專利名稱：用于皮膚創(chuàng)傷愈合的紅細(xì)胞生成素的局部施用和配制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及紅細(xì)胞生成素(EPO)的用途，特別是EPO在使活性物質(zhì)穩(wěn)定化的藥物 配制劑中用于創(chuàng)傷皮膚的局部治療，特別是用于機械或病理損傷或者燒傷的創(chuàng)傷愈合。本 發(fā)明特別針對以本發(fā)明的穩(wěn)定形式基于親水性聚合物的EPO用于刺激特定細(xì)胞類型分化 和生長的用途，例如分別出現(xiàn)在這類皮膚損傷的直接創(chuàng)傷部位的非血管前體細(xì)胞的組織特 異性的前體細(xì)胞，或者非內(nèi)皮細(xì)胞的成熟組織特異性細(xì)胞。特別是，本發(fā)明還涉及特定的基于多糖的粘性的或凝膠狀的配制劑，特別是纖維 素衍生物，其包含EPO并能夠使其穩(wěn)定且緩慢和均勻地在創(chuàng)傷處釋放。
背景技術(shù)：
紅細(xì)胞生成素(EPO)是一種糖蛋白激素，其控制由骨髓中的前體細(xì)胞生成紅細(xì)胞 (紅細(xì)胞生成)。EPO在此與在所有造血細(xì)胞中表達(dá)的受體(EPO-R)結(jié)合。在成人中，紅細(xì)胞生成素主要在腎臟形成，更確切地說在腎小管周圍毛細(xì)血管的 內(nèi)皮細(xì)胞。少量的也在肝細(xì)胞Ofepatozyten)中合成。EPO的主要作用是，提高血液中紅細(xì)胞的數(shù)量，以導(dǎo)致氧攝入的提高。近些年，不同的作者報導(dǎo)，EPO也發(fā)揮非造血的作用，而所述EPO-R相應(yīng)地也在特 定的非造血細(xì)胞中表達(dá)。例如，通過EPO刺激神經(jīng)細(xì)胞、腦的神經(jīng)元細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞被報 道，其中在一些情況下與造血EPO受體的直接表達(dá)相聯(lián)系。在其它情況下，預(yù)計存在另一種 非造血的受體，但這還沒有被證實。特別是在不久前得知的EPO的非造血作用與例如內(nèi)皮細(xì)胞和組織細(xì)胞，如結(jié)締組 織、肌肉組織、上皮組織和神經(jīng)組織的刺激生成和再生相關(guān)聯(lián)，被賦予越來越重要的意義。例如，WO 2004/001023尤其是描述EPO和TPO用于刺激血管新生和組織再生和改 善創(chuàng)傷愈合，例如在手術(shù)和受傷后。在WO 2005/063965中教導(dǎo)了 EPO用于創(chuàng)傷組織有目的的結(jié)構(gòu)控制性再生，其中不 僅刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長，而且還促進(jìn)實質(zhì)再生和壁結(jié)構(gòu)(Wandstrukturen)生成，使得出現(xiàn) 協(xié)調(diào)三維生長以構(gòu)建功能性組織、器官或其部分。Haroon 等人(American J. Pathol. 2003，163,993)討論了 EPO 在通過纖維蛋白促 使創(chuàng)傷愈合的過程范圍內(nèi)的新作用。在一篇綜述文章中，Brines和 Cerami (Kidney International, 2006)討論 EPO 在 組織保護(hù)中的作用。紅細(xì)胞生成素和EPO衍生物或還有EPO模擬物看似在全身應(yīng)用中也出色地適用， 從而能夠在皮膚、粘膜受傷，在開放性皮膚和皮肉傷或者也在由燒傷或燙傷引起的皮膚刺 激中，有目的地啟動和控制所涉及組織的新生和再生，并且能夠最終促進(jìn)和加快愈合。WO 2005/070450和有關(guān)發(fā)明人的其它論文描述了 EPO在血管和組織再生中以周 劑量小于90IE/kg體重(=KGW)，尤其是也用于包括在創(chuàng)傷護(hù)理領(lǐng)域。即使在此理論上述 及可能的局部應(yīng)用，然而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，全身施用是優(yōu)選的。
因此假設(shè)，在全身施用時EPO以繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的 (subpolzythamisch )小于90iu(國際單位=Units)/kg體重(kgw)的周劑量給藥， 代替如到目前為止熟知的EPO-應(yīng)用中常規(guī)的150-300IU/kg體重。由此應(yīng)該達(dá)到，較小地 刺激在骨髓區(qū)中的造血，但根據(jù)如所描述的新教導(dǎo)，活化血液區(qū)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞是可能的。 內(nèi)皮細(xì)胞前體細(xì)胞在血液還有在組織中的活化和內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)育，其形成血管的最內(nèi)層的 細(xì)胞層，與血管形成的改善相關(guān)聯(lián)并假設(shè)，由此使組織再生也成為可能。這在臨床試驗期間 在燒傷的情況下得以證明。即便在一些所述論文中提到了 EPO的局部應(yīng)用以使組織再生，但活性物質(zhì)的全身 施用明顯很重要，因為基于結(jié)果，根據(jù)新的論文的觀點所發(fā)現(xiàn)的非造血EPO效果首先歸因 于相應(yīng)的內(nèi)皮的、血管的或CD31-陽性前體細(xì)胞新發(fā)現(xiàn)的刺激，其與血流一起循環(huán)，其次才 歸因于由此刺激的實質(zhì)的組織結(jié)構(gòu)的生長。然而，EPO在全身施用中應(yīng)用于組織保護(hù)或組織再生，由于有關(guān)造血效果的副作 用，實施是有顯著風(fēng)險的。在EPO的局部應(yīng)用中，根據(jù)到目前為止教導(dǎo)的觀點，從所提及的全身通過EPO產(chǎn)生 的細(xì)胞或前體細(xì)胞不足的分布和可達(dá)性，對于組織再生觀察不到效果或僅僅觀察到不令人 滿意的效果。