專利名稱:異唑烷酮衍生物及其生產(chǎn)方法
本發(fā)明涉及新的2-(4-取代的乙烯基硫基乙酰氨基-3-氧代-2-異噁唑烷基)-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸，和它的鹽和酯，以及它們的制備方法。
近來，從一種新的微生物品種獲得了一種新的抗菌素TAN-588(在下文的某些實例中簡稱為TAN-588)，這種抗菌素對革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌顯示出抗菌活性，上述微生物品種屬于穩(wěn)桿菌屬和溶性細(xì)菌屬，由土壤中離析出來。此后，發(fā)現(xiàn)抗菌素TAN-588具有特殊的如2-〔(4S)-4-乙酰氨基-3-氧代-2-異噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸的骨架。
本發(fā)明的目的就是制備表現(xiàn)出有用的抗菌活性的新的2-(4-取代的乙烯基硫基乙酰氨基-3-氧代-2-異噁唑烷基)-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸衍生物。
本發(fā)明人合成了顯示抗菌活性的抗菌素TAN-588的衍生物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述衍生物具有優(yōu)良的抗菌活性。繼該發(fā)明之后又做了進(jìn)一步的研究，從而完善了本發(fā)明。
本發(fā)明在于提供式(Ⅰ)表示的化合物及其鹽和酯，
其中R1、R2和R3各自獨立地表示氫，鹵素，氰基或氨基甲?；?，n表示整數(shù)0、1或2;本發(fā)明還在于提供制備式(Ⅰ)化合物及其鹽和酯的方法，其特征在于使式(Ⅱ)化合物、它的鹽或酯，與式(Ⅲ)化合物或其羧基上的活潑衍生物反應(yīng)，
其中R1、R2、R3和n的意義同上，然后，需要時再將反應(yīng)產(chǎn)物氧化。
下面對式(Ⅰ)化合物作更詳細(xì)的描述。
R1、R2和R3表示的鹵素例如是氟、氯、溴或碘。
R1、R2和R3表示的氨基甲?；捎幸粋€或兩個取代基，例如低級(C1-6)烷基，任選地取代的苯基或芳烷基(芐基，苯乙基等)，或者可以和氨基甲?；牡右黄鹦纬珊?員至7員環(huán)(吡咯烷，哌啶，嗎啉，N-甲基哌嗪，六亞甲基亞胺等)。
硫原子可為硫醚形式(n＝0)，亞砜形式(n＝1)，或砜(n＝2)的形式。
根據(jù)取代和取代基的情況，取代的乙烯可取其幾何異構(gòu)體形式，該情況下，異構(gòu)體可以是(E)或(Z)異構(gòu)體。
式(Ⅰ)化合物可在羧基位置成鹽，例如藥理學(xué)上可以接受的鹽類，包括與堿金屬(鈉，鉀等)或堿土金屬(鈣等)所成的鹽。
式(Ⅰ)化合物可以在其羧基位置成酯。這個酯基含有一個任選地取代的1～10個碳的烷基，鏈烯基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)，甲硅烷基等。
這種酯的實際例子有甲基酯，乙基酯，正丙基酯，異丙基酯，叔丁基酯，叔戊基酯，芐基酯，4-溴芐基酯，4-硝基芐基酯，2-硝基芐基酯，3，5-二硝基芐基酯，4-甲氧基芐基酯，二苯甲基酯，苯甲酰甲基酯，4-溴苯甲酰甲基酯，苯基酯，4-硝基苯基酯，甲氧甲基酯，甲氧乙氧甲基酯，乙氧甲基酯，芐氧甲基酯，乙酰氧基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，2-甲磺?；一?，2-三甲基甲硅烷基乙基酯，甲硫基甲基酯，三苯甲基酯，2，2，2-三氯乙基酯，2-碘乙基酯，環(huán)己基酯，環(huán)戊基酯，烯丙基酯，肉桂基酯，4-吡啶甲基酯，2-四氫呋喃基酯，2-四氫呋喃基酯，三甲基甲硅烷基酯，叔丁基二甲基甲硅烷基酯，叔丁基二苯基甲硅烷基酯，乙?；谆?，4-硝基苯甲酰基甲基酯，4-甲磺?；郊柞；谆?，鄰苯二甲酰亞氨基甲基酯，丙酰氧基甲基酯，1，1-二甲基丙基酯，3-甲基-3-丁烯基酯，琥珀酰亞氨基甲基酯，3，5-二叔丁基-4-羥基芐基酯，甲磺酰基甲基酯，苯磺?；谆?，苯硫基甲基酯，亞氨基甲基氨基乙基酯，1-亞氨基乙氨基乙基酯，二甲氨基乙基酯，吡啶-1-氧-2-甲基酯，甲基亞磺?；谆?，雙-(4-甲氧基苯基)甲基酯，2-氰基-1，1-二甲基乙基酯，叔丁氧羰基甲基酯，苯甲酰氨基甲基酯，1-乙酰氧基乙基酯，1-異丁酰氧基乙基酯，1-乙氧羰氧基乙基酯，1-環(huán)己氧羰氧基乙基酯，苯酞酯(1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃基酯)，4-叔丁基芐基酯，5-茚滿基酯，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯，5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯等。
在R1、R2和R3中有一個或兩個帶有取代基的那些式(Ⅰ)化合物較好。較好的取代基是下述基團(tuán)的配合一個或兩個鹵原子(尤其是氯)，一個鹵原子(尤其是氟)和一個氨基甲?；?尤其是未取代的)，一個氰基等等。
R1和R2的其中一個是氨基甲?；?，而另一個是氟，以及，當(dāng)R3是氫，R1是氨基甲?；鳵2是氟(Z異構(gòu)體)的式(Ⅰ)化合物也是較好的。
對于硫原子，當(dāng)它是硫醚時(n＝0)特別可取。
式(Ⅰ)化合物的羧基最好是鹽或酯的形式。如果是鹽，與堿金屬(尤其是鈉)所成的鹽較好，而如果是酯，最好該酯的殘基是羰氧基取代的亞甲基(當(dāng)進(jìn)一步取代時，亞甲基變成次甲基)，例如新戊酰氧基甲基酯，1-(乙氧羰基氧基)乙基酯，1-(環(huán)己氧基羰基氧基)乙基酯，1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃基酯等都是較好的。
制備式(Ⅰ)化合物的方法示意如下頁，例如
