專利名稱：四氫吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新型五-元雜芳基衍生物。本發(fā)明還涉及該化合物制備方法，包含一種或多種式(I)化合物的藥物組合物，并特別涉及它們在心血管疾病和腎機能不全中作為血管緊張肽原酶抑制劑的用途。
在血管緊張肽原酶-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中，生物活性血管緊張素II(Ang II)是通過一種兩步機制產(chǎn)生的。高度特異性的酶血管緊張肽原酶將血管緊張素原切斷成血管緊張素I(Ang I)，然后通過相對較低特異性的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)將血管緊張素I進一步處理成AngII。已知Ang II是在至少兩個被稱為AT1與AT2的受體亞型上發(fā)生作用的。盡管AT1似乎傳遞Ang II的大多數(shù)的功能，然而AT2的作用仍然是未知的。
RAS的調(diào)節(jié)代表了心血管疾病治療中的一個重要的進步。將ACE抑制劑和AT1阻滯劑已經(jīng)被普遍接受用于治療高血壓(Waeber B.et al.，“The renin-angiotensin systemrole in experimental and humanhypertension”，in Berkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)Hypertension，Amsterdam，Elsevier Science Publishing Co，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制劑還被用于腎的保護(Rosenberg M.E.et al.，Kidney International，1994，45，403Breyer J.A.et al.，Kidney International，1994，45，S156)、預(yù)防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.et al.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.et al.，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)與心肌梗塞(Pfeffer M.A.et al.，N.Engl.J. Med.，，1992，327，669)。
開發(fā)血管緊張肽原酶抑制劑的基本原理是血管緊張肽原酶的特異性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。血管緊張肽原酶的唯一已知的基質(zhì)是血管緊張素原，該血管緊張素原僅能通過血管緊張肽原酶(在生理條件之下)進行處理。相比之下，ACE除了可以切斷Ang I之外，還可以切斷緩激肽，并可通過凝乳酶(一種絲氨酸蛋白酶)加以規(guī)避(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，ACE的抑制會導(dǎo)致引起咳嗽的緩激肽積累(5～20％)以及潛在性的危急生命的急性自發(fā)水腫(0.1～0.2％)(Israili Z.H.et al.，Annals of InternalMedicine，1992，117，234)。ACE抑制劑無法抑制凝乳酶。因此，在接受ACE抑制劑治療的患者中，仍可能形成Ang II。另一方面，AT1受體的阻斷(例如通過洛沙坦)將其他的AT-受體亞型(例如AT2)過度暴露于Ang II之下，Ang II的濃度通過AT1受體的阻斷而被顯著的提高。總之，希望血管緊張肽原酶抑制劑在其阻擋RAS的效力方面和安全性上與ACE抑制劑和AT1阻滯劑具有不同的藥性。
由于血管緊張肽原酶抑制劑具有擬肽特征(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而導(dǎo)致口腔活度不足，因而僅僅對血管緊張肽原酶抑制劑進行了有限的臨床實踐(Azizi M.et al.，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.et al.，Am.Heart，1991，122，1094)。已經(jīng)有數(shù)種化合物的臨床研發(fā)由于它們存在成本過高的問題而被終止了。僅僅有一個具有4個手性中心的化合物進入了臨床試驗(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of theFuture，2001，26，1139)。因此，需要具有良好口生物利用率和較長持續(xù)作用時間的血管緊張肽原酶抑制劑。最近，公開了首個顯示出較高體外活性的非肽血管緊張肽原酶抑制劑(Oefner C.et al.，Chem.Biol.，1999，6，127；專利申請WO97/09311；Mrki H.P.et al.，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，這些化合物的研發(fā)狀態(tài)仍是未知的。
本發(fā)明涉及一種非肽性的和低分子量的血管緊張肽原酶抑制劑的鑒定。并描述了長效作用的口腔活性的血管緊張肽原酶抑制劑在血壓調(diào)節(jié)之外的指示中是有作用的，在這種血壓調(diào)節(jié)指示中，可以將組織的血管緊張肽原酶-凝乳酶系統(tǒng)活化，從而導(dǎo)致病理生理學(xué)改變的局部功能，例如腎、心臟和血管改型、動脈粥樣硬化、和可能的再狹窄。因此，本發(fā)明表述這些非肽血管緊張肽原酶抑制劑。以下段落提供多個組成本發(fā)明化合物的化學(xué)殘基的定義，并普遍適用于該詳細說明和權(quán)利要求，除非明顯否定的定義出一種廣泛的定義。
術(shù)語“低級烷基”，單獨或與其它基團結(jié)合時，是指含有1～7個、優(yōu)選1～4個可被鹵素任選取代的碳原子飽和的、直鏈或支鏈基團。低級烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。優(yōu)選為甲基、乙基和異丙基。
術(shù)語“低級烷氧基”是R-O-基團，其中R為低級烷基。低級烷氧基的實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語“低級鏈烯基”，單獨或與其它基團結(jié)合時，是指包含2～7個、優(yōu)選2～4個可被鹵素任選取代的碳原子以及一個烯鍵的直鏈或支鏈基團。低級烯基的實例為乙烯基、丙烯基或丁烯基。
術(shù)語“低級炔基”，單獨或與其它基團結(jié)合時，是指包含2～7個、優(yōu)選2～4個可被鹵素任選取代的碳原子以及一個三鍵的直鏈或支鏈基團。低級炔基的實例為乙炔基、丙炔基或丁炔基。
術(shù)語“低級亞烷基”，單獨或其它基團結(jié)合時，是指包含1～7個、優(yōu)選1～4個可被鹵素任選取代的碳原子直鏈或支鏈二價鏈基團。低級亞烷基的實例為亞乙基、亞丙基或亞丁基。
術(shù)語“低級亞烯基”，單獨或其它基團結(jié)合時，是指包含2～7個、優(yōu)選2～4個可被鹵素任選取代的碳原子以及一個烯鍵的直鏈或支鏈二價鏈基團。低級亞烯基的實例為亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基。
術(shù)語“低級亞烷基二氧基”是指在各個末端被一個氧原子取代的低級亞烷基。低級亞烷基二氧基的實例優(yōu)選為亞甲二氧基和亞乙二氧基。
術(shù)語“低級亞烷基氧基”是指在一個末端被氧原子取代的低級亞烷基。低級亞烷基氧基的實例優(yōu)選為亞甲氧基、亞乙氧基和亞丙氧基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語“環(huán)烷基”單獨或結(jié)合使用時，是指含有3～7個碳原子的飽和烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，并且可任選地被下述基團獨立地單取代或多取代低級烷基、低級烯基、低級亞烯基、低級烷氧基、低級亞烷基氧基、低級亞烷基二氧基、羥基、鹵素、-CF3、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)NR1R2、低級烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2。優(yōu)選的基團為環(huán)丙基，由此R1和R2具有以下通式(I)、其它芳基、其它雜芳基或其它雜環(huán)基等給出的含義。