在例如燒傷或燙傷后的組織再生的情況下，或者在局部缺血性創(chuàng)傷的情況下，達(dá) 到迅速的缺損封閉是必需的。這只能在盡可能快地刺激皮膚實質(zhì)部分形成時發(fā)生。為了使 之后另一種成分(實質(zhì))的生成成為可能，對成分(CD31)進(jìn)行時間-轉(zhuǎn)換刺激，相應(yīng)于WO 2005/070450的作者以及其它的出版物的教導(dǎo)。雖然血管網(wǎng)的生成可以間接地起支持作用，但是就此而言并不是最終結(jié)果，因為 實質(zhì)缺乏且在某些條件下只能繼發(fā)地并因此延遲地生成。血管細(xì)胞的生成也必須與局部組織的生成同時相協(xié)調(diào)。在此，根據(jù)傳統(tǒng)教導(dǎo)出現(xiàn) 困境，因為經(jīng)皮下或經(jīng)靜脈施用的劑量基于全身分布原則以內(nèi)皮祖細(xì)胞為目標(biāo)，且為了限 制副作用必須附加給予繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的劑量。因此，在這種情況下，EPO的給予只能 困難地與局限于皮膚創(chuàng)傷部位的局限性藥物動力學(xué)相結(jié)合。相應(yīng)于傳統(tǒng)教導(dǎo)，因此必須選擇抽象的刺激途徑，其中要么必須以繼發(fā)性紅細(xì)胞 增多癥的劑量給藥，要么必須重復(fù)地注射或改變源物質(zhì)半衰期。但是，在每種情況下，EPO將在身體中全身分布，并且通過血流進(jìn)一步稀釋地到達(dá) 本來的需要部位。此外，在創(chuàng)傷的情況下產(chǎn)生了使EPO的局部應(yīng)用困難的過程通常，創(chuàng)傷愈合例如 受傷皮膚或粘膜的創(chuàng)傷愈合經(jīng)過三期發(fā)炎期、增生期和修復(fù)/變異期。在應(yīng)受護(hù)理的新傷 口或皮膚受傷的情況下，在最初24小時發(fā)生發(fā)炎過程，其主要包括不同發(fā)炎因子(例如纖 維連接蛋白)和不同類型的細(xì)胞，例如單核細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、多形細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的移入， 并最終導(dǎo)致形成纖維蛋白基質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞。在此產(chǎn)生的創(chuàng)傷分泌物尤其含有一系列的 蛋白質(zhì)水解酶以及侵入創(chuàng)傷中的含有起相關(guān)作用的物質(zhì)的細(xì)菌。一部分高活性的蛋白質(zhì)水解酶是，在創(chuàng)傷上施涂的促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的含有蛋白質(zhì)或 肽的藥物，如ΕΡ0，經(jīng)常有少許或完全沒有效果的原因，因為所涉及的蛋白質(zhì)或多肽由于其 化學(xué)和生物性質(zhì)，在其能夠發(fā)揮足夠的藥理學(xué)的功效之前，被所述的酶滅活、裂解和降解。通過傷口被細(xì)菌感染和細(xì)胞碎片的入侵使所述問題額外地強化。尤其出于這個原因，藥物蛋白通常全身施用，由此可以顯著延長其半衰期，并使其 更快地向其應(yīng)該發(fā)揮它的治療功效的身體部位運輸。但是在這種施用方法中，含有蛋白質(zhì) 的活性物質(zhì)的劑量必需足夠高，以便達(dá)到所期望的治療效果，這經(jīng)常不可避免地導(dǎo)致不期 望的副作用。此外，在治療性處理皮膚傷害的情況下顯示，活性物質(zhì)的全身施用原則上是較不 適用的，因為藥物的治愈效果實際上僅在局部是必需的。因此，當(dāng)使用含有蛋白質(zhì)的活性物 質(zhì)以治療皮膚傷害和開放性皮肉和皮膚創(chuàng)傷時，存在普遍的問題。以局部形式應(yīng)用蛋白質(zhì)和多肽，例如ΕΡ0，其本身在血漿中具有僅48小時的半衰 期，對于治療這類皮膚傷害，如在過度機械作用和刺激的情況下以及在燒傷和燙傷情況下 可能出現(xiàn)的這類皮膚傷害，EPO是十分理想的，盡管有熟知的難度。因此，存在以下任務(wù)，即，提供EPO或其生物等效的衍生物、片段、模擬物等以局部 應(yīng)用的形式用于皮膚的創(chuàng)傷愈合，而一方面不發(fā)生，如上所述的，通過EPO基于在創(chuàng)傷處的 酶促或其它過程的蛋白水解的顯著效果損失；另一方面，同樣如上文詳細(xì)闡明的，通過局部 施用ΕΡ0，使得可能對在直接創(chuàng)傷區(qū)并盡可能地也對在創(chuàng)傷周邊區(qū)域較深組織層中的能夠 使創(chuàng)傷愈合的細(xì)胞或前體細(xì)胞進(jìn)行刺激，其最終應(yīng)該導(dǎo)致較快的創(chuàng)傷閉合，并且使EPO的 局部應(yīng)用首次顯得有意義，并展示相對于全身施用的顯著優(yōu)點。此外，本發(fā)明的目的是實現(xiàn)一種給藥形式，其不必遵循EPO的全身特別是繼發(fā)性 紅細(xì)胞增多癥的劑量的風(fēng)險和限制，且同時可以特異性地作用于實際的組織相關(guān)細(xì)胞，而 與此同時不把局部化的成熟內(nèi)皮細(xì)胞排除在外。發(fā)明_既述現(xiàn)在，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，EPO優(yōu)選以適合的使活性物質(zhì)穩(wěn)定化并均勻給予配制劑局 部應(yīng)用于皮膚的創(chuàng)傷或者由病理上引起的損傷是有效的，其中該效果，如尤其是也在組織 學(xué)試驗中顯示的，沒有或幾乎沒有歸因于已知的預(yù)計的可以在血液循環(huán)和向創(chuàng)傷運輸?shù)膬?nèi) 皮前體細(xì)胞和其它前體細(xì)胞的活化(這對爭取達(dá)到的效果是不夠的)，而是明顯通過EPO引 起的刺激局部化的，即直接創(chuàng)傷區(qū)或在創(chuàng)傷擴展的周圍環(huán)境中的細(xì)胞，其中令人驚訝的是 這些皮膚組織中的細(xì)胞主要功能性地促使創(chuàng)傷愈合，所述細(xì)胞為實質(zhì)，即不是血管細(xì)胞或 其前體細(xì)胞，而且也主要不是位于創(chuàng)傷組織中的內(nèi)皮細(xì)胞或其前體細(xì)胞。