其中R1、R2、R3和n的意義同上，R4′表示該處形成分子內(nèi)鹽或為一羧基保護(hù)基，R4表示一個酯殘基。
羧基保護(hù)基R4′本身可能是已知的一種基團(tuán)，如二苯甲基，對硝基芐基等。
需要氧化時，原料中的n是n-1或n-2。
制備本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的方法詳述如下。
將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物進(jìn)行反應(yīng)以制備式(Ⅳ)化合物的酰胺化反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。式(Ⅲ)化合物可以自由酸或羧基上的活潑衍生物形式參加反應(yīng)。作為自由酸進(jìn)行反應(yīng)時，可與式(Ⅱ)化合物在縮合劑存在下反應(yīng)?？s合劑的例子有碳化二亞胺，如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，羰基二咪唑，1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二羥基喹啉，二苯基磷酰疊氮化物等。作為羧基上的活潑衍生物，例如可采用酰鹵，酸酐，酰胺化合物，活性酯，活性硫酯等。下面專門敘述這些活潑衍生物。
1)酰鹵此處可以采用的酰鹵，例如有酰氯，酰溴等。
2)酸酐此處可采用的酸酐，例如有單烷基碳酸的混合酸酐，含有脂肪羧酸(如乙酸，新戊酸，戊酸，異戊酸，三氯乙酸等)的混合酸酐，含有芳香羧酸(如苯甲酸等)的混合酸酐或?qū)ΨQ型酸酐。
3)酰胺化合物此處可采用的酰胺化合物，有在環(huán)上氮原子上連有?；幕衔铮缗c吡唑，咪唑，4-取代的咪唑，二甲基吡唑，苯并三唑等雜環(huán)的氮原子相連的酰胺化合物。
4)活性酯作為活性酯，例如可以用甲基酯，乙基酯，甲氧基甲酯，炔丙基酯，4-硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲磺酰基苯基酯等酯類，以及與1-羥基-1H-2-吡啶酮，N-羥基玻璃酰亞胺，1-羥基苯并三唑，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亞胺，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺等所形成的酯。
5)活性硫酯作為活性硫酯，例如可以用與雜環(huán)硫醇，如2-吡啶基硫醇，2-苯并三唑基硫醇等，所形成的硫酯。
根據(jù)羧酸類型，適當(dāng)選擇上述各種活性衍生物。
某些情況下，這一反應(yīng)是在有堿存在時進(jìn)行的。可以利用的堿例如有脂肪叔胺(如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三正丁基胺等)，叔胺如N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，環(huán)己基二甲胺，N-甲基嗎啉等。二烷基胺如二正丁基胺，二異丁基胺，二環(huán)己基胺等，芳香胺如吡啶，二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶等，堿金屬如鋰、鈉、鉀等的氫氧化物或碳酸鹽以及堿土金屬如鈣、鎂等的氫氧化物或碳酸鹽等等。
在這個操作過程中，反應(yīng)物比例通常是每一摩爾化合物(Ⅱ)用1摩爾羧酸活性衍生物，但除非對反應(yīng)有不利影響，活性衍生物可以過量使用。在使用堿時，相對每一摩爾原料化合物(Ⅱ)，通常的用量是1～30摩爾，最好是1～10摩爾，這要根據(jù)所用原料化合物(Ⅱ)的類型，所用羧酸活性衍生物的種類和其它反應(yīng)條件而變化。這一反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。所用的溶劑例如有通常的溶劑，或單獨或混合使用，象醚類如二惡烷，四氫呋喃，乙醚，二異丙醚，環(huán)氧丙烷，環(huán)氧丁烷等，酯類如乙酸乙酯，甲酸乙酯等，鹵代烴如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷等，烴類如苯，甲苯，正己烷等，酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等，或腈類如乙腈等等。在上述堿中，也可以使用液體堿，使它們起到堿和溶劑雙重作用。反應(yīng)溫度不受特別限制，根據(jù)反應(yīng)進(jìn)行情況而定，但通常在約-50℃～150℃進(jìn)行反應(yīng)，最好在-30℃～80℃。反應(yīng)通常在幾十分鐘到幾十小時內(nèi)到達(dá)終點，隨著所用的原料和堿、反應(yīng)溫度和溶劑種類而變化，但某些情況下需要幾十天。
在化合物(Ⅳ)中，在需要時R4′要經(jīng)受去保護(hù)反應(yīng)，而得到化合物(Ⅴ)。至于消除上述保護(hù)基的方法，可選用通常的例如用酸消除保護(hù)基的操作過程，或者在對反應(yīng)體系不產(chǎn)生影響的條件下選用還原方法消除保護(hù)基，都是適宜的。使用酸消除法時，例如可以用無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸等，也可用有機(jī)酸如甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸等，以及酸性離子交換樹脂，要依反應(yīng)條件而有所不同。特別是在苯甲醚存在下使用三氟乙酸更好。