術(shù)語“芳基”，單獨或結(jié)合使用時，是指苯基、萘基或茚滿基，優(yōu)選苯基，并且優(yōu)選被下述基團獨立地單取代、二取代、三取代、四取代、或五取代低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級亞烯基或低級亞烷基從而與芳環(huán)形成五-元或六-元環(huán)、低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、低級亞烷基氧基、羥基、羥基-低級烷基、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R2、-低級烷基-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1S(O)2R12、-C(O)NR1R2、-NO2、低級烷基羰基、-COOR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NR1R2、苯甲氧基。優(yōu)選的取代基為鹵素、低級烷氧基、低級烷基。取代基R1和R2具有以下通式(I)給出的含義。
對于取代基U，術(shù)語芳基是指例如一種由氟或氯獨立地單取代二取代、三取代、四取代、或五取代的苯基，例如2-氯基-3，6-二氟-苯基。
對于取代基M，術(shù)語芳基是指例如一種由氟或氯獨立地單取代二取代、三取代、四取代、或五取代的苯基，例如2，3-二氯-苯基。
術(shù)語“芳氧基”是指Ar-O-基團，其中Ar為芳基。芳氧基的實例為苯氧基。
術(shù)語“雜環(huán)基”，單獨或結(jié)合使用時，是指包含一個或兩個可相同或不同的氮、氧或硫原子的飽和或不飽和(但非芳香性的)五-、六-或七-元環(huán)，并且該環(huán)任選可被低級烷基、羥基、低級烷氧基和鹵素任選取代。氮原子，如果存在，可以被-COOR2取代，由此R2具有以下通式(I)給出的意思。這種環(huán)的實例為哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，4-二氧六環(huán)基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、咪唑烷基、二氫吡唑基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基。
術(shù)語“雜芳基”，單獨或結(jié)合使用時，是指包含1～4個氮原子的六員芳環(huán)；包含1～3個氮原子的苯并六員芳環(huán)；包含1個氧原子、1個氮原子或1個硫原子的五員芳環(huán)；包含1個氧原子、1個氮原子或1個硫原子的苯并五員芳環(huán)；包含1個氧原子和1個氮原子的五員芳環(huán)及其苯并衍生物；包含1個硫原子和1個氮原子或1個原子的五員芳環(huán)及其苯并衍生物；包含2個氮原子的五員芳環(huán)及其苯并衍生物；包含3個氮原子的五員芳環(huán)及其苯并衍生物，或四唑環(huán)。這種環(huán)系統(tǒng)的實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、香豆素基、苯并噻吩基、喹唑啉基、喹喔啉基。這類環(huán)可被下述取代基所充分取代低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級亞烷基、低級亞烯基、低級亞烷基二氧基、低級亞烷氧基、羥基-低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R2、-NR1R2-低級烷基、-N(R1)COR1，-N(R1)SO2R1、-CONR1R2、-NO2、低級烷基羰基、-COOR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NR1R2，由此R1和R2具有以下通式(I)、其它芳基、其它雜芳基或其它雜環(huán)基等給出的意思。在另一個具體實例中，除上述取代基外，該雜芳基可另外被羥基-低級亞烷基-氧基取代，其中低級亞烷基定義如上(優(yōu)選的低級亞烷基是乙烯)。
對于取代基W術(shù)語雜芳基是指例如吡啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基。對于取代基U術(shù)語雜芳基是指例如異噁唑基、pyrrazoyl。對于取代基M術(shù)語雜芳基是指例如由低級烷基、羥基-低級亞烷基-氧基和低級烷氧基取代的吡啶基，例如2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基。優(yōu)選的實例是2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基。
術(shù)語“雜芳氧基”是指Het-O基團，其中Het為雜芳基。
術(shù)語“雜芳基-低級烷基”是指如上定義的雜芳基由如上定義的低級烷基連接。一個實例是吡啶基-甲基。其它實例是連接甲基的下列雜芳基呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、香豆素基、苯并噻吩基、喹唑啉基、喹喔啉基。
術(shù)語“芳基-低級烷基”是指如上定義的芳基由如上定義的低級烷基連接。一個實例是苯基-甲基(苯甲基)。其它實例是連接甲基的下列芳基萘基和茚滿基。
術(shù)語“環(huán)烷基-低級烷基”是指如上定義的環(huán)烷基由如上定義的低級烷基連接。一個實例是環(huán)丙基-甲基。其它實例是連接甲基的下列環(huán)烷基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
應(yīng)當(dāng)理解的是，出于清楚表達的原因，在通式(I)和權(quán)利要求1～5的定義中省略了相對于術(shù)語環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基所列出的取代基，但是式(I)和權(quán)利要求1～5的定義應(yīng)當(dāng)被理解為這些取代基被包含于其中。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括與無機酸或有機酸諸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等所形成的對生物活體無毒性的鹽，并且當(dāng)式(I)的化合物為酸性的化合物時與無機堿比如堿金屬或堿土金屬例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等所形成的鹽。
通式(I)的化合物還可以包含一個或多個不對稱碳原子，并且可以制備成光學(xué)純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映的消旋物的混合物、和內(nèi)消旋形式及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明包含全部這些形式?？梢酝ㄟ^本身已知的方式，例如柱色譜法、薄層色譜法、HPLC或結(jié)晶法對混合物進行分離。
首先是本發(fā)明的通式(I)的新型四氫吡啶衍生物。
其中X和Y獨立地表示氫、氟或甲基；X和Y不同時表示氫或X和Y共同形成一個環(huán)丙基環(huán)；W表示苯基或雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)是六-元環(huán)且非稠環(huán)，該苯基環(huán)和雜芳基環(huán)的3-或4-位由V取代；V表示-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B獨立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-、-(CH2)pOCONR1-、-(CH2)pN(R2)CONR1-；R1和R2獨立地表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烷基、芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、環(huán)烷基-低級烷基；Q表示低級亞烷基、低級亞烯基；M表示氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基；p為整數(shù)1、2、3或4；r為整數(shù)3、4、5或6；s為整數(shù)2、3、4或5；t為整數(shù)1、2、3或4；u為整數(shù)1、2或3；v為整數(shù)2、3或4；在本發(fā)明另外的具體實例中，如上所述的通式(I)的四氫吡啶衍生物還包括光學(xué)純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
一組優(yōu)選的通式(I)的化合物為其中X、Y、V、W和U定義如通式(I)的化合物，其中T為-CONR1-；Q為低級亞烷基；M為氫、芳基或雜芳基。
另一組優(yōu)選的通式(I)的化合物為其中X、Y、W、T、Q和M定義如上通式(I)的化合物，其中V表示-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-、-CH2CH2CH2OCH2O-且U定義如上述通式(I)。
另一組更優(yōu)選的通式(I)的化合物為其中X、Y、V、U、T、Q和M定義如上通式(I)的化合物且W表示4-位由V取代的苯基。
