專利名稱：：一類新的噁唑烷酮衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和化學(xué)治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及噁唑烷酮衍生物的制備方法及其在制備治療感染性疾病、特別是革蘭氏陽性菌包括多藥耐藥菌引起的感染性疾病藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐藥性肺炎鏈球菌、多藥耐藥的結(jié)核分支桿菌及耐萬古霉素腸球菌(VRE)是當(dāng)前臨床中存在的主要問題(Swartz，M.N.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994，91，2420.)。噁唑烷酮代表了一類新型全合成抗菌劑，被認(rèn)為有可能是繼磺胺類、喹諾酮類之后第三大類全合成抗菌藥物(Riedletal，RcentDevelopmentswithOxzolidinoneAntibiotics，Exp.Opin.Ther.Patents，1999，9，625；M.R.Barbachyn，Linezolid，Angew.Chem.int.Ed.2003，42，2010)。噁唑烷酮類抗菌藥物抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的初始階段，其作用機制不同于目前已知的所有抗生素，意味著交叉耐藥性出現(xiàn)的可能性較小。中國專利CN1079964；CN1437603公開了這類新的抗菌藥物以及中國專利CN1433421公開了一類噁唑烷酮類抗菌藥的合成方法。新一代噁唑烷酮藥物的研究重點旨在提高抗菌活性，擴展抗菌譜，包括針對革蘭氏陰性菌的活性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供具有強效抗菌活性特別是抗多藥耐藥菌活性的新型噁唑烷酮化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或在體內(nèi)可釋放出原藥的潛藥。本發(fā)明的另一個目的是提供上述具有強效抗菌活性特別是抗多藥耐藥菌活性的新型噁唑烷酮化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或在體內(nèi)可釋放出原藥的潛藥的制備方法。本發(fā)明的再一個目的是提供該類具有強效抗菌活性化合物及其鹽在制備治療感染性疾病特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物上的應(yīng)用。本發(fā)明提供的具有強效抗菌活性特別是抗多藥耐藥菌活性的新型噁唑烷酮化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或在體內(nèi)可釋放出原藥的潛藥，其結(jié)構(gòu)如下式(I)所示式中R3表示可被取代的烷基磺?；杀蝗〈姆蓟酋；?，可被取代的芳香雜環(huán)磺?；?，可被取代的烷基氧基羰基，可被取代的芳基烷基氧羰基，可被取代的烷基羰基；R1和R2可獨立為氫或氟。可被取代的烷基，可被取代的芳基，可被取代的芳香雜環(huán)，可被取代的芳基烷基，其定義見后。本發(fā)明提供的具有上述式(I)結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或在體內(nèi)可釋放出原藥的潛藥其制備方法包括以下幾個步驟1、以3，4-二氟硝基苯或3，4，5-三氟硝基苯為原料，和過量哌嗪在乙腈中回流高產(chǎn)率地得到2。2、化合物2在甲醇或二氯甲烷/四氫呋喃混合溶劑中用5％或10％的鈀/碳為催化劑催化氫化得到3。3、芐氧羰基甲酰氯和3在丙酮/水中反應(yīng)得到4。4、在四氫呋喃中于-80℃無水無氧條件下4與(R)-丁酸縮水甘油酯反應(yīng)得到產(chǎn)物5。5、甲磺酰氯在0℃和5反應(yīng)得到6，但是須過量的甲磺酰氯才能反應(yīng)完全，而且溶液的PH值要保持堿性，否則可能得不到產(chǎn)物，原因是在酸性條件下噁唑烷酮環(huán)可能開環(huán)。6、過量疊氮化鈉在DMF溶劑中和6反應(yīng)高產(chǎn)率的得到7。7、化合物7與乙炔氣體在高壓釜中，乙二醇二甲醚為溶劑，90℃的條件下反應(yīng)就得到了關(guān)鍵的中間體8。8、化合物8在甲醇中用10％的鈀/碳為催化劑，常溫常壓下催化氫化得到化合物99、中間體化合物9和不同的氯化物或酸酐反應(yīng)即得終產(chǎn)物。10.根據(jù)需要，按常規(guī)方法制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽或能在體內(nèi)釋放出原藥的潛藥。下面對本發(fā)明進行詳細(xì)描述。除非特別注明，本文所用的術(shù)語具有如下定義“烷基”表示飽和或不飽和的、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴鏈，具體地可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2甲基丙基等。這些基團中，以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等碳原子數(shù)為1-4個的烷基為佳，以甲基、乙基和丙基為更佳，以甲基、乙基為最佳?！胺蓟北硎痉枷阕鍩N基，以6-14個碳原子的芳基為佳，具體地為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的為苯基或萘基，最佳的為苯基。“芳香雜環(huán)基”表示含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的五元或六元雜芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。這些基團中，以噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基和噻唑基為佳，更佳的為噻吩基、噁唑基和異噁唑基?！翱杀蝗〈耐榛薄ⅰ翱杀蝗〈姆蓟焙汀翱杀蝗〈姆枷汶s環(huán)基”分別表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香雜環(huán)基”可任選地被選自鹵原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc、-OCF3、CF3的基團取代。“藥學(xué)上可接受的鹽”具體地可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成鹽，或與堿形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鋁等無機堿的鹽，銨鹽，甲胺鹽，乙胺鹽，乙醇胺鹽等，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽。本發(fā)明的式(I)所示噁唑烷酮類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或在體內(nèi)可釋放出原藥的潛藥按如下流程進行制備。R2＝H；F例示(a)Et3N，CH2CN，reflux；(b)10％Pd/C，H2，THF；(c).CBZCl，Et3N，THF；(d).(R)-縮水甘油丁酸酯，-78℃tort；(e).MsCl，Et3N，CH2Cl2；(f).NaN3，DMF，90℃；(g).C2H2，90℃，16h；(h)10％Pd/C，H2；(i).R3Cl，Et3N，CH2Cl2.實施方式列舉如下a、3，4-二氟硝基苯或3，4，5-三氟硝基苯為原料與過量哌嗪在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，高產(chǎn)率地得到2。無水哌嗪可過量1-10倍(摩爾數(shù))，最佳過量倍數(shù)為2倍。適當(dāng)?shù)娜軇橐译?、苯、甲苯、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等極性非質(zhì)子溶劑。b、化合物2在醇類或二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或它們的混合溶劑中用5％或10％的鈀/碳為催化劑，催化氫化得還原產(chǎn)物3。所得化合物3的粗品不需要進一步提純可直接用于下一步和芐氧羰基甲酰氯反應(yīng)。催化氫化使用的溶劑可以是醇類如甲醇、乙醇或二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或上述兩種溶劑按適當(dāng)比例組成的混合溶劑。c、芐氧羰基甲酰氯和化合物3在內(nèi)酮/水有機堿或無機堿存在下反應(yīng)得化合物4。反應(yīng)溶劑可以用丙酮、水、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、苯等。反應(yīng)使用有機堿如三乙胺、吡啶或無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉。反應(yīng)溫度為-20～50℃。最佳反應(yīng)條件為以四氫呋喃為溶劑，吡啶為堿在0℃反應(yīng)3小時。產(chǎn)物可用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶。d、在-60℃～-80℃，無水無氧條件下，將化合物4與(R)-丁酸縮水甘油酯在四氫呋喃溶劑中反應(yīng)得到化合物5。化合物5可用乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結(jié)晶。e、甲磺酰氯和化合物5反應(yīng)得到化合物6。反應(yīng)溫度從-20℃到所使用溶劑的沸點，最佳溫度是0℃。反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、苯等極性非質(zhì)子溶劑。反應(yīng)可使用有機堿如三乙胺、吡啶或無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉。f、上述步驟化合物5制得的粗品化合物6，不需進一步純化可直接和過量的疊氮化鈉在DMF溶劑中反應(yīng)得到化合物7。反應(yīng)溫度為20～100℃，最佳溫度是80℃。疊氮化鈉可過量1～10倍，最適當(dāng)?shù)谋壤沁^量3倍。g、化合物7與乙炔氣體在高壓釜中反應(yīng)制得關(guān)鍵的中間體8。反應(yīng)使用的無水溶劑為乙二醇二甲醚或四氫呋喃。反應(yīng)溫度為40～200℃，最好在90℃的條件下反應(yīng)。反應(yīng)時間為1～48小時。產(chǎn)物可用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶。h、化合物8在常溫常壓下催化氫化脫除芐氧羰基得到化合物9。催化反應(yīng)適合的催化劑是含有鈀、鎳、銠等金屬的催化劑，最適當(dāng)?shù)拇呋瘎┦?％或10％的鈀/碳。催化反應(yīng)適合的溶劑為醇類如甲醇、乙醇或二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或上述兩種溶劑按適當(dāng)比例組成的混合溶劑。i、中間體化合物9和不同的氯化物或酸酐反應(yīng)即得終產(chǎn)物。該反應(yīng)一般在-78～80℃之間進行，最佳溫度為0℃~室溫。反應(yīng)常用的溶劑為乙二醇二甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、水、苯、乙酸乙酯或上述任何兩種溶劑按適當(dāng)比例組成的混合溶劑。產(chǎn)物可用二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、石油醚、乙酸乙酯或上述任何兩種溶劑按適當(dāng)比例組成的混合溶劑重結(jié)晶。j.根據(jù)需要，按常規(guī)方法制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽或能在體內(nèi)釋放出原藥的潛藥。本發(fā)明的式(I)所示噁唑烷酮類化合物中，具有代表性的化合物如下1、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-3)2、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對甲苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-4)3、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-甲磺?；?哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-5)4、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1(4-間硝基苯磺酰基)哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-6)5、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-甲氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-7)6、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對溴苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-8)7、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-9)8、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-間胺基苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-10)9、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-異丁氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-11)10、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-12)11、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-鄰硝基苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-13)12、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(2-噻吩磺酰基)哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-14)13、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對硝基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-15)14、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對甲氧基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-16)15、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對氯苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-17)16、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對氟苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-18)17、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-間三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-19)18、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對胺基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-20)19、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯甲氧基甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-21)20、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-羥甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-22)21、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(2，4-二氟苯磺?；?)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-23)22、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(間氟苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-24)23、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(對三氟甲氧基苯磺?；?)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-25)24、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(對三氟甲基苯磺?；?)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-26)25、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(對氰基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-27)26、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(鄰三氟甲基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-28)27、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基取代)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-29)28、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-30)29、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-對甲苯磺?；哙夯?-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-31)30、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-甲磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-32)31、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-間硝基苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-33)32、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-甲氧羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-34)33、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-35)34、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-異丁氧羰基)哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-36)35、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-37)36、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-鄰硝基苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-38)37、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-對硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-39)38、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-對甲氧基苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-40)39、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-對氯苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-41)40、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(對氟苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-42)41、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(間三氟甲基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-43)42、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(苯甲氧基甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-44)43、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(2，4-二氟苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-45)44、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(間氟苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-46)45、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(對三氟甲氧基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-47)46、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(對三氟氧基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-48)47、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(對氰基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-49)48、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(鄰三氟甲基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-50)以上化合物的結(jié)構(gòu)式見表1。表1體外抗菌活性測定1.試驗方法采用瓊脂二倍稀釋法測定化合物對受試菌株的最低抑菌濃度(MIC)。即分別吸取受試化合物1ml加入火菌平皿內(nèi)，再于平皿內(nèi)加入19mlM-H瓊脂培養(yǎng)基(中國藥品生物制品檢定所產(chǎn)品)，融化至50℃，使各平皿內(nèi)所含化合物的終濃度為藥物終濃度為8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015、0.008、0.004、0.002、0.001、0.0005mg/l。分別用多點接種儀(DenleyA400)于各平皿表面接種細(xì)菌，菌液終濃度為105CFU/ml。置入37℃中培養(yǎng)20小時，觀察結(jié)果，以無細(xì)菌生長平皿內(nèi)藥物的最低濃度為該菌的最低抑菌濃度(MIC)。試驗菌株實驗所用菌株均為2002.12～2004.2年從四川、重慶、北京等地醫(yī)院的住院病人收集的分離致病菌，所用菌種經(jīng)過常規(guī)方法重新鑒定后才能使用。包括金黃色葡萄球菌10株(其中MRSA5株，MSSA5株)，表皮葡萄球菌10株(其中MRSE5株，MSSE5株)，腸球菌屬5株，糞腸球菌5株，肺炎鏈球菌10株。標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌株金黃色葡萄球菌ATCC29213，金黃色葡萄球菌ATCC25923，腸球菌ATCC700803，均是四川抗菌素工業(yè)研究所藥理室保存菌株。陽性對照藥為利奈唑烷(Linezolid)和萬古霉素。所有受試化合物和陽性對照藥用CH3OH或DMSO助溶后，用滅菌蒸餾水配置成2560μg/ml的母液備用。實驗結(jié)果及數(shù)據(jù)分析觀察記錄每個化合物對所試菌株MIC值，計算MIC均值，MIC50，MIC90，及MICrange，并用SPSS軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。YX系列化合物及其對照藥利奈唑烷(LZ)萬古霉素(Van)的體外抗菌活性結(jié)果見表2、表3。由表2、表3可知，受試化合物中，很多化合物都表現(xiàn)出良好的活性，YX3、YX5、YX6、YX10、YX11、YX20、YX24、YX28、YX29、YX31、YX32、YX33、YX34、YX35、YX36、YX37、YX38、YX43、YX44、YX47、YX49、YX50抗菌活性最好，它們的它們MIC50值均≤0.5mg/l，都比陽性對照藥已上市的嗎啉烷酮(LZ)和萬古霉素(Van)抗菌活性好。其中YX-6、YX-24、YX-45、YX-43、YX-36對所試的革蘭氏陽性菌的MIC50值分別為0.06、0.008、0.03、0.06、0.03mg/l，比嗎啉烷酮(LZ)活性強上33-125倍。本發(fā)明所涉及的具有強效抗菌活性的噁唑烷酮衍生物、具藥學(xué)上可接受的鹽或在體內(nèi)可釋放出原藥的潛藥，可用于治療感染性疾病特別是多藥耐藥菌導(dǎo)致的感染性疾病。表2YX系列化合物體外抗菌活性篩選試驗結(jié)果表3YX系列化合物對臨床分離40株革蘭陽性細(xì)菌的MIC50、MIC90比較接上表<tablesid="table17"num="017"><tablewidth="764">YX36YX40YX32YX35YX31LZVan0.13＞80.721.322.011.000.540.03＞80.250.50.510.50.25＞8124210.008-0.54-＞80.06-40.125-80.5-80.125-40.25-1</table></tables>*MIC50，MIC90，MICX分別抑制50％，90％受試菌株的MIC值及MIC平均值。