類個體接受含有高水平精氨酸的營養(yǎng)組合物，則這將不可避免地發(fā)生——參見例如L。Cynober，Curr Opin Clin Nutr Metab Care.6189-93，2003。而且，極有可能的是高比例的處于罹患壓瘡危險中的老年人、長期臥床或垂?；颊咭矊⒃馐芙筛咚揭谎趸牟“Y(J.Takala等，N Engl J Med341785-792 1999)。
發(fā)明概述第一方面，本發(fā)明提供了用于促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的營養(yǎng)組合物，包含蛋白質(zhì)來源、脂質(zhì)來源和碳水化合物來源，其中組合物總熱量的僅僅1.8％來源于精氨酸，且其中蛋白質(zhì)來源包括含量為組合物總熱量的至少3％的脯氨酸。
第二方面，本發(fā)明提供了一種向急性或慢性創(chuàng)傷患者提供營養(yǎng)支持的方法，包括施用治療有效量的營養(yǎng)組合物的步驟，所述營養(yǎng)組合物包含蛋白質(zhì)來源、脂質(zhì)來源和碳水化合物來源，其中組合物總熱量的僅僅1.8％來源于精氨酸，且其中蛋白質(zhì)來源包括含量為組合物總熱量的至少3％的脯氨酸。
第三方面，本發(fā)明提供蛋白質(zhì)來源、脂質(zhì)來源和碳水化合物來源在制備用于促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的治療制劑中的用途，其中制劑總熱量的僅僅1.8％來源于精氨酸，且其中蛋白質(zhì)來源包括含量為組合物總熱量的至少3％的脯氨酸。
發(fā)明詳述盡管以上描述的創(chuàng)傷愈合過程的炎性階段是至關(guān)重要的，本發(fā)明人相信從治療學(xué)或/營養(yǎng)學(xué)途徑去嘗試調(diào)整該階段具有高風(fēng)險，而顆?；A段提供了更好的營養(yǎng)干預(yù)可能性。在這個階段，新的結(jié)締組織被合成，超過80％的該組織由膠原組成。膠原富含氨基酸脯氨酸(約22％)和甘氨酸(約33％)，這些氨基酸的存在是膠原形成的限速步，即如果沒有足夠的這些氨基酸，則膠原不能有效的形成。然而，正常的膳食僅包含全部這些氨基酸的約3％，可以理解，患有創(chuàng)傷的個體可能攝取的更少，特別是脯氨酸通常不被認(rèn)為是一種必須膳食氨基酸。就那些患有無論任何原因的營養(yǎng)不良個體而言，這些短缺可能特別顯著。本發(fā)明的組合物因此添加了足以促進(jìn)膠原合成的量的脯氨酸。其特別適合于改善壓瘡，但也可以用于處理包括術(shù)前和術(shù)后的急性創(chuàng)傷。
本發(fā)明的組合物不需添加精氨酸-當(dāng)然有些精氨酸可能作為部分蛋白質(zhì)來源而存在。然而，普遍認(rèn)為精氨酸在創(chuàng)傷愈合的炎性階段也發(fā)揮作用，因為這個原因，本發(fā)明的組合物優(yōu)選添加少量精氨酸，以達(dá)到精氨酸必須占組合物全部熱量的僅僅1.8％的要求。
本發(fā)明的組合物含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和碳水化合物來源，可經(jīng)口服或腸內(nèi)施用。組合物優(yōu)選提供約1.25kcal/ml。
蛋白質(zhì)對于愈合是必不可少的，因為組織損傷導(dǎo)致分解代謝反應(yīng)，其包括較通常人群所需更大比例的總蛋白質(zhì)熱量需求。研究表明使用大量蛋白質(zhì)的腸內(nèi)營養(yǎng)強化能加速內(nèi)臟蛋白質(zhì)的合成，因此本發(fā)明的蛋白質(zhì)來源優(yōu)選構(gòu)成組合物總能量含量的至少25％，更優(yōu)選至少28％。
可以使用各種不同的蛋白質(zhì)來源，包括完整蛋白質(zhì)來源如酪蛋白或乳清，以及水解蛋白、游離氨基酸，甚至完整和水解蛋白和/或游離氨基酸的混合物，在每種情況下添加游離脯氨酸和任選的游離精氨酸。優(yōu)選地，所選擇的本發(fā)明的蛋白質(zhì)來源在蛋白質(zhì)中產(chǎn)生最高量的脯氨酸，以使需要作為游離氨基酸加入的量最少。
優(yōu)選地，脯氨酸構(gòu)成本發(fā)明組合物熱量的至少3.5％。在這種對總熱量的貢獻(xiàn)水平下，組合物將需要添加約3.0％(以蛋白質(zhì)來源的重量計)的脯氨酸。
本發(fā)明組合物的總熱量/克氮優(yōu)選為約160∶1。總非蛋白質(zhì)熱量/克氮優(yōu)選為約110∶1。