通常發(fā)現(xiàn)，特別是這些在創(chuàng)傷區(qū)的細(xì)胞(其不帶有或只不明顯帶有，不表達(dá)或者 只不明顯表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)記物CD31)被通過局部施用EPO直接和區(qū)域性刺激分化和生 長。⑶31通常發(fā)現(xiàn)于內(nèi)皮細(xì)胞或血管細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì) 胞、淋巴細(xì)胞和纖維原細(xì)胞。表達(dá)⑶31的細(xì)胞被看作是新生血管生成因子。在組織中所述 血管為如河流一樣穿過組織那樣的結(jié)構(gòu)，但決不代表組織本身。該血管細(xì)胞和其前體細(xì)胞 具有如CD31的表面標(biāo)記，以此與其它細(xì)胞是可精確區(qū)別和界定的。皮膚的實質(zhì)部分為CD31 陰性細(xì)胞類型如角化細(xì)胞、發(fā)根細(xì)胞以及真皮細(xì)胞如結(jié)締組織細(xì)胞。優(yōu)選通過局部施用EPO 直接和原位(vor Ort)刺激CD31陰性細(xì)胞，特別是角化細(xì)胞、發(fā)根細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞，或 者僅少量表達(dá)⑶31的細(xì)胞。所述進(jìn)一步的作用效果是新的且既區(qū)別于已知的EPO造血效 果又區(qū)別于近期發(fā)現(xiàn)的非造血的并全身證明的機理(參見上文)。
7
關(guān)于這一點應(yīng)該著重強調(diào)，特別是全身施用紅細(xì)胞生成素及其衍生物和類似物在 皮下或靜脈內(nèi)給藥的情況下，僅導(dǎo)致在皮膚創(chuàng)傷部位不足或短期的效果，尤其該全身的概 念忽略了完全獨立于血管細(xì)胞的組織特異性干細(xì)胞的重要性。根據(jù)本發(fā)明，首次通過局部的EPO給藥直接刺激局部的皮膚附件中的區(qū)域化前體 細(xì)胞和皮膚隱窩干細(xì)胞(Stammzellkrypten)。此外發(fā)現(xiàn)，通過由EPO引起的上述⑶31陰性 細(xì)胞的刺激還刺激在皮膚創(chuàng)傷區(qū)的CD90陽性細(xì)胞和巢蛋白陽性細(xì)胞。CD90是干細(xì)胞和神 經(jīng)元前體細(xì)胞的標(biāo)記蛋白，而巢蛋白是對于神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)記物。創(chuàng)傷區(qū)的CD73陽性細(xì)胞也 直接通過EPO被同時刺激。所以局部施用EPO能夠刺激直接創(chuàng)傷區(qū)幾乎所有重要的、對治 愈皮膚創(chuàng)傷必需的細(xì)胞生長。根據(jù)本發(fā)明，在局部施用EPO和其等效或類似效果的衍生物和類似物的應(yīng)用中完 全獨立于現(xiàn)有技術(shù)的繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的劑量需求的規(guī)定和限制，導(dǎo)致直接刺激皮膚中 必需的創(chuàng)傷愈合特異性細(xì)胞和前體細(xì)胞，所述EPO優(yōu)選以基于聚合物，特別是親水性聚合 物的適合的配制劑。這一點的實現(xiàn)不依賴于，在常規(guī)的全身施用形式的情況下不可避免發(fā) 生的對整體器官中的內(nèi)皮祖細(xì)胞的作用。這種全身作用通常由于出現(xiàn)的造血效果(紅細(xì)胞 數(shù)量的增多，骨髓中造血升高，血栓風(fēng)險的提高等等)是不期望的。此外，根據(jù)本發(fā)明局部應(yīng)用的EPO不引起或不廣泛引起對在全身血液循環(huán)中的血 管的或內(nèi)皮的前體細(xì)胞的刺激。該直接的對鄰近創(chuàng)傷的細(xì)胞的刺激具有優(yōu)點在于，局部皮 膚的和創(chuàng)傷的環(huán)境一方面通過例如蛋白酶限制全身吸收，所述蛋白酶降低EPO在進(jìn)入全身 循環(huán)范圍之前的降解，而使區(qū)域化的高活性物質(zhì)濃度成為可能。EPO的量，其在常規(guī)的全身 施用形式下意味著濃度為250IU EPO/kg體重且更高，可以毫無問題的施用而不出現(xiàn)相應(yīng)上 述不期望的EPO作用。為此對于組織再生領(lǐng)域的治療廣度被顯著地擴大了。此外，共刺激 效果可以由局部EPO給藥通過僅區(qū)域化以高濃度存在的創(chuàng)傷因子啟動。因此本發(fā)明的主題為 紅細(xì)胞生成素或者其生物等效衍生物或類似物(EPO)之一以使活性物質(zhì)被穩(wěn) 定并被均勻釋放的藥物配制劑形式用于制備局部應(yīng)用藥物的用途，所述藥物配制劑優(yōu)選基 于具有至少部分親水性的聚合物，所述局部應(yīng)用的藥物通過有目的地刺激非血管前體細(xì)胞 的組織特異性前體細(xì)胞和非內(nèi)皮細(xì)胞的成熟組織特異性細(xì)胞，并在每種情況下區(qū)域特異性 地積聚于創(chuàng)傷皮膚的直接創(chuàng)傷區(qū)，用于創(chuàng)傷皮膚的缺損封閉和/或創(chuàng)傷皮膚的上皮再生。 相應(yīng)的用途，其中所述局部應(yīng)用的EPO不引起或不廣泛引起對在全身血液循環(huán) 中的血管的或內(nèi)皮的前體細(xì)胞的刺激。 相應(yīng)的用途，其中上述通過局部應(yīng)用EPO刺激的細(xì)胞不表達(dá)或僅少量表達(dá)⑶31 抗原。 相應(yīng)的用途，其中皮膚的上皮再生實現(xiàn)20-70%，優(yōu)選20-50%，特別是30_40% 地快于在相同條件下通過以未穩(wěn)定化形式的EPO的上皮再生。 