MICrange為MIC值范圍具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例絕不是對本發(fā)明的任何限制。所有實施例中，熔點用MEL-TEMP熔點儀測定，溫度計未校正；1H-NMR用VarianMercury400核磁共振儀記錄，化學(xué)位移以δ(ppm)表示；分離用硅膠未說明均為200-300目。實施例11-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪3，4-二氟硝基苯(12.00克，75.42mmol)溶在150ml乙氰中，加入無水哌嗪(16.24克，188.6mmol)，加熱回流三小時，冷卻。減壓蒸除溶劑，殘留物用乙酸乙酯200ml溶解，乙酸乙酯溶液用水洗和飽和食鹽水洗三次，合并水層，水層再用乙酸乙酯200ml提取一次，合并有機層，減壓濃縮，無水硫酸鈉干燥。得黃色固體15.95克，收率94.01％。1HNMR(CDCl3)δ7.98(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝10.7Hz)，7.91(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝13.1Hz)，6.92(t，1H，J＝8.8Hz)，3.27(m，4H)，3.05(m，4H)。實施例2N-苯甲氧羰基-3-氟-4-(N-苯甲氧羰基哌嗪基)苯胺化合物2(15.95克，0.07mol)用甲醇/四氫呋喃(1∶1V/V)200ml溶解，10％的Pd/C(0.8克)室溫常壓催化反應(yīng)過夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)確定終點。除去催化劑，蒸干溶劑，產(chǎn)物不經(jīng)提純直接做下一步反應(yīng)，加入200ml四氫呋喃做溶劑，加入吡啶(11.06克，0.14mol)做縛酸劑，冰鹽浴冷卻到零度，緩慢滴加芐氧甲酰氯(CBZCl)(23.88克，0.14mol)，反應(yīng)約三小時，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)確定終點。如反應(yīng)不完全，補加少量CBZCl和吡啶，直至反應(yīng)完全。加入乙酸乙酯和水充分?jǐn)嚢瑁殖鲆宜嵋阴?，乙酸乙酯用水洗三次，無水硫酸鈉干燥。石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶。得淡黃色固體23.63克，兩步收率72％。1HNMR(CDCl3)δ7.36(m，1H)，6.97(d，J＝7.3Hz，1H)，6.87(t，J＝8.90Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.20(s，2H)，5.17(s，2H)，3.68(t，J＝5.00Hz，4H)，3.00(br，4H)。實施例3(R)-[N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-苯甲氧羰基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-噁唑烷酮基」甲醇將化合物4(4.85g，10.49mmol)加到新鮮蒸餾的50ml四氫呋喃中，降溫到-80℃，在氮氣保護下，5分鐘內(nèi)加完1.6M丁基鋰-己烷溶液(6.80ml，10.88mmol)。1.5小時后，加入(R)-丁酸縮水甘油酯(1.55ml，10.49mmol)，反應(yīng)1小時后，撤去冷卻使反應(yīng)室溫過夜。反應(yīng)完畢后，加入2ml飽和氯化銨溶液，攪拌30鐘。然后加入乙酸乙酯30ml，飽和氯化銨溶液40ml，水30ml，靜置分層。水層用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥。減壓除掉溶劑，殘留物用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶。得3.17克，收率70.2％。1HNMR(CDCl3)δ7.45(dd，J＝14.2Hz，J＝2.6Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.11(dd，J＝7.7Hz，J＝2.6Hz，1H)，6.92(t，J＝9.10Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.74(m，1H)，3.96(m，1H)，3.69(m，5H)，3.01(s，br，4H)。實施例4(5R)-3-(3-氟-(4-苯甲氧羰基)哌嗪基-苯基-5-(疊氮甲基)噁唑烷-2-酮將化合物5(10.79克，24.94mmol)溶于二氯甲烷200ml中，加入三乙胺2ml做堿，在0℃下滴加甲磺酰氯(5.8克，26.17mmol)，滴加完后室溫反應(yīng)3h，TLC(乙酸乙酯∶石油醚1∶1)板監(jiān)測原料基本消失。加入水200ml充分?jǐn)嚢韬箪o置分液，水層用二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有機相，有機相先用2N鹽酸溶液(50ml×2)洗，再用飽和食鹽水(50ml×2)洗，真空濃縮。殘留物加入DMF100ml做溶劑，加入NaN3(4.86克，74.82mmol)，升溫到80℃，反應(yīng)6小時，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)確定終點。反應(yīng)完畢，加入水400ml，混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，乙酸乙酯層再用水(100ml×3)洗，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得淡黃色油狀物6.40克。兩步收率56％。1HNMR(CDCl3)400MHz)δ7.45(dd，J＝14.2Hz，J＝2.6Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.11(dd，J＝7.7Hz，J＝2.6Hz，1H)，6.92(t，J＝9.1Hz，1H)，5.16(s，211)，4.74(m，1H)，3.96(m，3H)，3.69(m，5H)，3.01(s，br，4H)。實施例5(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯甲氧羰基)哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-1)將疊氮化合物7(4.34克，9.56mmol)溶解在無水乙二醇二甲醚40ml中，置于100ml高壓釜中，干冰-丙酮冷卻到-80℃，通乙炔3分鐘，撤去冷卻，加熱到90℃，反應(yīng)16小時，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)確定終點。反應(yīng)完畢后，真空濃縮，殘留物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶。得白色固體3.73克。1H-NMR(CDCl3)7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，7.37(m，6H)，6.93(d，J＝2.45Hz，1H)，6.83(t，J＝9.04Hz，1H)5.17(s，2H)5.04(m，1H)，4.79(d，J＝3.91Hz，2H)4.12(t，J＝9.2Hz，1H)，3.90(dd，1H，J＝4.4Hz，J＝6.59Hz)3.62(m，4H)，3.00(s，br，4H)。實施例6(5R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-2)將化合物YX-1(4.80克，10mmol)溶解在乙酸乙酯/甲醇100ml(1∶1V/V)中，加入0.1克10％的Pd/C常溫常壓催化氫化。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)確定終點，過濾除去Pd/C，溶液中加適量硅膠，旋干，干法上樣。用二氯甲烷∶甲醇＝5∶1柱層析。乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得淡黃色結(jié)晶1.84克。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.96(s，1H)，7.30(m，1H)，6.97(d，J＝2.45Hz，1H)，6.83(t，J＝8.9Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.79(d，J＝2.44Hz，1H)，4.13(t，J＝9.29Hz，1H)，3.89(dd，1H，J＝6.17Hz，J＝9.39Hz，1H)，3.07(m，8H)。實施例7(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-3)YX-2(100毫克，0.29mmol)溶解在二氯甲烷15ml中，冰鹽浴冷卻到0℃，加入幾滴三乙胺做堿，加入叔丁氧基甲酸酐即(BOC)2O(63.29毫克，0.29mmol)，攪拌反應(yīng)半小時，撤去冷卻，再于室溫反應(yīng)半小時，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)確定終點。加入水20ml，分液，水層用二氯甲烷(10ml×2)萃取，合并有機相，有機相依次用2N鹽酸(10ml×2)，飽和食鹽水(20ml×2)，飽和碳酸氫鈉(10ml×2)洗，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，殘留物用二氯甲烷柱層析，得白色固體32.35毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.30(m，1H)，6.97(d，1H)，6.83(t，1H)，5.03(m，1H)，4.79(d，J＝1.35Hz，1H)，4.13(t，1H)，3.85(dd，1H)，3.79(t，J＝4.71Hz，4H)。實施例7(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對甲苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-4)YX-2(100毫克，0.29mmol)溶解在15ml二氯甲烷中，冰鹽浴冷卻到0℃，加入幾滴吡啶做堿，然后加入對甲苯磺酰氯(55.29毫克，0.29mmol)，攪拌半小時，撤去冷卻，室溫反應(yīng)半小時，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)確定終點。后處理同上。得白色固體122.66毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.62(m，1H)，7.20-7.40(m，4H)，6.80-6.95(m，2H)，5.01(m，1H)，4.79(dd，J＝1.07，J＝3.97，2H)，4.07(t，J＝9.16Hz，1H)，3.82(dd，J＝6.11Hz，J＝9.46Hz，1H)，3.00-3.20(m，8H)，1.97(s，3H)。實施例8(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-甲磺?；?哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-5)YX-2(100毫克，0.29mmol)和甲磺酰氯(33.23毫克，0.29mmol)反應(yīng)。操作同YX-4，得白色固體67.13毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.96Hz，1H)，7.74(d，J＝0.96Hz，1H)，7.38(m，1H)，6.93(m，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.16(t，J＝9.21Hz，1H)，3.91(dd，J＝6.05Hz，J＝9.35Hz，1H)，3.40(t，J＝7.86Hz，4H)，3.17(t，J＝4.95Hz，4H)，2.81(s，3H)。，實施例9(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-間硝基苯磺?；?哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-6)YX-2(100毫克，0.29mmol)和間硝基苯磺酰氯(70.45毫克，0.32mmol)反應(yīng)，操作同YX-4，得白色固體73.79毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.62(t，J＝1.76Hz，1H)，8.47(m，1H)，8.11(t，J＝1.08Hz，1H)，7.71-7.80(m，3H)，7.24(m，1H)，6.81-6.95(m，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.02Hz，2H)，4.10(t，J＝9.19Hz，1H)，3.87(dd，J＝6.06Hz，J＝9.29Hz，1H)，3.22(t，J＝4.01Hz，4H)。