在用還原方法時，只要能使乙烯基不被還原，任何條件都可使用，例如可以采取使用金屬(如錫，鋅等)或金屬化合物(如二氯化鉻，乙酸鉻等)和一種酸(有機(jī)或無機(jī)酸，如乙酸、丙酸、鹽酸等)的方法，也可采取在催化還原用的金屬催化劑等存在下進(jìn)行還原的方法。催化還原過程所用的催化劑例如包括鉑催化劑如鉑鉛，鉑絨，鉑黑，氧化鉑，膠態(tài)鉑等，鈀催化劑如海綿狀鈀，鈀黑，氧化鈀，鈀硫酸鋇，鈀碳酸鋇，鈀碳，鈀硅膠，膠態(tài)鈀等，還原鎳，氧化鎳，阮內(nèi)鎳，Urushibara鎳等。在用金屬和酸進(jìn)行還原的過程中，采用了金屬(如鐵，鉻等)和一種無機(jī)酸(如鹽酸等)或有機(jī)酸。(如甲酸，乙酸，丙酸等)。還原的操作過程通常在溶劑中進(jìn)行，而在用催化還原的操作過程中，例如常常使用醇類如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等，乙酸乙酯，及類似物。在使用金屬和酸的操作過程中，常使用水，丙酮等，所用的酸是液態(tài)的，酸本身可以用作溶劑。在使用酸的操作過程中和用還原方法的操作過程中，反應(yīng)溫度通常是在冷卻到室溫的范圍內(nèi)。
必要時，可將化合(Ⅳ)(其中n＝0，1)進(jìn)行氧化得到化合物(Ⅵ)(其中n＝1或2)。最好使用溫和的氧化劑，例如過苯甲酸，臭氧，過氧化氫，二氧化硒，m-高碘酸鈉等，使用取代的過苯甲酸如間氯過苯甲酸等更好。反應(yīng)在溶劑中于-50℃～50℃下進(jìn)行幾分鐘至幾小時。所用的溶劑是水，醇，二氯甲烷等。氧化劑的用量范圍從與化合物(Ⅳ)等當(dāng)量到過量，但以不對反應(yīng)體系產(chǎn)生不利影響為限度。
化合物(Ⅵ)經(jīng)過上述去保護(hù)基反應(yīng)得到化合物(Ⅴ)。
必要時，化合物(Ⅴ)經(jīng)過酯化反應(yīng)得到化合物(Ⅰ)(其中R不表示氫或一種鹽)。
酯化反應(yīng)例如可采用下述操作進(jìn)行。
1)使化合物(Ⅴ)與重氮烷如重氮甲烷，苯基重氮甲烷，二苯基重氮甲烷等在一種溶劑如四氫呋喃，二噁烷，乙酸乙酯，乙腈等中進(jìn)行反應(yīng)，溫度在0℃到它的回流溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)約進(jìn)行2分鐘到2小時。
2)使化合物(Ⅴ)的堿金屬鹽與活性烷基鹵(如碘甲烷，芐基溴，對硝基芐基溴，間苯氧基芐基溴，對叔丁基芐基溴，新戊酰氧基甲基氯等)反應(yīng)。參照適宜的反應(yīng)條件在一種溶劑(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等)中，在約0℃～60℃下，使反應(yīng)進(jìn)行約2分鐘到4小時。在反應(yīng)溶液中共存的三乙胺不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。
3)使化合物(Ⅴ)與一種醇(如甲醇，乙醇，苯甲醇等)反應(yīng)。該反應(yīng)在碳化二亞胺縮合劑(如二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下，在約0℃到所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行15分鐘到18小時?？捎寐确拢燃淄?，二氯乙烷等作溶劑。
4)化合物(Ⅴ)與酰氯(如氯甲酸乙酯，氯甲酸芐酯等)反應(yīng)所生成的化合物(Ⅴ)的酸酐，在上文3)中介紹的反應(yīng)條件下，再與上文3)中提到的那些醇反應(yīng)。上述酸酐可用下述方法制得在溶劑(如四氫呋喃，二氯甲烷等)中，在25℃到回流溫度下，使化合物(Ⅴ)與酰氯反應(yīng)約15分鐘到10小時。
5)在例如三乙胺存在下，在溶劑(如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃等)中，在約0℃到回流溫度范圍內(nèi)，使化合物(Ⅴ)與硅烷化試劑(如三甲基甲硅烷基氯或叔丁基二甲基甲硅烷基氯)反應(yīng)約15分鐘到16小時。
在本發(fā)明的方法中，化合物(Ⅱ)可以用抗菌素TAN-588(2-〔(4S)-4-乙酰氨基-3-氧代-2-異噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸)，它的鹽、酯，或它們的N-脫乙?；苌镒髟现频?。
這些原料化合物都是已知物，它們的制備方法及物理一化學(xué)性質(zhì)記述在歐洲專利公告(公開)號157544中。
用式(Ⅲ)表示的原料化合物也是已知物，它們的制備方法等記述在歐洲專利公告(公開)號107928等中。
這樣得到的目標(biāo)化合物(Ⅰ)可以用已知方法分離和純化，如濃縮，相轉(zhuǎn)移，溶劑萃取，冷凍干燥，結(jié)晶，重結(jié)晶，分餾，色譜法等。
基本骨架中有兩個不對稱碳原子存在，使得目標(biāo)化合物(Ⅰ)理論上有四種立體異構(gòu)體，它們的各立體異物體及其混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣，酯殘基中不對稱碳原子的出現(xiàn)或亞砜基中異構(gòu)體的出現(xiàn)，以及其混合物也都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)上述反應(yīng)產(chǎn)生這些異構(gòu)體的混合物時，它們的各立體異構(gòu)體可以用通常方法加以分離，如各種色譜法，重結(jié)晶法等等。
某些情況下，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可與堿作用形成鹽。
當(dāng)以游離酸形式制得本發(fā)明化合物(Ⅰ)時，可用通常方法使其成為鹽，或者以鹽的形式制得的化合物(Ⅰ)，可用通常方法轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸形式。
在某些情況下，化合物(Ⅰ)形成一種分子內(nèi)鹽，這種鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
化合物(Ⅰ)的立體異構(gòu)體，不論單獨存在還是作為混合物，都可用作藥物制劑。