相應(yīng)的用途，其中皮膚的上皮再生實現(xiàn)20-50%，優(yōu)選30-40%地快于在相同條 件下通過無EPO的藥物配制劑的上皮再生。 相應(yīng)的用途，其中所述局部應(yīng)用的EPO刺激角化細(xì)胞和/或發(fā)根細(xì)胞和/或結(jié) 締組織細(xì)胞的分化和生長。 相應(yīng)的用途，其中所述局部應(yīng)用的EPO附加地刺激直接創(chuàng)傷區(qū)的⑶90陽性和/或巢蛋白陽性細(xì)胞的分化和生長。 相應(yīng)的用途，其中所述局部應(yīng)用的EPO刺激神經(jīng)元前體細(xì)胞和/或神經(jīng)細(xì)胞的 分化和生長。 相應(yīng)的用途，其中所述局部應(yīng)用的EPO刺激在創(chuàng)傷局部環(huán)境中位于較深的組織 層的相應(yīng)前體細(xì)胞。在EPO全身給藥時的主要問題之一是，在一方面考慮全身的副作用，另一方面是 高活性物質(zhì)濃度使用的必需性的情況下達(dá)到在局部范圍足夠高的組織保護(hù)效果。因此，本發(fā)明的目的也是創(chuàng)造一種施用方法和一種可以使EPO和其類似物尤其有 效地局部應(yīng)用的載體材料。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所述活性物質(zhì)在使其穩(wěn)定的藥物制劑或配制劑中提供于局部 施用時，所述局部施用的EPO和其生物等效衍生物和類似物的作用效果尤其顯著，其中所 述配制劑或制劑應(yīng)該具有進(jìn)一步的特征，使所述活性物質(zhì)可以盡可能均勻且相對緩慢地在 創(chuàng)傷處釋放(緩釋)。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，形成凝膠的親水性高粘性的聚合物如纖維素衍生物、卡波姆、脂 肪醇或大粒凝膠(聚乙二醇)或它們的混合物，優(yōu)選形成凝膠的多糖，特別是選自纖維素醚 類和纖維素酯類的組，作為在相應(yīng)的局部應(yīng)用的含有EPO的制劑如軟膏、霜劑、糊劑或凝膠 中對EPO和其衍生物起穩(wěn)定化作用的載體材料或配制劑基體，優(yōu)選地，在相應(yīng)的局部應(yīng)用 的EPO制劑中顯示使EPO穩(wěn)定的效果。在此，所述活性物質(zhì)均勻地分布在保護(hù)它的粘性的、 已膨脹的、聚合的或凝膠狀的基質(zhì)，優(yōu)選多糖基質(zhì)中，而且活性物質(zhì)從該基質(zhì)中在創(chuàng)傷處均 勻和緩慢地釋放，在其中它能夠直接地和即刻發(fā)揮它的效果，而不發(fā)生被蛋白質(zhì)水解酶顯 著降解。有趣的是，具有大于20，OOOmPa s，優(yōu)選大于30，OOOmPa s，尤其是在20，000和 100，OOOmPa s之間，優(yōu)選在40，000和60，OOOmPas之間的相對高粘度的含有EPO的凝膠，其 顯示比具有粘度值小于20，OOOmPa s，特別是小于10，OOOmPa s的較低粘性的凝膠更有利
的結(jié)果。該粘度值可以在凝膠中獲得，其中形成凝膠的聚合物具有份額為2-4重量％，優(yōu)選 2-3 %，但不顯著更少的多糖-凝膠形成劑。凝膠配制劑表明特別有利的是，其包含至少一種可膨脹的多糖作為凝膠形成劑， 所述多糖選自羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素和羧乙基纖維素組成的組。該配 制劑優(yōu)選含有羧甲基纖維素和/或羥乙基纖維素，或由它們組成。除了基于多糖的凝膠狀組分如纖維素或還有藻酸鹽以外，原則上具有親水性總體 效果和必需的粘性的其它可膨脹的聚合物也是適合的，如在很多商購可得的配制劑(例如 凝膠、糊劑、軟膏)中使用的那些。疏水性聚合物也可以是高粘性的基質(zhì)，例如基于聚丙烯酸酯或聚氨酯，其中構(gòu)入 包含活性物質(zhì)的多糖構(gòu)成的水凝膠態(tài)顆粒，所述多糖如羧甲基/乙基纖維素、明膠或果膠。在根據(jù)本發(fā)明的有利的凝膠-配制劑中的EPO顯示超過30天的長時間段內(nèi)是穩(wěn) 定的(附

圖1)，而在濃度可比較的EPO水溶液(0. 9%的NaCl)中EPO的含量在20天后降 低約80%。相比之下，與不含EPO的根據(jù)本發(fā)明的配制劑相比，用含有EPO的根據(jù)本發(fā)明的配 制劑治療的創(chuàng)傷的愈合快約10-50%，優(yōu)選20-40%。例如在用含有EPO的本發(fā)明的配制劑4-8天后通過上皮再生達(dá)到介于92和99%的創(chuàng)傷愈合，而在相同條件下，用不含EPO的根 據(jù)本發(fā)明的配制劑僅達(dá)到最多85-87%的創(chuàng)傷愈合。因此，本發(fā)明的主題為 基于至少一種形成凝膠的具有至少20，OOOmPa χ s的粘度的親水性聚合物的粘 性配制劑，其包含紅細(xì)胞生成素或其生物等效的衍生物或類似物(EPO)之一，且能夠?qū)⑺?們均勻釋放到親水性的周圍環(huán)境中。 相應(yīng)的粘性配制劑，其具有至少30，OOOmPa χ s的粘度，優(yōu)選40，000至 60，OOOmPa χ s 的粘度， 相應(yīng)的粘性配制劑，其優(yōu)選包含作為親水性聚合物的纖維素衍生物，特別是選 自下組的多糖羥烷基纖維素和/或羧烷基纖維素，和基于聚丙烯酸酯或聚氨酯的疏水性 聚合物基質(zhì)， 基于至少一種膨脹性多糖的凝膠狀或粘性配制劑，所述多糖選自羥烷基纖維 素和/或羧烷基纖維素，所述配制劑包含紅細(xì)胞生成素或其生物等效的衍生物或類似物 (EPO)， 相應(yīng)的配制劑，其通過將EPO以凍干、溶解或懸浮的形式與預(yù)先膨脹的多糖混 合而獲得， 相應(yīng)的配制劑，其中完成膨脹的多糖具有5000-100，OOOmPax s,特別是 20，000-50，OOOmPa χ s 的粘度， 相應(yīng)的配制劑，其中以0. 