實施例10(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-甲氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-7)YX-2(100毫克，0.29mmol)和60毫克的固體碳酸氫鈉溶解在丙酮(15ml)和水(7ml)的混合溶劑中，冷卻到0℃，注射加入的氯甲酸甲酯(37mg，0.39mmol)，0℃反應(yīng)1小時，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)確定終點。蒸去丙酮，水層用二氯甲烷(10ml×2)萃取，有機相依次用2N鹽酸(10ml×2)洗，飽和食鹽水(20ml×2)，飽和碳酸氫鈉(10ml×2)洗，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，殘留物用二氯甲烷柱層析，石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體46.12毫克。1H-NMR(CDCl3)7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.26(m，1H)，6.82-6.97(m，2H)，5.01(m，1H)，4.78(m，2H)，4.17(t，J＝9.31Hz，J＝18.28Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.61(m，4H)，2.98(m，4H)。實施例11(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對溴苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-8)YX-2(100毫克，0.29mmol)和對溴苯磺酰氯(74.14毫克，0.29mmol)反應(yīng)，操作方法同YX-4，得白色固體56.44毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝1.07Hz，1H)，7.74(d，J＝0.92Hz，1H)，7.62-7.72(m，4H)，7.30(m，1H)，6.92(m，1H)，6.86(t，J＝9.00Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.78(d，J＝4.12Hz，2H)，4.10(d，J＝9.16Hz，1H)，3.89(dd，J＝6.11Hz，J＝9.46Hz，1H)，3.00-3.20(m，8H)。EI-MS(m/z)565(M+)實施例12(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-9)YX-2(100毫克，0.29mmol)和苯磺酰氯(66.97毫克，0.30mmol)反應(yīng)，操作類似上述YX-4的操作方法，得白色固體47.92毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58-7.80(m，6H)，6.80-6.95(m，2H)，5.01(m，1H)，4.79(t，J＝3.52Hz，2H)，4.10(t，J＝9.07Hz，1H)，3.87(dd，J＝6.21Hz，J＝9.40Hz，1H)，3.07-3.20(m，8H)實施例13(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-間胺基苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-10)YX-6(100毫克，0.19mmol)溶在20ml二氯甲烷/甲醇(1∶1V/V)中，加入適量10％的Pd/C室溫常壓催化氫化。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)確定終點，反應(yīng)結(jié)束后，濾去催化劑，加適量的硅膠，減壓旋干溶劑。然后用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1柱層析。乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得淡黃色結(jié)品57.88毫克。1H-NMR(DMSO-d6))δ8.16(s，1H)，7.76(s，1H)，7.39(m，1H)，7.23(m，1H)，7.02(m，2H)，6.91(1H)，6.01(2H)，5.10(m，1H)，4.78(d，J＝5.08Hz，2H)，4.09(t，J＝9.35Hz，1H)，3.81(dd，J＝5.77Hz，J＝9.49Hz，1H)，3.00(m，8H)。實施例14(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-異丁氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-11)YX-2(100毫克，0.29mmol)和氯甲酸異丁酯(53.26mg，0.39mmol)反應(yīng)，操作同YX-7，得白色固體50毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.23(dd，J＝2.59，J＝4.04)，6.93(d，J＝0.91Hz，1H)，6.82(t，J＝9.00，1H)，5.04(m，1H)，4.79(dd，J＝1.68Hz，J＝3.97Hz，1H)，4.12(t，J＝9.16Hz，1H)，3.83(dd，J＝6.26Hz，J＝7.94Hz)，3.61(m，4H)，2.98(t，J＝4.73Hz，4H)，1.97(m，1H)，1.65(br，2H)，0.97(d，J＝6.72Hz)。實施例15(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-12)YX-2(100毫克，0.29mmol)和氯甲酸乙酯(31.47mg，0.29mmol)反應(yīng)，操作同YX-7，得白色固體56.68毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.28(m，1H)，6.97(d，J＝0.42Hz，1H)，6.83(t，J＝9.16，1H)，5.03(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.87(dd，J＝6.11Hz，J＝9.31Hz，1H)，3.60(t，J＝4.88，1H)，2.97(t，J＝4.88，1H)，1.62(s，2H)，1.22(dd，J＝7.01，J＝12.58，3H)。實施例16(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-鄰硝基苯磺酰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-13)反應(yīng)操作同YX-8，鄰硝基苯磺酰氯的投料量為(66.97毫克，0.30mmol)。得白色固體82.87毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.21(t，J＝2.33Hz，1H)，8.00(t，J＝7.01Hz，1H)，7.65-7.80(m，3H)，7.24(m，1H)，6.81-6.95(m，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.03Hz，2H)，4.13(m，1H)，3.89(m，1H)。實施例17(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(2-噻吩磺?；?哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-14)反應(yīng)操作類同YX-8，2-噻吩磺酰氯的投料量為(52.96毫克，0.29mmol)。得白色固體59.25毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(d，J＝0.84Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.35Hz，J＝5.04Hz，1H)，7.56(dd，J＝1.34Hz，J＝3.69Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.52Hz，J＝13.93Hz，1H)，7.17(dd，J＝3.86Hz，J＝5.03Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.80(t，J＝9.07Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.80(d，J＝3.86Hz，2H)，3.10-3.22(m，8H)。實施例18(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對硝基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-15)反應(yīng)操作類似YX-13，對硝基苯磺酰氯的投料量為(66.97毫克，0.30mmol)。得淡黃色固體72.84毫克。1H-NMR(CDCl3)8.40(m，2H)，7.98(m，2H)，7.78(d，J＝3.11Hz，1H)，6.91(dd，J＝3.03Hz，J＝9.68Hz，1H)，6.82(t，J＝9.10Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，4.21Hz，2H)，4.10(t，J＝9.10Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.16，J＝9.11Hz，1H)，3.22(t，J＝4.40Hz，4H)，3.14(t，J＝4.99Hz，4H)。實施例19(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對甲氧基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-16)反應(yīng)操作類同YX-8，對甲氧基苯磺酰氯的投料量為(59.93毫克，0.29mmol)。得白色固體100.11毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.79(m，4H)，7.23(m1H)，6.80-7.00(m，4H)，5.01(m，1H)，4.79(dd，J＝0.88Hz，J＝3.92Hz，1H)，4.10(t，J＝9.10Hz，1H)，3.84(m，4H)，3.10(m，8H)。實施例20(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對氯苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-17)反應(yīng)操作類同YX-8，對氯苯磺酰氯的投料量為(61.48毫克，0.29mmol)。得白色固體67.46毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.78-7.83(m，3H)，7.20-7.30(m，4H)，6.96(dd，J＝2例.70Hz，J＝9.40Hz，1H)，6.82(t，J＝9.06Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.19Hz，2H)，4.12(t，J＝9.07Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.05-3.20(m，8H)。實施21(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對氟苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-18)反應(yīng)操作類同YX-8，對氟苯磺酰氯的投料量為56.45毫克(0.29mmol)。得白色固體47.72毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.68-7.80(m，3H)，7.57(m，2H)，7.22(m，2H)，6.95(d，J＝11.41Hz，1H)，6.83(t，J＝8.90Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.80(d，J＝3.69Hz)，4.10(t，J＝9.40Hz，1H)，3.88(dd，J＝5.70HzJ＝9.23Hz，1H)，3.02-3.20(m，8H)。實施例22(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-間三氟甲基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-19)反應(yīng)操作類同YX-8，間三氟甲基磺酰氯的投料量(70.94毫克，0.29mmol)。得白色固體95.90毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.98(d，J＝8.06，1H)，7.90(d，J＝8.06Hz，1H)，7.70-7.80(m，3H)，6.81-6.96(m，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.20Hz，2H)，4.10(dd，9.23Hz，16.28Hz，1H)，3.89(dd，J＝6.21Hz，J＝9.57Hz，1H)3.10-3.22(m，8H)。實施例23(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對胺基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-20)YX-15(100毫克，0.19mmol)溶在20ml二氯甲烷/甲醇(1∶1V/V)中，操作同YX-10。