另一組尤其更優(yōu)選的通式(I)的化合物為其中W、V、U、T、Q和M定義如上通式(I)的化合物且X和Y一起形成一個環(huán)丙基。
在本發(fā)明另外的具體實例中A和B獨立地表示-O-。
在本發(fā)明另外的具體實例中R1和R2獨立地表示環(huán)烷基，例如環(huán)丙基。
如上定義的V例如-A-(CH2)s-合并到通式I化合物中，其中A附于U且-A-(CH2)s-的亞烷基部分附于W。
在一個優(yōu)選的具體實例中p表示整數(shù)1。
在一個優(yōu)選的具體實例中r表示整數(shù)3或4。
在一個優(yōu)選的具體實例中s表示整數(shù)2或3。
在一個優(yōu)選的具體實例中t表示整數(shù)1或2。
在一個優(yōu)選的具體實例中u表示整數(shù)1或2。
在一個優(yōu)選的具體實例中v表示整數(shù)2或3。在更優(yōu)選的具體實例中v表示整數(shù)2。
一些優(yōu)選的通式(I)化合物選自下述化合物所組成的組8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮雜-螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸環(huán)丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺、4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸環(huán)丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺、4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸環(huán)丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)酰胺、8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮雜-螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸環(huán)丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基-甲基)-酰胺、8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮雜螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸環(huán)丙基-[2-(2-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺、4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸環(huán)丙基-[2-(2-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺、4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二氟-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸環(huán)丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺。
本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和/或治療與下列相關(guān)的疾病的方法，如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、血管球性腎炎、腎絞痛、糖尿病性并發(fā)癥比如腎病、血管病變和神經(jīng)病、青光眼、高眼內(nèi)壓、動脈粥樣硬化、再狹窄柱血管成形術(shù)、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、勃起功能障礙、醛甾酮過多癥、肺部纖維化、硬皮病、焦慮、認知紊亂、使用免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥、以及其他目前已知的與腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的疾病，該方法包括給人或動物服用以上定義的化合物。
在另一個具體實例中，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和/或治療與下列相關(guān)的疾病的方法，如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、糖尿病性并發(fā)癥比如腎病、血管病變和神經(jīng)病。
在另一個具體實例中，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和/或治療與腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常相關(guān)的疾病，以及上述疾病的治療。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物用于制備一種治療和/或預(yù)防上述疾病的藥劑的用途。
本發(fā)明還另外涉及一種藥物組合物，其包含至少一種式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體材料或輔助劑。該藥物組合物可以用于治療或預(yù)防上述病癥；以及用于制備一種治療和/或預(yù)防上述疾病的藥劑。
式I化合物的衍生物和上述藥物組合物還可被用于與一種或多種其它的藥理學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)合使用，包括ACE-抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗體、內(nèi)皮素受體拮抗體、血管擴張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑、交感神經(jīng)阻滯劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α-腎上腺素能拮抗劑或與其它對上述疾病的預(yù)防或治療有益的藥物聯(lián)合。
在優(yōu)選的具體實例中，使用量為每天2mg～1000mg。
在特別優(yōu)選的具體實例中，使用量為每天1mg～500mg。
在更特別優(yōu)選的具體實例中，使用量為每天5mg～200mg。
所有形式的導(dǎo)致一個包含在通式(I)中的活性組分的前藥也包括在本發(fā)明中。
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以例如包含至少一種式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體材料或輔助劑的藥物組合物的形式用作藥劑。這些藥物組合物可以用于腸道給藥、非腸道給藥、或局部給藥。其可以例如經(jīng)口給藥的(例如片劑、糖衣片、糖錠劑、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式)、直腸給藥的(例如栓劑形式)、非腸道給藥的(例如注射溶液或浸劑溶液形式)、或表面給藥的(例如以膏劑、乳膏或油類形式)。
可以本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方式來制造藥物制劑，即，通過一種已知方法方式，將所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，任選地與其他有治療價值的物質(zhì)混合，與適當(dāng)?shù)?、非毒性、惰性、治療上相容的固體或液體載體材料，以及如果需要，常見的藥品輔助劑，制成一種蓋侖制劑(galenical)服用形式。
適當(dāng)?shù)妮d體材料不僅可以是無機載體材料，也可以是有機載體材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可被用作例如片劑、糖衣片劑、糖錠劑、和硬膠囊的載體材料。用于軟膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如植物油、蠟脂肪以及半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質(zhì)，然而，在軟膠囊中并不需要載體)。用于該制造的溶液和糖漿適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等等。用于注射液的適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓劑的適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如天然或硬化油類、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。用于局部給藥的制劑適當(dāng)?shù)妮d體材料為甘油酯、半合成和合成物甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可以考慮將常見的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、氣味改善劑、用于改變滲透壓力的鹽、緩沖劑、增溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑作為藥品輔助劑。