4至4重量％，特別是2-3%的濃度使用多糖， 相應(yīng)的配制劑，其中所述多糖是纖維素醚和/或纖維素酯類并選自下組的一個 或多個成員一羥乙基纖維素一羥甲基纖維素一羧乙基纖維素一羧甲基纖維素 優(yōu)選的配制劑，其包含作為凝膠形成劑的可聚合的羥乙基纖維素和/或羧甲基 纖維素， 相應(yīng)的配制劑，其以100至500IU/g凝膠配制劑的濃度包含ΕΡ0，特別是150至 300 IU/g凝膠配制劑，優(yōu)選150 IU/g凝膠配制劑， 相應(yīng)的配制劑，其包含0. 5g至5g凝膠配制劑/cm2創(chuàng)傷面積，優(yōu)選Ig至3g凝 膠配制劑/cm2創(chuàng)傷面積，特別是1. Og/cm2創(chuàng)傷面積， 相應(yīng)的配制劑，其取決于所使用的凝膠量，具有以下的EPO量，其相當(dāng)于在約 IOOcm2的創(chuàng)傷面積的情況下，全身給藥約50-2200IU/kg體重(KGW，標(biāo)準(zhǔn)體重70kg)，或?qū)τ?創(chuàng)傷面積 200cm2，約 100-4500IU/KGW，和對于創(chuàng)傷面積約 300cm2，約 150-6000IU/KGW。 相應(yīng)的配制劑，其視創(chuàng)傷的大小或創(chuàng)傷面積(Icm2至300cm2)而定，包含約50至 約 450，OOOIU 量的 EPO,平均約 500 至 300，000IU,優(yōu)選 1500 至 60，000IU,特別是 3000 至 10，000IU, 相應(yīng)的配制劑，其額外地包含至少一種其它活性化合物，其優(yōu)選起抗菌的、抗病 毒的、抗真菌的或消炎的作用，用作蛋白酶抑制劑或?qū)?chuàng)傷愈合是重要的。
相應(yīng)的配制劑，其額外地包含至少一種合成聚合物， 相應(yīng)的配制劑，其額外地包含一種或多種助劑， 相應(yīng)的配制劑，其引入固體載體基質(zhì)之中或之上，其調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的釋放，且特 別是EPO均勻釋放到創(chuàng)傷皮膚的創(chuàng)傷區(qū)。 相應(yīng)的配制劑，其中固體載體基質(zhì)是貼劑、箔、薄膜、繃帶、紗布，但是特別是三 維結(jié)構(gòu)的貼劑，其能夠穩(wěn)定化并保護(hù)配制劑本身。 藥物試劑盒，其包含至少兩個分開的包裝單元，其中第一個單元包含至少一種 膨脹性聚合物和第二個單元包含至少凍干EPO及其相應(yīng)的衍生物。根據(jù)本發(fā)明的配制劑可以用于局部和區(qū)域性治療人和動物的受傷皮膚以及不同 原因的皮膚疾病。根據(jù)本發(fā)明的配制劑也可以特別是在牙科中使用和/或用于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué) 或者獸醫(yī)學(xué)中改善創(chuàng)傷愈合。根據(jù)本發(fā)明的配制劑也可以用于局部治療術(shù)后或創(chuàng)傷后的 傷口感染和燒傷、術(shù)后敗血癥、發(fā)炎和/或感染的潰瘍、慢性局部缺血性創(chuàng)傷、急性或慢性 的皮膚感染或皮膚病、痤瘡、酒渣鼻、牛皮癬或者粘膜潰瘍，或粘膜創(chuàng)傷，如粘膜-骨創(chuàng)傷 (Schleimhaut-Knochenwund)中，特別是在頌區(qū)或齒區(qū)。本發(fā)明的主題因此也是上下文特定的配制劑用于制備藥物制劑的用途，其用于通 過皮膚上皮再生局部地并區(qū)域性地治療創(chuàng)傷和使創(chuàng)傷愈合，特別是用于燒傷或皮膚、粘膜、 骨的創(chuàng)傷和牙科領(lǐng)域的創(chuàng)傷的治療和愈合。附圖簡述附圖1 含有EPO的制劑的穩(wěn)定性研究如由附圖1可以得知的那樣，在研究期間EPO含量在90-100%凈含量(150U/ml) 的范圍內(nèi)變動，從而認(rèn)為所述制劑和相應(yīng)的水凝膠在制備后4周時間內(nèi)的穩(wěn)定性。與此相反，含有食鹽的溶液(在水中0. 9重量％的NaCl與40U/ml的ΕΡ0)顯示在 實驗期間內(nèi)顯著的EPO降解，以至于在第三和第四周后能夠確定僅有在20%和30%之間的
凈含量。附圖2 該圖以％描述受傷大鼠皮膚的上皮再生，其用根據(jù)本發(fā)明的配制劑(羧甲基纖維 素3% )不含EPO(對照/安慰劑，凝膠F-左柱圖)和含有EPO(大約0. 3g凝膠150IU/g 凝膠=大約200IU/體重，凝膠E-右柱圖)處理4天。結(jié)果以表格形式(上圖)和圖形(下圖)描述。附圖3 該圖以％描述受傷大鼠皮膚的上皮再生，其用根據(jù)本發(fā)明的配制劑(羧甲基纖維 素3%)不含(對照/安慰劑，凝膠F-左柱圖)和含有EPO (大約0. 3g凝膠150IU/g凝膠 =大約200IU/體重，凝膠E-右柱圖)處理8天。將繃帶/貼劑(Pilaster)4天后更換一 次且創(chuàng)傷用新鮮的凝膠處理。在用根據(jù)本發(fā)明的配制劑處理8天后皮膚將近100%恢復(fù)。結(jié)果以表格形式(上圖)和圖形(下圖)描述。附圖4 附圖4描述經(jīng)用如實施例8中描述的凝膠處理8天后的創(chuàng)傷愈合的組織學(xué)研究。 在此通過相應(yīng)染色的表達(dá)CD31蛋白和巢蛋白的細(xì)胞來描述。結(jié)果顯示，相比用對照配制劑，在用EPO處理的情況下，上皮層厚顯著提高。就此可以看出，上皮的新生基本上與cd31陽性(被染色的)細(xì)胞增多無關(guān)，但一定程度上與巢 蛋白陽性細(xì)胞有關(guān)。附圖5 附圖5是一位糖尿病患者的慢性局部缺血性三級外踝潰瘍，在用含有3，000IU EPO的根據(jù)本發(fā)明的配制劑局部施用三次(總計9，000IU)后，愈合的照片證據(jù)。下圖描繪 了 15天后的進(jìn)展(實施例16)。附圖 6 附圖6以照片顯示一位患者在分層植皮后通過用一次性施用引入根據(jù)本發(fā)明的 水凝膠中的3，000IU EPO(實施例17)治療熱傷的愈合進(jìn)程。發(fā)明詳述可以確定，過局部施用ΕΡ0，特別是以以上或以下詳細(xì)描述的凝膠狀配制劑形式， 特別是以纖維素為基礎(chǔ)的水凝膠，例如燒傷、燙傷或疾病引起的創(chuàng)傷后的皮膚再生可以達(dá) 到迅速的缺損封閉。