得淡黃色結(jié)晶65.23毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.98Hz，1H)，7.74(d，J＝1.08Hz，1H)，7.24(m，3H)，6.84-7.11(m，4H)，5.01(m，1H)，4.78(d，J＝4.50Hz，2H)，4.10(t，J＝9.20Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.06Hz，J＝9.29Hz，1H)，3.03-3.20(m，8H)。實施例24(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯甲氧羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-21)YX-2(100毫克，0.29mmol)和氯甲酸苯甲氧乙?；?37mg，0.39mmol)，操作同YX-7，得白色固體90.21毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，1.01Hz，1H)，7.74(d，J＝1.01Hz，1H)，7.32(m，6H)，6.94(m，1H)，6.84(t，J＝9.06Hz)，5.01(m，1H)，4.79(m，2H)，4.60(s，2H)，4.20(s，2H)，4.12(t，J＝9.06Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.21，J＝9.40Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.64(m，2H)，2.99(m，4H)。實施例25(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-羥甲基基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-22)YX-21(120毫克，0.098mmol)溶在20ml四氫呋喃/甲醇(1∶1V/V)中，加入適量10％的Pt/C(12毫克)催化氫化。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)確定終點。濾去催化劑，加適量的硅膠，旋干溶劑，殘余物用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1柱層析。乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得白色固體5.50毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.26(m，1H)，6.82-6.97(m，2H)，5.01(m，1H)，4.78(m，2H)，4.20(s，2H)，4.17t，J＝9.31Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.81(m，4H)，3.41(m，4H)。實施例26(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(2，4二氟苯磺?；?)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-23)反應(yīng)操作類似YX-8，2，4二氟苯磺酰氯的投料量為(66.35毫克，0.30mmol)。得白色固體47.07毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.88(m，1H)，7.78(d，J＝0.96Hz，1H)，7.74(d，J＝0.96Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.47Hz，J＝13.75Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.88(t，J＝8.94Hz，1H)，5.02(m，1H)，4.80(m，2H)，4.12(t，J＝9.07Hz，1H)，3.85(dd，J＝6.05Hz，J＝9.34Hz，1H)，3.34(m，4H)，3.10(m，4H)。實施例27(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(間氟苯磺?；?)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-24)反應(yīng)操作類同YX-8，間氟苯磺酰氯的投料量為(58.39毫克，0.30mmol)，得白色固體63.29毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝1.10Hz，1H)，7.73(d，J＝0.97Hz，1H)，7.44-7.60(m，3H)，7.30(m，3H)，6.90(m，2H)，5.03(m，1H)，4.79(m，2H)，4.10(t，9.21Hz1H)，3.90(dd，J＝6.05Hz，J＝9.35Hz，1H)，3.05-3.20(m，8H)實施例28(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(對三氟氧基苯磺?；?)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-25)反應(yīng)操作類同YX-8，對三氟氧基苯磺酰氯的投料量為(78.19毫克，0.30mmol)。得白色固體50.86毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.84(m，2H)，7.78(d，J＝0.96Hz，1H)，7.38(d，J＝0.96Hz，1H)，7.40(d，J＝0.96Hz，1H)，7.37(d，J＝0.97Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.48Hz，J＝13.89Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.75Hz，J＝9.76Hz，1H)，6.61(t，J＝8.94Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(d，J＝3.85Hz，2H)，4.11(t，J＝9.21Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.05Hz，J＝9.35Hz，1H)，3.19(m，4H)，3.10(m，4H)實施例29(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(對三氟甲基苯磺?；?)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-26)反應(yīng)操作類似YX-8，對三氟基苯磺酰氯的投料量為(73.39毫克，0.30mmol)。得白色固體60.11毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.92(d，J＝8.25Hz，2H)，7.83(d，J＝8.39Hz，2H)，7.77(d，J＝1.10Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.30(m，，1H)，6.94(m，1H)，6.86(t，J＝9.09Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.80(d，J＝4.13Hz，2H)，4.10(t，J＝9.21Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.19Hz，J＝9.49Hz，1H)，.20(m，4H)，3.10(m，4H)。實施例30(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(對氰基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-27)反應(yīng)操作類似YX-8，對氰基苯磺酰氯的投料量為(60.49毫克，0.30mmol)。得白色固體82.87毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.90(dd，J＝8.38Hz，J＝16.08Hz，4H)，7.78(s，1H)，7.74(S，1H)，7.39(d，J＝2.34Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.86(t，J＝8.80Hz，1H)，5.02(m，1H)，4.78(d，J＝3.85Hz，2H)，4.10(t，8.93Hz，1H)，3.90(dd，J＝5.77Hz，J＝8.93Hz，1H)，3.20(m，4H)，3.10(m，4H)。實施例31(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(鄰三氟甲基苯磺?；?)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-28)反應(yīng)操作類似YX-8，鄰三氟甲基苯磺酰氯的投料量為(73.39毫克，0.30mmol)。得白色固體54.44毫克。H-NMR(CDCl3)δ8.03s，1H)，7.98(d，J＝8.06，1H)，7.90(d，J＝8.06Hz，1H)，7.70-7.80(m，3H)，6.81-6.96(m，2H)，5.1(m，1H)，4.79(d，J＝4.20Hz，2H)，4.10(dd，9.23Hz，16.28Hz，1H)，3.89(dd，J＝6.21Hz，J＝9.57Hz，1H)，3.10-3.22(m，8H)。實施例321-(2，6-氟-4-硝基苯基)哌嗪3，4，5-三氟硝基苯(17.70克，100mmol)溶在乙氰200ml中，加入無水哌嗪(21.50克，250mmol)，先室溫反應(yīng)2小時，再加熱回流三小時，冷卻。減壓蒸除溶劑，殘留物溶解在300ml乙酸乙酯中，乙酸乙酯溶液依次用200ml水，200ml飽和食鹽水洗，合并水層，水層再用乙酸乙酯(200ml×3)提取，合并有機層，有機層再次水洗和飽和食鹽水洗。無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑。得黃色固體18.45克，收率82％。mp68-70℃。實施例331-(叔丁氧羰基)-4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌嗪2(11.50克，49mmol)溶解在200ml乙酸乙酯中，加入三乙胺(4.46克，49mmol)做堿，分批加入(BOC)2O(10.77克，49mmol)，反應(yīng)10分鐘，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)確定反應(yīng)終點。乙酸乙酯溶液依次用水，5％的稀鹽酸洗，飽和食鹽水，飽和碳酸氫鈉溶液洗。無水硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，得黃色固體15.82克，收率93.7％。mp112-114℃。實施例34N-苯氧羰基-2，6-二氟-4-叔丁氧羰基苯胺3(10.00克，29.2mmol)溶解在甲醇/四氫呋喃200ml(1∶1V/V)溶劑中，10％的Pd/C(1.0克)室溫常壓催化氫化。反應(yīng)完畢后，過濾除去催化劑，蒸干溶劑，殘留物不經(jīng)提純直接做下一步反應(yīng)。殘留物用四氫呋喃(200ml)溶解，加入吡啶(2.30克，29.2mmol)做堿，冰鹽浴冷卻到0℃，緩慢滴加CBZCl(14.98克，29.2mmol)，反應(yīng)約三小時，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)確定反應(yīng)終點。加入乙酸乙酯和水充分?jǐn)嚢?，分離出乙酸乙酯層用水洗三次，無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑得淡黃色固體8.73克，兩步收率67.03％。mp170-172℃。實施例35(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮化合物5(4.47克，10mmol)降溫到-80℃，在無水無氧條件下加到新鮮蒸餾的四氫呋喃(50ml)中，5分鐘內(nèi)加入1.6M丁基鋰-己烷溶液(6.80ml，10.88mmol)。1.5小時后，加入(R)-丁酸縮水甘油酯(1.55ml，10mmol)，反應(yīng)1小時后，撤去冷卻室溫反應(yīng)過夜。后處理同實施例3，得淡黃色固體3.38克，收率85％。1HNMR(CDCl3)6.98(d，J＝10.85Hz，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4，10(m，1H)，3.89(m，1H)，3.50(t，J＝4.54Hz，J＝9.49Hz，4H)，3.02(br，4H)，1.43(s，9H)。實施例36(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)苯基)-5-疊氮甲基噁唑烷-2-酮的合成化合物6(4.13克，10mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺5ml，在0℃下滴加甲磺酰氯5ml。室溫條件下反應(yīng)約3小時，TLC(乙酸乙酯∶石油醚5∶1)確定反應(yīng)終點。加入水50ml，充分?jǐn)嚢?，分液。水層用二氯甲烷萃取，合并有機相，有機相依次用2N鹽酸洗，飽和食鹽水洗，真空濃縮，殘留物直接用于下一步反應(yīng)。