這樣制得的化合物(Ⅰ)可用作藥物，例如對某些種類的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌具有抗菌活性。
化合物(Ⅰ)的生物性質(zhì)記述如下，典型的式(Ⅰ)化合物對各種微生物顯示了表1所示的抗菌譜。
表1〔最小生長抑制濃度＊(μg/ml)〕化合物＊＊受試微化合物 1b 6b 9b 10b 15 對照金黃色葡萄球菌 0.2 ＜0.1 ＜0.1 0.78 0.78 100FDA209P大腸桿菌NIHJ JC-2 3.13 1.56 6.25 6.25 6.25 ＞100肺炎克氏桿菌DT 3.13 3.13 3.13 6.25 6.25 ＞100綠膿桿菌IFO 3455 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100＊培養(yǎng)基Trypticase soy瓊脂細(xì)菌接種量108CFU/ml＊＊化合物編號相應(yīng)于實施例中參照的號碼。以已知抗菌素TAN-588的脫乙?；衔?參見例11，歐洲專利公告(公開)號157544)作為對照物。
如上述，本發(fā)明化合物(Ⅰ)，它的鹽和酯，對某些種類的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌顯示出抗菌活性，此外，還是低毒的。因此，它們可用作抗菌劑或用作細(xì)菌感染的治療藥物，用于治療細(xì)菌引起的哺乳動物(如老鼠，大鼠，狗，貓豬，人類)的感染疾病(如呼吸道感染，尿道感染，生膿疾病，膽管感染，intratestinal(注)感染，產(chǎn)科的感染，婦科感染，外科感染等)。
化合物(Ⅰ)或其鹽的日劑量是大約2～100mg化合物(Ⅰ)/kg，最好是大約5～40mg/kg。
(注)intratestinal疑為intra-intestinal(腸內(nèi)的)之誤-校者至于化合物(Ⅰ)的用藥途徑，化合物(Ⅰ)或其藥物學(xué)可接受的鹽可以用通常的方法，與適宜的藥物學(xué)可接受的載體，賦形劑或稀釋劑一起加工成口服劑型，如片劑、顆粒劑，膠丸或劑，也可以用通常方法加工成注射用溶液，然后配入通常方法制備的無菌載體，以供非腸道使用。
在生產(chǎn)上述口服藥物制劑(如片劑)時，最好將粘合劑(如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇等)，崩解劑(如淀粉，羧甲基纖維素鈣等)，賦形劑(如乳糖，淀粉等)，潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石等)及類似物一起加工進(jìn)去。
在制造非口服或非腸道的藥物制劑(如注射液)時，最好適當(dāng)?shù)嘏c等滲劑(如葡萄糖，D-山梨(糖)醇，D-甘露醇，氯化鈉等)，保存劑(如芐醇，氯丁醇，對氧苯甲酸甲酯，對氧苯甲酸丙酯等)，緩沖劑(如磷酸緩沖液，乙酸鈉緩沖液等)及類似物一起加工配制。
實施例下面的實施例將對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)闡述，但無意對本發(fā)明加以限制。
NMR譜中所用的縮寫有如下意義S單峰 d雙峰 dd兩次分裂的雙峰 t三重峰q四重峰 m多重峰 b寬峰實施例1制備2｛(4S)-4-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉(化合物(1b)〕(a)在152mg(Z)-2-氯乙烯基硫代乙酸和6ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)所成的溶液中加入230mg N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和150mg 1-羥基苯并三唑(HOBT)。在室溫攪拌混合物10分鐘，往其中加入300mg TAN-588的脫乙酰基化合物的二苯甲基酯(2-〔(4S)-4-氨基-3-氧代-2-異噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸二苯甲酯)，然后攪拌1小時。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，濾出生成的沉淀。濾液用水洗并干燥(Na2SO4)，然后蒸去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯-正己烷(4∶3)洗脫，得342mg 2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(1a)〕。
IRνKBrmaxcm-13340，1780，1720，1680，1520，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ2.32-3.40(4H，m)，3.37(2H，s)，3.91-4.20(1H，m)，4.52-5.01(2H，m)，6.12(1H，d，J＝6Hz)，6.33(1H，d，J＝6Hz)，6.82(1H，s)，7.22-7.43(10H，m)(b)將200mg上面得以的化合物(1a)和15ml二氯甲烷所成的溶液冷卻到-10°～-15℃，往其中加入0.35ml三氟乙酸和0.29ml苯甲醚，然后攪拌5小時。將該混合物減壓濃縮至干，用正己烷洗滌，再溶于乙酸乙酯中。往此溶液中加入含有40mg碳酸氫鈉的3ml水。將水層分出并用XAD-2(由美國Rohm和Haas公司生產(chǎn))進(jìn)行柱層析。用10%乙醇洗脫出的各液分經(jīng)合并和濃縮，再冷凍干燥得85mg標(biāo)題化合物(1b)。
IRνKBrmaxcm-13450，1780，1720，1650，1380，1190，1110，1030NMR(100MHz，D2O)δ2.45-3.30(4H，m)，3.64(2H，s)，4.02-4.33(1H，m)，4.61-4.82(1H，m)，4.97-5.24(1H，m)，6.33(1H，d，J＝6Hz)，6.58(1H，d，J＝6Hz)