此外，通過局部給予epo決定性地促進(jìn)了創(chuàng)傷區(qū)的上皮再生。這可從 達(dá)到更高的上皮層厚看出(附圖4)。這僅在刺激皮膚實質(zhì)部分盡可能快速地形成時出現(xiàn)。此外可以觀察到，血管網(wǎng)的形成也通過局部施用EPO啟動，但是其中這也伴隨出 現(xiàn)局部實質(zhì)的形成，與已知的教導(dǎo)相反，通過EPO引起的創(chuàng)傷愈合過程首先通過刺激形成 血管的細(xì)胞而啟動，即EPO刺激內(nèi)皮細(xì)胞和其前體細(xì)胞的結(jié)果是，EPO僅導(dǎo)致血管形成而實 質(zhì)組織的形成不直接出現(xiàn)且最佳情況下延遲出現(xiàn)。然而，本發(fā)明的結(jié)果明確地顯示，血管細(xì)胞的形成與局部化的組織形成至少被同 時協(xié)調(diào)。此外，根據(jù)本發(fā)明可以確定，通過局部施用epo在新上皮組織的邊界區(qū)發(fā)現(xiàn)組織 特異性的前體細(xì)胞增多，其是巢蛋白陽性細(xì)胞。因此在該區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元干細(xì)胞也被刺激， 這解釋了在創(chuàng)傷愈合中改善的皮膚敏感性。對于根據(jù)本發(fā)明的配制劑，優(yōu)選使用重組紅細(xì)胞生成素，如商購可得的那些。但 根據(jù)本發(fā)明也可以使用開發(fā)的epo衍生物，以便相比天然epo延長活性物質(zhì)在血液或血 清中的半衰期。這些epo衍生物可以針對局部應(yīng)用使用，但是這不是強制必需的，因為根 據(jù)本發(fā)明的凝膠狀配制劑相對于一般epo發(fā)揮特有的保護(hù)作用。屬于此類的有例如聚乙 二醇化epo，以糖基化形式的經(jīng)修飾的epo(例如Aranesp )，甲硅烷基化的epo，或者 與其它多肽或免疫球蛋白片段(例如與抗體的fc部分)相融合的epo(例如已知于wo 02/49673或wo 01/02017)。此外，也可以使用生物有效的合成epo肽-模擬物(如已 知于例如 w096/40749，wo 96/40772, wo 01/38342, wo 01/091780, wo 2004/101611, wo 2004/100997，wo 2004/101600, wo 2004/101606 和 w02006/050959 中的那些)。由于這些 模擬物通常其氨基酸鏈明顯較短，并且因此一般來說顯示更快地降解，它們通過根據(jù)本發(fā) 明的配制獲得必需的和足夠的穩(wěn)定化。在已知的EPO全身應(yīng)用中，所述活性物質(zhì)通常以每劑介于150和300IU( = IE)/kg 體重(KGW)施用。在顯著更高的劑量的情況下不期望的副作用占優(yōu)勢。在成人(70kg)的情 況下這相當(dāng)于介于10，500和31，500IU EPO/劑。反過來，這相當(dāng)于大約80至250 μ gEPO/ 劑(13，000U-100 μ gEPO)。在根據(jù)本發(fā)明局部應(yīng)用于皮膚受傷的情況下，借助于根據(jù)本發(fā)明的配制劑或凝
12膠，每劑可以應(yīng)用明顯較高的EPO量，而不出現(xiàn)明顯的副作用。例如在相應(yīng)的大創(chuàng)傷(例如 300cm2)的情況下可以使用相當(dāng)于在全身給藥的情況下約6500IU/kg體重(KGW)的EPO量。 這樣的EPO量全身施用是不再容許的。視傷口的大小和用于創(chuàng)傷面積的凝膠的量和每g凝 膠中EPO的含量而定，所需EPO的總量明顯變化。通?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明設(shè)定對于(不同大小)的創(chuàng)傷的一次性處理所需的EPO量作 為劑量。因為創(chuàng)傷不僅通過其面積，而且任選地通過其深度來界定，因此必要活性物質(zhì)的劑 量可以顯著變化，因為創(chuàng)傷優(yōu)選用本發(fā)明的配制劑填充。如果設(shè)定成人的體重為70kg，則對于創(chuàng)傷愈合提供例如以下的值50-500IU/KGW — 3500-35，000IU EPO 每劑或創(chuàng)傷和創(chuàng)傷大小；50-150IU/KGW — 3500-10，500IU EPO 每劑或創(chuàng)傷和創(chuàng)傷大??；100-500IU/KGW — 7500-35，000IU EPO 每劑或創(chuàng)傷和創(chuàng)傷大??；150-300IU/KGW — 10, 500-21，000IU EPO 每劑或創(chuàng)傷和創(chuàng)傷大小.從表1可以看出，與這些值相應(yīng)的創(chuàng)傷大小和凝膠濃度。低EPO單位優(yōu)選用于具有約5-20cm2的創(chuàng)傷面積的小傷口，而對于具有約IOOcm2 或更大的面積的創(chuàng)傷面積可使用較高的值。在具有例如IOcm2的面積的創(chuàng)傷面積的情況下， 根據(jù)本發(fā)明可以使用介于約500和15，000IU的EPO量。在具有例如約IOOcm2的面積的創(chuàng) 傷的情況下約5000-150，000IU的EPO是必需的。這表明，根據(jù)本發(fā)明應(yīng)在創(chuàng)傷上施涂平均 約50-1500IU的EPO/cm2的創(chuàng)傷面積，優(yōu)選75-450IU的EPO/cm2，用于創(chuàng)傷的上皮再生和缺 損封閉。當(dāng)然在特定的條件下上下明顯地超過或低于所提及的值。以上提及的值基于100_500IU/g凝膠配制劑，特別是100_300IU/g凝 膠配制劑，優(yōu)選150-200IU/g凝膠配制劑的EPO含量。