殘留物用二甲基甲酰胺(50ml)溶解，加入NaN3(2.00克，30.79mmol)，升溫到80℃，反應(yīng)4小時。TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)確定反應(yīng)終點。加入水200ml充分?jǐn)嚢?，混合物乙酸乙?50ml×2)提取，合并有機層，有機層再用水(30ml×3)洗，無水硫酸鈉干燥。真空濃縮，得淡黃色油狀物2.68克，兩步收率63.5％。1HNMR(CDCl3)J＝10.85Hz，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.10(m，1H)，3.89(m，1H)，3.50(t，J＝4.54Hz，J＝9.49Hz，4H)，3.02(br，4H)，1.43(s，9H)。實施例37(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基取代)哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-29)化合物8(4.22克，10mmol)溶解在無水乙二醇二甲醚40ml中，置于100ml高壓釜中，干冰-丙酮冷卻到-80℃，通乙炔3分鐘。加熱到90℃，反應(yīng)12小時，減壓蒸去溶劑，殘留物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶。得白色固體3.70克。1HNMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.97Hz，1H)，7.77(d，J＝0.96Hz)，6.98(d，J＝10.85Hz，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.10(m，1H)，3.89(m，1H)，3.50(t，J＝4.54Hz，J＝9.49Hz，4H)，3.02(br，4H)，1.43(s，9H)。實施例38(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-30)YX-29(1.27克，2.73mmol)溶解在二氯甲烷40ml中，冷卻到0℃，注射加入三氟乙酸15ml，在0℃反應(yīng)30分鐘。撤去冷卻，室溫反應(yīng)6小時，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)確定反應(yīng)終點。減壓旋干溶劑，殘留物加入乙酸乙酯30ml，用飽和碳酸氫鈉中和，直至溶液呈堿性，過濾除去濾渣，分出乙酸乙酯層。水層用50％的氫氧化鈉溶液調(diào)到PH值等于14，再用乙酸乙酯(30ml×3)提取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓旋干。殘留物用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1柱層析。乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶。得淡黃色固體0.526克。1HNMR(CDCl3)δ8.80(br，1H)，7.37(m，2H)，5.01(m，1H)，4.42(m，2H)，4.17(t，J＝9.35Hz，J＝18.7Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.32Hz，J＝9.62Hz，1H)，3.10(m，8H)。實施例39(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-對甲苯磺?；哙夯?-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-31)YX-30(100毫克，0.27mmol)溶解在15ml二氯甲烷中，冰鹽浴冷卻到0℃，加入幾滴三乙胺做堿，加入對甲苯磺酰氯(51.47毫克，0.27mmol)，攪拌半小時，撤去冷卻，室溫反應(yīng)半小時，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)確定反應(yīng)終點。加入水后分液，水層用二氯甲烷萃取，合并有機相，有機相依次用2N鹽酸，飽和食鹽水，飽和碳酸氫鈉洗，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物用二氯甲烷柱層析得白色固體60.48毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.96Hz，1H)，7.77(d，J＝0.96Hz，1H)，7.63(d，J＝7.97Hz，2H)，7.37(d，J＝7.97Hz，2H)，6.97(d，J＝10.86Hz，2H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，2H)，4.07(m，1H)，3.88(m，1H)，3.19(t，J＝4.67Hz，J＝9.34Hz，4H)，3.09(d，J＝6.87Hz，4H)，2.42(s，3H)。實施例40(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-甲磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-32)YX-30(100毫克，0.27mmol)和甲磺酰氯(30.94毫克，0.27mmol)反應(yīng)，操作同實施例39，得白色固體62.20毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，2H)，4.10(m，1H)，3.90(m，1H)，3.37(t，J＝4.67Hz，J＝10.02Hz，4H)，3.24(br，4H)，2.81(s，3H)。實施例41(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-間硝基苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-33)YX-30(100毫克，0.27mmol)溶解在15ml二氯甲烷中，冰鹽浴冷卻到0℃，加入幾滴吡啶，其余的操作方法同YX-31，得白色固體81.29mg。1HNMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(m，4H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，2H)，4.10(t，J＝9.21Hz，J＝18.28，1H)，3.90(dd，J＝6.05Hz，J＝9.34Hz，1H)，3.40(m，4H)，3.24(m，4H)。實施例42(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-甲氧羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-34)YX-30(120毫克，0.33mmol)和固體碳酸氫鈉60毫克溶解在丙酮15ml和水7ml中，冷卻到0℃，注射加入氯甲酸甲酯(37mg，0.39mmol)。其余的操作方法同YX-31得白色固體48.69毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.71Hz，2H)，4.08(m，4H)，3.59(d，J＝3.98Hz，4H)，3.02(m，4H)，1.02(m，3H)。實施例43(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-35)YX-30(100毫克，0.27mmol)和苯磺酰氯(48毫克，0.27mmol)反應(yīng)，其余操作方法同YX-31，得白色片狀固體48.69毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.77-7.79(m，4H)，7.58-7.62(m，3H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，3.19(m，4H)，3.10(m，4H)。實施例44(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-異丁氧羰基)哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-36)YX-30(100毫克，0.27mmol)，注射加入的氯甲酸異丁酯(37.5mg，0.27mmol)。同YX-31的合成方法。得白色固體42.32毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，2H)，4.08(t，J＝9.01Hz，J＝18.28Hz，1H)，3.85(m，4H)，3.59(m，4H)實施例45(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-37)反應(yīng)操作類同YX-36，氯甲酸乙酯的投料量為(30.82毫克，0.27mmol)。得白色固體53.7毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.71Hz，2H)，4.08(m，4H)，3.59(d，J＝3.98Hz，4H)，3.02(m，4H)，1.02(m，3H)。實施例46(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-鄰硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-38)反應(yīng)操作類似YX-31，鄰硝基苯磺酰氯的投料量為(66.97毫克，0.30mmol)。得白色固體52毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(m，4H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，2H)，4.10(t，J＝9.21Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.05Hz，J＝9.34Hz，1H)，3.40(m，4H)，3.24(m，4H)。實施例47(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-對硝基苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-39)反應(yīng)操作類同YX-31，對硝基苯磺酰氯的投料量為(66.97毫克，0.30mmol)。得白色固體52毫克。1HNMR(CDCl3)δ8.40(m，2H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，6.97(m，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.44Hz，2H)，4.10(t，J＝9.21Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.24(m，8H)。實施例48(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-對甲氧基苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-40)反應(yīng)操作類同YX-31，對甲氧基苯磺酰氯的投料量為(61.9毫克，0.30mmol)。得白色固體78.60毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.72-7.79(m，4H)，6.90-7.00(m，4H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.13Hz，，2H)，4.07(m，1H)，3.86(s，3H)，3.19(m，4H)，3.05(m，4H)。實施例49(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-對氯苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-41)反應(yīng)操作類似YX-31，對氯苯磺酰氯的投料量為(63.30毫克，0.30mmol)。得白色固體49.07毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.78(s，1H)，7.04(s，1H)，7.02(s，1H)，4.97(m，1H)，4.50(m，，2H)，4.03(t，J＝9.21Hz，J＝18.28，1H)，3.85(dd，J＝5.91Hz，J＝9.07Hz，1H)，3.20(m，4H)，3.10(m，4H)。實施例50(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(對氟苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-42)反應(yīng)操作類似YX-31，對氟苯磺酰氯的投料量為(55.40毫克，0.30mmol)。得白色固體59.99毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.80(m，2H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，7.22(m，2H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.10(t，J＝9.21Hz，J＝18.28，1H)，3.90(dd，J＝6.04Hz，J＝9.48Hz，1H)，3.20(m，4H)，3.10(m，4H)。實施例51(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(間三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-43)反應(yīng)操作類似YX-31，間三氟甲基苯磺酰氯的投料量為(73.39毫克，0.30mmol)。得白色固體84.70毫克。1HNMR(CDCl3)δ8.61(m，1H)，8.47(m，1H)，8.07(m，1H)，7.79(m，3H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.10(t，J＝9.21Hz，J＝18.28Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.05Hz，J＝9.21Hz，1H)，3.20(m，8H)。實施例52(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(苯甲氧基甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-44)反應(yīng)操作類似YX-31，YX-30(100毫克，0.27mmol)注射加入氯甲酸芐酯(53.36mg，0.29mmol)，得白色固體44.07毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.78(s，1H)，7.35(m，5H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，，5.01(m，1H)，4.79(dJ＝4.13Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.20(s，2H)，4.10(t，J＝9.34Hz，J＝18.42Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.05Hz，J＝9.35Hz，1H)，3.72(m，4H)，3.58(m，4H)。實施例53(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(2，4-二氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-45)反應(yīng)操作類似YX-31，2，4二氟甲基苯磺酰氯的投料量為(63.80毫克，0.30mmol)。得白色固體46.29毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.88(m，1H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.09(t，J＝9.08Hz，J＝18.15Hz，1H)，3.85(dd，J＝6.05Hz，J＝9.49Hz，1H)，3.32(m，4H)，3.20(m，4H)。實施例54(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(間氟苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-46)反應(yīng)操作類似YX-3J，對氟苯磺酰氯的投料量為55.40毫克(0.30mmol)。得類白色固體61.69毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.88(m，1H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，7.22(m，3H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝4.12Hz，2H)，4.09(m，1H)，3.88(dd，J＝6.05Hz，J＝9.48Hz，1H)，3.32(m，4H)，3.20(m，4H)。實施例55(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(對三氟甲氧基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-47)反應(yīng)操作類似YX-31，對三氟甲氧基苯磺酰氯的投料量為(55.40毫克，0.30mmol)。得白色固體64.26毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.39(m，2H)，4.90(m，1H)，4.79(m，2H)，4.09(m，1H)，3.88(dd，J＝5.91Hz，J＝9.08Hz，1H)，3.20(m，4H)。實施例56(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(對三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-48)反應(yīng)操作類似YX-31，對三氟甲基苯磺酰氯的投料量為(73.39毫克，0.30mmol)。得白色固體54.21毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.25Hz，2H)，7.81(d，J＝8.25Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.71Hz，2H)，4.07(m，1H)，3.88(m，1H)，3.10(m，8H)。實施例57(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(對氰基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-49)反應(yīng)操作類似YX-31，對氰基苯磺酰氯的投料量為(60.50毫克，0.30mmol)。得白色固體71.65毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.82-7.89(m，4H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝3.99Hz，2H)，4.07(t，J＝9.21Hz，J＝18.42Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.91Hz，J＝9.21Hz，1H)，3.10-3.20(m，8H)。實施例58(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(鄰三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-50)反應(yīng)操作類似YX-31，鄰三氟甲基苯磺酰氯的投料量為55.40毫克(0.30mmol)。得白色固體57.01毫克。1HNMR(CDCl3)δ7.82-8.10(m，4H)，7.10(s，1H)，7.09(s，1H)，5.01(m，1H)，4.79(d，J＝5.09Hz，2H)，4.17(t，J＝9.35Hz，J＝18.56Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.78Hz，J＝9.49Hz，1H)，3.29(m，4H)，3.08(m，4H)。權(quán)利要求1.一類結(jié)構(gòu)式如(I)的噁唑烷酮衍生物或其藥學(xué)上可按受的鹽或其在體內(nèi)可釋放原藥的潛藥R1為H、FR2為H、FR3表示可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺?；?，可被取代的芳香雜環(huán)磺?；杀蝗〈耐榛趸驶?，可被取代的芳基烷基氧羰基；可被取代的烷基羰基；2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類噁唑烷酮衍生物，其特征在于R1為H、FR2為H、FR3為被取代的烷基磺?；?.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類噁唑烷酮衍生物，其特征在于R1為H、FR2為H、FR3為被取代的芳基磺?；?。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類噁唑烷酮衍生物，其特征在于R1為H、FR2為H、FR3為被取代的芳香雜環(huán)磺?；?.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類噁唑烷酮衍生物，其特征在于R1為H、FR2為H、FR3為被取代的烷氧基羰基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類噁唑烷酮衍生物，其特征在于R1為H、FR2為H、FR3為被取代的芳基烷基氧羰基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類噁唑烷酮衍生物，其特征在于R1為H、FR2為H、FR3為被取代的烷基羰基。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類噁唑烷酮衍生物，其“烷基”系選自飽和或不飽和的、直鏈、支鏈烷烴鏈，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基，以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基碳原子數(shù)為1-4個烷基?！胺蓟毕颠x自以6-14個碳原子的芳基為佳，具體地為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的為苯基或萘基，最佳的為苯基。“芳香雜環(huán)基”系選自含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的五元或六元雜芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基?！翱杀蝗〈耐榛?、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香雜環(huán)基”分別表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香雜環(huán)基”可任選地被選自0-6個鹵原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc、-OCF3、CF3的基團取代?！八帉W(xué)上可接受的鹽”選自鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸無機酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸有機酸和天冬氨酸、谷氨酸酸性氨基酸的酸加成鹽，或與堿形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鋁無機堿的鹽，銨鹽，甲胺鹽，乙胺鹽，乙醇胺鹽，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸堿性氨基酸形成的鹽。9.如權(quán)利要求1所述的一類噁唑烷酮衍生物的制備方法，由如下步驟組成a、以3，4-二氟硝基苯或3，4，5-三氟硝基苯為原料與過量哌嗪在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)得化合物2；b、化合物2在醇類或二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或它們的混合溶劑中催化劑為5％或10％鈀/碳催化氫化得化合物3；c、化合物3和芐氧羰基甲酰氯在丙酮/水有機堿或無機堿存在下反應(yīng)得化合物4；d、化合物4在四氫呋喃或乙醚中于-60℃到-80℃無水無氧條件下與(R)-丁酸脫水甘油酯反應(yīng)得到產(chǎn)物5；e、化合物5在四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或苯中與甲磺酰氯反應(yīng)，反應(yīng)溫度從-20℃到所使用溶劑的沸點，有機堿選自三乙胺、吡啶無機堿或選自碳酸鉀或碳酸；f、化合物6在過量疊氮化鈉DMF溶劑中反應(yīng)溫度為20～得化合物7；g、化合物7在90℃與乙炔在無水溶劑如乙二醇二甲醚或四氫呋喃中反應(yīng)得關(guān)鍵的中間體8；h、化合物8在甲醇、乙醇或二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或它們的兩種溶劑中催化氫化，催化劑為鈀、鎳、銠；反應(yīng)溶劑為乙二醇二甲醚、二氫甲烷、三氯甲烷、丙酮、水苯、乙酸乙酯或上述溶劑的混合溶劑得化合物9i、化合物9和不同的氯化物或酸酐在-78℃～80℃反應(yīng)得目的物；j.目的物在酸或堿中制備成藥學(xué)上可接受的鹽或能在體內(nèi)釋放出原藥的潛藥；10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一類噁唑烷酮衍生物的制備方法，其特征于9a的極性非質(zhì)子溶劑為乙腈、苯、甲苯、氯仿、四氫呋喃或二甲基甲酰胺。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一類噁唑烷酮衍生物的制備方法，其特征于9c的反應(yīng)溶劑為丙酮、水、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或苯，有機堿選自三乙胺、吡啶；無機堿選自碳酸鉀、碳酸鈉。12.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述化合物，其特征在于它們是(1)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-3)(2)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對甲苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-4)(3)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-甲磺?；?哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-5)(4)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-間硝基苯磺?；?哌嗪基)-苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-6)(5)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-甲氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-7)(6)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對溴苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-8)(7)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-9)(8)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-間胺基苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-10)(9)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-異丁氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-11)(10)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-12)(11)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-鄰硝基苯磺?；?哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-13)(12)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(2-噻吩磺酰基)哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-14)(13)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對硝基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-15)(14)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對甲氧基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-16)(15)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對氯苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-17)(16)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對氟苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-18)(17)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-間三氟甲基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-19)(18)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-對胺基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-20)(19)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-苯甲氧基甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-21)(20)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-羥甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-22)(21)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(2，4-二氟苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-23)(22)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(間氟苯磺酰基))哌嗪基)苯基)5(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-24)(23)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(對三氟甲氧基苯磺?；?)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-25)(24)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(對三氟甲基苯磺?；?)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-26)(25)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(對氰基苯磺?；?)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-27)(26)、(5R)-3-(3-氟-4-(N-1-(4-(鄰三氟甲基苯磺酰基))哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-28)(27)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-叔丁氧羰基取代)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-29)(28)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-30)(29)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-對甲苯磺?；哙夯?-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-31)(30)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-甲磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-32)(31)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-間硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5(1，2，3三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-33)(32)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-甲氧羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-34)(33)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1甲基)噁唑烷-2-酮(YX-35)(34)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-異丁氧羰基)哌嗪基)-苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-36)(35)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基)苯基-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-37)(36)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-鄰硝基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-38)(37)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-對硝基苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-39)(38)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-對甲氧基苯磺酰基哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-40)(39)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-對氯苯磺?；哙夯?苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-41)(40)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(對氟苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-42)(41)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(間三氟甲基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(YX-43)(42)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(苯甲氧基甲基羰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-44)(43)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(2，4-二氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-45)(44)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(間氟苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-46)(45)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(對三氟甲氧基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-47)(46)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(對三氟氧基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-48)(47)、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(對氰基苯磺酰基)哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-49)48、(5R)-3-(3，5-二氟-4-(N-1-(鄰三氟甲基苯磺?；?哌嗪基)苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-甲基)噁唑烷-2-酮(YX-50)。13.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項要求保護的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其在體內(nèi)可釋放原藥的潛藥，它用作藥物。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其在體內(nèi)可釋放原藥的潛藥，在制造預(yù)防、治療感染性疾病，特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物中應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一類結(jié)構(gòu)式如右式的噁唑烷酮衍生物及其生理可接受的鹽或在體內(nèi)可釋放出原藥的潛藥及它們的醫(yī)學(xué)用途，該類化合物具有強效抗菌活性，特別是抗感多藥耐藥菌活性可在預(yù)防和治療感染性疾病特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物上的應(yīng)用。文檔編號A61P31/04GK1749256SQ20041006645公開日2006年3月22日申請日期2004年9月16日優(yōu)先權(quán)日2004年9月16日發(fā)明者楊玉社,徐剛,稽汝運,李戰(zhàn),黃海燕申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所,南京長澳醫(yī)藥科技有限公司