實施例2制備2-｛(4S)-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸新戊酰氧甲酯〔化合物(2)〕往237mg由實施例1得到的化合物(1b)和5ml DMF所成的溶液中，加入0.18ml新戊酰氧基甲基氯，將混合物在室溫攪拌24小時。將反應(yīng)溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗有機(jī)層，然后干燥(Na2SO4)，蒸除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯-正己烷(2∶1)洗脫，得168mg標(biāo)題化合物(2)。
IRνKBrmaxcm-13300，1800，1750，1660，1530，1180，1120，1030NMR(90MHz，CDCl3)δ1.23(9H，s)，2.31-3.39(4H，m)，3.48(2H，s)，4.01-4.55(1H，m)，4.65-5.07(2H，m)，5.83(2H，s)，6.19(1H，d，J＝6Hz)，6.41(1H，d，J＝6Hz)實施例3制備2-｛(4S0-4-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸的1-〔(乙氧羰基)氧基〕乙基酯〔化合物(3)〕往115mg由實施例1得到的化合物(1b)和2ml DMF所成的溶液中，加入0.2ml 1-〔(乙氧羰基)氧基〕乙基碘?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時，然后用類似實施例2的操作方法處理，得88mg標(biāo)題化合物(3)。
IRνKBrmaxcm-13350，1800，1760，1680，1530，1180，1160，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.53(3H，d，J＝7Hz)，2.38-3.48(4H，m)，3.42(2H，s)，3.98-4.31(3H，m)，4.62-5.12(2H，m)，6.16(1H，d，J＝6Hz)，6.38(1H，d，J＝6Hz)，6.78(1H，q，J＝7.12Hz)實施例4制備2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸的1-〔(環(huán)己氧羰基)氧基〕乙基酯〔化合物(4)〕往174mg由實施例1所得化合物(1b)和4ml DMF所成的溶液中，加入0.3ml 1-〔(環(huán)己氧羰基)氧基〕乙基碘。室溫下攪拌該混合物24小時，然后用類似實施例2的操作方法處理，得118mg標(biāo)題化合物(4)。
IRνKBrmaxcm-13350，1800，1760，1680，1530，1180，1160，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ1.12-1.99(10H，m)，1.55(3H，d，J＝6Hz)，2.32-3.53(4H，m)，3.41(2H，s)，3.92-4.20(1H，m)，4.41-4.90(3H，m)，6.11(1H，d，J＝6Hz)，6.21(1H，q，J＝6.12Hz)，6.72(1H，d，J＝6Hz)實施例5制備2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸的1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃基酯〔化合物(5)〕往100mg由實施例1所得化合物(1b)和2ml DMF所成的溶液中，加入81mg3-溴苯酞。將混合物在室溫攪拌24小時，用類似實施例2的操作方法處理，得81mg標(biāo)題化合物(5)。
IRνKBrmaxcm-13350，1800-1750，1670，1530，1180，1050，980NMR(90MHz，CDCl3)δ2.40-3.41(4H，m)，3.48(2H，s)，4.05-4.31(1H，m)，4.62-5.17(2H，m)，6.19(1H，d，J＝6Hz)，6.41(1H，d，J＝6Hz)，7.46(1H，s)，7.63-8.01(4H，m)實施例6制備2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基硫基乙酰氨基)-3-氧代-2-異噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉〔化合物(66)〕按類似于實施例1(a)的操作方法，用187mg 2，2-二氯乙烯基硫基乙酸和320mg TAN-588的脫乙?；衔锏亩郊谆?，得330mg 2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基硫基乙酰氨基)-3-氧代-2-異噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸的二苯甲基酯〔化合物(6a)〕。
IRνKBrmaxcm-13350，1770，1720，1680，1520，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ2.32-3.30(4H，m)，3.36，3.40(2H，each s)，3.97-4.22(1H，m)，4.53-5.08(2H，m)，6.40(1H，s)，6.93(1H，s)，7.19-7.55(10H，m)
按類似于實施例1(b)的操作方法，用200mg化合物(6a)，得67mg標(biāo)題化合物(6b)。