具體地，每克配制劑基體 (Formulierungsgrundlage)，根據(jù)本發(fā)明使用以下范圍的EPO量100IU/g 凝膠 _300IU/g 凝膠，100IU/g 凝膠 _150IU/g 凝膠，100IU/g 凝膠 _200IU/g 凝膠，100IU/g 凝膠 _250IU/g 凝膠，150IU/g 凝膠-200IU/g 凝膠，150IU/g 凝膠 _250IU/g 凝膠，150IU/g 凝膠-300IU/g 凝膠，200IU/g 凝膠 _250IU/g 凝膠，250IU/g 凝膠 _300IU/g 凝膠。通常，在成人中視傷害而定，使用約0. 5至約5g，優(yōu)選l_3g，特別是Ig根據(jù)本發(fā) 明的凝膠每平方厘米(cm2)創(chuàng)傷面積。然而可以在上下兩方面超過或低于該濃度。特別是 使用以下的凝膠濃度范圍0. 5g凝膠/cm2-2. Og凝膠/cm2，0. 5g凝膠/cm2-l. Og凝膠/cm2， l.Og 凝膠/cm2-2. Og 凝膠/cm2。因此，根據(jù)本發(fā)明的配制劑，每劑量，相應(yīng)于創(chuàng)傷大小和每克配制劑基體的EPO 量，例如包含約以下量的EPO(IU)或在表1中說明的量的EPO 2000IU,3000IU,4000IU,5000IU,6000IU,7000IU,8000IU,9000IU,10, 000IU, 12，000IU,15，000IU，20, 000IU，25, 000IU，30, 000IU，35, 000IU，40, 000IU，45, 000IU, 55，000IU,60，000IU,70，000IU,80，000IU,90，000IU,100，000IU,120，000IU,135，000IU, 150，OOOIU 和 180，OOOIUo表1:(A)0. 5g凝膠/cm2創(chuàng)傷面積
1權(quán)利要求
紅細(xì)胞生成素或者其生物等效衍生物或類似物(EPO)之一以使活性物質(zhì)穩(wěn)定并被均勻釋放的制藥學(xué)聚合的粘性配制劑形式用于制備局部應(yīng)用藥物的用途，所述局部應(yīng)用藥物通過有目的地刺激非血管前體細(xì)胞的組織特異性前體細(xì)胞和非內(nèi)皮細(xì)胞的成熟組織特異性細(xì)胞，并且所述細(xì)胞在每種情況下區(qū)域特異性地繁殖于創(chuàng)傷皮膚的直接創(chuàng)傷區(qū)，用以創(chuàng)傷皮膚的缺損封閉和/或創(chuàng)傷皮膚的上皮再生。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述局部應(yīng)用的EP0不導(dǎo)致或很大程度上不導(dǎo) 致刺激全身在血液循環(huán)中的血管的或內(nèi)皮的前體細(xì)胞。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2之一的用途，其特征在于，所述通過局部應(yīng)用的EP0刺激的細(xì)胞不 表達(dá)或僅少量表達(dá)CD31抗原。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的用途，其特征在于，在相同條件下，相比通過相應(yīng)的不含有 EP0的配制劑，上皮再生快20至50%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的用途，其特征在于，所述局部應(yīng)用EP0刺激角化細(xì)胞和/或 發(fā)根細(xì)胞和/或結(jié)締組織細(xì)胞的分化和生長。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的用途，其特征在于，所述局部應(yīng)用EP0額外地刺激直接創(chuàng)傷 區(qū)中的CD90陽性細(xì)胞和/或巢蛋白陽性細(xì)胞的分化和生長。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其特征在于，通過所述局部應(yīng)用EP0刺激直接創(chuàng)傷區(qū)中的神 經(jīng)細(xì)胞和/或神經(jīng)元前體細(xì)胞的分化和生長。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的用途，其特征在于，通過局部應(yīng)用EP0刺激創(chuàng)傷周邊區(qū)域中 較深組織層的相應(yīng)前體細(xì)胞。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的用途，其特征在于，使活性物質(zhì)穩(wěn)定的并使其均勻釋放的 藥物配制劑包含凝膠狀且粘性的親水聚合物并且將所述配制劑直接施涂于創(chuàng)傷區(qū)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其特征在于，所述含有粘性的/凝膠狀的EP0的溶液或配 制劑基于至少一種膨脹性多糖。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其特征在于，作為膨脹性多糖使用至少一種羥烷基纖維 素和/或一種羧烷基纖維素。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的用途，其特征在于，所述配制劑或溶液具有0.5-4. 0重 量％的成凝膠劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其特征在于，所述膨脹的或聚合的配制劑的粘度為 5，000-100，OOOmPa x s。
14.基于具有至少20，OOOmPAx s的總粘度的至少一種形成凝膠的親水聚合物的粘性 配制劑，其包含紅細(xì)胞生成素或其生物等效衍生物或類似物(EP0)，并且能夠?qū)⑺鼈兙鶆虻?釋放到親水的周圍環(huán)境中。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的粘性配制劑，其特征在于，其具有40，000至60，OOOmPAx s的 總粘度°
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的粘性配制劑，其特征在于，具有選自下組的多糖羥烷基 纖維素和/或羧烷基纖維素以及基于聚丙烯酸酯或聚氨酯的疏水性聚合物基質(zhì)。