本發(fā)明的組合物還包括脂質(zhì)來源。脂質(zhì)或脂肪是體內(nèi)貯存能量的主要來源，來自脂肪代謝的能量用于所有正常細(xì)胞功能中。對創(chuàng)傷愈合而言，脂肪代謝導(dǎo)致前列腺素和其它炎性過程調(diào)節(jié)劑的形成。用于本發(fā)明的脂質(zhì)來源優(yōu)選構(gòu)成組合物總能量含量的約20％。在這20％中，優(yōu)選約8％由脂肪酸的單-和二甘油酯構(gòu)成。n-6與n-3脂肪酸的比例優(yōu)選在4∶1和10∶1之間，更優(yōu)選約7∶1。
本發(fā)明的組合物還包括碳水化合物來源。葡萄糖是許多組織的細(xì)胞代謝的主要燃料，包括白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，它們均參與創(chuàng)傷愈合過程。對葡萄糖的需求是為了滿足創(chuàng)傷愈合中的特定代謝需要。本發(fā)明中使用的碳水化合物來源優(yōu)選構(gòu)成組合物總能量含量的約50％。適合的碳水化合物來源是麥芽糖糊精和蔗糖。優(yōu)選地，碳水化合物來源基本上不含乳糖。
維生素、礦物質(zhì)和痕量元素在創(chuàng)傷愈合過程中也很重要。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物至少符合Dietary Foods for Special Medical Purposes的Directive 1999/21/EC中所列的關(guān)于這些微量營養(yǎng)素的組成標(biāo)準(zhǔn)。然而，某些微量營養(yǎng)素對于創(chuàng)傷愈合尤其重要，因此本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有超過推薦最低量的維生素C和E、錳、鋅和硒。
現(xiàn)通過舉例列出根據(jù)本發(fā)明的液體即用組合物。
實施例1熱量密度1.25g/ml蛋白質(zhì) kcal的30％其中(以重量計)-酪蛋白酸鈉 50％乳蛋白濃縮物 45％游離L-脯氨酸 3％游離L-精氨酸 2％
總L-脯氨酸 蛋白質(zhì)來源的12.4％總L-精氨酸 蛋白質(zhì)來源的5.0％總脯氨酸的熱量貢獻(xiàn) 3.7％總精氨酸的熱量貢獻(xiàn) 1.5％脂質(zhì) kcal的20％其中 菜籽油 35％玉米油 34％大豆油 20％脂肪酸的單和二-甘油脂 8％乳脂3％n-6∶n-3 7.2∶1碳水化合物 kcal的50％其中 玉米糖漿52％蔗糖43％淀粉3％乳糖2％維生素C125mg/100ml維生素E7.5mg α-生育酚等價物/100ml錳 1.9mg/100ml鋅 3.7mg/100ml硒 19μg/100ml滲透摩爾濃度 470mosm/Kg水水 80.3％密度 1.087g/ml總cal/g氮 160∶1非蛋白質(zhì)cal/g氮110∶1由以上描述可以理解，組合物也可以含有根據(jù)EC Directive1999/21/EC通常可見于腸組合物中的類型的其它微量營養(yǎng)素，以及通?？梢娪谀c組合物中的類型的調(diào)味劑如咖啡或香草、乳化劑、增稠劑和穩(wěn)定劑。
營養(yǎng)組合物可通過常規(guī)方法制備。例如，將蛋白質(zhì)來源和脂質(zhì)來源溶解在水中，優(yōu)選已經(jīng)過反相滲透的水，形成液體混合物。如果需要，在混合前可將乳化劑溶解在脂質(zhì)來源中。優(yōu)選地，使用植物來源的食品級乳化劑。
水的溫度適宜地為約50℃至約80℃，以有助于各成分的分散?？梢允褂檬惺劭傻玫囊夯瘎┮孕纬梢后w混合物。優(yōu)選地，液體混合物的pH用食品級氫氧化物調(diào)節(jié)為約6.3至7。
制備液體混合物后，將碳水化合物來源與其它易溶成分、包括如維生素、礦物質(zhì)、調(diào)味劑和著色劑一起加入。
然后，可將液體混合物熱處理以降低細(xì)菌負(fù)載(巴氏法滅菌)。這可以通過蒸氣注射或熱交換器、例如板式熱交換器進(jìn)行。
如果需要耐貯存的液體組合物，在預(yù)熱至50-85℃之后，優(yōu)選進(jìn)行超熱處理(UHT)。例如，間接UHT處理可在140-155℃、在管式熱交換器中進(jìn)行5至8秒。然后，可將液體混合物冷卻至約60℃-約85℃，例如通過快速冷卻。然后，將液體混合物均化，所得均化的乳狀液體可無菌灌裝在合適的容器如200ml杯子中用于口服。容器的無菌灌裝可通過冷卻液體混合物進(jìn)行。
如果需要粉狀的可復(fù)原的配方，可將均化混合物蒸發(fā)并干燥至粉末，例如通過噴霧干燥?？梢允褂贸Ｒ?guī)的操作。
實驗實施例將正常人成纖維細(xì)胞用胰蛋白酶消化，以10,000細(xì)胞/cm3的密度接種于12孔平板上。匯合后，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基的氨基酸分布和濃度被設(shè)計成盡可能接近地模擬人血清。細(xì)胞培養(yǎng)分成兩類，一類是對照培養(yǎng)，其中培養(yǎng)基含有0.201mM脯氨酸，以及試驗樣品，其中培養(yǎng)基含有0.592mM脯氨酸。24小時后，收集經(jīng)成纖維細(xì)胞調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基，其含有100微克/毫升β-氨基丙腈，以防止培養(yǎng)基中膠原分子的交聯(lián)。將經(jīng)調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基斑點印跡在硝酸纖維素膜，并用多克隆免疫吸附抗體探測I型膠原含量。添加了脯氨酸的樣品所顯示的數(shù)值是相對于設(shè)定為100％的對照的數(shù)值。
樣品 對照值的％對照(0.201mM脯氨酸) 100％添加脯氨酸(0.502mM脯氨酸) 150％±21.9％本實驗實施例表明人成纖維細(xì)胞響應(yīng)于脯氨酸添加，膠原合成增加50％。在這種添加脯氨酸的培養(yǎng)基中，膠原合成的增加與生長因子或其它刺激膠原轉(zhuǎn)錄的介質(zhì)無關(guān)。這表明，對有效的膠原合成而言，底物的需求增加。
權(quán)利要求
1.一種用于促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的營養(yǎng)組合物，包含蛋白質(zhì)來源、脂質(zhì)來源和碳水化合物來源，其中組合物總熱量的僅僅1.8％來源于精氨酸，且其中蛋白質(zhì)來源包括脯氨酸，其量為組合物總熱量的至少3％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的營養(yǎng)組合物，其中組合物總熱量的至少3.5％來源于脯氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的營養(yǎng)組合物，其中組合物總熱量的1.5％來源于精氨酸。
4.根據(jù)任意前述權(quán)利要求的營養(yǎng)組合物，其中蛋白質(zhì)來源構(gòu)成組合物總熱量的至少28％。
5.根據(jù)任意前述權(quán)利要求的營養(yǎng)組合物，該組合物的能量密度為約1.25kcal/ml。
6.一種向急性或慢性創(chuàng)傷患者提供營養(yǎng)支持的方法，包括施用治療有效量的營養(yǎng)組合物的步驟，所述營養(yǎng)組合物包含蛋白質(zhì)來源、脂質(zhì)來源和碳水化合物來源，其中組合物總熱量的僅僅1.8％來源于精氨酸，且其中蛋白質(zhì)來源包括脯氨酸，其量為組合物總熱量的至少3％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中組合物總熱量的至少3.5％來源于脯氨酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中組合物總熱量的1.5％來源于精氨酸。
9.蛋白質(zhì)來源、脂質(zhì)來源和碳水化合物來源在制備用于促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的治療制劑中的用途，其中組合物總熱量的僅僅1.8％來源于精氨酸，且其中蛋白質(zhì)來源包括脯氨酸，其量為制劑總熱量的至少3％。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中制劑總熱量的至少3.5％來源于脯氨酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的用途，其中制劑總熱量的1.5％來源于精氨酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的營養(yǎng)組合物，包含蛋白質(zhì)來源、脂質(zhì)來源和碳水化合物來源，其中組合物總熱量的僅僅1.8％來源于精氨酸，且其中蛋白質(zhì)來源包括脯氨酸，其量為組合物總熱量的至少3％。該組合物可口服施用，尤其適合于改善壓瘡，但是也可以有利地用于急性創(chuàng)傷、包括術(shù)前和術(shù)后急性創(chuàng)傷的營養(yǎng)處理。
文檔編號A61K31/401GK1893839SQ200480037170
公開日2007年1月10日 申請日期2004年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月20日
發(fā)明者H·斯莫拉, G·內(nèi)波穆塞諾 申請人:雀巢技術(shù)公司