IRνKBrmaxcm-13400，1780，1730，1650，1380，1190，1110，1030，910NMR(90MHz，D2O)δ2.36-3.35(4H，m)，3.64(2H，s)，4.07-4.35(1H，m)，4.61-4.82(1H，m)，4.97-5.22(1H，m)，6.70(1H，s)實施例7制備2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基亞磺酰?；阴０被?-3-氧代-2-異噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉〔化合物(7B)〕(a)往608mg由實施例6(a)所得化合物(6a)和36ml二氯甲烷所成的溶液中，加入265mg間氯過苯甲酸(純度70%)。將該混合物在0℃攪拌5分鐘，再在室溫攪拌30分鐘，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)碳酸氫鈉水溶液洗滌后干燥(Na2SO4)。蒸除溶劑后得540mg 2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基亞磺?；阴０被?-3-氧代-2-異噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(7a)〕。
IRνKBrmaxcm-13340，1770，1730，1680，1570，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ2.25-3.60(4H，m)，3.34，3.53(2H，each s)，3.91-4.22(1H，m)，4.49-5.08(2H，m)，7.00(1H，s)，7.04，7.05(1H，each s)，7.29-7.50(10H，m)
(b)按類似于實施例1(b)的操作方法，用200mg上述化合物(7a)，得98mg標(biāo)題化合物(7b)。
IRνKBrmaxcm-13450，1780，1720，1650，1380，1190，1040，910NMR(100MHz，D2O)δ2.42-3.20(4H，m)，4.10-4.39(1H，m)，4.51-4.80(1H，m)，4.11，4.27(2H，each s)，4.92-5.28(1H，m)，7.24(1H，s)實施例8制備2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基磺酰基乙酰氨基)-3-氧代-2-異噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉〔化合物(8b)〕(a)往340mg例7(a)中制得的化合物7(a)和15ml二氯甲烷所成的溶液中，加入173mg間氯過苯甲酸(純度70%)。將該混合物在0℃攪拌5分鐘，再在室溫攪拌5小時。按類似于實施例7(a)的方法處理所得混合物，得到100mg 2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基磺?；阴０被?-3-氧代-2-異噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(8a)〕。
(b)按類似實施例1(b)的操作方法，用100mg化合物(8a)，得45mg標(biāo)題化合物(8b)。
IRνKBrmaxcm-13400，1780，1720，1650，1380，1330，1190，1140，1030，920NMR(90MHz，D2O)δ2.40-3.30(4H，m)，4.10-4.48(1H，m)，4.59-4.88(2H，s，1H，m)，4.92-5.27(1H，m)，7.28(1H，s)
實施例9制備2-｛(4S)-4-〔(Z)-1，2-二氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉〔化合物9(b)〕(a)按類似實施例1(a)的操作方法，用187mg(Z)-1，2-二氯乙烯基硫代乙酸和320mg TAN-588的脫乙?；衔锏亩郊谆?，得到358mg的2-｛(4S)-4-〔(Z)-1，2-二氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(9a)〕。
IRνKBrmaxcm-13340，1770，1720，1680，1520，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ2.15-3.52(4H，m)，3.67(2H，s)，3.91-4.20(1H，m)，4.53-4.98(2H，m)，6.50(1H，s)，6.99(1H，s)，7.21-7.45(10H，m)(b)按類似實施例1(b)的操作方法，用200mg化合物(9a)，得67mg標(biāo)題化合物(9b)。
IRνKBrmaxcm-13400，1780，1730，1650，1380，1190，1110，1030，910NMR(90MHz，D2O)δ2.42-3.32(4H，m)，3.82(2H，s)，4.00-4.34(1H，m)，4.61-4.82(1H，m)，4.85-5.48(1H，m)，6.83(1H，s)
實施例10制備2-｛(4S)-4-〔(Z)-1，2-二氯乙烯基亞磺?；阴０被?3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉〔化合物(10b)〕(a)按類似實施例7(a)的操作方法，用328mg由實施例9(a)中制得的化合物(9a)，得到240mg的2-｛(4S)-4-〔(Z)-1，2-二氯乙烯基亞磺?；阴０被?3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(10a)〕。
IRνKBrmaxcm-13340，1770，1730，1680，1540，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ2.18-3.60(4H，m)，3.73，3.79(2H，each s)，3.94-4.20(1H，m)，4.49-5.18(2H，m)，6.75，6.77(1H，each s)，7.0(1H，s)，7.22-7.53(10H，m)(b)按類似實施例1(b)的操作方法，用240mg的化合物(10a)，得118mg標(biāo)題化合物(10b)。