式I化合物的劑量可以在很大范圍內(nèi)變化并取決于所控制的疾病、患者的年齡和個體情況以及給藥模式，并且在各個具體情形中應(yīng)適應(yīng)于個體的要求。
本發(fā)明的另外形式涉及一種制備含通式(I)衍生物的藥物組合物的方法。根據(jù)所述步驟，通式(I)的一種或多種活性成分與已知的惰性賦形劑混合。
可以通過下述實施例中所描述的方法或類似方法制造通式(I)的化合物。
可以通過下述實施例中所給出的方法或類似方法制造通式(I)的化合物。本發(fā)明列舉的四氫吡啶衍生物可以使用以下一般方法和步驟很容易從現(xiàn)有起始原料來制備。最佳反應(yīng)條件可以隨著特殊反應(yīng)物或使用的溶劑而變化，但該條件可以由該領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化過程來決定。
前體的制備前體是指被制備成關(guān)鍵中間體和/或砌塊并同時適合于進行進一步轉(zhuǎn)化的化合物。
例如，A型化合物由已知的4-氧基哌啶衍生物來制備(

圖1)，而PG表示一種適合的保護基。隨后?；a(chǎn)生B型化合物(Majewski，M；等；J.Org.Chem.，1995，60，5825)，而Ra為合適的酯(例如乙基、甲基和苯甲基)。
圖1由1、2個替換環(huán)丙基的甲基在哌啶基5-位取代的式B化合物可以從已知的起始原料通過類似的方法或按照已知的文獻(專利申請WO2001000577)來制備。形成三氟甲磺酸乙烯基酯C，隨后使用Pd(0)配合物進行偶聯(lián)催化得到D型四氫吡啶基衍生物，其中Rb任選地表示如通式I中所定義的U-V基團或者該基團的化學(xué)前體(圖2)。
圖2可以將D型化物脫保護成E型化合物，然后使用光延反應(yīng)(Mitsunobu reaction)與苯酚或芳香醇偶聯(lián)，得到其中V和U定義如上述通式I的F型衍生物。酯F通過任何適合的方法被任意切斷得到前體G(圖3)。
圖3另外，可以將D型化合物還原為M型化合物，然后氧化得到N型化合物(圖4)。然后醛N可以通過還原胺化變成O型化合物，其接著酰化得到其中Q和M定義如上述通式(I)的Q’型衍生物。另一方面，M型化合物可以按照標(biāo)準(zhǔn)程序酰化得到酯或P型氨基甲酸酯。
圖4從市售的N-保護的哌啶-4-酮(S)開始制備一氟化衍生物(圖5)。通過一種試劑氟化傳遞F+-合成子，例如DAST或Selectfluor，可以產(chǎn)生S’型衍生物。比如，與次氮基乙酸甲酯?；梢援a(chǎn)生T’型衍生物。然后使用以上描述的類似的化學(xué)作用(圖2-4)。
圖5T”型二氟化衍生物必須通過一種不同的方法來制備(圖6)。由N-苯甲基-β-丙氨酸乙酯與甲醛和苯并三唑生成化合物V。用Reformasky型試劑反應(yīng)得到化合物W。然后狄克曼(Dieckmann)環(huán)化生成結(jié)構(gòu)類似于化合物C(圖2)的化合物T”。
圖6溴代芳基衍生物的制備對于C型化合物耦合生成D型四氫吡啶衍生物(cf.圖2)，可能需要制備如圖7描述的溴代芳基成分。Mitsunobu偶合生成H型化合物，或一種醇和一種芐型的氯化物(或溴化物)烷化生成J型化合物通常是最方便的辦法。通過1-(3-氯代丙氧基甲基)-2-茴香醚與4-溴苯酚反應(yīng)一步制備衍生物K(Vieira E.等，Bioorg.Med.Chem.Letters，1999，9，1397)。也可以使用用于制備醚或硫醚的其它方法，像韋廉穆森合成法(參考例如March，J，″Advanced Organic Chemistry″，5th ed.，JohnWiley and sons，2001)。
圖7最終化合物的制備G型化合物可與胺偶聯(lián)得到其中V、U和M定義如上述通式(I)的L型酰胺。脫去N-保護基(PG)得到其中V、U、Q和M定義如上述通式(I)的R型最終化合物(圖8)。
圖8另外，P型或Q’型化合物(圖4)可以如圖3進一步反應(yīng)，然后如圖8去保護得到如通式(I)定義的最終化合物，使用了酰胺耦合和除去Boc-保護基的兩種一般程序。
概述下述化合物是根據(jù)通式I所包含的化合物的合成所述的步驟制備的。所有的化合物是通過下述手段表征的1H-NMR(300MHz)并偶爾使用13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford，300MHz，化學(xué)位移是以相對于TMS的ppm的形式給出的)；LC-MSA2 min＜tR＜10min；(Waters Micromass；ZMD-平臺，帶ESI探頭、Alliance 2790HT；色譜柱2×30mm，Gromsil ODS4，3μM，120A，梯度0～100％乙腈水溶液，6min，0.05％甲酸，流速0.45mL/min；tR以min.為單位)，B0.1min＜tR＜2 min(Finnigan AQA，帶ESI-探頭、HP 110 DAD和HP110雙泵；色譜柱Develosil RP-AQUEOUS，5μM，4.6mm×50mm；梯度5-95％甲醇水溶液(0.04％TFA)，1min，95％甲醇水溶液(0.04％TFA)0.4min，4.5mL/min.)，TLC(TLC-薄板，購自Merck公司，硅膠60 F254)。
縮寫ACE血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶Ang血管緊張素aq.水溶液9-BBN 9-硼環(huán)[3.3.1]壬烷Bn 苯甲基Boc叔丁氧基羰基BSA牛血清白蛋白BuLi 正丁基鋰conc 濃縮DAST 二乙胺三氟化硫DIBAL 異丁基氫化鋁DIPEA 二異丙基乙胺DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜EDCHCl 乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽EIA酶免疫測定eq.當(dāng)量Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯FC 快速閃蒸色譜HOBt 羥基苯并三唑MeOH 甲醇org. 有機PBS磷酸鹽緩沖液
PG 保護劑Ph 苯基RAS 血管緊張肽原酶血管緊張素系統(tǒng)RP18 反相色譜柱，使用C18烴填充rt 室溫Selectfluorsol. 溶液TBAF 四丁基氟化銨TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基tBuOH 叔丁醇tBuOK 叔丁鉀Tf 三氟甲磺?；鵗FA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜TMAD N，N，N’，N’-四甲基唑二氨甲酰一般步驟一般步驟A在室溫下將所需要的羧酸(1.00eq)、所需要的胺(2.00eq)、EDC·HCl(1.10eq.)、HOBt(催化量)、DMAP(催化量)和DIPEA(2.00eq.)的CH2Cl2(20mL/g的酸)的溶液攪拌過夜。在硅藻土上沖洗反應(yīng)混合物(Isolute Sorbent Technology，Johnson，C.R.等，Tetrahedron，1998，54，4097)和并在減壓條件下蒸餾有機萃取物。未經(jīng)進一步純化使用殘渣。
一般步驟B將起始原料溶于CH2Cl2(10mL/g的起始原料)并將該溶液冷卻至0℃。加入4M HCl的二氧六環(huán)(和CH2Cl2體積相同)并在室溫下將反應(yīng)混合物靜置90min。在減壓條件下除去溶劑.通過HPLC純化殘渣得到所需要的混合物。