17.基于至少一種形成凝膠的膨脹性多糖的凝膠狀的或粘性配制劑，所述多糖選自羥 烷基纖維素和/或羧烷基纖維素，其特征在于，其包含含有紅細(xì)胞生成素或其生物等效衍 生物或類似物(EP0)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的配制劑，其通過將以凍干、溶解或懸浮形式的EP0與預(yù)先膨脹的 具有低于5，000mPa x s的粘度的多糖混合并引發(fā)完全膨脹而獲得。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的配制劑，完成膨脹的多糖具有從5，000至100，OOOmPax s的粘度。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的配制劑，其特征在于，粘度為20，000至60，OOOmPax s。
21.根據(jù)權(quán)利要求16-20之一的配制劑，其特征在于，所述多糖以從0.4至4重量％的 濃度使用。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的配制劑，其特征在于，所述多糖的濃度為2-3重量％。
23.根據(jù)權(quán)利要求16-22之一的配制劑，其特征在于，所述多糖選自下組的一個或多個 成員一羥乙基纖維素一羥甲基纖維素一羧乙基纖維素一羧甲基纖維素。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的配制劑，其特征在于，使用可聚合的羥乙基纖維素和/或羧甲基 纖維素。
25.根據(jù)權(quán)利要求14-24之一的配制劑，其特征在于，其包含濃度為100-500IU/g凝膠 狀配制劑的EP0。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的配制劑，其特征在于，使用具有所定義的EP0濃度的0.5-5. 0g 凝膠狀配制劑/cm2。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的配制劑，其特征在于，成凝膠劑為羧甲基纖維素并存在150IU EP0/g凝膠狀配制劑，其中使用lg凝膠/cm2。
28.根據(jù)權(quán)利要求14-26之一的配制劑，其特征在于，使用50-1，500IUEPO/cm2創(chuàng)傷面 積，優(yōu)選75-450IU EP0/cm2創(chuàng)傷面積。
29.根據(jù)權(quán)利要求14-28之一的配制劑，其特征在于，其額外地包含至少一種其它活性 物質(zhì)。
30.根據(jù)權(quán)利要求29配制劑，其特征在于，所述額外的活性物質(zhì)具有抗菌、抗病毒、抗 真菌或抗炎的作用或為蛋白酶抑制劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求14-30之一的配制劑，其額外地包含至少一種合成的共聚物。
32.根據(jù)權(quán)利要求14-31之一的配制劑，其特征在于，其被引入固體載體基質(zhì)之中或之 上，所述固體載體基質(zhì)導(dǎo)致EP0均勻地釋放入創(chuàng)傷皮膚的創(chuàng)傷區(qū)。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的配制劑，其特征在于，所述固體載體基質(zhì)為三維結(jié)構(gòu)的貼劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求14-33之一的配制劑用于制備用于局部或區(qū)域性治療患病的皮膚和 皮膚創(chuàng)傷愈合的藥物的用途。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其用于燒傷、慢性局部缺血性創(chuàng)傷的治療和愈合并用在 牙科領(lǐng)域。
36.根據(jù)權(quán)利要求34或35的用途，其用于創(chuàng)傷皮膚或粘膜的缺損封閉和/或上皮再生。
37.試劑盒，其包含至少兩個包裝單元，其中第一個包裝單元具有至少一種在完全膨脹后總粘度至少為20，OOOmPA x s的能夠形成凝膠的親水性聚合物或單體，且第二個包裝單 元包含這樣的量的凍干、溶解或懸浮形式的紅細(xì)胞生成素(EP0)，所述量在與第一個包裝單 元的聚合物混合后提供的EP0濃度為100-500IU/g完全膨脹的聚合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的試劑盒，其特征在于，聚合物是預(yù)先膨脹的并在預(yù)先膨脹的形 式下具有低于5，OOOmPa x s的粘度。
39.根據(jù)權(quán)利要求37或38的試劑盒，其特征在于，其具有包含液體的第三個包裝單元， 用該液體納入第一個包裝單元的聚合物/單體和第二個包裝單元的EP0，以便產(chǎn)生適于皮 膚疾病情況下局部應(yīng)用的含有EP0的粘性凝膠。
40.根據(jù)權(quán)利要求37-39之一的試劑盒，其特征在于，作為聚合物，選擇下組的一個或 多個成員的多糖一羥乙基纖維素一羥甲基纖維素一羧乙基纖維素一羧甲基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明涉及紅細(xì)胞生成素(EPO)的用途，特別是EPO在使活性物質(zhì)穩(wěn)定的基于聚合物的藥物制劑中用于創(chuàng)傷皮膚的治療，特別是用于機械或病理損傷或者燒傷的創(chuàng)傷愈合。本發(fā)明也特別涉及特定的特別是基于多糖(優(yōu)選纖維素衍生物)的粘性的或凝膠狀的配制劑，其包含EPO并能夠使其穩(wěn)定，且緩慢和均勻地在創(chuàng)傷處釋放。
文檔編號A61L15/38GK101951944SQ200880123283
公開日2011年1月19日 申請日期2008年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日
發(fā)明者A·巴德爾 申請人:黑羅伊斯庫爾策有限公司