IRνKBrmaxcm-13450，1780，1730，1650，1380，1190，1110，1040，910NMR(90MHz，D2O)δ2.42-3.24(4H，m)，4.09-4.35(1H，m)，4.18(2H，s)，4.51-4.80(1H，m)，4.92-5.28(1H，m)，7.25(1H，s)
實施例11制備2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氨基甲?；?2-氟乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉〔化合物(11b)〕(a)按類似實施例1(a)的操作方法，用179mg的(Z)-2-氨基甲?；?2-氟乙烯基硫基乙酸和356mg TAN-588的脫乙酰基化合物的二苯甲基酯，得358mg 2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氨基甲酰基-2-氟乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(11a)〕。
IRνKBrmaxcm-13320，1770，1720，1670，1620，1400，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3+d8-DMSO)δ2.28-3.42(4H，m)，3.52(2H，s)，3.98-4.25(1H，m)，4.48-5.02(2H，m)，6.99(1H，s)，6.98-7.50(11H，m)(b)按類似實施例1(b)的操作方法，用200mg上述化合物(11a)，得90mg標(biāo)題化合物(11b)。
IRνKBrmaxcm-13400，1780，1720，1680，1650，1400，1190，1030NMR(100MHz，D2O)δ2.43-3.36(4H，m)，3.80(2H，s)，4.13-4.35(1H，m)，4.64-4.83(1H，m)，4.93-5.23(1H，m)，6.94(1H，d，J＝32Hz)
實施例12制備2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氨基甲酰基-2-氟乙烯基硫乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸新戊酰氧基甲酯〔化合物(12)〕按類似實施例2的操作方法，用214mg由實施例11(b)中所得的化合物(11b)，得157mg標(biāo)題化合物(12)。
IRνKBrmaxcm-13350，1800，1740，1680，1650，1400，1180，1030NMR(90MHz，CDCl3)δ1.25(9H，s)，2.34-3.52(4H，m)，3.58(2H，s)，4.05-4.27(1H，m)，4.63-5.17(2H，m)，5.87(2H，s)，6.26(2H，bs)，7.06(1H，d，J＝33Hz)，7.74(1H，m)實施例13制備2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氨基甲?；?2-氟乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸的-1-〔(乙氧羰基)氧基〕乙基酯〔化合物(13)〕按類似實施例11的操作方法，用243mg由實施例11(b)中得到的化合物(11b)，得134mg標(biāo)題化合物(13)。
IRνKBrmaxcm-13350，1800，1760，1680，1660，1400，1250，1180，1030NMR(90MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.56(3H，d，J＝7Hz)，2.34-3.52(4H，m)，3.59(2H，s)，4.06-4.37(3H，m)，4.71-5.12(2H，m)，6.47(2H，bs)，6.76-6.88(1H，m)，7.06(1H，d，J＝33Hz)，7.85(1H，m)
實施例14制備2-｛(4S)-4-〔(E)-2-氰基乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉〔化合物(14b)〕(a)按類似實施例1(a)的操作方法，用143mg(E)-2-氰基乙烯基硫代乙酸和300mg TAN-588的脫乙?；衔锏亩郊谆?，得284mg2-｛(4S)-4-〔(E)-2-氰基乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸二苯甲酯〔化合物(14a)〕。
IRνKBrmaxcm-13340，2220，1770，1720，1680，1570，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ2.39-3.32(4H，m)，3.71(2H，s)，3.95-4.27(1H，m)，4.42-5.09(2H，m)，5.39(1H，d，J＝16Hz)，6.98(1H，s)，6.38-6.98(10H，m)，6.50(1H，d，J＝16Hz)(b)按類似實施例1(a)的操作方法，用284mg上面制得的化合物(14a)，得127mg標(biāo)題化合物(14b)。
IRνKBrmaxcm-13350，2220，1770，1720，1650，1550，1380，1190，1110，1040NMR(100MHz，D2O)δ2.46-3.30(4H，m)，3.84(2H，s)，4.12-4.34(1H，m)，4.58-4.86(1H，m)，4.98-5.22(1H，m)，5.54(1H，d，J＝16Hz)，7.70(1H，d，J＝16Hz)