{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基胺2-氯-N-苯基異煙酰胺在0℃下，在約30分鐘內(nèi)，向2-氯異煙酰氯化物(Anderson，W.K.，Dean，D.C.，Endo，T.，J. Med.Chem.，1990，33，1667，10g，56.8mmol)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液加入溶有苯胺(5.70mL，62.5mmol)和DIPEA(10.2ml，59.6mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液。該反應(yīng)在0℃下攪拌約30分鐘隨后在95℃下攪拌1小時。在室溫下加入水(30mL)并濾出混合物。濾液用CH2Cl2(200mL)萃取。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。殘渣在MeOH/水1∶10(110mL)中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(12.12g，92％)。LC-MSRT＝0.87 min；ES+＝233.1。2-氯-3-N-二甲基-N-苯基異煙酰胺在-78℃下，向化合物N(8.79g，37.8mmol)的THF(90mL)溶液中加入BuLi(1.6M，溶于己烷，52mL，83.2mmol)。30分鐘后，在相同溫度下逐滴加入MeI(7.70mL，124mmol)?；旌衔镌?78℃下攪拌1小時并升溫至33℃?；旌衔镌?3℃下攪拌30分鐘。在室溫下逐滴加入10％NH4OH，且混合物用Et2O萃取。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化，得到標(biāo)題化合物(8.67g，88％)。LC-MSRT＝0.85min；ES+＝261.2。2-氯-3-甲基吡啶-4-甲醛在-78℃下，向吡啶衍生物O(9.58g，36.7mmol)的CH2Cl2(190mL)溶液加入DIBAL(1M，溶于CH2Cl2，55.1mL，55.1mmol)，該混合物在-78℃下攪拌1.5小時。加入飽和的酒石酸單鈉單鉀鹽水溶液(20mL)并加熱混合物至室溫。加入水并用CH2Cl2萃取混合物。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(4.4g，77％)。LC-MSRT＝0.76min；ES+＝156.1。(2-氯-3-甲基吡啶-4-基甲基)-環(huán)丙基胺溶有醛P(4.70g，30.2mmol)和環(huán)丙基胺(4.20ml，60.4mmol)的MeOH(65mL)在室溫下攪拌4小時。加入NaBH4(1.55g，39.2mmol)并在室溫下攪拌混合物12小時。隨后加入水和1M NaOH，并在減壓條件下除去部分溶劑。用CH2Cl2萃取水相(2次)。在MgSO4上干燥合成的有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(4.66 g，79％)。LC-MSRT＝0.43min；ES+＝197.1。{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基胺溶有胺Q(1.30g，6.61mmol)和2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙醇(433mg，10.58mmol)的二氧己環(huán)(5mL)溶液在115℃下加熱12小時。在減壓條件下除去溶劑，加入水，用Et2O萃取混合物(2次)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(926mg，42％)。LC-MSRT＝0.79min；ES+＝337.3。
前體8-氧代-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(A1)向tBuOK(0.28g，2.5mmol)的tBuOH(4mL)溶液加入1-Boc-4-哌啶酮(0.50g，2.5mmol)。攪拌5分鐘后逐份加入2-氯乙烷二甲基碘化锍(0.57g，2.25mmol，P.Kraft，Synthesis，1999，4，695)超過15分鐘。攪拌2小時后再次加入tBuOK(0.28g，2.5mmol)的tBuOH(4mL)溶液并連續(xù)攪拌一整夜。該反應(yīng)混合物倒入水中并用EtOAc萃取(3次)。在Na2SO4上干燥結(jié)合的有機相，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EA/庚烷，1/9，3/7，1/1)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(0.22g，40％)。
3，3-二甲基-4-羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(A2)在0℃下，向N-Boc-哌啶酮-4-(13.6 g，68.0mmol)的THF(350mL)溶液加入NaH(60％，懸浮于油中，5.71g，143mmol)。加入MeI(10.6mL，170mmol)。該混合物在0℃下攪拌30分鐘并升溫至室溫。加入飽和NH4Cl水溶液并用EtOAc萃取混合物，該有機萃取物用鹽水洗滌并在MgSO4上干燥，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷8∶2)純化殘渣，然后從庚烷中結(jié)晶得到標(biāo)題混合物(11.0g，73％)。
8-氧代-5-氮雜-螺[2.5]辛烷-5，7-二羧酸5-叔丁酯7-甲酯(B1)在-78℃下，向二異丙基胺(1.4mL，9.9mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M，溶于己烷，6.6mL，9.9mmol)。該溶液在-78℃下攪拌1小時。逐滴加入化合物A1(2.03g，9mmol)的THF(20mL)溶液。該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌3小時，然后加入甲基氰基甲酸酯(0.93mL，11.7mmol)。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘后加入AgNO3(2.2g，12.9mmol)的H2O/THF(1∶1，20mL)溶液。10分鐘后加入H2O(15mL)和AcOH(15mL)并將反應(yīng)混合物升溫至室溫。加入25％NH3直到Ag-鹽完全溶解。用EtOAc(1次)和CH2Cl2(2次)萃取該反應(yīng)混合物。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶9)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(1.32g，52％)。LC-MStR＝1.03min；ES+284.10。
5，5-二甲基-4-羰基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(B2)將二異丙基胺(4.20mL，29.7mmol)的THF(90mL)溶液冷卻至-78℃。加入BuLi(1.6M，溶于己烷，19.8mL，29.7mmol)并在-78℃下攪拌1小時。加入化合物A2(6.14 g，27mmol)的THF(60mL)溶液并在-78℃下攪拌混合物3小時。加入甲基氰基甲酸酯(2.79mL，35.1mmol)并在-78℃下攪拌混合物30分鐘。加入AgNO3(6.56g，38.6mmol)的H2O/THF(1∶1，60mL)溶液。10分鐘后加入H2O(45mL)和AcOH(45mL)并將反應(yīng)混合物升溫至室溫。加入氨樹膠(25％，溶于水中)直到Ag-鹽完全溶解。用EtOAc(1次)和CH2Cl2(2次)萃取該反應(yīng)混合物。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶19→1∶9)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(6.01g，78％)。LC-MStR＝1.03min。
8-三氟甲烷硫酰氧基-5-氮雜-螺[2.5]辛-7-烯-5，7-二羧酸5-叔丁酯7-甲酯(C1)在0℃下，向NaH(懸浮于油中，55～65％，0.72 g，約18mmol)的THF(60mL)的懸浮液中加入化合物B1(2.55g，9.00mmol)的THF(20mL)溶液。該懸浮液在0℃下攪拌30分鐘。在室溫下加入Tf2NPh(4.8g，13.5mmol)并在50℃下攪拌反應(yīng)混合物18小時。冷卻混合物至室溫，加入冰，在減壓條件下除去溶劑。用EtOAc稀釋殘渣并用10％Na2CO3洗滌。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶4)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(2.10g，56％)。LC-MStR＝1.08min；ES+416.03。
5，5-二甲基-4-三氟甲烷硫酰氧基-5，6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(C2)從化合物B2開始用類似制備化合物C1的方法制備。通過FC(MeOH/CH2Cl21∶19→1∶9)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(2.15g，80％)。LC-MStR＝1.09min。
1-苯甲基-5，5-二氟-4-三氟甲烷硫酰氧基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸乙酯(C3)在0℃下，向NaH(懸浮于油中，約60％，0.27g，約6.8mmol)的THF(20mL)的懸浮液中加入溶有化合物T”(1.01g，3.4mmol)的THF(15mL)。30分鐘后除去冰浴并加入Tf2NPh(1.82g，5.1mmol)。該混合物在45℃下加熱72小時。冷卻混合物至室溫加入冰，并在減壓條件下蒸餾THF。加入EtOAc分離相并用10％Na2CO3洗滌(1次)有機相。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷5∶95→1∶9)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(1.46g，定量的產(chǎn)量)。LC-MSRt＝1.13min，ES+430.13。
8-{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-5-氮雜-螺[2.5]辛-7-烯-5，7-二羧酸5-叔丁酯7-甲酯(D1)在-78℃下，向[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基甲硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183；0.82g，2.5mmol)的THF(10mL)溶液中加入BuLi(1.5M，溶于己烷，1.7mL，2.56mmol)。該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，并加入ZnCl2(1M，溶于THF，3mL，3mmol)。所得溶液升溫至室溫，并加入化合物C1(0.41g，1mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)。室溫下20分鐘后向反應(yīng)混合物加入冰。在減壓條件下除去溶劑并用EtOAc稀釋殘渣。混合物用1M NaOH洗滌。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶9)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(0.75g，56％)。LC-MStR＝1.28min；ES+516.42。
4-{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-5，6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(D2)從化合物C2開始用類似制備化合物D1的方法制備。通過FC(EtOAc/庚烷1∶9)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(832mg，40％)。LC-MStR＝1.29min；ES+518.28。
1-苯甲基-4-{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-5，5-二氟-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸乙酯(D3)在-78℃下，向[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基甲硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183；1.69g，5.1mmol)的THF(15mL)溶液中加入BuLi(1.6M，溶于己烷，3.4mL，5.4mmol)。該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，并加入ZnCl2(1M，溶于THF，5.78mL，5.78mmol)。所得溶液升溫至室溫，并加入溶有化合物C3(1.46g，3.4mmol)的THF(10mL)和Pd(PPh3)4(98mg，0.08mmol)。該混合物在45℃下加熱18小時。加入冰，在減壓條件下除去溶劑并用EtOAc稀釋殘渣。用1MNaOH洗滌混合物。在MgSO4上干燥有機相，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷5∶95→1∶9)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(1.25g，69％)。LC-MSRt＝1.28min，ES+＝530.39。
8-[4-(3-羥基丙基)苯基]-5-氮雜-螺[2.5]辛-7-烯-5，7-二羧酸5-叔丁酯7-甲酯(E1)向化合物D1(0.94g，1.82mmol)的THF(13mL)溶液中加入TBAF(1.90g，6.00mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時并用EtOAc稀釋。所得混合物用水和鹽水洗滌。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷2∶3)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(0.58g，80％)。LC-MStR＝1.01min；ES+402.21。
4-[4-(3-羥基丙基)苯基]-5，5-二甲基-5，6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(E2)從化合物D2開始用類似制備化合物E1的方法制備。通過FC(EtOAc/庚烷1∶1)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(0.41g，64％)。LC-MStR＝1.02min；ES+404.16，弱。
5，5-二氟-4-[4-(3-羥基丙基)苯基]-5，6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯(E3)向溶有化合物D3(1.11g，2.1mmol)和Boc2O(0.5g，2.3mmol)的EtOH(10mL)的溶液吹入N2。加入Pd/C(10％，0.1g)并向懸浮液中吹入H2。在H2氣氛下將反應(yīng)混合物攪拌24小時，然后使用硅藻土過濾。在減壓條件下蒸餾濾液。使用FC(EtOAc/庚烷1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(0.8g，90％)。LC-MSRt＝1.02min，ES+＝426.24。
8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮雜-螺[2.5]辛-7-烯-5，7-二羧酸5-叔丁酯7-甲酯(F1)溶有化合物E 1(580mg，1.45mmol)、2-氯-3，6-二氟苯酚(280mg，1.74mmol)、唑二羧基二哌啶(550mg，2.17mmol)和三丁基磷化氫(0.71mL，2.9mmol)的甲苯溶液(14mL)在室溫下攪拌1小時，然后在80℃下攪拌1小時。該反應(yīng)混合物冷卻在室溫，用EtOAc稀釋并用水洗滌。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶19→1∶9→1∶4)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(0.71g，89％)。LC-MStR＝1.23min；ES+548.23。
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-5，6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(F2)從化合物E2開始用類似制備化合物F1的方法制備。通過FC(EtOAc/庚烷1∶19→1∶9→2∶8)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(0.31g，57％)。LC-MStR＝1.25min。
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二氟-5，6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯(F3)溶有化合物E3(0.79g，1.92mmol)、2-氯-3，6-二氟苯酚(0.38g，2.30mmol)、唑二羧基二哌啶(0.73g，2.88mmol)和三丁基磷化氫(0.95mL，3.84mmol)的甲苯溶液(20mL)在室溫下攪拌30小時，然后在65℃下攪拌1小時。該反應(yīng)混合物冷卻在室溫，用EtOAc稀釋并用水洗滌。在Na2SO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶9→2∶8)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(1.1g，定量的產(chǎn)量)。LC-MSRt＝1.22min，ES+＝572.36，516.2。
8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮雜-螺[2.5]辛-7-烯-5，7-二羧酸5-叔丁酯(G1)向化合物F1(712mg，1.30mmol)的EtOH(13mL)溶液加入1MNaOH(13mL)。所得混合物在80℃下攪拌90分鐘，然后冷卻至室溫。加入1M HCl(13mL)，所得混合物用EtOAc萃取(3次)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷3∶7→1∶1)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(0.70g，定量的產(chǎn)量)。LC-MStR＝1.15min；ES+534.16。
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-5，6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯(G2)從化合物F2開始用類似制備化合物G1的方法制備。通過FC(EtOAc/庚烷2∶3→1∶1)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(0.27g，89％)。LC-MStR＝1.16min。
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二氟-5，6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯(G3)向化合物F3(1.09g，1.90mmol)的EtOH(19mL)溶液加入1M NaOH(19mL)。所得混合物在室溫下攪拌4小時，并加入1M HCl(20mL)，所得混合物用EtOAc萃取(3次)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。標(biāo)題混合物無需進-步純化。LC-MSRt＝1.22min，ES+＝544.18。
3-(苯并三唑-1-基甲苯甲基胺)丙酸乙酯(V)向苯并三唑(1.19g，10mmol)的MeOH(7mL)溶液加入N-苯甲基-β-丙氨酸乙酯(2.07g，10mmol)，隨后加入37％甲醛水溶液(0.99mL，12mmol)。該溶液攪拌一整夜，然后在減壓條件下蒸餾溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷3∶7)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(3.24g，96％)。
3-[苯甲基-(2-乙氧羰基乙基)胺基]-2，2-二氟丙酸乙酯(W)在氮氣下，向鋅粉(1.25g，19.2mmol)的干燥THF(15mL)懸浮液中加入TMS-Cl(1.27ml，10.1mmol)。10分鐘后緩慢加入乙基溴代二氟乙酸鹽(1.36mL，10.6mmol)，10分鐘后，加入化合物V(3.24g，9.6mmol)的THF(6mL)溶液。之后在室溫下攪拌18小時，將混合物倒入5％NaHCO3水溶液(20mL)上，并用硅藻土過濾。分離層并用EtOAc(2次20mL)萃取水相。用1M HCl(40mL)洗滌該結(jié)合的有機層，并在MgSO4上干燥。在減壓條件下蒸餾溶劑后殘渣用乙醚稀釋。過濾除去形成的固體并蒸餾乙醚。通過FC(EtOAc/庚烷2∶8)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(3.07g，93％)。LC-MSRt＝1.06min，ES+＝344.26。
1-苯甲基-5，5-二氟-4-羥基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸乙酯(T”)
在-78℃下，在氮氣下，向二異丙基胺(2.08mL，14.9mmol)的THF(150mL)溶液加入BuLi(1.6M，溶于己烷，8.52mL，13.64mmol)，45分鐘后加入溶有化合物W(2.13g，6.2mmol)的THF(50mL)。除去冷卻浴并緩慢加熱反應(yīng)混合物一整夜。加入飽和NH4Cl水溶液(200mL)以分離層。用EtOAc(3次150mL)萃取水相。用鹽水洗滌結(jié)合的有機層并于Na2SO4上干燥。通過FC(EtOAc/庚烷1∶9)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(1.5g，81％)。LC-MSRt＝1.04min，ES+＝298.22。
實施例實施例18-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮雜螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸環(huán)丙基-[2-(2-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺從化合物G1(0.1mmol)和{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基胺開始，根據(jù)一般步驟A和B制備。
實施例24-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸環(huán)丙基-[2-(2-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺從化合物G2(0.1mmol)和{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基胺開始，根據(jù)一般步驟A和B制備。LC-MSRt＝0.89min，ES+654.32。
實施例34-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二氟-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸環(huán)丙基(2，3-二氯苯甲基)酰胺溶有化合物G3(0.52g，0.95mmol)、(2，3-二氯苯甲基)環(huán)丙基胺(0.61g，2.85mmol)、DMAP(0.03g，0.24mmol)、DIPEA(0.66mL，3.8mmol)、HOBt(0.18g，1.19mmol)和EDC·HCl(0.27g，1.42mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液攪拌72小時。該混合物用CH2Cl2稀釋，用1M HCl(2次)和鹽水(1次)洗滌。在MgSO4上干燥有機相，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶9→2∶8→4∶6)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(0.38g，兩步產(chǎn)率54％)。LC-MSRt＝1.29min，ES+＝743.37。形成的化合物溶入CH2Cl2(5mL)并將溶液冷卻至0℃。加入溶有4M HCl的二氧己環(huán)(5mL)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物90分鐘。在減壓條件下除去溶劑。殘渣溶入EtOAc并用1N NaOH溶液洗滌(2次)。通過FC(EtOAc/庚烷1∶1→1∶0)純化殘渣得到標(biāo)題混合物(0.23g，71％)。LC-MSRt＝1.00min，ES+＝643.24。
生物鑒定試驗進行下述試驗以便測定通式(I)的化合物及其鹽的活性。
體外試驗通過本發(fā)明的化合物對人重組血管緊張肽原酶的抑制在384孔聚丙烯板(Nunc)中實施體外酶試驗。試驗緩沖劑由包含1mM EDTA和0.1％BSA的10mM PBS(Gibco BRL)BSA組成。孵化液由50μL每孔的酶混合物和2.5μL的溶于DMSO血管緊張肽原酶抑制劑組成。酶混合物是在4℃下預(yù)混和的并且包括下述組分·人重組血管緊張肽原酶(0.16ng/mL)·合成人血管緊張素(1-14)(0.5μM)·羥基喹啉硫酸酯(1mM)將該混合物在37℃下孵化3小時。
通過在384孔板(Nunc)進行酶免疫測定(EIA)檢測累積的Ang I，以測定酶活性及其抑制。將5μL氟化物或標(biāo)準(zhǔn)品轉(zhuǎn)移到免疫板中，其中在該免疫板上預(yù)先涂布有Ang I和牛血清清蛋白的共價配合物(Ang I-BSA)。加入溶于包含0.01％聚山梨酸酯20的上述試驗緩沖液的75μL Ang I-抗體，并且在4℃下培育初步孵化一整夜。使用包含0.01％聚山梨酸酯20的PBS洗滌孵化板3次，然后使用抗兔-過氧化物酶偶聯(lián)抗體(WA 934，Amersham)在室溫下孵化2小時。在水洗3次后，加入過氧化物酶基質(zhì)ABTS(2.2’-連氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯)，并在室溫下將該板孵化60分鐘。使用pH為4.3的0.1M檸檬酸終止反應(yīng)后，在微板讀數(shù)器中在405nm下評價該孵化板。計算每個集中點的抑制百分比并且測定在酶活性被抑制50％(IC50)時的血管緊張肽原酶抑制的濃度。
體內(nèi)試驗可以根據(jù)Schnell等描述的方法(Am.J.Physiol.264(Heart Circ.Physiol.33)，1993，H1509-H1516)來測試本發(fā)明的化合物。
權(quán)利要求
1.通式(I)的新型四氫吡啶衍生物 其中X和Y獨立地表示氫、氟或甲基；X和Y不同時表示氫或X和Y共同形成一個環(huán)丙基環(huán)；W表示苯基或雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)是六一元環(huán)且非稠環(huán)，該苯基環(huán)和雜芳基環(huán)的3-或4-位由V取代；V表示-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B獨立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-、-(CH2)pOCONR1-、-(CH2)pN(R2)CONR1-；R1和R2獨立地表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烷基、芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、環(huán)烷基-低級烷基；Q表示低級亞烷基、低級亞烯基；M表示氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基；p為整數(shù)1、2、3或4；r為整數(shù)3、4、5或6；s為整數(shù)2、3、4或5；t為整數(shù)1、2、3或4；u為整數(shù)1、2或3；v為整數(shù)2、3或4；以及光學(xué)純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫吡啶衍生物，其中X、Y、V、W和U定義如通式(I)，T表示-CONR1-；Q表示低級亞烷基且M表示氫、芳基或雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項所述的四氫吡啶衍生物，其中X、Y、W、T、Q和M定義如通式(I)，V表示-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-、-CH2CH2CH2OCH2O-且U定義如通式(I)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項所述的四氫吡啶衍生物，其中X、Y、V、U、T、Q和M定義如通式(I)且W表示4-位由V取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項所述的四氫吡啶衍生物，其中W、V、U、T、Q和M定義如通式(I)且X和Y一起形成一個環(huán)丙基。
6.如權(quán)利要求1～5任一項所述的化合物，其選自下列化合物所組成的組8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮雜-螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸環(huán)丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺、4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸環(huán)丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺、4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸環(huán)丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)酰胺、8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮雜-螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸環(huán)丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基-甲基)-酰胺、8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮雜螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸環(huán)丙基-[2-(2-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺、4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-羧酸環(huán)丙基-[2-(2-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺、4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二氟-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸環(huán)丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺。
7.一種藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項所述化合物以及藥學(xué)上可接受的惰性載體材料或輔助劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項所述化合物，或根據(jù)權(quán)利要求7的組合物生產(chǎn)用于治療或預(yù)防以下相關(guān)疾病的藥劑，如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、血管球性腎炎、腎絞痛、糖尿病性并發(fā)癥比如腎病、血管病變和神經(jīng)病、青光眼、高眼內(nèi)壓、動脈粥樣硬化、再狹窄柱血管成形術(shù)、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、勃起功能障礙、醛甾酮過多癥、肺部纖維化、硬皮病、焦慮、認知紊亂、使用免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥、以及其他目前已知的與腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的疾病。
9.一種治療或預(yù)防以下相關(guān)疾病的方法，如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、血管球性腎炎、腎絞痛、糖尿病性并發(fā)癥比如腎病、血管病變和神經(jīng)病、青光眼、高眼內(nèi)壓、動脈粥樣硬化、再狹窄柱血管成形術(shù)、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、勃起功能障礙、醛甾酮過多癥、肺部纖維化、硬皮病、焦慮、認知紊亂、使用免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥、以及其他目前已知的與腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的疾病，包括對患者以權(quán)利要求1～7任一項所述的五一元雜芳基衍生物的醫(yī)學(xué)有效量給藥。
10.如以上描述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型四氫吡啶衍生物，并以其作為活性成分制造藥物組合物。本發(fā)明還涉及該化合物制備方法，包含一種或多種該化合物的藥物組合物，并特別涉及它們作為血管緊張肽原酶抑制劑的用途。(I)其中X和Y獨立地表示氫、氟或甲基；X和Y不同時表示氫或X和Y共同形成一個環(huán)丙基環(huán)；W表示苯基或雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)是六－元環(huán)且非稠環(huán)，該苯基環(huán)和雜芳基環(huán)的3－或4－位由V取代；A和B獨立地表示－O－、－S－、－SO－、－SO
文檔編號A61K31/451GK1863773SQ200480029387
公開日2006年11月15日 申請日期2004年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月9日
發(fā)明者奧利維爾·貝曾康, 蒂埃里·西費朗, 丹尼爾·比爾, 瓦爾特·菲施利, 托馬斯·韋勒, 尤博斯·雷門, 西爾維婭·理查德-比洛斯泰恩 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司