實施例15制備2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氰基乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉〔化合物(15)〕按類似實施例14的操作方法，用143mg(Z)-2-氰基乙烯基硫代乙酸和300mg TAN-588的脫乙酰基化合物的二苯甲基酯，得105mg標(biāo)題化合物(15)。
IRνKBrmaxcm-13350，2220，1780，1720，1650，1540，1380，1190，1110，1040NMR(100MHz，D2O)δ2.45-3.30(4H，m)，3.84(2H，s)，4.12-4.36(1H，m)，4.56-4.84(1H，m)，4.98-5.22(1H，m)，5.64(1H，d，J＝10Hz)，7.52(1H，d，J＝10Hz)實施例16制備2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氰基乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸的1-〔(乙氧羰基)氧基〕乙基酯〔化合物(16)〕按類似實施例3的操作方法，用220mg由實施例15中制得的化合物(15)，得127mg標(biāo)題化合物(16)。
IRνKBrmaxcm-13340，2220，1800，1760，1680，1540，1260，1180，1050NMR(90MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.57(3H，d，J＝7Hz)，2.38-3.30(4H，m)，3.63(2H，s)，4.08-4.38(3H，m)，4.59-5.17(2H，m)，5.39(1H，d，J＝10Hz)，6.70-6.96(1H，m)，7.35(1H，d，J＝10Hz)
實例17用下面的組分和通常的方法制得片劑由實施例3中制得的化合物(3) 300mg玉米淀粉 50mg乳糖 28mg羥丙基纖維素L 20mg硬脂酸鎂 2mg(每片) 400mg劑量4～8片/成人/天，每天3次，每餐飯后服用實施例18在容量為12ml的消毒管形小瓶中，分別裝入3mg由實施例6制得的化合物(6b)，在50mm Hg壓力下將瓶口封死。用3ml蒸餾水溶解便得到注射用溶液。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物及其鹽或酯的方法，
其中R1、R2、和R3各自獨立地為氫、鹵素、氰基或氨基甲?；?，n是整數(shù)0、1或2，該方法包括使式(Ⅱ)化合物、它的鹽或酯與式(Ⅲ)化合物或其羧基上的活潑衍生物反應(yīng)，必要時，再將反應(yīng)產(chǎn)物氧化，
式(Ⅲ)中R1、R2、和R3及n的意義同上。
2.按照權(quán)利要求
1的方法，其中R1、R2和R3中的一個或兩個帶有取代基，其余的為氫。
3.按照權(quán)利要求
2的方法，其中的取代基是下述基團(tuán)的結(jié)合一個或兩個鹵素原子、一個鹵原子和一個氨基甲?；?，或一個氰基。
4.按照權(quán)利要求
3的方法，其中的鹵素是氯或氟。
5.按照權(quán)利要求
1的方法，其中R1是氫，氯，氨基甲?；蚯杌?。
6.按照權(quán)利要求
1的方法，其中R2是氯，氟或氰基。
7.按照權(quán)利要求
1的方法，其中R3是氫或氯。
8.按照權(quán)利要求
1的方法，其中R1是氫或氯，R2是氯或氰基，R3是氫或氯。
9.按照權(quán)利要求
1的方法，其中n是0。
10.按照權(quán)利要求
1的方法，其中的化合物是一種鹽。
11.按照權(quán)利要求
10的方法，其中的鹽是鈉鹽。
12.按照權(quán)利要求
1的方法，其中的化合物是一種酯。
13.按照權(quán)利要求
12的方法，其中的酯是羰氧基取代的亞甲基酯。
14.按照權(quán)利要求
1的方法，其中的化合物是2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氯乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉。
15.按照權(quán)利要求
1的方法，其中的化合物是2-〔(4S)-4-(2，2-二氯乙烯基硫基乙酰氨基)-3-氧代-2-異噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉。
16.按照權(quán)利要求
1的方法，其中的化合物是2-｛(4S)-4-〔(Z)-1，2-二氯乙烯基硫乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉。
17.按照權(quán)利要求
1的方法，其中的化合物是2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氨基甲?；?2-氟乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸1-〔(乙氧羰基)氧基〕乙基酯。
18.按照權(quán)利要求
1的方法，其中的化合物是2-｛(4S)-4-〔(Z)-2-氰基乙烯基硫基乙酰氨基〕-3-氧代-2-異噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉。
專利摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其鹽和酯
文檔編號A61K38/00GK87104230SQ87104230
公開日1987年12月23日 申請日期1987年6月12日
發(fā)明者吉岡晃一, 原田節(jié)夫, 落合道彥 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan