專利名稱：半星芒體衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半星芒體衍生物及其用途。
背景技術(shù)：
半星芒體(Hemiasterlin)(1)是首先分離自南非索瓦那灣(Sodwana Bay)收集的海綿Hemiasterella minor(綱，尋常海綿綱(Demospongiae)；目，Hadromedidia；科，半球蛸枕科(Hemiasterllidae))(參見Kashman等人的美國專利第5,661,175號)。據(jù)報告半星芒體對若干細(xì)胞系包括人肺癌、人結(jié)腸癌及人黑素瘤具有抗腫瘤活性。
在該化合物初次分離及報告后，分離其它半星芒體，且合成若干半星芒體衍生物并研究其生物性質(zhì)。隨后報告半星芒體及其某些類似物顯示出抗有絲分裂活性并因此用以治療某些癌癥(參見美國專利第6,153,590號及PCT申請案WO 99/32509)。但是僅制備出相當(dāng)有限數(shù)量的半星芒體類似物，其中半數(shù)本身為天然產(chǎn)物，由Cymbastela sp.分離，或通過天然產(chǎn)物修飾來獲得。從而可制備且評定生物活性的衍生物數(shù)目及類別有限。
顯然仍需要發(fā)展合成方法來獲得并檢驗多種新穎半星芒體衍生物的治療效果，特別是無法通過天然產(chǎn)物修飾所獲得的半星芒體衍生物。同樣特定相關(guān)的是開發(fā)在活體內(nèi)具有有利的治療性質(zhì)的新穎化合物(例如是安全且有效的，同時在生物培養(yǎng)基內(nèi)維持穩(wěn)定性)。

發(fā)明內(nèi)容
如上文討論，仍需要發(fā)展新穎半星芒體類似物來評定其作為治療癌癥的治療劑的潛力。本發(fā)明提供通式(I)新穎化合物 且此外提供其合成方法及其用于治療癌癥的方法，其中R1-R7、X1、X2、R、Q及n如本文定義。本發(fā)明化合物亦發(fā)現(xiàn)可用于預(yù)防受到創(chuàng)傷例如動脈血管成形術(shù)及支架術(shù)(stenting)后的血管再狹窄。
具體實施例方式
了解到需要獲得并進(jìn)一步探討半星芒體新穎衍生物及一般此類肽的生物活性，本發(fā)明提供一種展示了抗腫瘤活性的新穎肽化合物(容后詳述)。因此本發(fā)明化合物及其醫(yī)藥組合物可用于治療癌癥。在特定實施例中，本發(fā)明化合物也可用于治療以下疾病及病癥，包括(但不限于)前列腺癌、乳癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、子宮頸癌、皮膚癌、睪丸癌、腎癌、卵巢癌、胃癌、腦癌、肝癌、胰癌或食道癌、淋巴瘤、白血病及多發(fā)性骨髓瘤。若干其它實施例中，本發(fā)明化合物也可用于預(yù)防血管受到創(chuàng)傷如動脈血管成形術(shù)及支架術(shù)后的血管再狹窄。
1)本發(fā)明化合物的概略說明本發(fā)明化合物包括通式(I)的化合物，其進(jìn)一步定義如下 其中n為0、1、2、3或4；X1及X2各自獨(dú)立地為CRARB、C(＝O)，或-SO2-；其中RA及RB每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R1及R2各自獨(dú)立地為氫、-(C＝O)RC或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RC每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORD，或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RD為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R3及R4每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；或其中R1、R2、R3及R4基團(tuán)中的任二者可共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；R5、R6及R7各自獨(dú)立地為氫、-(C＝O)RE或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RE每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORF，或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R5、R6及R7基團(tuán)中的任二者共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RF為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；或當(dāng)NR7是經(jīng)由雙鍵鍵聯(lián)至R時，R7可不存在；R為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且Q為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RQ′及RQ″各自獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或RQ′與RQ″與其附接的氮原子共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物。
在某些實施例中，式(I)的化合物及本文的類別及亞類中說明的化合物并非天然產(chǎn)生的半星芒體。
在某些實施例中，式(I)的化合物及本文的類別及亞類中說明的化合物并不具有下列結(jié)構(gòu)式 在上述化合物及本文以特定類別及亞類描述的化合物的某些實施例中，該等化合物不包含多于四個的連續(xù)α-氨基酸殘基，且/或下列一個或多個基團(tuán)并非如定義般同時出現(xiàn)(a)n為1；X1及X2各自為C(＝O)；R1及R2各自獨(dú)立地為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、Ar-脂族-、Ar-脂環(huán)族-；且若R1及R2中的至少一個為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、Ar-脂族-、Ar-脂環(huán)族-及兩者皆非Ar、Ar-脂族-，或Ar-脂環(huán)族-，則R1與R2可共同形成三員至七員環(huán)；其中Ar被定義為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、萘基、蒽基(anthracyl)、菲基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、噻唑基、呃唑基或吡啶基；R3為氫；R4為-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自獨(dú)立地為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、Ar-脂族-、Ar-脂環(huán)族-；且若R4a及R4b中的至少一個為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、Ar-脂族-、Ar-脂環(huán)族-及兩者皆非為Ar、Ar-脂族-或Ar-脂環(huán)族-，則R4a與R4b共同形成三員至七員環(huán)；且R4c為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、Ar-脂族-、Ar-脂環(huán)族-及Ar；其中Ar定義完全如上；R5、R6及R7各自獨(dú)立地為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、Ar-脂族-、Ar-脂環(huán)族-及Ar；R為選自由下列各基組成的群組的基團(tuán)含有一至六個碳原子的直鏈、飽和或不飽和、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基；且Q為-ORG、-SGG、-NRGRH、-NHCH(RK)CO2H或-NRCH(RK)CO2H，其中RG及RH各自獨(dú)立地為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族或雜脂環(huán)族；RK為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族，或具有結(jié)構(gòu)-(CH2)tNRK1RK2的分子團(tuán)，其中t＝1-4且RK1及RK2獨(dú)立地為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族或-C(NH)(NH2)；(b)n為1；X1及X2各自為C(＝O)；R1為視情況經(jīng)取代的亞甲基或-CH＝基團(tuán)，其鍵結(jié)至吲哚分子團(tuán)以形成三環(huán)分子團(tuán)；R2為氫、視情況經(jīng)取代的烷基或?；?，或當(dāng)R1為如上所定義的-CH＝時為不存在；R3為氫或當(dāng)CR3及CRyRz(如本文定義)是通過雙鍵鍵聯(lián)時為不存在；R4為具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán)；
其中Rw、Ry及Rz各自獨(dú)立地為氫或視情況經(jīng)取代的烷基或酰基，或當(dāng)CR3及CRyRz(如本文定義)是通過雙鍵鍵聯(lián)時，Rz不存在；Rx為氫或可選取代基，或當(dāng)R1為視情況經(jīng)取代的亞甲基或如上所定義的-CH＝基時為不存在；Y為可選取代基；且m為0、1、2、3或4；R5為氫、OH或視情況經(jīng)取代的烷基或?；籖6為氫或視情況經(jīng)取代的烷基；R7為氫或烷基；且-R-X2-Q共同表示視情況經(jīng)取代的烷基分子團(tuán)；(c)n為1；X1及X2各自為C(＝O)；R1為氫、視情況經(jīng)取代的烷基或酰基，或視情況經(jīng)取代的亞甲基或-CH＝基團(tuán)鍵結(jié)至吲哚分子團(tuán)，由此形成三環(huán)分子團(tuán)；R2為氫、視情況經(jīng)取代的烷基或?；?，或當(dāng)R1為如上所定義的-CH＝時為不存在；R3為氫或當(dāng)CR3及CRyRz(如本文定義)是通過雙鍵鍵聯(lián)時為不存在；R4為具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán)； 其中Rw、Ry及Rz各自獨(dú)立地為氫或視情況經(jīng)取代的烷基或?；?，或當(dāng)CR3及CRyRz(如本文定義)是通過雙鍵鍵聯(lián)時，Rz不存在；其限制為Ry及Rz非同時為氫；Rx為氫或可選取代基，或當(dāng)R1為視情況經(jīng)取代的亞甲基或如上定義的-CH＝基時為不存在；Y為可選取代基；且m為0、1、2、3或4；R5為氫、OH或視情況經(jīng)取代的烷基或?；?；R6為氫或視情況經(jīng)取代的烷基；R7為氫或烷基；且-R-X2-Q共同表示視情況經(jīng)取代的烷基分子團(tuán)或-Q′-C(O)X，其中Q′為視情況經(jīng)取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2C＝-C-或苯撐分子團(tuán)，其中X為-OR′、-SR′或-NR′R″，且R′及R″每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或可選經(jīng)取代的烷基；(d)n為1；X1為C＝O；R1為甲基；R2與R3共同形成哌啶分子團(tuán)；R4及R5各自為氫；R6為-CH(CH3)CH2CH3；R7為-CH2OC(＝O)CH2CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH2CH3或-CH2OC(＝O)CH2CH3；且-R-X2-Q共同表示具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán) (e)n為1；X1為C＝O；R1、R2及R7各自為甲基；R3及R5各自為氫；R4及R6各自為異丙基；且-R-X2-Q共同表示具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán) 其中Rx為氫或2-噻唑基；及/或(f)n為1；
X1為C＝O；R1及R2各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基；R3及R5各自為氫；R4及R6各自為異丙基；R7為甲基；且-R-X2-Q共同表示具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán) 其中v為0、1或2；R′為氫或C1-4烷基；R″為C1-6烷基氨基；羥基；視情況經(jīng)苯基或芐基取代的C3-7環(huán)烷基氨基；芳基氨基；C1-4烷氧基；苯肼基(benzhydrazino)；雜環(huán)基，其視情況經(jīng)一至三個選自由芐基、二苯甲基、烷基、羥基、烷氧基、烷基氨甲酰基氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基、苯基或鹵素組成的群組的取代基取代；雜環(huán)氨基；雜環(huán)氨基，其雜環(huán)基視情況經(jīng)一至三個選自由芐基、二苯甲基、烷基、羥基、烷氧基、烷基氨甲酰基氧基、氨基、二-烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基，或鹵素組成的群組的取代基取代；芳烷氧基或芳烷基，兩者皆視情況經(jīng)一至三個選自由鹵素、烷氧羰基、氨磺?；?、烷基羰氧基、氰基、單-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羥基、烷氧羰基氨基、雜環(huán)基、1，3-二氧雜戊環(huán)基、1，4-二氧雜戊環(huán)基、氨基、氨磺?；蚱S基組成的群組的取代基取代；或芳烷基氨基，其具有視情況經(jīng)一至三個選自由鹵素、烷氧羰基、氨磺?；?、烷基羰氧基、氨甲?；趸?、氰基、單-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羥基、烷氧羰基氨基、雜環(huán)基、1，3-二氧雜戊環(huán)基、1，4-二氧雜戊環(huán)基、氨基或芐基組成的群組的取代基所取代的C1-4烷撐且芳基；且R為氫、視情況經(jīng)一個至三個選自由羥基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基羰氧基、氨甲?；趸螓u素組成的群組的取代基所取代的烷基；烯基；炔基；C3-7環(huán)烷基；芳基，其視情況經(jīng)一至三個選自由鹵素、烷氧羰基、氨磺?；?、烷基羰氧基、氰基、單-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羥基、烷氧羰基氨基、雜環(huán)基、1，3-二氧雜戊環(huán)基、1，4-二氧雜戊環(huán)基、氨基或芐基組成的群組的取代基所取代；芳烷基，其具有視情況經(jīng)一至三個選自由鹵素、烷氧羰基、氨甲?；?、氨磺?；?、烷基羰氧基、氰基、單-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羥基、烷氧羰基氨基、雜環(huán)基、1，3-二氧雜戊環(huán)基、1，4-二氧雜戊環(huán)基、氨基或芐基組成的群組的取代基所取代的芳基；或雜環(huán)烷基；其中上段(f)所引述的基團(tuán)的定義如下烷基是指直鏈或支鏈烴基，其視情況經(jīng)羥基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、乙酰氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、氨甲酰基氧基、氨甲?；螓u素取代；烯基是指帶有至少一個雙鍵的如上文對烷基定義的烴鏈；炔基是指帶有至少一個三鍵的如前文對烷基定義的烴鏈；C3-7環(huán)烷基是指含3-7個碳原子視情況經(jīng)烷基、苯基、氨基、羥基或鹵素取代的飽和環(huán)狀烴基；C1-4烷撐是指含1-4個碳原子的雙基直鏈或支鏈烴鏈；芳烷基是指連接至烷撐基團(tuán)的芳基；雜環(huán)基是指具有一至三個選自由O、N及S或其組合的雜原子的飽和、不飽和或芳香族單價環(huán)狀基團(tuán)，其視情況經(jīng)一或多次芐基、二苯甲基、烷基、羥基、烷氧基、烷基氨甲?；趸被?、單-或二-烷基氨基、?；被?、烷氧羰基氨基或鹵素取代；氨基是指-NH2且包括進(jìn)一步經(jīng)此項技術(shù)中已知的低碳數(shù)烷基或氮保護(hù)基團(tuán)所取代的氨基；環(huán)烷基氨基是指經(jīng)由氨基連接至一個結(jié)構(gòu)的如上定義的環(huán)烷基；芳基氨基被定義為芳基-NH-；芳烷基氨基被定義為芳烷基-NH-；氨甲?；侵富鶊F(tuán)-C(＝O)-NH2；氨甲酰基氧基是指基團(tuán)-O-C(＝O)-NH-；烷基氨甲?；趸侵富鶊F(tuán)-O-C(＝O)-NH-烷基；烷基羰氧基是指基團(tuán)-O-C(＝O)-烷基；芳烷氧基是指基團(tuán)-O-芳烷基；及烷硫基是指基團(tuán)烷基-S-。
如上(a)所述化合物且本文某些類別及亞類所述的化合物的某些實施例中，下列基團(tuán)根據(jù)并非如定義般同時出現(xiàn)
n為1；X1及X2各自為C(＝O)；R1及R2各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、乙?；换騌1與R2共同形成選自由環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基組成的群組的分子團(tuán)；R3為氫；R4為-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自獨(dú)立地為甲基、乙基、正丙基或正丁基；或R4a及R4b共同形成選自由β-環(huán)丙基、β-環(huán)丁基、β-環(huán)戊基及β-環(huán)己基組成的群組的分子團(tuán)；及R4c為苯基、萘基、蒽基或吡咯基；R5及R7各自獨(dú)立地為氫或甲基；R6為3至6個碳的支鏈烷基；且-R-X2-Q共同表示具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán) 其中R′為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、異丁基或第二丁基；R″為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第二丁基；且Q為OH或ORG，其中RG為含一至六個碳的直鏈或支鏈烷基。
如上(a)所述化合物且于本文某些類別及亞類所述的化合物的某些實施例中，下列基團(tuán)并非如定義般同時出現(xiàn)n為1；X1及X2各自為C(＝O)；R1、R3及R5各自為氫；R2為甲基；R4為-CR4aR4bR4c，R6為第三丁基；且-R-X2-Q共同表示具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán) 其中R′為異丙基；R″為甲基；且Q為OH；且(a)R4a及R4b各自為甲基；R4c為甲基或苯基；其R7為氫或甲基；(b)R4a及R4b各自為甲基；R4c為氫；且R7為甲基；或(c)R4a及R4b各自為氫；R4c為苯基；且R7為甲基。
在某些其它實施例中，式(I)的化合物及本文的類別及亞類中所述化合物不具有WO03/008378中的第8頁第28行至第25頁第9行、第28頁第1行至第32頁第9行及第39頁第16行至第80頁第20行所述的任何一種或多種化合物結(jié)構(gòu)式，該專利全文以引用的方式并入本文中。
在某些其它實施例中，式(I)的化合物及本文類別及亞類所述的化合物不具有WO03/008378中的第10頁第24行至第17頁第18行、第17頁第26行至第19頁第3行、第19頁第10行至第20頁第3行、第20頁第17行至第21頁第9行、第21頁第14-29行、第22頁第1-12行、第22頁第16-18行、第22頁第22-27行、第23頁第1行至第24頁第21行、第24頁第26行至第25頁第9行及第28頁第1行至第32頁第9行。
在某些其它實施例中，式(I)的化合物及本文類別及亞類所述的化合物不具有于Nieman J.等人“Synthesis and Antitumotic/Cytotoxic Activity of Hemiasterlin Analogues”，Journal of Natural Products，2003，66(2)183-199(全文以引用的方式并入本文中)中所述的任何一種或多種化合物的結(jié)構(gòu)。
在某些實施例中，式(I)的化合物及本文所述類別及亞類的化合物不具有下列任何一種或多種結(jié)構(gòu)
在若干其它實施例中，式(I)的化合物定義如下X1及X2各自獨(dú)立地為CHRARB、SO2或C＝O；其中RA及RB各自獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；R1及R2各自獨(dú)立地為氫或直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)雜烷基或酰基分子團(tuán)，或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中該烷基、雜烷基及芳基分子團(tuán)可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代；或R1及R2可共同形成一個含5至8個原子的飽和或不飽和、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)狀環(huán)；R3及R4每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫，或直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)雜烷基、低碳數(shù)-烷基(芳基)、低碳數(shù)-雜烷基(芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中該烷基、雜烷基、-烷基(芳基)、雜烷基(芳基)、芳基及雜芳基分子團(tuán)可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的；或R3及R4可共同形成一個飽和或不飽和、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的含3至8個碳原子的環(huán)狀環(huán)；帶有R3及R4的碳原子可呈S構(gòu)型；n為1；R5為氫或保護(hù)基；其中該保護(hù)基可為氮保護(hù)基；R6為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基或雜烷基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基分子團(tuán)；帶有R6的碳原子可呈S構(gòu)型；R7為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基或雜烷基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基分子團(tuán)；或當(dāng)NR7是經(jīng)由雙鍵鍵聯(lián)至R時，R7可不存在；R為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和烷基分子團(tuán)；或含有1-10個碳原子、1至4個氮原子、0至4個氧原子及0至4個硫原子的雜脂族分子團(tuán)；因此該雜脂族分子團(tuán)可以是經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和的；其中(i)該烷基分子團(tuán)可具有如下結(jié)構(gòu)
其中R8a、R9a及R10a各自獨(dú)立地為不存在、氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基或雜烷基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中R7、R8a、R9a及R10a基中任兩個可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代、飽和或不飽和環(huán)烷基、雜烷基、烷基(芳基)或雜烷基(芳基)分子團(tuán)，或芳基或雜芳基分子團(tuán)；且其中帶有R8a的碳原子可呈S構(gòu)型；(ii)該雜烷基分子團(tuán)可具有如下結(jié)構(gòu) 其中R8b、R9b、R10b及R11b各自獨(dú)立地為不存在、氫，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基或酰基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中R7、R8b、R9b、R10b及R11b基中任兩個可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代、飽和或不飽和環(huán)烷基、雜烷基、烷基(芳基)或雜烷基(芳基)分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中NR7及CR8b、CR8b及CR9b、CR9b及NR10b及NR10b及CR11b各自獨(dú)立地視價數(shù)容許而由單鍵或雙鍵鍵結(jié)；且其中帶有R8b的碳原子可呈S構(gòu)型；(iii)或該雜烷基分子團(tuán)可具有如下結(jié)構(gòu) 其中R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自獨(dú)立地為不存在、氫，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基或雜烷基；或經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中R7、R8c、R9c、R10c、R11c及R12c基中任兩個可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代、飽和或不飽和環(huán)烷基、雜烷基、烷基(芳基)或雜烷基(芳基)分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中NR7及CR8c、CR8c及CR9c、CR9c及CR10c、CR10c及CR11c各自獨(dú)立地視價數(shù)容許而由單鍵或雙鍵鍵結(jié)；且其中帶有R8c的碳原子可呈S構(gòu)型；且Q為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″，其中RQ′及RQ″各自獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基分子團(tuán)；或其中RQ′及RQ″共同形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的飽和或不飽和的環(huán)烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物。
在某些實施例中，本發(fā)明定義了某些特定相關(guān)的類別的化合物。例如一類特定相關(guān)的化合物包括那些具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物其中R為-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-，且該化合物具有結(jié)構(gòu)式(Ia) 其中R1-R7、X1、X2、Q及n被定義在本文的類別及亞類內(nèi)；R8a、R9a及R10a各自獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且其中R7、R8a、R9a及R10a基團(tuán)中的任兩個可形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的飽和或不飽和脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)。
另一類特定相關(guān)的化合物，本文稱作類別(Ib)，是由具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物組成，其中X2為C＝O且R為含有1-10個碳原子、1至4個氮原子、0至4個氧原子及0至4個硫原子的雜脂族分子團(tuán)，由此該雜脂族分子團(tuán)可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和。
另一類特定相關(guān)的化合物包含具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中X1為C＝O；n為1；R1及R4共同形成環(huán)狀雜環(huán)族或雜芳基分子團(tuán)；R3為氫或當(dāng)帶有R3的碳原子經(jīng)由雙鍵鍵聯(lián)至N或E時為不存在；且該化合物具有結(jié)構(gòu)式(Ic)
其中R2、R5-R7、R、X2及Q被定義在本文的類別及亞類內(nèi)；G、J、L及M每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為CHRiv、CRivRv、O、S、NRivRv，其中Riv及Rv每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為不存在、氫、C(＝O)Rvi或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；或其中任何兩個相鄰的R2、Riv、Rv或Rvi基共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的飽和或不飽和含3-6個原子的脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中Rvi每次出現(xiàn)時為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；N與G、G與J、J與L、L與M、M與CR3且CR3與N各自獨(dú)立地視價數(shù)容許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)；且g、j、l及m各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6，其中g(shù)、j、l及m的和為3-6。
另一類特定相關(guān)的化合物包含具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中X1為C＝O；n為1；R3及R4各自獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或當(dāng)共同結(jié)合時形成一個脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)；且該化合物具有結(jié)構(gòu)式(Id) 其中R1、R2、R5-R7、R、X2及Q被定義在本文的類別及亞類內(nèi)。
下列結(jié)構(gòu)舉例說明類別(Ia)化合物的若干范例類型。其它化合物在本文范例中描述。
下列結(jié)構(gòu)舉例說明若干類別(Ib)化合物的范例類型。其它化合物在本文范例中描述。
下列結(jié)構(gòu)舉例說明若干類別(Ic)化合物的范例類型。其它化合物在本文范例中描述。
下列結(jié)構(gòu)舉例說明若干類別(Id)化合物的范例類型。其它化合物在本文范例中描述。
本發(fā)明的其它化合物對讀者而言是顯而易見的。
上述各類化合物的多種重要亞類值得分開敘述；例如類別(Ia)的一個重要亞類包括具有那些具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物，其中X2為C＝O；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu)
其中R1-R7、n及Q被定義在本文的類別及亞類內(nèi)；R8a、R9a及R10a各自獨(dú)立地為氫，或烷基、雜烷基、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且其中R7、R8a、R9a及R10a基團(tuán)中的任兩個可形成環(huán)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)、-雜烷基(芳基)、-烷基(雜芳基)或-雜烷基(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；且X1為CRARB、SO2或C＝O；其中RA及RB各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
另一類(Ia)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物，其中X1為C＝O；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu)式 其中R1-R7、n及Q被定義在本文的類別及亞類內(nèi)；R8a、R9a及R10a各自獨(dú)立地為氫，或烷基、雜烷基、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且其中R7、R8a、R9a及R10a基中任兩個可形成環(huán)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)、-雜烷基(芳基)、-烷基(雜芳基)或雜烷基(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；且X2為CRARB、SO2或C＝O；其中RA及RB各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
另一類(Ia)類別的重要亞類包括那些具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物，其中X1及X2各自為C＝O；n為1；R3為氫；R4為具有結(jié)構(gòu)式-CR4aR4bR4c的分子團(tuán)；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
其中R1-R2、R5-R7及Q被定義在本文的類別及亞類內(nèi)；且R4a及R4b各自獨(dú)立地為氫或低碳數(shù)烷基或雜烷基，且R4c為芳基或雜芳基；且R8a、R9a及R10a各自獨(dú)立地為氫，或烷基、雜烷基、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且其中R7、R8a、R9a及R10a基中任兩個可形成環(huán)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)、-雜烷基(芳基)、-烷基(雜芳基)或-雜烷基(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)。
另一類重要的(Ia)類別的亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物，其中X1及X2各自為C＝O；Q為視情況經(jīng)取代的含氮環(huán)狀分子團(tuán)；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1-R7及n被定義在本文的類別及亞類內(nèi)；R8a、R9a及R10a各自獨(dú)立地為氫，或烷基、雜烷基、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且其中R7、R8a、R9a及R10a基團(tuán)中的任兩個可形成環(huán)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)、-雜烷基(芳基)、-烷基(雜芳基)或-雜烷基(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；A、B、D或E每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為CHRi、CRiRii、O、S、NRiRii，其中Ri及Rii每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為不存在、氫、-C(＝O)Riii或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；或其中任何兩個相鄰的Ri、Rii或Riii基共同形成含3-6個原子的脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中Riii每次出現(xiàn)時為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；N與A、A與B、B與D、D與E且E與N各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)；且a、b、d及e各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6或7，其中a、b、d及e的和為4-7。
另一類重要的(Ia)類別的亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物，其中X1及X2各自為C＝O；Q為可選經(jīng)取代的含氮環(huán)狀分子團(tuán)；n為1；R3為氫；R4為具有結(jié)構(gòu)式-CR4aR4bR4c分子團(tuán)；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2、R5-R7、A、B、D、E、a、b、d及e被定義在本文的類別及亞類內(nèi)；R4a及R4b各自獨(dú)立地為氫或低碳數(shù)烷基或雜烷基，且R4c為芳基或雜芳基；R8a、R9a及R10a各自獨(dú)立地為氫，或烷基、雜烷基、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且其中R7、R8a、R9a及R10a基團(tuán)中的任兩個可形成環(huán)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)、-雜烷基(芳基)、-烷基(雜芳基)或-雜烷基(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)。
上述類別(Ia)的各亞類的多種重要亞類值得分開敘述；該等亞類包括上述類別(Ia)亞類的亞類，其中i-a R1及R2獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)或酰基；ii-a R1為氫及R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)或?；?；iii-a R1為氫及R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；iv-a R1為氫及R2為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)環(huán)丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C≡CH、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)丙基；v-a R1及R2各自為氫；vi-a帶有R3及R4的碳原子呈S構(gòu)型；vii-a R3為氫及R4為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基，或-烷基(芳基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基；viii-a R3為氫且R4為-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自獨(dú)立地為氫，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基分子團(tuán)，且R4c為經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基；ix-a R3為氫及R4為-CR4aR4bPh，其中R4a及R4b各自獨(dú)立地為氫，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基分子團(tuán)；x-aR4為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的3-吲哚分子團(tuán)；xi-a R3為氫；xii-a R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的哌啶基；xiii-a R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的哌啶基；xiv-a R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噻唑烷基；xv-a R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的嗎啉基；xvi-a R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫嗎啉基；xvii-a R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吲哚基；xviii-aR3及R4各自獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基，或-烷基(芳基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基；xix-a R3及R4各自獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、-烷基(芳基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；xx-a R3及R4各自獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代低碳數(shù)烷基、芳基或雜芳基；xxi-a R3及R4各自獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)環(huán)丁基、-CH(Et)2、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc；其中Ra及Rb各自獨(dú)立地為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基且Rc為經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基；xxii-a R3及R4各自獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)環(huán)丁基、-CH(Et)2、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRbRcPh；其中Ra為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基且Rb及Rc各自獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；xxiii-aR3及R4各自為乙基；
xxiv-a R3為苯基且R4為低碳數(shù)烷基；xxv-a R3為苯基且R4為乙基；xxvi-a R3及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基；xxvii-a R3及R4共同形成一個環(huán)己基；xxviii-aR3及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基(芳基)；xxix-a R5為氫；xxx-a R6為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；xxxi-a R6為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)丙基；xxxii-a R6為第三丁基；xxxiii-a帶有碳原子的R6呈S構(gòu)型；xxxiv-a R7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；xxxv-a R7為甲基；xxxvi-a R為-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；且a)R8a為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；b)R8a為異丙基；c)帶有R8a的碳原子呈S構(gòu)型；d)R9a為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；e)R9a為氫；f)R10a為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；g)R10a為甲基；xxxvii-an為1；xxxviii-a X1為C＝O；xxxix-a X1為CH2；xl-aX1為SO2；xli-a X2為C＝O；
xlii-a X2為CH2；xliii-aX2為SO2；xliv-a Q為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一個選自由下列各基組成的群組的分子團(tuán) 其中r每次出現(xiàn)時為0、1或2；s及t各自獨(dú)立地為0-8的整數(shù)；X為O、S或NRK；RQ1及RQ2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、鹵素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、-NRJCO2RJ、-CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或-Z1RJ；其中h為1或2；且Z1獨(dú)立地為-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ及RK每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，且其中RL及RM于各自出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且RQ′及RQ″獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ′及RQ″與其附接的氮共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且xlv-aQ為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一個選自由下列各基組成的群組的分子團(tuán)
其中r每次出現(xiàn)時為0、1或2；s及t獨(dú)立地為0-8的整數(shù)；RQ1及RQ2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ1及RQ2與其附接的氮原子共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族分子團(tuán)；且RQ′及RQ″獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ′及RQ″與其附接的氮共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；及/或xlvi-aQ為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一個選自由下列各基組成的群組的分子團(tuán)
RQ1＝H or Me RQ1＝H or MeRQ2＝H，Me or Ph 其中r每次出現(xiàn)時為0、1或2；且RQ′及RQ″獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ′及RQ″與其附接的氮共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)。
一類(Ib)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物，其中R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1-R7、n、X1及Q被定義在本文的類別及亞類內(nèi)；R8b、R9b、R10b及R11b各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基中任兩個共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8b、CR8b與CR9b、CR9b與NR10b、NR10b與CR11b各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
另一類(Ib)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物，其中X1為C＝O；R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；n為1；R3為氫；R4為具有結(jié)構(gòu)式-CR4aR4bR4c的分子團(tuán)，且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1-R2、R5-R7及Q被定義在本文的類別及亞類內(nèi)；R4a及R4b各自獨(dú)立地為氫或低碳數(shù)烷基且R4c為芳基或雜芳基；R8b、R9b、R10b及R11b各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基團(tuán)中的任兩個共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8b、CR8b與CR9b、CR9b與NR10b、NR10b與CR11b各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
另一類(Ib)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物，其中R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R10b及R11b共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)狀雜烷基或雜芳基分子團(tuán)；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1-R7、n及Q被定義在本文的類別及亞類內(nèi)；p為1、2、3或4；q為0-12；S1每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或任何兩個相鄰的S1分子團(tuán)共同形成一個脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R8b及R9b各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8b及R9b基團(tuán)中的任兩個共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8且CR8b與CR9b各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
另一類(Ib)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物，其中n為1；R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R10b及R11b共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)狀雜烷基或雜芳基分子團(tuán)；R4為具有結(jié)構(gòu)式-CR4aR4bR4c分子團(tuán)；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1-R7、X1及Q如本文的類別及亞類來定義；p為1、2、3或4；q為0、1、2、3、4、5或6；S1每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或任何兩個相鄰的S1分子團(tuán)可共同形成一個脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R4a及R4b各自獨(dú)立地為氫或低碳數(shù)烷基且R4c為芳基或雜芳基；R8b及R9b各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8b及R9b基團(tuán)中的任兩個共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8b且CR8b與CR9b各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
一類(Ib)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物，其中R為-C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu)
其中R1-R7、n、X1及Q被定義在本文的類別及亞類內(nèi)；R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8c、R9c、R10c、R11c及R12c基團(tuán)中的任兩個共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8c、CR8c與CR9c、CR9c與CR10c，及CR10c與CR11c各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
(Ib)類別的另一個重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物，其中X1為C＝O；n為1；R3為氫；R4為具有結(jié)構(gòu)式-CR4aR4bR4c的分子團(tuán)，R為-C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2、R5-R7及Q被定義在本文的類別及亞類內(nèi)；R4a及R4b各自獨(dú)立地為氫或低碳數(shù)烷基且R4c為芳基或雜芳基；R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8c、R9c、R10c、R11c及R12c基團(tuán)中任兩個共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8c、CR8c與CR9c、CR9c與CR10c、及CR10c與CR11c各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
上述類別(Ib)的各亞類的多種重要亞類值得分開敘述；該等亞類包括上述類別(Ib)亞類的亞類，其中
i-b R1及R2獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)或?；?；ii-b R1為氫且R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)或酰基；iii-bR1為氫且R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；iv-b R1為氫且R2為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)環(huán)丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C≡CH、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)丙基；v-b R1及R2各自為氫；vi-b 帶有R3及R4的碳原子呈S構(gòu)型；vii-bR3為氫且R4為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基，或-烷基(芳基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基；viii-b R3為氫且R4為-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自獨(dú)立地為氫，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基分子團(tuán)，且R4c為經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基；ix-b R3為氫且R4為-CR4aR4bPh；其中R4a及R4b各自獨(dú)立地為氫，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基分子團(tuán)；x-b R4為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的3-吲哚分子團(tuán)；xi-b R3為氫；xii-bR1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯烷基；xiii-b R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的哌啶基；xiv-bR1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噻唑烷基；xv-b R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的嗎啉基；xvi-bR1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫嗎啉基；xvii-b R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吲哚基；xviii-b R3及R4各自獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基，或-烷基(芳基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基；xix-bR3及R4各自獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、-烷基(芳基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；xx-b R3及R4各自獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代低碳數(shù)烷基、芳基或雜芳基；xxi-bR3及R4各自獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)環(huán)丁基、-CH(Et)2、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc；其中Ra及Rb各自獨(dú)立地為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基且Rc為經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基；xxii-b R3及R4各自獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)環(huán)丁基、-CH(Et)2、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRbRcPh；其中Ra為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基且Rb及Rc各自獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；xxiii-b R3及R4各自為乙基；xxiv-bR3為苯基且R4為低碳數(shù)烷基；xxv-b R3為苯基且R4為乙基；xxvi-bR3及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基；xxvii-b R3及R4共同形成一個環(huán)己基；xxviii-b R3及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基(芳基)；xxix-bR5為氫；xxx-b R6為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；xxxi-bR6為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)丙基；xxxii-b R6為第三丁基；xxxiii-b 帶有R6的碳原子呈S構(gòu)型；xxxiv-b R7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；xxxv-bR7為甲基；xxxvi-b R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-；且
a)R8b為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；b)R8b為異丙基；c)帶有R8b的碳原子呈S構(gòu)型；d)R9b為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；e)R10b為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；f)R10b為氫、甲基或乙?；籫)R10b及R11b共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯烷環(huán)；或h)R9b及R11b共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噻唑環(huán)；xxxvii-bR為-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-且a)R8c為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；b)R8c為異丙基；c)帶有R8c的碳原子呈S構(gòu)型；d)R9c及R10c各自獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；e)CR9c及CR10c是經(jīng)由雙鍵鍵聯(lián)；f)CR9c及CR10c是經(jīng)由雙鍵鍵聯(lián)且R9c為氫；或g)CR9c及CR10c是經(jīng)由雙鍵鍵聯(lián)且R10c為甲基；xxxviii-b n為1；xxxix-b X1為C＝O；xl-bX1為CH2；xli-b X1為SO2；xlii-b Q為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一個選自由下列各基組成的群組的分子團(tuán)
其中r每次出現(xiàn)時為0、1或2；s及t各自獨(dú)立地為0-8的整數(shù)；X為O、S或NRK；RQ1及RQ2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、鹵素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、-NRJCO2RJ、-CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或-Z1RJ；其中h為1或2；且Z1獨(dú)立地為-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ及RK每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，且其中RL及RM于各自出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且RQ′及RQ″獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ′及RQ″與其附接的氮共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且xliii-bQ為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一個選自由下列各基組成的群組的分子團(tuán)
其中r每次出現(xiàn)時為0、1或2；s及t獨(dú)立地為0-8的整數(shù)；RQ1及RQ2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ1及RQ2與其附接的氮原子共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族分子團(tuán)；且RQ′及RQ″獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ′及RQ″與其附接的氮共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；及/或xliv-bQ為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一個選自由下列各基組成的群組的分子團(tuán)
RQ1＝H or Me RQ1＝H or MeRQ2＝H，Me or Ph 其中r每次出現(xiàn)時為0、1或2；且RQ′及RQ″獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ′及RQ″與其附接的氮共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)。
一類(Ic)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ic)化合物，其中X2為C＝O；R為-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；j為0；l及m各自為1；R3為氫；G為CRG1；M為CRM1RM2且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2、R5-R7及Q如本文的類別及亞類來定義；g為1、2、3或4；R8a、R9a及R10a各自獨(dú)立地為氫或烷基、雜烷基、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且其中R7、R8a、R9a及R10a基中任兩個可形成一個環(huán)烷基、雜烷基、烷基(芳基)、雜烷基(芳基)、烷基(雜芳基)或雜烷基(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；L為CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2及RL3每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；RG1、RM1及RM2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中任何兩個相鄰的RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2基共同形成一個含有3-6個原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)，或芳基或雜芳基分子團(tuán)。
另一類(Ic)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ic)化合物，其中X2為C＝O；G、J及M各自為CH2；j、l及m各自為1；R為-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；R3為氫；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2、R5-R7及Q如本文的類別及亞類來定義；g為0、1、2或3；R8a、R9a及R10a各自獨(dú)立地為氫或烷基、雜烷基、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且其中R7、R8a、R9a及R10a基中任兩個可形成一個環(huán)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)、-雜烷基(芳基)、-烷基(雜芳基)或-雜烷基(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；RL1及RL2獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)。
另一類(Ic)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ic)化合物，其中X2為C＝O；R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；j為0；l及m各自為1；R3為氫；G為CHRG1；M為CRM1RM2且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2、R5-R7及Q如本文的類別及亞類來定義；
g為1、2或3；L為CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2及RL3每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；RG1、RM1及RM2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；任何兩個相鄰的RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2基共同形成一個含有3-6個原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；R8b、R9b、R10b及R11b各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中任兩個R8b、R9b、R10b及R11b基共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8b、CR8b與CR9b、CR9b與NR10b、NR10b與CR11b各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
(Ic)類別的另一個重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ic)化合物，其中X2為C＝O；R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；j為0；l及m各自為1；R3為氫；G為CHRG1；M為CRM1RM2；R10b及R11b共同形成一個環(huán)狀雜烷基；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2、R5-R7及Q如本文的類別及亞類來定義；p為1、2、3或4；q為0-12；S1每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或任何兩個相鄰的S1分子團(tuán)共同形成一個脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R8b及R9b各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中任兩個R8b、R9b、R10b及R11b基共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8b且CR8b與CR9b各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
(Ic)類別的另一個重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ic)化合物，其中X2為C＝O；G、J及M各自為CH2；j、l及m各自為1；R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R3為氫；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2、R5-R7及Q如本文的類別及亞類來定義；g為0、1、2或3；RL1及RL2獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R8b、R9b、R10b及R11b各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基中相鄰任和兩個共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8b、CR8b與CR9b、CR9b與NR10b、NR10b與CR11b各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
(Ic)類別的另一個重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ic)化合物，其中X2為C＝O；G、J及M各自為CH2；j、l及m各自為1；R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R3為氫；R10b及R11b共同形成一個環(huán)狀雜烷基；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu)
其中R2、R5-R7及Q如本文的類別及亞類來定義；p為1、2、3或4；q為0-12；g為0、1、2或3；RL1及RL2獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；S1每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或任何兩個相鄰的S1分子團(tuán)共同形成一個脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R8b及R9b各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8b及R9b共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)，或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8b且CR8b與CR9b各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
(Ic)類別的另一個重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ic)化合物，其中X2為C＝O；R為-C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；j為0；l及m各自為1；R3為氫；G為CHRG1；M為CRM1RM2；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2、R5-R7及Q如本文的類別及亞類來定義；g為1、2或3；L為CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2及RL3每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；RG1、RM1及RM2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；任何兩個相鄰的RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2基共同形成一個含有3-6個原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中任兩個R8c、R9c、R10c、R11c及R12c基共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8c、CR8c與CR9c、CR9c與CR10c及CR10c與CR11c各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
另一類(Ic)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Ic)化合物，其中X2為C＝O；R為-CH(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；G、J及M各自為CH2；j、l及m各自為1；R3為氫；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2、R5-R7及Q如本文的類別及亞類來定義；g為1、2或3；RL1及RL2獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中任兩個R8c、R9c、R10c、R11c及R12c基共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8c、CR8c與CR9c、CR9c與CR10c及CR10c與CR11c各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
上述類別(Ic)的各亞類的多種重要亞類值得分開敘述；該等亞類包括上述類別(Ic)亞類的亞類，其中i-c R2為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)或酰基；ii-c R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)或?；?；iii-cR2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；
iv-c R2為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)環(huán)丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C≡CH、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)丙基；v-c R2為氫；vi-c R2為氫、甲基或芐基；vii-cR2為甲基；viii-c R2為酰基，其中該?；鶠榈Ｗo(hù)基；ix-c R3為氫；x-c R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯烷基；xi-c R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的哌啶基；xii-cR1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噻唑烷基；xiii-c R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的嗎啉基；xiv-cR1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的硫嗎啉基；xv-c R1及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吲哚基；xvi-cR5為氫；xvii-c R6為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；xviii-c R6為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)丙基；xix-cR6為第三丁基；xx-c 帶有R6的碳原子呈S構(gòu)型；xxi-cR7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；xxii-c R7為甲基；xxiii-c R為-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；且a)R8a為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；b)R8a為異丙基；c)帶有R8a的碳原子呈S構(gòu)型；d)R9a為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；e)R9a為氫；f)R10a為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；g)R10a為甲基；xxiv-c R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-；且a)R8b為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；b)R8b為異丙基；c)帶有R8b的碳原子呈S構(gòu)型；d)R9b為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；e)R10b為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；f)R10b為氫、甲基或乙?；?；g)R10b及R11b共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯烷環(huán)；或h)R9b及R11b共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噻唑環(huán)；xxxv-d R為-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-且a)R8c為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；b)R8c為異丙基；c)帶有R8c的碳原子呈S構(gòu)型；d)R9c及R10c各自獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；e)CR9c及CR10c是經(jīng)由雙鍵鍵聯(lián)；f)CR9c及CR10c是經(jīng)由雙鍵鍵聯(lián)且R9c為氫；或g)CR9c及CR10c是經(jīng)由雙鍵鍵聯(lián)且R10c為甲基；xxv-c -C(R3)(R4)N(R1)(R2)共同表示具有如下結(jié)構(gòu)式的分子團(tuán)
且a)R2為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)或?；肿訄F(tuán)；b)R2為甲基、乙基或丙基；c)RG1為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代苯基；d)RG1為氫、甲基或苯基；e)RG1及L的取代基共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代苯基；f)RM1及RM2各自獨(dú)立地為氫、羥基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基分子團(tuán)；經(jīng)取代或未經(jīng)取代苯基分子團(tuán)或當(dāng)RM1與L的取代基共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基分子團(tuán)時RM2為不存在；g)g為1或2；或h)L為CH2、S或O；xxvi-c -C(R3)(R4)N(R1)(R2)共同表示具有如下結(jié)構(gòu)式的分子團(tuán) 且a)R2為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)或?；肿訄F(tuán)；b)R2為甲基；c)RL1及RL2各自獨(dú)立地為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代苯基；d)RL1及RL2各自為氫；
e)RL1及RL2各自為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；或f)g為1或2；xxvii-cX2為C＝O；xxviii-c X2為CH2；xxix-c X2為SO2；xxx-c Q為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一個選自由下列各基組成的群組的分子團(tuán) 其中r每次出現(xiàn)時為0、1或2；s及t各自獨(dú)立地為0-8的整數(shù)；X為O、S或NRK；RQ1及RQ2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、鹵素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、-NRJCO2RJ、-CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或-Z1RJ；其中h為1或2；且Z1獨(dú)立地為-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ及RK每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，且其中RL及RM于各自出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且RQ′及RQ″獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ′及RQ″與其附接的氮共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且xxxi-cQ為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一個選自由下列組成的群組的分子團(tuán) 其中r每次出現(xiàn)時為0、1或2；s及t獨(dú)立地為0-8的整數(shù)；RQ1及RQ2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ1及RQ2與其附接的氮原子共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族分子團(tuán)；且RQ′及RQ″獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ′及RQ″與其附接的氮共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；及/或xxxii-c Q為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一個選自由下列組成的群組的分子團(tuán)
RQ1＝H or Me RQ1＝H or MeRQ2＝H，Me or Ph 其中r每次出現(xiàn)時為0、1或2；且RQ′及RQ″獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ′及RQ″與其附接的氮共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)。
一類(Id)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Id)的化合物，其中R為-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；X2為C＝O；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R3及R4各自獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或當(dāng)共同結(jié)合時形成一個脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)；R1、R2、R5-R7及Q如本文定義的類別及亞類；且R8a、R9a及R10a各自獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且其中任兩個R7、R8a、R9a及R10a基團(tuán)可共同形成一個脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)。
另一類(Id)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Id)的化合物，其中R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；X2為C＝O；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R3及R4各自獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或當(dāng)共同結(jié)合時形成一個脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)；R1、R2、R5-R7及Q如本文定義的類別及亞類；R8b、R9b、R10b及R11b各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基團(tuán)中的任兩個共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8b、CR8b與CR9b、CR9b與NR10b、NR10b與CR11b各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
另一類(Id)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Id)的化合物，其中R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；X2為C＝O；R10b與R11b共同形成一個環(huán)狀雜烷基；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R3及R4各自獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或當(dāng)共同結(jié)合時形成一個脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)；R1、R2、R5-R7及Q如本文定義的類別及亞類；p為1、2、3或4；q為0-12；S1每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或任何兩個相鄰的S1分子團(tuán)共同形成一個脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；
R8b及R9b各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8b、R9b共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8，且CR8b與CR9b各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
另一類(Id)類別的重要亞類包括具有結(jié)構(gòu)式(Id)的化合物，其中X2為C＝O；R為-C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R3及R4各自獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或當(dāng)共同結(jié)合時形成一個脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)；R1、R2、R5-R7及Q如本文定義的類別及亞類；R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8c、R9c、R10c、R11c及R12c基團(tuán)中的任兩個共同形成一個脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8c、CR8c與CR9c、CR9c與CR10c、CR10c與CR11c各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵鍵聯(lián)。
上述類別(Id)的各亞類的多種重要亞類值得分開敘述；該等亞類包括上述類別(Id)亞類的亞類，其中i-d R1及R2獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)或?；籭i-dR1為氫且R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基、-烷基(芳基)或?；?；iii-d R1氫且R2為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；iv-dR1氫且R2為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)環(huán)丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C≡CH、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)丙基；v-dR1及R2各自為氫；vi-d R1及R2獨(dú)立地為氫或甲基；vii-d R1及R2各自為甲基；xviii-dR3及R4各自獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、雜烷基，或-烷基(芳基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基；ix-d R3及R4各自獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基、-烷基(芳基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基；x-dR3及R4各自獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代低碳數(shù)烷基、芳基或雜芳基；xi-d R3及R4各自獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)環(huán)丁基、-CH(Et)2、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc；其中Ra及Rb各自獨(dú)立地為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基且Rc為經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基或雜芳基；xii-d R3及R4各自獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)環(huán)丁基、-CH(Et)2、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRbRcPh；其中Ra為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基且Rb及Rc各自獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；xiii-d R3及R4各自為乙基；xiv-d R3為苯基且R4為低碳數(shù)烷基；xv-d R3為苯基且R4為乙基；xvi-d R3及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基；xvii-d R3及R4共同形成一個環(huán)己基；xviii-dR3及R4共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基(芳基)；xix-d R5為氫；
xx-d R6為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；xxi-dR6為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、異丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)丙基；xxii-dR6為第三丁基；xxiii-d 帶有R6的碳原子呈S構(gòu)型；xxiv-dR7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；xxv-d R7為甲基；xxvi-dR為-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；且i)R8a為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；j)R8a為異丙基；k)帶有R8a的碳原子呈S構(gòu)型；l)R9a為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；m)R9a為氫；n)R10a為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；o)R10a為甲基；xxvii-d R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-且p)R8b為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；q)R8b為異丙基；r)帶有R8b的碳原子呈S構(gòu)型；s)R9b為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；t)R10b為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；u)R10b為氫、甲基或乙?；籿)R10b及R11b共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯烷環(huán)；或
w)R9b及R11b共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噻唑環(huán)；xxviii-dR為-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-且h)R8c為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；i)R8c為異丙基；j)帶有R8c的碳原子呈S構(gòu)型；k)R9c及R10c各自獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，或飽和或不飽和低碳數(shù)烷基；l)CR9c及CR10c是經(jīng)由雙鍵鍵聯(lián)；m)CR9c及CR10c是經(jīng)由雙鍵鍵聯(lián)且R9c為氫；或n)CR9c及CR10c是經(jīng)由雙鍵鍵聯(lián)且R10c為甲基；xxix-d X2為C＝O；xxx-d X2為CH2；xxxi-d X2為SO2；xxxii-d Q為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一個選自由下列組成的群組的分子團(tuán) 其中r每次出現(xiàn)時為0、1或2；s及t各自獨(dú)立地為0-8的整數(shù)；X為O、S或NRK；RQ1及RQ2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、鹵素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、-NRJCO2RJ、-CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或-Z1RJ；其中h為1或2；且Z1獨(dú)立地為-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ及RK每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，且其中RL及RM于各自出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且RQ′及RQ″獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ′及RQ″與其附接的氮共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且xxxiii-dQ為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一個選自由下列組成的群組的分子團(tuán) 其中r每次出現(xiàn)時為0、1或2；s及t獨(dú)立地為0-8的整數(shù)；RQ1及RQ2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ1及RQ2與其附接的氮原子共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族分子團(tuán)；且RQ′及RQ″獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ′及RQ″與其附接的氮共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；及/或
xxxiv-dQ為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一個選自由下列組成的群組的分子團(tuán)RQ1＝H or MeRQ1＝H or MeRQ2＝H，Me or Ph 其中r每次出現(xiàn)時為0、1或2；且RQ′及RQ″獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀烷基或雜烷基分子團(tuán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)；或RQ′及RQ″與其附接的氮共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)。
讀者應(yīng)了解，特定相關(guān)的化合物另外包括共享具有上述亞類的一個或多個屬性的化合物。一些該等亞類將通過以下各種化合物作說明I)下式化合物(及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物) 其中R1-R2、R4a、R4b、R9a-R10a及Q定義如上且在本文的亞類中；且Ar為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基。
II)下式化合物(及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物)
其中A、B、D、E、a、b、d、e、R1-R2、R4a、R4b及R9a-R10a定義如前文且如本文的亞類；且Ar為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基。
需了解對上述各小組I-II而言，多種其它亞類特定相關(guān)包括(但不限于)上述i-a至xliv-a類別化合物且前文說明且本文實施例的各類別、亞類及各種化合物。
III)下式化合物(及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物) 其中R1-R2、R4a、R4b、R9b-R11b及RG定義如上且在本文的亞類內(nèi)；且Ar為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基。
IV)下式化合物(及其醫(yī)藥學(xué)上可接受為衍生物) 其中A、B、D、E、a、b、d、e、R1-R2、R4a、R4b及R9b-R11b定義如上且在本文的亞類內(nèi)；且Ar為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基。
V)下式化合物(及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物) 其中R1-R2、R4a、R4b、R9c-R12c及RG定義如上且在本文的亞類內(nèi)；且Ar為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基。
需了解對上述各小組III-V而言，多種其它亞類特定相關(guān)包括(但不限于)上述i-b至xlii-b類別化合物且前文說明且本文實施例的各類別、亞類及各種化合物。
VI)下式化合物(及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物) 其中L、R9a-R10a、RG1、RM1及RM2定義如上且在本文的亞類內(nèi)；g為1或2；Q為ORQ′，其中RQ′為氫或低碳數(shù)烷基；且R2及R6獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈或支鏈低碳數(shù)烷基。
VII)下式化合物(及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物) 其中g(shù)、R9a-R10a、RL1及RL2定義如上且在本文的亞類門內(nèi)；X1為CH2或C＝O；R2及R6獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈或支鏈低碳數(shù)烷基；且Q為ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′為氫或低碳數(shù)烷基或RQ′及RQ″與其附接的氮原子共同形成一個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)族分子團(tuán)，由此上述各個烷基分子團(tuán)可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀。
VIII)下式化合物(及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物) 其中A、B、D、E、L、a、b、d、e、p、R9b、RG1、RM1及RM2定義如上且在本文的亞類內(nèi)；g為1或2；且R2及R6獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈或支鏈低碳數(shù)烷基。
IX)下式化合物(及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物) 其中p、R9b、RL1、RL2、RQ′及RQ″定義如上且在本文的亞類內(nèi)；且R2及R6獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈或支鏈低碳數(shù)烷基。
需了解對上述各小組VI-IX而言，多種其它亞類特定相關(guān)包括(但不限于)上述i-c至xxxii-c類別化合物且前文說明且本文實施例的各類別、亞類及各種化合物。在若干實施例中，對上述亞類VI-IX化合物而言，R2為甲基、異丙基、第二丁基或-CH(CH3)CH(CH3)2。若干實施例中，對上述亞類VI-IX化合物而言，R6為第三丁基或異丙基。若干實施例中，對上述亞類VI-IX化合物而言，R2為甲基、異丙基、第二丁基或-CH(CH3)CH(CH3)2且R6為第三丁基或異丙基。若干實施例中，對上述亞類VI-IX化合物而言，R2為甲基且R6為第三丁基。若干實施例中，對上述亞類VI-IX化合物而言，R2為異丙基且R6為第三丁基。若干實施例中，對上述亞類VI-IX化合物而言，R2為第二丁基且R6為第三丁基或異丙基。若干實施例中，對上述亞類VI-IX化合物而言，R2為-CH(CH3)CH(CH3)2且R6為第三丁基。
X)下式化合物(及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物) 其中R1、R9a、R10a及RG定義如上且在本文的亞類內(nèi)；且R3及R4各自獨(dú)立地為烷基、雜烷基、雜烷基(芳基)或烷基(芳基)分子團(tuán)，或R3與R4共同形成一個環(huán)烷基或雜烷基分子團(tuán)。
需了解對上述亞類X而言，多種其它亞類特定相關(guān)包括(但不限于)上述i-d至xxxii-d類別化合物且前文說明且本文實施例的各類別、亞類及各種化合物。
若干前述化合物包含一個或多個非對稱中心，如此可呈多種異構(gòu)物形式例如立體異構(gòu)物及/或非對映異構(gòu)物存在。需了解本發(fā)明涵蓋基于非對稱碳原子，可能出現(xiàn)于本發(fā)明結(jié)構(gòu)式的每種可能異構(gòu)物，例如幾何異構(gòu)物、光學(xué)異構(gòu)物、立體異構(gòu)物及互變異構(gòu)物，且此等異構(gòu)物的混合物，但不僅限于對本說明書揭示化合物顯示的特定結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步須了解本文舉例說明中引用的若干化合物的絕對結(jié)構(gòu)尚未確定，當(dāng)對該等化合物指定結(jié)構(gòu)時，表示試驗性，且表示該等化合物存在有一組非對映異構(gòu)物及/或一種非對映異構(gòu)物以純質(zhì)形式分離。如此，本發(fā)明化合物及其醫(yī)藥組合物可呈各別對映異構(gòu)物、非異構(gòu)物或幾何異構(gòu)物形式，或可呈立體異構(gòu)物混合物形式。若干實施例中，本發(fā)明化合物為對映純質(zhì)化合物。在若干其它實施例中提供立體異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物的混合物。
此外，如本文所述的某些化合物，除非另外說明，否則有一個或多個雙鍵可呈Z異構(gòu)物或E異構(gòu)物存在。本發(fā)明額外涵蓋化合物呈實質(zhì)上不含其它異構(gòu)物的各別異構(gòu)物形式，且另外，呈各種異構(gòu)物的混合物例如立體異構(gòu)物的外消旋混合物形式存在。本發(fā)明也涵蓋上述特定化合物的互變異構(gòu)物。除了上述化合物本身外，本發(fā)明也涵蓋此等化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物，且組合物，該組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物及一種或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或添加劑。
本發(fā)明化合物可經(jīng)由于不同條件下結(jié)晶化式(I)的化合物制備，且可呈構(gòu)成本發(fā)明的一部分的通式(I)的化合物的多晶型的單晶型或多晶型的組合存在。例如不同的多晶型可使用不同溶劑或不同溶劑混合物進(jìn)行再結(jié)晶而識別及/或制備；經(jīng)由于不同溫度進(jìn)行結(jié)晶而制備；或經(jīng)由于結(jié)晶期間使用不同冷卻模式由極為快速冷卻至極為緩慢冷卻而制備。多晶型也可經(jīng)由加熱或熔化化合物，接著徐緩或快速冷卻獲得多晶型。多晶型的存在可通過固體探針NMR光譜術(shù)、IR光譜術(shù)、差異掃描量熱術(shù)、粉末X光繞射圖及/或其它技術(shù)測定。如此本發(fā)明涵蓋本發(fā)明化合物、其衍生物、其互變異構(gòu)形、其立體異構(gòu)物、其多晶型、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物及含有該等化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物。
2)化合物與定義如上文討論，本發(fā)明提供具有某些范圍的生物性質(zhì)的新穎化合物。本發(fā)明化合物具有治療疾病或其它病癥例如增生病包括(但不限于)癌癥的相關(guān)生物活性。在若干其它實施例中，本發(fā)明化合物也可用于預(yù)防受到創(chuàng)傷例如血管成形術(shù)及支架術(shù)的血管再狹窄。
本發(fā)明化合物包括上文列舉且本文說明的化合物，分子團(tuán)是以各種類別、亞屬及種類舉例說明于本文。
此外，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物，且使用此等化合物、其醫(yī)藥組合物或此等化合物組合一種或多種其它治療劑治療個體的方法。如本文使用術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物”表示此種化合物的任一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯，或酯的鹽或其任何其它加合物或衍生物，該等衍生物當(dāng)投與患者時可(直接或間接)提供本文所述化合物，或為其代謝產(chǎn)物或殘基。如此醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物包括前體藥物。前體藥物是化合物的衍生物，通常具有顯著較低的藥理活性，前體藥物含有額外分子團(tuán)，該分子團(tuán)于活體內(nèi)容易被去除而獲得親代分子作為藥理活性物種。前體藥物例如為于活體內(nèi)被割裂而獲得相關(guān)化合物的酯。多種化合物的前體藥物、且衍生親代化合物形成前體藥物的材料及方法為已知且適用于本發(fā)明。若干范例醫(yī)藥組合物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物的進(jìn)一步細(xì)節(jié)討論如后。
多種適當(dāng)前體藥物分子團(tuán)及關(guān)于其選擇、合成及使用的相關(guān)資訊為此項技術(shù)中眾所周知的。相關(guān)的前體藥物例如包括可附著至含第一或第二胺官能基的分子團(tuán)。此種前體藥物分子團(tuán)例如包括如下 有關(guān)前體藥物基團(tuán)的合成參見Borchardt.R.T.等人的《有機(jī)化學(xué)期刊》1997，43，3641-3652。
R1＝全部天然、非天然氨基酸 有關(guān)前體藥物基團(tuán)的合成，參考Zhou，X-X等人，PCT WO/99/51613。
R1＝C1-C4烷基、環(huán)烷基、氧基烷基、氨基烷基等。
R2＝全部天然、非天然氨基酸 有關(guān)前體藥物基團(tuán)的合成，參考Ezra，A.等人，醫(yī)藥化學(xué)期刊2000，43，3641-3652。
R1、R2＝全部天然、非天然氨基酸其它相關(guān)的前體藥物分子團(tuán)例如包括可連接至含羥基官能基的前體藥物分子團(tuán)。此種前體藥物分子團(tuán)為此項技術(shù)中眾所周知的，方便由相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員識別。本發(fā)明涵蓋本文所述化合物的任一種前體藥物形式。
本發(fā)明若干化合物及特定官能基定義的進(jìn)一步細(xì)節(jié)也如后說明。供本發(fā)明之用，化學(xué)元素是根據(jù)《化學(xué)與物理手冊》，CAS版，第75版內(nèi)頁元素周期表標(biāo)示，特定官能基概略如本文定義。此外，有機(jī)化學(xué)的一般原理且特定官能分子團(tuán)及反應(yīng)性述于“OrganicChemistry”，Thomas Sorrell，University Scienc Books，Sausalito1999，其全文以引用的方式并入本文中。此外，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，本文所述合成方法利用多種保護(hù)基。如本文使用“保護(hù)基”術(shù)語，表示特殊官能分子團(tuán)如O、S或N暫時被封阻，因此可于多官能化合物的另一個反應(yīng)性位置可選進(jìn)行反應(yīng)。較佳實施例中，保護(hù)基選擇性地反應(yīng)，以良好產(chǎn)率獲得經(jīng)保護(hù)的基質(zhì)，該經(jīng)保護(hù)的基質(zhì)對預(yù)期的反應(yīng)為穩(wěn)定；保護(hù)基必須通過方便易得且較佳為無毒的反應(yīng)劑來以良好的產(chǎn)率加以去除，該反應(yīng)劑不會攻擊其它官能基；保護(hù)基呈容易分離的衍生物(更佳不會產(chǎn)生新的立體生成中心)；且保護(hù)基含極少額外官能基可防止其它反應(yīng)位置。如本文所述，可利用氧、硫、氮及碳保護(hù)基。例如如本文詳細(xì)說明，若干實施例中，利用若干范例氧保護(hù)基。此等氧保護(hù)基包括(但不限于)甲基醚類、經(jīng)取代的甲基醚類[例如MOM(甲氧基甲基醚)、MTM(甲硫基甲基醚)、BOM(芐氧基甲基醚)、PMBM(對甲氧基芐氧基甲基醚)，僅舉出少數(shù)范例]、經(jīng)取代的乙基醚類、經(jīng)取代的芐基醚類、硅烷基醚類[例如TMS(三甲基硅烷基醚)、TES(三乙基硅烷基醚)、TIPS(三異丙基硅烷基醚)、TBDMS(第三丁基二甲基硅烷基醚)、三芐基硅烷基醚、TBDPS(第三丁基二苯基硅烷基醚)，僅舉出數(shù)例]、酯類[例如甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯，僅舉出數(shù)例]、碳酸酯類、環(huán)狀縮醛類及縮酮類。在若干其它實施例中利用氮保護(hù)基。此等氮保護(hù)基包括(但不限于)氨基甲酸酯類[包括甲基、乙基且經(jīng)取代的乙基氨基甲酸酯(例如Troc)，僅舉出數(shù)例]、酰胺類、環(huán)狀酰亞胺衍生物、N-烷基及N-芳基胺類、亞胺衍生物及烯胺衍生物，僅舉出數(shù)例。若干其它范例保護(hù)基的細(xì)節(jié)說明于本文，但須了解本發(fā)明絕非欲受限于此等保護(hù)基；反而使用上述標(biāo)準(zhǔn)方便識別多種其它相當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基且可應(yīng)用于本發(fā)明。此外多種保護(hù)基述于“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第三版，Greene，T.W.及Wuts，P.G.編，John Wiley & Sons，New York1999年，全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
須了解本文所述化合物可以任何數(shù)目的取代基或官能基分子團(tuán)取代。通常，“經(jīng)取代”術(shù)語無論前方是否冠有“視情況”與否，本發(fā)明的化學(xué)式中所含的取代基表示于指定結(jié)構(gòu)式的氫基以特定取代基加以取代。當(dāng)任何指定結(jié)構(gòu)式的多于一個位置可以選自由特定群組的多于一個取代基所取代時，該取代基于每個位置可相同或相異。用于本文“經(jīng)取代”術(shù)語意欲含括有機(jī)化合物的全部容許的取代基。廣義言之，容許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀及環(huán)狀、支鏈及非支鏈、碳環(huán)系及雜環(huán)系、芳香族及非芳香族取代基。供本發(fā)明之用，雜原子例如氮可具有氫取代基及/或可滿足雜原子價數(shù)的本文所述有機(jī)化合物的任何容許的取代基。此外，本發(fā)明絕非受限于任何有機(jī)化合物的容許取代基。本發(fā)明涵蓋的取代基及變數(shù)組合，較佳可生成可用于治療例如癌癥的穩(wěn)定化合物。如本文使用術(shù)語“穩(wěn)定”較佳表示具有穩(wěn)定性足夠允許制造的化合物，且該穩(wěn)定性可維持化合物的完整性經(jīng)歷一段欲檢測的時間且較佳經(jīng)歷一段足夠用于本文所述目的的時間。
如本文使用術(shù)語“脂族”包括飽和及不飽和、直鏈(亦即非支鏈)或支鏈脂族烴，其視情況經(jīng)一個或多個官能基取代。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，“脂族”術(shù)語于本文意欲包括(但不限于)烷基、烯基、炔基分子團(tuán)。如此如本文使用，“烷基”術(shù)語包括直鏈及支鏈烷基。類似習(xí)慣也適用于其它通稱術(shù)語，例如“烯基”、“炔基”等。此外用于本文，“烷基”、“烯基”、“炔基”涵蓋經(jīng)取代或未經(jīng)取代。若干實施例中，如本文使用“低碳數(shù)烷基”用來表示含1-6個碳原子的烷基(環(huán)狀、非環(huán)狀、經(jīng)取代、未經(jīng)取代、支鏈或非支鏈)。
若干實施例中，本發(fā)明采用的烷基、烯基及炔基含有1-20個脂族碳原子。在若干其它實施例中，本發(fā)明使用的烷基、烯基及炔基含有1-10個脂族碳原子。又其它實施例中，本發(fā)明使用的烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。又其它實施例中，本發(fā)明使用的烷基、烯基及炔基含有1-6個脂族碳原子。又其它實施例中，本發(fā)明使用的烷基、烯基及炔基含有1-4個脂族碳原子。如此脂族基團(tuán)例如包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、第三戊基、正己基、第二己基分子團(tuán)等，其可帶有一或多個取代基。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等等。
如本文使用術(shù)語“脂環(huán)族”表示組合脂族化合物及環(huán)狀化合物性質(zhì)的該等化合物，包括(但不限于)環(huán)狀或多脂環(huán)族烴類及橋接環(huán)烷基化合物，其視情況經(jīng)一個或多個官能基取代。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知，“脂環(huán)族”術(shù)語在本文意欲包括(但不限于)環(huán)烷基、環(huán)烯基及環(huán)炔基分子團(tuán)，其視情況經(jīng)一或多個官能基取代。如此脂環(huán)族例如包括(但不限于)環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、環(huán)丁基、-CH2-環(huán)丁基、環(huán)戊基、-CH2-環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH2-環(huán)己基、環(huán)己烯基乙基、環(huán)己烷基乙基、原冰片基分子團(tuán)等，再度此等基團(tuán)可帶有一個或多個取代基。
“烷氧基”(或“烷基氧基”)或“硫烷基”等詞用于本文表示如前文定義的烷基經(jīng)由一個氧原子或一個硫原子連接至親代分子分子團(tuán)。若干實施例中，烷基含有1-20個脂族碳原子。在若干其它實施例中，烷基含有1-10個脂族碳原子。又其它實施例中，本發(fā)明使用的烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。又其它實施例中，烷基含有1-6個脂族碳原子。又其它實施例中，烷基含有1-4個脂族碳原子。烷氧基例如包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基及正己氧基。硫烷基例如包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基等。
“烷基氨基”術(shù)語表示具有結(jié)構(gòu)式-NHR′的基團(tuán)，其中R′為如本文定義的烷基?！鞍被榛毙g(shù)語表示具有結(jié)構(gòu)式-NH2R′的基團(tuán)，其中R′為如本文定義的烷基。若干實施例中，烷基含有1-20個脂族碳原子。在若干其它實施例中，烷基含有1-10個脂族碳原子。另外，其它實施例中，本發(fā)明使用的烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。又其它實施例中，烷基含有1-6個脂族碳原子。又其它實施例中，烷基含有1-4個脂族碳原子。烷基氨基例如包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等。
上述本發(fā)明化合物的脂族分子團(tuán)(及其它分子團(tuán))的取代基的若干范例包括(但不限于)脂族；脂環(huán)族；雜脂族；雜脂環(huán)族；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F；CI；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現(xiàn)時獨(dú)立地包括(但不限于)脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基、雜芳基、烷基芳基，或烷基雜芳基，其中前文說明且本文說明的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基、雜芳基、烷基芳基，或烷基雜芳基取代基的任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、支鏈或非支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，且其中前文說明及本文說明的芳基或雜芳基取代基的任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。一般適用取代基的其它范例可由本文所述實施例的特定實施例舉例說明。
一般而言如本文使用“芳基”及“雜芳基”表示較佳含有3-14個碳原子的穩(wěn)定單環(huán)或多環(huán)、雜環(huán)族、多環(huán)系且多雜環(huán)族不飽和分子團(tuán)，且各自可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。須了解本文定義的芳基及雜芳基分子團(tuán)可經(jīng)由脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、烷基或芳基分子團(tuán)附接，因此芳基及雜芳基分子團(tuán)也包括-(脂族)芳基、-(雜脂族)芳基、-(脂族)雜芳基、-(雜脂族)雜芳基、-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)芳基及-(雜烷基)雜芳基分子團(tuán)。如此用于本文，“芳基”或“雜芳基”與“芳基、雜芳基、-(脂族)芳基、-(雜脂族)芳基、-(脂族)雜芳基、-(雜脂族)雜芳基、-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)芳基及-(雜烷基)雜芳基”等術(shù)語可互換使用。取代基包括(但不限于)上述任一種取代基，亦即對脂族分子團(tuán)引述的取代基，或?qū)Ρ疚慕沂镜钠渌肿訄F(tuán)引述的取代基，結(jié)果導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物。本發(fā)明的若干實施例中，“芳基”表示含一個或二個芳香環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)族環(huán)系，包括(但不限于)苯基、基、四氫基、四氫基等。本發(fā)明的若干實施例中，如本文使用術(shù)語“雜芳基”表示含5至10個環(huán)原子的環(huán)狀芳香族基團(tuán)，其中一個環(huán)原子是選自由S、O及N；零、一個或二個環(huán)原子為獨(dú)立地選自由S、O及N的額外雜原子；且其余環(huán)原子為碳，基團(tuán)是經(jīng)由任何環(huán)原子而接合至分子其余分子團(tuán)，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呃唑基、異呃唑基、噻二唑基、呃二唑基、硫苯基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等等。
需了解芳基及雜芳基(包括雙環(huán)芳基)可未經(jīng)取代或經(jīng)取代，其中取代包括獨(dú)立地使用下列分子團(tuán)的任一者或多者置換一、二或三個氫原子，該等分子團(tuán)包括(但不限于)脂族；脂環(huán)族；雜脂族；雜脂環(huán)族；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現(xiàn)時獨(dú)立地包括(但不限于)脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基、雜芳基、烷基芳基，或烷基雜芳基，其中前文說明且本文說明的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基、雜芳基、烷基芳基，或烷基雜芳基取代基的任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、支鏈或非支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，且其中前文說明及本文說明的芳基或雜芳基取代基的任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。一般適用取代基的其它范例可由本文所述實施例的特定實施例舉例說明。
如本文使用術(shù)語“環(huán)烷基”特別表示含3至7個且較佳3至10個碳原子。適當(dāng)環(huán)烷基包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等等，環(huán)烷基如同其它脂族、雜脂族或雜環(huán)族分子團(tuán)可經(jīng)取代基取代，該等取代基包括(但不限于)脂族；脂環(huán)族；雜脂族；雜脂環(huán)族；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現(xiàn)時獨(dú)立地包括(但不限于)脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基、雜芳基、烷基芳基，或烷基雜芳基，其中前文說明且本文說明的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基、雜芳基、烷基芳基，或烷基雜芳基取代基的任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、支鏈或非支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，且其中前文說明及本文說明的芳基或雜芳基取代基的任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。一般適用取代基的其它范例可由本文所述實施例的特定實施例舉例說明。
如本文使用術(shù)語“雜脂族”表示脂族分子團(tuán)，其中主鏈的一個或多個碳原子經(jīng)一個雜原子取代。如此雜脂族基表示含有一個或多個氧、硫、氮、磷或硅原子例如替代碳原子的脂族鏈。雜脂族分子團(tuán)可為支鏈或線性非支鏈。若干實施例中，雜脂族分子團(tuán)是經(jīng)由使用一個或多個分子團(tuán)獨(dú)立地置換一個或多個氫原子而被取代，該等分子團(tuán)包括(但不限于)脂族；脂環(huán)族；雜脂族；雜脂環(huán)族；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現(xiàn)時獨(dú)立地包括(但不限于)脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基、雜芳基、烷基芳基，或烷基雜芳基，其中前文說明且本文說明的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基、雜芳基、烷基芳基，或烷基雜芳基取代基的任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、支鏈或非支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，且其中前文說明及本文說明的芳基或雜芳基取代基的任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。一般適用取代基的其它范例可由本文所述實施例的特定實施例舉例說明。
如本文使用術(shù)語“雜脂環(huán)族”表示組合雜脂族化合物與環(huán)狀化合物性質(zhì)的化合物，雜脂環(huán)族包括(但不限于)飽和及不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，例如嗎啉基、吡咯烷基、呋喃基、硫呋喃基、吡咯基等其視情況經(jīng)一或多個官能基取代。
“鹵”及“鹵素”等詞用于本文表示選自由氟、氯、溴及碘的原子。
“鹵烷基”術(shù)語表示如前文定義帶有一、二或三個鹵素附接其上的烷基，例如氯甲基、溴甲基、三氟甲基等基團(tuán)。
“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)”等詞用于本文表示非芳香族5-、6-或7-員環(huán)或多環(huán)系基，包括但非限于帶有一至三個獨(dú)立地選自由氧、硫及氮的雜原子的包含稠合六員環(huán)的雙環(huán)或三環(huán)系基，其中(i)各個5-員環(huán)有0至1個雙鍵，且各個6-員環(huán)有0至2個雙鍵，(ii)氮及硫雜原子可視情況氧化，(iii)氮雜原子可視情況季銨化且(iv)上述任一個雜環(huán)系環(huán)可稠合至一個芳基或雜芳基環(huán)。代表性雜環(huán)包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、呃唑啶基、異呃唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基及四氫呋喃基。在若干實施例中，“經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或雜環(huán)”基用于本文表示如前文定義的雜環(huán)烷基或雜環(huán)基，其獨(dú)立地使用下列分子團(tuán)置換其上的一、二或三個氫原子予以取代，該等分子團(tuán)例如(但不限于)脂族；脂環(huán)族；雜脂族；雜脂環(huán)族；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現(xiàn)時獨(dú)立地包括(但不限于)脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基、雜芳基、烷基芳基，或烷基雜芳基，其中前文說明且本文說明的脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基、雜芳基、烷基芳基，或烷基雜芳基取代基的任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、支鏈或非支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀，且其中前文說明及本文說明的芳基或雜芳基取代基的任一者可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。一般適用取代基的其它范例可由本文所述實施例的特定實施例舉例說明。
如本文使用，“脂族”、“雜脂族”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“雜烷基”、“雜烯基”、“雜炔基”等等術(shù)語涵蓋經(jīng)取代及未經(jīng)取代、飽和及不飽和的線性及支鏈基團(tuán)。同理，“脂環(huán)族”、“雜脂環(huán)族”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)基”等涵蓋經(jīng)取代及未經(jīng)取代且飽和及不飽和基團(tuán)。此外，“脂族(芳基)”、“雜脂族(芳基)”、“脂族(雜芳基)”、“雜脂族(雜芳基)”、“脂環(huán)族(芳基)”、“雜脂環(huán)族(芳基)”、“脂環(huán)族(雜芳基)”、“雜脂環(huán)族(雜芳基)”、“烷基(芳基)”、“雜烷基(芳基)”、“烷基(雜芳基)”、“雜烷基(雜芳基)”等詞涵蓋經(jīng)取代及未經(jīng)取代的飽和及不飽和(亦即該分子團(tuán)的非芳香族分子團(tuán))基團(tuán)。此外，“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”、“環(huán)炔基”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)烯基”、“雜環(huán)炔基”、“芳基”、“雜芳基”等詞除非另行指示否則涵蓋經(jīng)取代及未經(jīng)取代基團(tuán)二者。
3)合成方法根據(jù)本發(fā)明任一項技術(shù)皆可用來制造本發(fā)明化合物或包括本發(fā)明化合物的組合物。例如可使用后文詳細(xì)討論的多種溶液相合成方法。另外或此外，本發(fā)明化合物可使用多種組合技術(shù)、此項技術(shù)中已知的并行合成及/或固相合成方法中的任一種方法制備。
一方面，本發(fā)明提供具有上述及本文某些類別及亞類的式(I)的新穎肽。制備本發(fā)明范例化合物類型的合成方法提供如下，如流程

圖1-12的詳細(xì)說明且提供于本文舉例說明的實施例。應(yīng)了解，本文所述方法可應(yīng)用至本文揭示的各種化合物及其等價物。此外，反應(yīng)劑及起始原料為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。雖然下列流程圖說明某些范例化合物，但須了解使用其它起始原料將獲得其它本發(fā)明的類似物。例如化合物說明如后，本文X1及X2各自為C＝O，R5為氫、R6為第三丁基且R7為甲基；但應(yīng)了解其它起始原料及/或中間物也可用于制造化合物，例如本文X1及X2獨(dú)立地為C＝O、CH2、SO2且R5-R7表示本文所述基團(tuán)以外的其它分子團(tuán)，例如烷基、雜烷基、芳基、雜芳基等。也須了解，此項技術(shù)中已知的任一種技術(shù)皆可用于制造本發(fā)明化合物或包括本發(fā)明化合物的組合物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員了解適當(dāng)?shù)暮铣煞椒ǚ莾H限于如下流程圖1-12所說明的方法，此項技術(shù)中已知的任一種適當(dāng)方法皆可用以制造本發(fā)明化合物。
若干實施例中，本發(fā)明化合物具有流程圖1所示的一般結(jié)構(gòu)式(I′)，本文R、R′及Q為脂族、雜脂族、芳基或雜芳基分子團(tuán)。較佳實施例中，R、R′及Q為例如本文類別及亞類所述分子團(tuán)。R、R′及Q的較佳結(jié)構(gòu)式顯示于流程圖1。
此種化合物的實例包括(但不限于)化合物其中R1＝H或MeR3＝Me、Et或與R4形成一個5-6員環(huán)R4＝Me、Et或與R3形成一個5-6員環(huán)R10b＝H、Me、Ac或與R11b形成一個5-6員環(huán)R11b＝H或與R10b形成一個5-6員環(huán)RG＝H、Me、Et或與RH1形成一個5-6員環(huán)RH1＝H、Me、Et或與RG形成一個5-6員環(huán)RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMeRG1＝H、Me或與RG2形成一個5-6員環(huán)RG2＝H或與RG1形成一個5-6員環(huán)RG3＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe流程圖1
在若干實施例中，本發(fā)明化合物屬于本文所述類別(Ia)及其亞類。流程圖2顯示此類化合物的范例合成(一般結(jié)構(gòu)通式11化合物)。如流程圖2所示，二肽核心例如可由N-Boc-N-甲基-纈胺醛(2)且N-Boc-第三白胺酸(4)組成。本發(fā)明化合物的N-末端分子團(tuán)(流程圖1的R′)可由(S)-N-Boc-新-苯基丙氨酸(6)提供。如流程圖2說明，多種合成方法允許獲得多種類似物，例如結(jié)構(gòu)通式7的羧酸酯、羧酸8或結(jié)構(gòu)通式11的酰胺。讀者了解此項技術(shù)已知的其它合成方法也可用于制備其它衍生物。
此種化合物例如包括(但不限于)化合物其中RG1＝H、Me或與RG2形成一個5-6員環(huán)RG2＝H或與RG1形成一個5-6員環(huán)RG3＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe流程圖2供制造中間物6的范例合成途徑說明于流程圖3。該方法獲得(S)-N-Boc-新-苯基丙氨酸(6)，總產(chǎn)率20％。
流程圖3在若干其它實施例中，本發(fā)明化合物屬于本文所述類別(Ib)及其亞類。流程圖4-6說明此類化合物的范例類型的合成(例如流程圖4所示結(jié)構(gòu)通式18、20、23的氨基酯、氨基酸、氨基酰胺及N-乙?；被０?；也參考流程圖5所示獨(dú)立地具有結(jié)構(gòu)通式25、26及27的氨基酯、氨基酸、氨基酰胺及N-乙?；被０?。若干實施例中，R為含氮雜烷基分子團(tuán)(參考流程圖4及5)或不飽和含氧雜烷基分子團(tuán)(參考流程圖6)。雖然流程圖4-6顯示包含衍生自(S)-N-Boc-新-苯基丙氨酸的N-末端分子團(tuán)的化合物(6)，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員了解流程圖4-6所述以外的多種其它有機(jī)分子團(tuán)可用以組成本發(fā)明化合物。同理，流程圖4-6引述C-端分子團(tuán)可為羧酸酯、羧酸或酰胺的化合物。須了解本發(fā)明范圍非僅受限于此等化合物，反而涵蓋此等化合物的衍生物等等，或由不同起始原料所得的化合物。
此種化合物例如包括(但不限于)化合物其中R10b＝H、Me或與R11b形成一個5-6員環(huán)R11b＝H或與R10b形成一個5-6員環(huán)RG＝H、Me或與RH1形成一個5-6員環(huán)RH1＝H或與RG形成一個5-6員環(huán)RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe流程圖4
此種化合物例如包括(但不限于)化合物其中RG＝與RH1形成一個5-6員環(huán)RH1＝與RG形成一個5-6員環(huán)RH2＝CO2Me、CONH2流程圖5 流程圖6在若干其它實施例中，本發(fā)明化合物屬于本文所述類別(Ic)及其亞類。流程圖7-10說明此類化合物(例如流程圖7所示的獨(dú)立地具有結(jié)構(gòu)通式42、43及45的氨基酯、氨基酸及氨基酰胺)范例類型化合物的合成。若干實施例中，本發(fā)明化合物包含含氮雜環(huán)族N-末端分子團(tuán)。例如雜環(huán)族分子團(tuán)可為哌啶環(huán)(流程圖7、8及9)或噻唑烷環(huán)(流程圖10)。其它適當(dāng)分子團(tuán)例如述于本文實施例，或?qū)λ鶎兕I(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見。如上文討論，R可為含氮雜烷基分子團(tuán)(流程圖7)或不飽和烷基分子團(tuán)(流程圖8、9及10)。
此種化合物例如包括(但不限于)化合物其中R10b＝H、Me或與R11b形成一個5-6員環(huán)R11b＝H或與R10b形成一個5-6員環(huán)RG＝H、Me、OMe或與RH1形成一個5-6員環(huán)RH1＝H、i-Pr或與RG形成一個5-6員環(huán)RH2＝OH、OMe、OBn、O-iPr、O-cyclo-Bu、O-cyclo-Pent、O-cyclo-Hex、NH2、NHBn、NH(2-Naphth)流程圖7
條件(a)K2CO3，CH3l，DMF；(b)TMS-重氮甲烷，MeOH，CH2Cl2；(c)DIBAL，PhCH3，-78℃；(d)Ph3P＝C(CH3)CO2Et，CH2Cl2；(e)HCl于1，4-二呃烷；(f)BOC-Tle-OH，CMC，HOAt，NMM，DMF；(g)N-甲基哌啶酸，CMC，HOAt，NMM，DMF；(h)LiOH，飽和MeOH；(i)HCl·L-Pro-OMe，DEPC，NMM，DMF流程圖8甲基哌啶酸類似物
流程圖9
流程圖10其它若干實施例中，本發(fā)明化合物屬于本文所述類別(Id)及其亞類。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員了解流程圖7-10所述范例雜環(huán)族起始原料用于制備類別(Ic)化合物(亦即化合物38、60或65)，該起始原料可取代非環(huán)狀α-氨基酸分子團(tuán)而獲得類別(Id)化合物，如下流程圖11舉例說明
此種化合物例如包括(但不限于)化合物其中R1＝H或MeR3＝Me、Et或與R4形成一個5-6員環(huán)R4＝Me、Et或與R3形成一個5-6員環(huán)R10b＝H、Me或與R11b形成一個5-6員環(huán)R11b＝H或與R10b形成一個5-6員環(huán)RG＝H、Me或與RH1形成一個5-6員環(huán)RH1＝H或與RG形成一個5-6員環(huán)RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe流程圖11例如二乙基甘胺酸(72)與胺鹽酸鹽49反應(yīng)獲得N-末端基偕-二乙基乙酯73，或于適當(dāng)條件下(流程圖12)水解后，獲得對應(yīng)羧酸74。
流程圖12須了解上述流程圖2-12所述各項反應(yīng)可使用用于合成上述各類型范例化合物所述的反應(yīng)劑及條件進(jìn)行，或各項反應(yīng)可使用其它反應(yīng)劑或起始原料修飾。例如多種酰胺生成條件、酯化、水解及芳香核官能化條件是此項技術(shù)中眾所周知的，可用于本發(fā)明方法。概略言之可參考March，Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons公司，2001年；且“Comprehensive Organic Transformations”，Richard C.Larock，VCH出版社，1999年；全文內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
如上所述須了解本發(fā)明的范圍非僅受限于本文引述的化合物。本文所述以外的其它合成策略及起始原料也可用以制備結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物。需了解用于合成本發(fā)明化合物的各種成分/起始原料在合成前或在肽組成后可作多樣化變化。用于本文“多樣化”(diversifying或diversify)術(shù)語表示如本文定義的本發(fā)明化合物在一或多個反應(yīng)性位置反應(yīng)，而修飾官能基分子團(tuán)或增加官能基分子團(tuán)。例如當(dāng)芳香環(huán)存在于化合物時，芳香環(huán)可經(jīng)多樣化(在反應(yīng)前或在反應(yīng)后)，或添加官能基(例如存在有氫時，可添加鹵素或其它官能基)，或修飾官能基(例如當(dāng)芳香環(huán)存在有羥基時，芳香環(huán)經(jīng)由與反應(yīng)劑反應(yīng)保護(hù)羥基而進(jìn)行多樣化修飾，或?qū)⒎枷悱h(huán)轉(zhuǎn)成脂族或雜脂族分子團(tuán))。如下概括描述為多種方案幫助讀者來合成多種類似物，例如將中間物成分多樣化，或?qū)㈦慕M成體多樣化而合成多種類似物。
在若干實施例中，化學(xué)多樣化衍生物的制備可經(jīng)由將化合物的C-末端分子團(tuán)多樣化達(dá)成。例如當(dāng)C-末端分子團(tuán)為羧酸時，適合達(dá)成衍生的化學(xué)轉(zhuǎn)形例包括(但不限于)還原成為對應(yīng)醛或醇、酰胺化反應(yīng)、成提氏反應(yīng)(Wittig reaction)、脫羧化、酯化、加成親核基團(tuán)、轉(zhuǎn)換成酮類、亞胺類、腙類、疊氮化物類等。此等轉(zhuǎn)形例說明于流程圖12及13。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員了解適合用于達(dá)成本發(fā)明化合物多樣化的可行的化學(xué)轉(zhuǎn)形非僅限于流程圖1-13所述的反應(yīng)。反而可使用任一種此項技術(shù)中已知的適當(dāng)合成方法來達(dá)成預(yù)定的化學(xué)轉(zhuǎn)形。
流程圖12
流程圖134)研究用途、調(diào)配及投藥根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可以此項技術(shù)中已知的任一種檢定分析進(jìn)行檢定分析來識別具有預(yù)定生物活性的化合物。例如檢定分析可為細(xì)胞或無細(xì)胞、活體試驗或試管試驗、高產(chǎn)出量格式或低產(chǎn)出量格式等方式。若干實施例中，本發(fā)明化合物于檢定分析試驗，鑒別該等化合物于試管內(nèi)具有細(xì)胞毒性或生長抑制作用，或于活體內(nèi)造成腫瘤退化及/或抑制腫瘤生長。
特定相關(guān)的本發(fā)明化合物包括下列化合物，其具有
·使用科學(xué)上可接受的癌細(xì)胞異種移植入模式于試管試驗或于動物研究維持的癌細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性及/或生長抑制效果；·較佳于活體內(nèi)造成腫瘤退化；·對MDR的敏感度低；·對非分裂中的正常細(xì)胞具有低細(xì)胞毒性；及/或·具有有利治療概況(例如安全性、功效及穩(wěn)定性)。
如本文舉例詳細(xì)說明，于測定化合物于試管試驗抑制腫瘤細(xì)胞系生長能力的檢定分析中，本發(fā)明若干化合物具有IC50值≤10μM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤5μM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤1μM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤750nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤500nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤250nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤100nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤50nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤25nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤10nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤7.5nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤5nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤2.5nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤1nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤0.75nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤0.5nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤0.25nM。其它實施例中，本發(fā)明化合物具有IC50值≤0.1nM。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有于培養(yǎng)人類癌細(xì)胞具有生長抑制IC50值于0.1nM-10nM的范圍。
在若干其它實施例中，本發(fā)明化合物對MDR的敏感度低。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有比值[于MDR陽性細(xì)胞的細(xì)胞生長抑制]/[于MDR陰性細(xì)胞的細(xì)胞生長抑制](亦即抗藥性比)≤10。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有抗藥性比≤9。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有抗藥性比≤8。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有抗藥性比≤7。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有抗藥性比≤6。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有抗藥性比≤5。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有抗藥性比≤4。
在若干其它實施例中，本發(fā)明化合物對未經(jīng)分化的正常細(xì)胞具有低細(xì)胞毒性。若干實施例中，本發(fā)明化合物于可抑制癌細(xì)胞生長濃度≥1000倍濃度，對非分化中的正常細(xì)胞具有極少或無細(xì)胞毒性。若干實施例中，本發(fā)明化合物于至多1-10μM范圍的濃度，對非分化中的正常細(xì)胞具有極少或無細(xì)胞毒性。
若干實施例中，本發(fā)明化合物于小鼠血清有穩(wěn)定性。
若干實施例中，本發(fā)明化合物具有低有絲分裂阻斷可逆性比。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有有絲分裂阻斷可逆性比為1至約30。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有有絲分裂阻斷可逆性比為1至約25。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有有絲分裂阻斷可逆性比為1至約20。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有有絲分裂阻斷可逆性比為1至約15。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有有絲分裂阻斷可逆性比為1至約10。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有有絲分裂阻斷可逆性比為1至約5。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有有絲分裂阻斷可逆性比為1至約3。
若干實施例中，本發(fā)明化合物于活體內(nèi)造成腫瘤退化。若干實施例中，本發(fā)明化合物以適當(dāng)小鼠異種移植模式，在活體內(nèi)造成腫瘤退化。若干實施例中，本發(fā)明化合物造成腫瘤尺寸縮小至低于適當(dāng)癌細(xì)胞異種移植模式，投藥開始時腫瘤大小的70％。若干實施例中，本發(fā)明化合物造成腫瘤尺寸縮小至低于適當(dāng)癌細(xì)胞異種移植模式，投藥開始時腫瘤大小的65％。若干實施例中，本發(fā)明化合物造成腫瘤尺寸縮小至低于適當(dāng)癌細(xì)胞異種移植模式，投藥開始時腫瘤大小的60％。若干實施例中，本發(fā)明化合物造成腫瘤尺寸縮小至低于適當(dāng)癌細(xì)胞異種移植模式，投藥開始時腫瘤大小的55％。若干實施例中，本發(fā)明化合物造成腫瘤尺寸縮小至低于適當(dāng)癌細(xì)胞異種移植模式，投藥開始時腫瘤大小的50％。若干實施例中，本發(fā)明化合物于若干多重藥物抗藥性異種移植模式造成腫瘤退化。
若干實施例中，本發(fā)明化合物造成活體內(nèi)腫瘤生長抑制。若干實施例中，本發(fā)明化合物于適當(dāng)癌細(xì)胞異種移植模式，造成腫瘤生長的顯著抑制。若干實施例中，本發(fā)明化合物于適當(dāng)多重藥物抗藥性癌細(xì)胞異種移植模式，造成腫瘤生長的顯著抑制。若干實施例中，本發(fā)明化合物于適當(dāng)癌細(xì)胞異種移植模式，比較對照動物的腫瘤生長，可造成處理組動物的腫瘤生長抑制＞50％(亦即“處理組”腫瘤大?。?0％“對照組”腫瘤大??；或T/C值＜50％)。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有T/C值＜70％。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有T/C值＜65％。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有T/C值＜60％。若干實施例中，本發(fā)明化合物具有T/C值＜55％。
若干實施例中，本發(fā)明化合物可于試管試驗抑制人類癌細(xì)胞生長，對MDR具有低敏感度(例如低抗藥性比)，對非分化中的正常細(xì)胞具有低細(xì)胞毒性，于小鼠血清具有穩(wěn)定性，具有低有絲分裂阻斷可逆性比，于活體內(nèi)造成腫瘤退化，及/或于活體內(nèi)造成腫瘤生長抑制。
若干實施例中，本發(fā)明化合物可于試管試驗抑制人類癌細(xì)胞生長，對MDR具有低敏感度(例如低抗藥性比)，對非分化中的正常細(xì)胞具有低細(xì)胞毒性，于小鼠血清具有穩(wěn)定性，具有低有絲分裂阻斷可逆性比，于活體內(nèi)造成腫瘤退化，及/或于活體內(nèi)造成腫瘤生長抑制。
若干實施例中，本發(fā)明化合物具有下列性質(zhì)的任一者或多者(i)于培養(yǎng)的人類癌細(xì)胞具有生長抑制IC50值于0.1nM-10nM的范圍；(ii)具有抗藥性比≤10，較佳≤10，較佳≤9，較佳≤8，較佳≤7，較佳≤6，較佳≤5，更佳≤4；(iii)于高達(dá)1-10μM范圍的濃度，對非分化中的正常細(xì)胞具有極少或無細(xì)胞毒性；(iv)于小鼠血清呈現(xiàn)穩(wěn)定性；(v)具有有絲分裂阻斷可逆性比為1至約30，較佳1至約25，較佳1至約20，較佳1至約15，較佳1至約10，較佳1至約5，最佳約1至約3；(vi)于適當(dāng)癌細(xì)胞異種移植模式，造成腫瘤大小縮小至化合物投藥開始時腫瘤大小的低于70％，較佳低于65％，較佳低于60％，較佳低于55％，最佳低于50％；及/或(vii)于適當(dāng)癌細(xì)胞異種移植模式，造成腫瘤生長的顯著抑制(例如T/C值較佳＜70％，較佳＜65％，較佳＜60％，較佳＜55％，最佳＜50％)。
若干實施例中，本發(fā)明化合物具有下列性質(zhì)(i)于培養(yǎng)的人類癌細(xì)胞具有生長抑制IC50值于0.1nM-10nM的范圍；(ii)具有抗藥性比≤10，較佳≤10，較佳≤9，較佳≤8，較佳≤7，較佳≤6，較佳≤5，更佳≤4；(iii)在高達(dá)1-10μM范圍內(nèi)的濃度下，非分化中的正常細(xì)胞呈現(xiàn)極少或沒有細(xì)胞毒性；(iv)在小鼠血清中呈現(xiàn)穩(wěn)定性；(v)具有有絲分裂阻斷可逆性比為1至約30，較佳1至約25，較佳1至約20，較佳1至約15，較佳1至約10，較佳1至約5，最佳約1至約3；(vi)于適當(dāng)癌細(xì)胞異種移植模式，造成腫瘤大小縮小至化合物投藥開始時腫瘤大小的低于70％，較佳低于65％，較佳低于60％，較佳低于55％，最佳低于50％；且(vii)在適當(dāng)癌細(xì)胞異種移植模式中造成腫瘤生長顯著抑制(例如T/C值較佳＜70％，較佳＜65％，較佳＜60％，較佳＜55％，最佳＜50％)。
具有預(yù)定性質(zhì)的化合物例如包括ER-805913、ER-805736、ER-807102、ER-807328、ER-806925、ER-807850、ER-807904、ER-807974、ER-808368、ER-808662、ER-808824及其鹽(參見下表)。
如上文討論，本發(fā)明化合物具有腫瘤細(xì)胞生長抑制活性。如此，本發(fā)明化合物可用于治療多種病癥包括但非限于神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、乳癌、子宮頸癌、結(jié)腸及直腸癌、白血病、肺癌(包括(但不限于)小細(xì)胞肺癌)、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌及胃癌，以上僅舉出數(shù)例。若干實施例中，本發(fā)明化合物可用于治療實體腫瘤及非實體腫瘤。其它相關(guān)的實施例中，本發(fā)明化合物特別可用以治療乳癌、前列腺癌、直腸癌、肺癌、白血病及淋巴瘤。
在若干實施例中，本方法涉及對有需要的個體(包括但非限于人類或動物)，投與治療有效量的化合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物。在若干實施例中，本發(fā)明化合物可用于治療癌癥(包括(但不限于)神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、乳癌、子宮頸癌、結(jié)腸及直腸癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小細(xì)胞肺癌)、黑素瘤及/或皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌及胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎癌、睪丸癌、胃癌、腦癌、肝癌或食道癌)。
醫(yī)藥組合物如上文討論，本發(fā)明提供具有可供癌癥治療用的生物性質(zhì)的新穎化合物。若干實施例中，本文所述某些化合物用作為腫瘤生長抑制劑，如此可用于治療癌癥、且抑制腫瘤生長且殺死癌細(xì)胞。若干實施例中，本發(fā)明化合物可用于治療實體腫瘤或非實體腫瘤。又有其它相關(guān)的實施例中，本發(fā)明化合物可用于治療神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、乳癌、子宮頸癌、結(jié)腸及直腸癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小細(xì)胞肺癌)、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金氏(non-Hodgkin′s)淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌及胃癌，僅舉出數(shù)例。本發(fā)明化合物也可用于防止受到創(chuàng)傷的血管例如血管成形術(shù)及支架術(shù)血管的再狹窄。
因此，在本發(fā)明的另一方面中，提供一種醫(yī)藥組合物，該組合物包含本文所述的任一種化合物(或前體藥物、醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物)，及視情況包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。某些實施例中，該等化合物可抑制癌細(xì)胞生長或殺死癌細(xì)胞。某些實施例中，此等組合物視情況進(jìn)一步包含一或多種額外治療劑。另外，本發(fā)明化合物可組合一種或多種其它治療劑，組合投與有需要的患者。此外，其它供與本發(fā)明化合物共同投藥或與本發(fā)明化合物含括于一種醫(yī)藥組合物的治療劑可為核準(zhǔn)用于治療癌癥的細(xì)胞毒劑或抗癌劑，如本文進(jìn)一步討論其細(xì)節(jié)；或可為美國食品藥物管理局正在接受核準(zhǔn)的多種藥劑的任一種，該等藥劑最終將被核準(zhǔn)用于治療免疫病癥或癌癥。也須了解本發(fā)明若干化合物可以自由態(tài)形式用于治療，或于適當(dāng)時呈醫(yī)藥可接受性衍生物用以治療。根據(jù)本發(fā)明，醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物包括(但不限于)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯鹽或本發(fā)明化合物的前體藥物或其它加合物或衍生物，該等衍生物當(dāng)投與有需要的患者時，可直接或間接產(chǎn)生化合物(其它方面皆如本文所述)或其代謝產(chǎn)物或殘基。
如用于本文，“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”術(shù)語表示該等鹽，其經(jīng)過深度醫(yī)事檢定，該鹽適合用于接觸人類及低等動物組織，極少或未造成不當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば?、過敏反應(yīng)等，且有合理的效益/風(fēng)險比。胺類、羧酸類及其它類型化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為此項技術(shù)中眾所周知。例如參考S.M.Berge等人，說明醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的細(xì)節(jié)于制藥科學(xué)期刊，661-19(1977)，以引用的方式并入本文中。鹽可于本發(fā)明化合物的最終分離及純化期間原位制備，或可經(jīng)由自由態(tài)或自由態(tài)酸官能基與適當(dāng)反應(yīng)劑反應(yīng)分離，概略說明如后文。例如自由態(tài)堿官能基可與適當(dāng)酸反應(yīng)。此外，若本發(fā)明化合物帶有酸性分子團(tuán)，則其適當(dāng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括金屬鹽如堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽；且堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的無毒酸加成鹽例如為氨基與無機(jī)酸或與有機(jī)酸生成的鹽，無機(jī)酸例如為氫氯酸、氫硫酸、磷酸、硫酸及過氯酸；有機(jī)酸例如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸，或經(jīng)由使用此項技術(shù)中常用的其它方法例如離子交換制成。其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻蛋白酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、二硫酸鹽、硼酸鹽、丁炔酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油基磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳二糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴母酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、異戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、十一碳酸鹽、戊酸鹽等。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。若屬適當(dāng)，其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括使用抗衡離子例如鹵素陰離子、氫氧陰離子、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數(shù)烷基磺酸根、及芳基磺酸根，形成無毒銨、季銨及胺陽離子。
此外，如本文使用，“醫(yī)藥學(xué)上可接受的酯”表示酯于活體內(nèi)水解，且包括于人體內(nèi)容易分解而釋放出親代化合物或其鹽的酯類。適當(dāng)酯基例如包括衍生自醫(yī)藥學(xué)上可接受的脂族羧酸的酯基，該脂族羧酸特別為烷酸、烯酸、環(huán)烷酸及環(huán)烯二酸，其中各個烷基或烯基分子團(tuán)較佳含有不多于6個碳原子。特定酯例如包括甲酸酯類、乙酸酯類、丙酸酯類、丁酸酯類、丙烯酸酯類及乙基丁二酸酯類。
此外，如本文使用術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的前體藥物”表示本發(fā)明化合物，其于深度醫(yī)療判定范圍內(nèi)，適合用于接觸人體或低等動物體而無不當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、過敏反應(yīng)等，具有合理效益/風(fēng)險比且可有效用于期望用途，且(若屬可能)本發(fā)明化合物的兩性離子形式?！扒绑w藥物”術(shù)語表示化合物其例如經(jīng)由于血液中水解，而于活體內(nèi)快速轉(zhuǎn)變獲得上式親代化合物。徹底討論提供于T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，A.C.S研討會系列，第14期；且提供于Edward B.Roche編，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987年，兩者皆以引用的方式并入本文中。
如上文討論，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物額外包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑，醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑用于本文包括任一種且全部適合預(yù)定特定劑型使用的溶劑、稀釋劑或其它液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏結(jié)劑、潤滑劑等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack出版公司，Easton，Pa.，1980年)揭示多種用于調(diào)配醫(yī)藥組合物的載劑及其已知制備技術(shù)。除非常規(guī)載劑介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容，例如產(chǎn)生任何非期望的影響或以不利方式與醫(yī)藥組合物的任何其它成分交互作用，否則常規(guī)載劑介質(zhì)的使用皆屬于本發(fā)明的范圍。若干可用作為醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的材料例如包括(但不限于)糖類如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉如玉米淀粉及馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽糖、明膠、滑石；賦形劑如可可脂及栓劑用蠟；油類如花生油、棉籽油；紅花子油、芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；二醇類如丙二醇；酯類如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂緩沖劑如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻蛋白酸；不含熱原水；等張食鹽水；林格氏溶液；乙醇及磷酸鹽緩沖溶液且其它無毒相容性潤滑劑例如硫酸月桂酯鈉及硬脂酸鎂且著色劑、釋放劑、涂覆劑、甜味劑、調(diào)味劑及香味劑、防腐劑及抗氧化劑等依據(jù)調(diào)配師的判定也可存在于組合物。
本發(fā)明化合物的用途及調(diào)配如本文以細(xì)節(jié)說明，通常本發(fā)明提供可用于治療癌癥及增生病癥的化合物。
如上文討論，本文所述某些化合物是用作為癌癥生長抑制劑，因此可用于治療癌癥、抑制腫瘤生長、且殺死癌細(xì)胞。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種抑制腫瘤生長及/或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法。該方法涉及投與治療有效量化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物投與有需要的個體(包括(但不限于)人體或動物體)。某些實施例中，本發(fā)明化合物可用于治療實體腫瘤或非實體腫瘤。其它相關(guān)的實施例中，本發(fā)明化合物可用于治療神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、乳癌、子宮頸癌、結(jié)腸及直腸癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小細(xì)胞肺癌)、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌及胃癌，僅舉出數(shù)例。
如本文進(jìn)一步詳細(xì)說明，通常本發(fā)明提供可用于治療癌癥，特別實體腫瘤及非實體腫瘤的化合物。特別本發(fā)明若干化合物顯示于試管試驗可抑制某些腫瘤細(xì)胞系的生長(容后詳述)，且可用于治療癌癥，包括實體腫瘤及非實體腫瘤。
如上文討論，本發(fā)明化合物也可用于預(yù)防血管遭遇創(chuàng)傷例如血管成形術(shù)及支架術(shù)后血管的再狹窄。例如預(yù)期本發(fā)明化合物可用作為植入性醫(yī)療裝置的涂覆層，該等植入性醫(yī)療裝置例如為管路、分流管、導(dǎo)管、人工植入物、鋼釘、電氣植入物例如心搏節(jié)律器，且特別用于動脈或靜脈支架包括可通過汽球擴(kuò)張的血管支架。若干實施例中，本發(fā)明化合物可調(diào)配成含于外科或內(nèi)科裝置或植入物內(nèi)部，或適合由外科或內(nèi)科裝置或植入物釋放，該等裝置或植入物例如為血管支架、縫線、留置性導(dǎo)管、假肢等。
若干實施例中，本發(fā)明化合物可用作為血管支架的涂層。血管支架典型為開放性管狀結(jié)構(gòu)，其具有孔隙圖案由支架的外表面延伸至支架管腔。常見制造生物相容性金屬材料制成的支架，使用激光機(jī)于表面切削圖案。支架可經(jīng)過電拋光來減少表面的不規(guī)則，原因在于此等表面不規(guī)則可能觸發(fā)不良生物反應(yīng)。但支架仍然可刺激異體反應(yīng)，結(jié)果導(dǎo)致血栓或血管再狹窄。為了防止此等并發(fā)癥的發(fā)生，先前技藝參考文獻(xiàn)曾經(jīng)提出多種支架涂覆層及組合物，意欲減少此等或其它并發(fā)癥的發(fā)生，且通過涂層及組合物本身恢復(fù)組織功能，或通過輸送治療性化合物至管腔而恢復(fù)組織功能。例如曾經(jīng)評估具有抗增生活性及抗炎活性的藥物用作為支架涂覆層，顯示具有預(yù)防血管再狹窄的展望(例如參見Presbitero P.等人，“Drug eluting stents do they make the difference？”，MinervaCardioangiol，2002，50(5)431-442；Ruygrok P.N.等人，“Rapamycin in cardiovascularmedicine”，Intern.Med.J.，2003，33(3)103-109；且Marx S.O.等人，“Bench to bedsidethe development of rapamycin and its application to stent restenosis”，Circulation，2001，104(8)852-855，各參考文獻(xiàn)全文以引用的方式并入本文中)。如此不欲受任何特定理論所限，申請人提出具有抗增生效果的本發(fā)明化合物可用作為支架涂覆層及/或支架藥物輸送裝置，包括可用于預(yù)防血管再狹窄。多種供預(yù)防血管再狹窄的血管支架涂覆層及/或局部支架藥物輸送的相關(guān)組合物及方法為此項技術(shù)中已知(例如參考美國專利案6,517,889；6,273,913；6,258,121；6,251,136；6,248,127；6,231,600；6,203,551；6,153,252；6,071,305；5,891,507；5,837,313及美國專利申請公告案US2001/0027340，各案皆以引用的方式并入本文中)。例如例如血管支架可經(jīng)由浸泡于聚合物-藥物溶液內(nèi)，或經(jīng)由使用溶液噴灑支架而被涂覆以聚合物-藥物偶合物。在若干實施例中，植入裝置的適當(dāng)材料包括生物相容性無毒材料，可選自由金屬例如鎳-鈦合金、鋼或生物相容性聚合物、水凝膠、聚氨基甲酸酯類、聚乙烯類、乙烯乙酸乙烯酯共聚物等。在若干實施例中，本發(fā)明化合物涂覆以血管支架，供用于汽球血管成形術(shù)后嵌入動脈或靜脈內(nèi)部。
因此就廣義方面而言，本發(fā)明可描述為一種抑制血管創(chuàng)傷后動脈再狹窄或動脈阻塞的方法，包含對有需要的個體，投與一種組合物，該組合物包含本發(fā)明化合物軛合至適當(dāng)聚合物或聚合原料。該方法的實施中，個體可為冠狀動脈繞道手術(shù)、血管手術(shù)、器官移植或冠狀動脈成形術(shù)或任何其它動脈血管成形術(shù)患者(舉例)，組合物可直接投與、可靜脈投藥，或甚至涂覆于欲植入血管創(chuàng)傷位置的血管支架。
在另一方面中，本發(fā)明涵蓋涂覆以或其組成含有及/或可釋放任何本文揭示的本發(fā)明化合物的植入物及外科或內(nèi)科裝置包括血管支架及移植片。若干實施例中，該等化合物具有抗增生活性。在若干其它實施例中，化合物可抑制平滑肌細(xì)胞增生。本發(fā)明植入物且外科及內(nèi)科裝置的代表例包括心血管裝置(例如植入式靜脈導(dǎo)管、靜脈埠口、隧道式靜脈導(dǎo)管、長期輸注用管線或埠口，包括肝動脈輸注導(dǎo)管、心搏節(jié)律器導(dǎo)線、植入式去纖維震顫器)；神經(jīng)/神經(jīng)外科裝置(例如心室腹膜分流、心室心房分流、神經(jīng)刺激器裝置、椎板切除術(shù)后防止硬膜周圍纖維化的硬膜補(bǔ)片及植入物、蜘蛛膜下腔連續(xù)輸注用裝置)；胃腸道裝置(例如長期留置導(dǎo)管、進(jìn)食管、門-系統(tǒng)分流、腹水分流、供輸藥用的腹膜植入物、腹膜透析導(dǎo)管、赫尼亞用的植入篩網(wǎng)、防止手術(shù)沾黏的懸浮體或固體植入物，包括篩網(wǎng))；生殖泌尿道裝置(例如子宮植入物，包括子宮內(nèi)避孕裝置(IUDs)且預(yù)防子宮內(nèi)膜增生的裝置、輸卵管植入物包括可逆性消毒裝置、輸卵管支架、尿失禁用的人工括約肌且尿道周圍植入物、尿道支架、長期留置導(dǎo)管、膀胱擴(kuò)大手術(shù)或輸精管吻合術(shù)的包裹物或夾板)；眼用植入物(例如多用途植入物且其它新生血管床性青光眼植入物、翼狀肉用藥物洗提式隱形眼鏡、淚囊鼻切開術(shù)失敗用夾板、角膜新生血管床用藥物洗提式隱形眼鏡、糖尿病性視網(wǎng)膜病變用植入物、高風(fēng)險角膜移植用藥物洗提式隱形眼鏡)；耳鼻喉科用裝置(例如聽小骨植入物、膠黏耳或慢性中耳炎用耳咽管夾板或支架作為穿鼓室引流用的替代品)；塑形手術(shù)用植入物(例如用于胸下手術(shù)或乳腺下手術(shù)或乳房切除術(shù)后預(yù)防因含凝膠或食鹽水的乳房植入物造成纖維化攣縮，或下巴植入物)、且整形手術(shù)植入物(例如膠合整形假肢)。
植入物且其它外科或內(nèi)科裝置可以多種方式涂覆以(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明組合物，該等方式包括例如(a)直接將本發(fā)明化合物或組合物固定至植入物或裝置(例如經(jīng)由使用聚合物/藥物薄膜噴霧植入物或裝置，或經(jīng)由將植入物或裝置浸泡于聚合物/藥物溶液，或經(jīng)由其它共價接合或非共價接合手段)；(b)經(jīng)由使用例如水凝膠等物質(zhì)涂覆植入物或裝置，水凝膠又吸收有本發(fā)明的化合物或組合物；(c)經(jīng)由將涂覆有本發(fā)明化合物或組合物的絲線(或?qū)⒕酆衔锉旧沓尚螢榻z線)交織于植入物或裝置；(d)植入物或裝置插入套筒或篩網(wǎng)內(nèi)部，套筒或篩網(wǎng)包含或涂覆以本發(fā)明化合物或組合物；(e)使用本發(fā)明化合物或組合物組成植入物或裝置本身；或(f)以其它方式讓植入物或裝置可釋放本發(fā)明化合物或組合物。若干實施例中，于儲存期間且插入時，組合物須牢固黏附于植入物或裝置。本發(fā)明化合物或組合物較佳于儲存中、于插入前，或插入體內(nèi)后溫?zé)嶂馏w溫時(若有所需)較佳不會分解。此外較佳使用本發(fā)明化合物光滑、一致且均勻地分散涂覆植體或裝置，而未改變支架的輪廓。本發(fā)明的較佳實施例中，本發(fā)明的植入物或裝置較佳提供一旦植入物或裝置布署之后較佳本發(fā)明化合物或組合物可長期釋放入植入物或裝置周圍組織。供血管支架用，除了上述性質(zhì)的外，組合物不可造成支架生成血栓(造成血凝塊形成)，或造成血流的顯著擾動(大于支架本身未經(jīng)涂覆時預(yù)期可能造成的血流擾動)。
以支架為例，發(fā)展出多種支架含有及/或可釋放本發(fā)明的化合物或組合物，包括食道支架、胃腸道支架、血管支架、膽道支架、結(jié)腸支架、胰臟支架、輸尿管及尿道支架、淚腺支架、耳咽管支架、輸卵管支架、且氣管/支氣管支架(例如參考美國專利案第6,515,016號，全文內(nèi)容以引用的方式并入本文中)。支架方便得自商業(yè)來源，或根據(jù)眾所周知的技術(shù)執(zhí)照。支架的代表例包括美國專利第4,768,523號所述，名稱“水凝膠黏著劑”；美國專利第4,776,337號，名稱“可擴(kuò)大的管腔內(nèi)移植物，且植入可擴(kuò)大的管腔內(nèi)移植物方法及裝置”；美國專利第5,041,126號，名稱“血管內(nèi)支架及輸送系統(tǒng)”；美國專利第5,052,998號，名稱“留置式支架及其用法”；美國專利第5,064,435號，名稱“具有穩(wěn)定軸長的自我擴(kuò)張術(shù)假肢”；美國專利第5,089,606號，名稱“醫(yī)療用水不溶性多醣水凝膠泡沫體”；美國專利第5,147,370號，名稱“中空體導(dǎo)管用你提諾(Nitinol)支架”；美國專利第5,176,626號，名稱“留置式支架”；美國專利第5,213,580號，名稱“生物可分解的聚合物管腔內(nèi)封合方法”；且美國專利第5,328,471號，名稱“中空管狀器官且其它組織管腔病灶性疾病的治療方法及裝置”。
如上文討論，涂覆有(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明組合物的支架可用于消除血管阻塞且預(yù)防血管再狹窄及/或減少再狹窄的發(fā)生率。于本發(fā)明的其它方面，涂覆有(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明組合物的支架是供擴(kuò)張身體通路的管腔。特別概略呈管狀結(jié)構(gòu)的支架、且表面涂覆有(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明化合物或組合物的支架可嵌入通道內(nèi)部，讓通道被擴(kuò)大。若干實施例中，涂覆有(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明組合物的支架可用于消除膽道、胃腸道、食道、氣管/支氣管、尿道或血管的阻塞。
在本發(fā)明的另一方面，提供癌癥治療方法，包含投與治療有效量的如本文所述的式(I)的化合物給有需要的個體。若干實施例中，本發(fā)明化合物可用于治療實體腫瘤及非實體腫瘤。須了解根據(jù)本發(fā)明方法，本發(fā)明化合物或組合物可使用任一種可有效治療癌癥的用量及投藥途徑投與。如此“有效量”的表示法用于本文表示足量藥劑可殺死或抑制腫瘤細(xì)胞的生長，或表示足夠減少腫瘤細(xì)胞生長用量。確切需要量將因個體依據(jù)個體的種屬、年齡及一般情況、感染嚴(yán)重程度、特定抗癌藥劑、其投藥模式等改變。本發(fā)明化合物較佳是調(diào)配成方便投藥且劑量均勻的單位劑型。“單位劑型”的表示法用于本文表示一種適合治療患者用的治療劑的實體分開單元。但須了解本發(fā)明化合物及組合物的每日用藥總量將由臨床醫(yī)師于深度醫(yī)療判定范圍決定。特定患者或有機(jī)體的特定治療有效劑量將依據(jù)多項因素決定，該等決定因素包括欲治療病癥及病癥嚴(yán)重程度；采用的特定化合物活性；采用的特定組合物；患者年齡、體重、一般健康情況、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑且特定藥物排泄速率；治療期長短；組合使用或同時與特定化合物合并用藥；等醫(yī)藥此項技術(shù)中眾所周知的因素(例如參見Goodman及Gilman的，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，第十版，A.Gilman，J.Hardman及L.Limbird編輯，McGraw-Hill Press，155-173，2001年，其全文以引用的方式并入本文中)。
在若干其它實施例中，提供涂覆以(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明化合物及組合物的本發(fā)明植入物或其它內(nèi)科或外科用裝置的使用方法。若干實施例中，預(yù)防血管再狹窄的方法包含將血管支架嵌入阻塞的血管內(nèi)部，支架概略具有管狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)表面涂覆以(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明化合物或組合物，因而消除阻塞，且本發(fā)明化合物或組合物是以可有效預(yù)防血管再狹窄及/或降低血管再狹窄速率的用量釋放。其它實施例中，預(yù)防血管再狹窄的方法包含將血管支架嵌入阻塞的血管內(nèi)部，支架概略具有管狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)表面涂覆以(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明化合物或組合物，因而消除阻塞，且本發(fā)明化合物或組合物是以可有效抑制平滑肌細(xì)胞增生的數(shù)量釋放。
在本發(fā)明的其它方面中提供擴(kuò)大體內(nèi)通道管腔的方法，包含將支架嵌入通道內(nèi)部，支架具有一般管狀結(jié)構(gòu)，管狀結(jié)構(gòu)表面涂覆以(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明化合物或組合物，因而擴(kuò)大通道。若干實施例中，身體通道的管腔被擴(kuò)大俾便消除膽道、胃腸道、食道、氣管/支氣管、尿道及/或血管的阻塞。
在若干實施例中，提供消除膽道阻塞的方法，包含將膽道支架嵌入膽道內(nèi)部，支架具有一般管狀結(jié)構(gòu)，管狀結(jié)構(gòu)表面涂覆以(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明化合物或組合物，因而消除膽道阻塞。簡言之，總膽管腫瘤過度生長，結(jié)果導(dǎo)致進(jìn)行性膽汁郁滯性黃疸，可能危害生命。通常將膽汁由肝臟引流入十二指腸的膽道系統(tǒng)最常被下列因素阻塞(1)膽管細(xì)胞組成的腫瘤(膽管癌)，(2)侵入膽管的腫瘤(例如胰癌)，或(3)產(chǎn)生外在壓力而壓迫膽道的腫瘤(例如淋巴結(jié)腫大)。原發(fā)性膽管腫瘤且其它可能造成膽管樹壓迫的腫瘤皆可利用支架植入且其它內(nèi)科或外科裝置治療，植入物及裝置可涂覆以(或以其它方式釋放)本發(fā)明組合物。原發(fā)性膽道癌例如為腺癌(當(dāng)腺癌出現(xiàn)于總膽管的分叉處時也稱作克萊特司金(Klatskin)腫瘤)。此等腫瘤也稱作膽道癌、膽汁膽管癌或膽道系統(tǒng)腺癌。影響膽管的良性腫瘤(例如膽道系統(tǒng)的腺腫)且于罕見病例膽道及鱗狀細(xì)胞癌及膽囊腺癌也可能造成膽道樹的壓迫，結(jié)果導(dǎo)致膽管阻塞。膽道樹壓迫最常見的原因是肝臟及胰臟的腫瘤壓迫而阻塞膽管。大部分胰臟腫瘤皆是起源于胰管細(xì)胞。此乃高度致命性的癌癥(占全部癌癥死亡率的5％；全美每年出現(xiàn)26,000個新病例)，平均六個月的存活期，一年存活率只有10％。當(dāng)此種腫瘤系位在胰臟頭部時，腫瘤經(jīng)常造成膽道阻塞，嚴(yán)重影響患者的生活品質(zhì)。雖然各類胰腫瘤通稱為“胰癌”，但可分成組織學(xué)亞型包括腺癌、鱗狀腺癌、囊狀腺癌及腺泡細(xì)胞癌。如上文討論，肝臟腫瘤也會壓迫膽道樹，因而造成膽管的阻塞。
在若干實施例中，膽道支架首先以下列數(shù)種方式的一嵌入膽道通路內(nèi)由頂端將一根針穿過腹壁貫穿肝臟(經(jīng)皮穿肝膽管攝影術(shù)或“PTC”)；或由底端通過內(nèi)視鏡通過口、胃及十二指腸插入而插管入膽管(內(nèi)視鏡逆行性膽管攝影術(shù)或“ERCP”)；或于手術(shù)過程中直接切開。若干實施例中，施行插入前檢查、PTC、ERCP或手術(shù)中直接目測觀察來判定支架插入的適當(dāng)位置。然后導(dǎo)線前進(jìn)貫穿病灶，套住導(dǎo)線穿入輸送導(dǎo)管而讓支架以癟陷形式嵌入其中。若診斷檢查為PTC，則導(dǎo)線及輸送導(dǎo)管是經(jīng)腹壁插入；若原先的檢查采用ERCP，則支架是經(jīng)口放置。然后將支架于放射性攝影、內(nèi)視鏡或直接目測觀察的控制下定位，特別小心將支架定位于膽管的狹窄處。然后拔出輸送用導(dǎo)管，留下支架將導(dǎo)管撐開?？稍俅芜M(jìn)行膽管攝影術(shù)來確定支架已經(jīng)妥善定位。
若干實施例中，提供消除食道阻塞的方法，包含將食道支架嵌入食道內(nèi)，支架有一般管狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)表面涂覆以(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明化合物或組合物，因而消除食道阻塞現(xiàn)象。簡言之，食道是個中空管，將食物及液體由口送至胃。食道癌或由來自于鄰近器官(例如胃癌或肺癌)的癌細(xì)胞入侵，結(jié)果導(dǎo)致無法吞噬食物或唾液。若干實施例中，嵌入前檢驗通常是作吞服鋇劑且內(nèi)視鏡攝影來決定嵌合支架的適當(dāng)位置。然后將導(dǎo)管或內(nèi)視鏡經(jīng)口定位，將導(dǎo)線前進(jìn)貫穿阻塞位置。支架輸送管套在導(dǎo)線上于放射性攝影或內(nèi)視鏡的導(dǎo)引的下讓支架準(zhǔn)確定位于食道的狹窄處。嵌入后的檢查通常是作鋇劑吞服X光攝影用來證實支架的妥善定位。
若干實施例中，提供消除結(jié)腸阻塞的方法，包含將結(jié)腸支架嵌入結(jié)腸內(nèi)，支架有一般管狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)表面涂覆以(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明化合物或組合物，因而消除結(jié)腸阻塞現(xiàn)象。簡言之，結(jié)腸是個中空管，結(jié)腸輸送已經(jīng)消化后的食物及廢物由小腸送至肛門。直腸癌及/或起源于鄰近器官的癌癥(例如子宮癌、卵巢癌、膀胱癌)入侵，結(jié)果導(dǎo)致結(jié)腸無法由腸道清除糞便。若干實施例中，進(jìn)行嵌入前檢查通常采用鋇劑灌腸或結(jié)腸鏡檢來確定支架嵌入的適當(dāng)位置。然后經(jīng)由肛門放置導(dǎo)管或內(nèi)視鏡，將導(dǎo)線前進(jìn)通過阻塞位置。支架輸送導(dǎo)管于放射線檢查或內(nèi)視鏡管制的下套住導(dǎo)管送入其中，將支架準(zhǔn)確定位于結(jié)腸或直腸的狹窄處?？衫们度牒蟮臋z查通常是鋇劑灌腸X光攝影，來證實結(jié)腸支架的妥善定位。
在若干實施例中，提供消除氣管/支氣管阻塞的方法，包含將氣管/支氣管支架嵌入氣管或支氣管內(nèi)，支架有一般管狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)表面涂覆以(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明化合物或組合物，因而消除氣管/支氣管阻塞現(xiàn)象。簡言之，氣管及支氣管為由口鼻攜帶空氣至肺臟的管路。氣管被癌癥阻塞，或由于鄰近器官的癌癥(例如肺癌)入侵或氣管或支氣管因軟骨軟化(軟骨環(huán)變脆弱)而癟陷，結(jié)果導(dǎo)致無法呼吸。若干實施例中，執(zhí)行嵌入前檢查通常是采用內(nèi)視鏡檢來確定支架嵌入的適當(dāng)位置。然后將導(dǎo)管或內(nèi)視鏡經(jīng)口置入，將導(dǎo)線前進(jìn)通過阻塞位置。輸送用導(dǎo)管套著導(dǎo)線送入氣管/支氣管來嵌入癟陷的支架。支架于放射線檢查或內(nèi)視鏡控制的下放置定位，讓支架準(zhǔn)確位于狹窄位置。然后輸送用的導(dǎo)管拔出，留下支架撐在原處。嵌入后的檢查通常是利用支氣管鏡檢可用來證實妥善定位。
若干實施例中，提供消除尿道阻塞的方法，包含將尿道支架嵌入尿道內(nèi)，支架有一般管狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)表面涂覆以(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明化合物或組合物，因而消除尿道阻塞現(xiàn)象。簡言之，尿道是個管子，尿道從膀胱引流通過陰莖。尿道通過前列腺時由于前列腺肥大造成尿道狹窄幾乎發(fā)生于每個60歲以上的男性，造成進(jìn)行性排尿困難。若干實施例中，首先進(jìn)行嵌入前檢查，通常是作內(nèi)視鏡檢或尿道攝影術(shù)來決定支架嵌入的適當(dāng)位置，該位置是在下端外尿道括約肌上方，接近于上端的膀胱頸位置齊平。然后內(nèi)視鏡或?qū)Ч芙?jīng)過陰莖開口置入其中連同導(dǎo)線前進(jìn)入膀胱內(nèi)部。輸送用導(dǎo)管套著導(dǎo)線插入膀胱內(nèi)因而嵌入支架。隨后拔出輸送用導(dǎo)管，讓支架在原位擴(kuò)張。插入后的檢查通常是作內(nèi)視鏡檢或逆行性尿道攝影可用來證實支架妥善定位。
在若干實施例中，提供消除血管阻塞的方法，包含將血管支架嵌入血管內(nèi)，支架有一般管狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)表面涂覆以(或以其它方式適合釋放)本發(fā)明化合物或組合物，因而消除血管阻塞現(xiàn)象。簡言之，支架可放置于動脈及靜脈血管內(nèi)來防止于血管成形術(shù)失敗的位置復(fù)發(fā)血管狹窄，治療使用血管成形術(shù)治療失敗時可能造成的血管狹窄，且治療手術(shù)后狹窄(血液透析移植片狹窄)。適當(dāng)植入位置包括(但不限于)髂骨動脈、腎動脈及冠狀動脈、上腔靜脈且血液透析移植片。若干實施例中，進(jìn)行血管攝影來定位支架的放置位置。典型地血管攝影方式是將放射性顯影對比劑經(jīng)過插入動脈或靜脈的導(dǎo)管注射入體內(nèi)同時拍攝X光片。然后經(jīng)皮插入導(dǎo)管或通過手術(shù)將導(dǎo)管插入股動脈、臂動脈、股靜脈或臂靜脈，導(dǎo)管在螢光鏡導(dǎo)引的下通過血管系統(tǒng)而前進(jìn)至適當(dāng)血管內(nèi)部。支架定位于血管狹窄處。嵌入后的血管攝影也可用來確定妥善定位。
此外，使用適當(dāng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑以預(yù)定劑量調(diào)配后，本發(fā)明醫(yī)藥組合物可依據(jù)欲治療的感染嚴(yán)重程度，經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)腸道外、經(jīng)池內(nèi)、經(jīng)陰道、經(jīng)腹內(nèi)、局部(通過粉劑、軟膏劑或滴劑等)經(jīng)頰，如經(jīng)口或鼻的噴霧劑等等來投與人體或動物體。在若干實施例中，本發(fā)明化合物的投藥劑量為每日一或多次每次約0.001毫克/千克至約50毫克/千克，約0.01毫克/千克至約25毫克/千克或約0.1毫克/千克至約10毫克/千克個體體重/日的劑量投藥而獲得預(yù)定治療效果。也須了解低于0.001毫克/千克或高于50毫克/千克(例如50-100毫克/千克)可投與個體。若干實施例中，化合物是經(jīng)口或經(jīng)腸道外投藥。
口服投藥用的液體劑型包括(但不限于)醫(yī)藥學(xué)上可接受的乳液劑、微乳液劑、溶液劑、懸浮液劑、糖漿劑及酏劑。除了活性化合物外，液體劑型可含有此項技術(shù)中常用的惰性稀釋劑例如水或其它溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇類且山梨糖醇的脂肪酸酯類及其混合物。除了惰性稀釋劑外，口服組合物也包括佐劑例如濕潤劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑及香味劑。
注射制劑例如無菌注射水性或油性懸浮液劑可根據(jù)此項技術(shù)中已知方法使用適當(dāng)分散劑或濕潤劑及懸浮劑調(diào)配。無菌注射制劑可為于無毒腸道外可接受的稀釋劑或溶劑的無菌注射用溶液劑、懸浮液劑或乳液劑，例如1，3-丁二醇的溶液劑?？刹捎玫尼t(yī)藥學(xué)上可接受的媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、美國藥典及等張氯化鈉溶液。此外，可采用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。用于此項目的，可采用任一品牌的固定油，包括合成一酸或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制備注射劑。
注射用調(diào)配物例如可通過滯留細(xì)菌的過濾器過濾滅菌，或攙混呈無菌固體組合物形式的滅菌劑滅菌，該組合物可于使用前溶解或分散于無菌水或其它無菌注射介質(zhì)。
為了延長藥物效果，經(jīng)常需要減慢藥物的皮下注射或肌肉注射的吸收。可使用水中溶解度不良額液體懸浮液或結(jié)晶性或非晶物質(zhì)達(dá)成。藥物吸收速率是依據(jù)其溶解速率而定，溶解速率又是依據(jù)晶體大小及結(jié)晶形式?jīng)Q定。另外，腸道外投藥劑型的吸收延遲可通過將藥物溶解或懸浮于油媒劑達(dá)成。注射用長效劑型可經(jīng)由形成藥物于生物可分解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)的微囊基體制造。依據(jù)藥物對聚合物比、且采用的特定聚合物性質(zhì)而定，可控制藥物的釋放速率。其它生物可分解的聚合物例如包括(聚(原酸酯)及聚(酐類)。長效注射調(diào)配物也可經(jīng)由將藥物捕捉于可與身體組織相容的微脂?；蛭⑷橐憾苽?。
直腸投藥或陰道投藥用組合物較佳為栓劑，栓劑的制法是將本發(fā)明化合物混合適當(dāng)非刺激性賦形劑或載劑，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，此等賦形劑或載劑于周圍溫度為固體，但于室溫為液體，因此于直腸腔或陰道腔內(nèi)熔化而釋放出活性化合物。
口服投藥用的固體劑型包括膠囊劑、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。此種固體劑型中，活性化合物混合至少一種惰性醫(yī)藥學(xué)上可接受性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或混合a)填充劑或增量劑例如淀粉類、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘氯糖醇及硅酸；b)黏結(jié)劑例如羧甲基纖維素、藻蛋白酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑例如甘油；d)崩散劑例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯、淀粉或樹薯淀粉、藻蛋白酸、某些硅酸鹽類及碳酸鈉；e)溶解延遲劑例如石蠟；f)吸收加速劑例如第四銨化合物；g)濕潤劑例如鯨蠟醇及一硬脂酸甘油酯；h)吸收劑例如高嶺土及膨潤土；且i)潤滑劑例如滑石、硬酯酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、硫酸月桂酯鈉及其混合物。以膠囊劑、錠劑及丸劑為例，劑型也可包含緩沖劑。
類似的固體組合物類型也可用作為軟明膠膠囊及硬明膠膠囊的填充劑，膠囊劑是使用乳糖且高分子量聚乙二醇等賦形劑。錠劑、糖衣錠、膠囊劑、丸劑及粒劑的固體劑型可制備成帶有包衣及外殼，例如制藥調(diào)配此項技術(shù)中眾所周知的腸衣且其它包衣。視情況含有乳濁劑，乳濁劑也可為一種組合物，組合物只可或較佳可視情況以延遲方式于腸道的某個位置釋放出活性成分。有用的嵌置組合物例如包括聚合物質(zhì)及蠟類。類似的固體組合物類型也可用作為軟明膠膠囊及硬明膠膠囊的填充劑，膠囊劑是使用乳糖且高分子量聚乙二醇等賦形劑。
活性化合物也可以使用一或多種上述賦形劑的微包囊形式。錠劑、糖衣錠、膠囊劑、丸劑及粒劑的固體劑型可制備成帶有包衣及外殼，例如制藥調(diào)配此項技術(shù)中眾所周知的腸衣、釋放控制包衣且其它包衣。此種固體劑型中，活性化合物可混合至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖及淀粉。此種劑型在一般實踐中，亦可包含惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如成錠潤滑劑且其它成錠助劑例如硬脂酸鎂及微晶纖維素。以膠囊劑、錠劑及丸劑為例，劑型也包含緩沖劑。該等劑型可視情況包含乳濁劑，乳濁劑也可為一種組合物，組合物只可或較佳可視情況以延遲方式于腸道的某個位置釋放出活性成分。有用的嵌置組合物例如包括聚合物質(zhì)及蠟類。
局部或經(jīng)皮膚投與本發(fā)明化合物用的劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼片?；钚猿煞钟跓o菌條件下混合醫(yī)藥學(xué)上可接受性載劑且任何其它所需防腐劑或緩沖劑。眼用調(diào)配劑、耳用滴劑及眼用滴劑預(yù)期也涵蓋于本發(fā)明的范圍。此外，本發(fā)明涵蓋經(jīng)皮貼片，經(jīng)皮貼片具有可將化合物以控制方式輸送至身體的額外優(yōu)點。此種劑型是經(jīng)由將化合物溶解或分配于適當(dāng)介質(zhì)制備。也可使用吸收促進(jìn)劑來增加化合物通過皮膚的通量。吸收速率可經(jīng)由提供速率控制膜，或經(jīng)由將化合物分散于聚合物基體或凝膠加以控制。
也須了解本發(fā)明化合物及醫(yī)藥組合物可調(diào)配且用于組合治療，換言之化合物及醫(yī)藥組合物可調(diào)配或與一或多種其它預(yù)定的治療或醫(yī)療程序同時、之前，或隨后投藥。特定療法(治療或手術(shù))的組合可以組合方式使用同時考慮該預(yù)定治療及/或手術(shù)的相容性且預(yù)定達(dá)成的治療效果。也須了解此后的療法可對相同病癥達(dá)成預(yù)定效果(例如本發(fā)明化合物可與另一種抗癌劑同時投藥)，或可達(dá)成不同的效果(例如控制任何不良反應(yīng))。例如可與本發(fā)明的抗癌劑組合使用的其它療法或抗癌劑包括手術(shù)、放射性治療(例如γ-射線、中子束放射性治療、電子束放射性治療、質(zhì)子療法、短期療法、且系統(tǒng)性放射性同位素，僅舉出數(shù)例)、內(nèi)分泌療法、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(干擾素類、介白質(zhì)類且腫瘤壞死因子(TNF)，僅舉出數(shù)例)、高溫治療及低溫治療、不良反應(yīng)緩和劑(例如止吐劑)且其它核準(zhǔn)使用的化學(xué)治療藥物包括(但不限于)烷化劑(密克羅沙敏(mechlorethamine)、可羅拉布西(chlorambucil)、可羅福法麥(Cyclophosphamide)、美法拉(Melphalan)、伊福法麥(Ifosfamide))、抗代謝劑(美索脆薩(Methotrexate)、嘌呤拮抗劑及嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、塞塔拉比(Cytarabile)、潔西塔賓(Gemcitabine))、梭形細(xì)胞毒(凡布拉司丁(Vinblastine)、凡克利絲丁(Vincristine)、維諾銳冰(Vinorelbine)、帕克里塔索(Paclitaxel))、鬼臼毒類(伊妥補(bǔ)賽(Etoposide)、伊利諾提肯(Irinotecan)、妥普提肯(Topotecan))、抗生素類(阿霉素(Doxorubicin)、布利歐霉素(Bleomycin)、米妥霉素(Mitomycin))、亞硝基脲類(卡慕司丁(Carmustine)、羅慕司丁(Lomustine))、無機(jī)離子(西普拉丁(Cisplatin)、卡伯普拉丁(Carboplatin))、酶類(天冬酰胺酶)及激素類(塔莫西芬(Tamoxifen)、錄普萊得(Leuprolide)、福塔麥得(Flutamide)及麥基史左(Megestrol))，僅舉出數(shù)例。為求更完整了解，最新癌癥治療可參考Merck Manual，第17版1999年，其全文以引用的方式并入本文中。也可參考國家癌癥研究院(NCI)網(wǎng)站(www.nci.nih.gov)且食品藥物管理局(FDA)網(wǎng)站有關(guān)FDA核準(zhǔn)腫瘤用藥清單(http//www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe參考附錄A)。
若干實施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含一或多種額外治療活性成分(例如化學(xué)治療及/或緩和治療)。供本發(fā)明之用，“緩和”術(shù)語表示該治療是針對緩和疾病癥狀及/或治療計劃的副作用，該治療并非治愈性作用。例如緩和治療包括止痛藥、止吐藥且抗不適劑。此外，化學(xué)治療、放射性治療及手術(shù)全部皆可作緩和性使用(換言之來減輕癥狀而非痊愈；例如用來縮小腫瘤或減少癌癥的壓力、出血、疼痛及其它癥狀)。
治療套件組在其它實施例中，本發(fā)明是有關(guān)一種可方便有效進(jìn)行本發(fā)明方法的套件組。通常醫(yī)藥組合包或套件組包含一或多個容器盛裝一或多種本發(fā)明醫(yī)藥組合物成分。此種套件組特別適合用于輸送固體劑型藥物例如錠劑或膠囊劑。此種套件組較佳包含多個單位劑量，也可含有一張卡片標(biāo)示預(yù)定用藥順序。若有所需可提供幫助記憶，例如以數(shù)字、字母或其它標(biāo)示形式幫助記憶，或附上日歷標(biāo)出于治療計劃中該劑量投與的預(yù)定日期。另外，可含括安慰劑或鈣片等飲食補(bǔ)充劑，可呈類似醫(yī)藥組合物的形式或分開形式提供呈每日服用的套件組。視情況此種容器也可結(jié)合有符合政府規(guī)定的標(biāo)示，標(biāo)示出藥品的制造、使用或銷售，也反映出核準(zhǔn)的制造商、核準(zhǔn)供人體投藥或銷售。
等價物下文代表性實施例意欲幫助舉例說明本發(fā)明但絕非意欲囿限本發(fā)明的范圍。確實除了本文所示及所述的外，多項本發(fā)明的修改及進(jìn)一步實施例對所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員，由本文件全部內(nèi)容包括后述實施例且引用的科學(xué)及專利參考文獻(xiàn)將更為彰顯。進(jìn)一步須了解引用的參考文獻(xiàn)內(nèi)容是供幫助舉例說明此項技術(shù)的現(xiàn)況。
下列實施例含有以各種實施例及等價物實施本發(fā)明的額外資訊、范例及指南。
實施例所屬領(lǐng)域的專業(yè)人士擁有呔化學(xué)業(yè)已經(jīng)明確確立的參考文獻(xiàn)并入本文資訊，作為合成本發(fā)明化合物的合成策略、保護(hù)基及其它材料及方法的指南。
本文引述的各項參考文獻(xiàn)提供類似本文所述化合物或相關(guān)中間物制備上有用的背景資訊，且提供相關(guān)的化合物調(diào)配、使用及投藥的有用資訊。
此外，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可參照本文件提供的各個范例化合物及其中間物的相關(guān)特定指南及實施例。
經(jīng)由實施例可了解本發(fā)明化合物及其制備，實施例舉例說明此等化合物的制備或使用方法。但須了解此等實施例絕非囿限本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的變化無論為今日已知或未來將發(fā)展的變化被視為落入本文所述且后文所請的本發(fā)明的范圍。
根據(jù)本發(fā)明任一項可利用的技術(shù)皆可用來制備本發(fā)明化合物或含括本發(fā)明化合物的組合物。例如可使用多種溶液相合成方法，例如后文詳細(xì)討論的方法。另外或此外，本發(fā)明化合物可使用此項技術(shù)中已知的多種組合技術(shù)、并行合成及/或固相合成方法的任一者制備。
如后文說明，須了解多種本發(fā)明化合物可根據(jù)本文所述方法合成。起始原料且用于制備化合物的反應(yīng)劑可得自供應(yīng)商例如亞利敘(Aldrich)化學(xué)公司(威斯康辛州密瓦基)、貝肯(Bachem)公司(加州多倫司)、西革瑪(Sigma)公司(蒙大拿州圣路易)，或可經(jīng)由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的方法，遵照下列參考文獻(xiàn)所述程序制備，參考文獻(xiàn)例如Fieser及Fieser 1991，“Reagents for Organic Synthesis”，第1-17卷，John Wiley & Sons，NewYork，NY.，1991年；Rodd 1989“Chemistry of Carbon Compounds”，第1-5期及補(bǔ)遺，艾塞維爾(Elsevier)科學(xué)出版公司，1989年；“Organic Reactions”，第1-40期，John Wiley& Sons，York，NY.，1991年；March 2001，“Advanced Organic Chemistry”，第5版，JohnWiley & Sons，York，NY.；及Larock 1990，“Comprehensive Organic TransformationsAGuide to Functional Group Preparations”，第2版，VCH出版社。此等方案僅供舉例說明若干可合成本發(fā)明化合物的方法，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員由本揭示可對此等方案做出多項修改且將顯然自明。
本發(fā)明的起始原料、中間物及化合物可使用常規(guī)技術(shù)包括過濾、蒸餾、結(jié)晶、層析等技術(shù)分離及純化。本發(fā)明化合物可使用常規(guī)方法包括物理常數(shù)及光譜資料特征化。
本發(fā)明某些范例化合物列舉如下，且以所示化合物編號。
































































































一般反應(yīng)程序除非特別敘述，否則反應(yīng)混合物是使用磁力驅(qū)動攪棒攪拌。惰性氣氛表示干氬氣或干氮?dú)?。反?yīng)是通過經(jīng)過適當(dāng)后續(xù)處理的反應(yīng)混合物樣本的薄層層析術(shù)(TLC)、質(zhì)子核磁共振、或高壓液相層析術(shù)(HPLC)監(jiān)控。
下列為本文使用的若干常用有機(jī)反應(yīng)劑縮寫
BOC或BOC2O 二碳酸二第三丁酯CMC 1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉基乙基)甲二酰亞胺甲基-對甲苯磺酸酯DCM 二氯甲烷DEPC 二乙基磷?；杌?氰基膦酸二乙酯)DIBAL 二異丁基氫化鋁DIEA 二異丙基乙基胺DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜Ether 乙醚HBTU O-(1-H-苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲陽離子六氟磷酸HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑LAH 鋁氫化鋰MSA 甲烷磺酸NMM N-甲基嗎啉TBME 第三丁基甲基醚TFA 三氟乙酸THF 氫呋喃TMEDA 甲基亞乙基二胺一般后續(xù)處理程序除非特別陳述，否則反應(yīng)混合物是被冷卻至室溫或室溫以下溫度，然后于需要時使用水或飽和氯化銨水溶液冷卻。所需產(chǎn)物是通過分溶于水及適當(dāng)水不溶混溶劑(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚)萃取。含所需產(chǎn)物的萃取物是以水適當(dāng)洗滌，接著以飽和鹽水溶液適當(dāng)洗滌。當(dāng)含產(chǎn)物的萃取物被認(rèn)為含有殘余氧化劑時，該萃取物于前述洗滌程序前，先以10％硫代硫酸鈉于飽和水性碳酸氫鈉溶液的溶液洗滌。當(dāng)含萃取物的產(chǎn)物被認(rèn)為含有殘余酸時，萃取物于前述洗滌程序前，使用飽和水性碳酸氫鈉溶液洗滌(但預(yù)定產(chǎn)物本身有酸性特征時除外)。當(dāng)含產(chǎn)物的萃取物被認(rèn)為含有殘余堿時，萃取物于前述洗滌程序前，使用10％水性檸檬酸溶液洗滌(但預(yù)定產(chǎn)物本身有堿性特征時除外)。洗滌后，含預(yù)定產(chǎn)物的萃取物以無水硫酸鎂脫水，然后過濾。然后粗產(chǎn)物于適當(dāng)溫度(通常低于45℃溫度)于減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑而分離。
當(dāng)三苯基膦氧化物為主要反應(yīng)副產(chǎn)物時，反應(yīng)混合物直接添加至大量容積經(jīng)過徹底攪拌的己烷。所得三苯基膦氧化物沉淀通過過濾去除，濾液是以尋常方式處理。
一般純化程序?qū)游黾兓硎臼褂脝我蝗軇┗蚧旌先軇┳鳛橄刺釀?，于硅膠的管柱層析術(shù)、或于C18管柱的HPLC。含經(jīng)過適當(dāng)純化的預(yù)定產(chǎn)物的洗提分經(jīng)組合，且于適當(dāng)溫度(通常為低于45℃溫度)于減壓下濃縮至恒定質(zhì)量。制備最終化合物供生物試驗之用，制備方式為a)溶解于50％含水乙腈，過濾及移至小瓶，然后于高度真空凍干；或b)溶解于甲醇，過濾及移至小瓶然后使用離心真空蒸發(fā)器濃縮至干燥。
實施例1胺基酯18、氨基酸20及胺基酰胺23的制備 化合物13的制備 在室溫下向化合物12(205mg)在DMF(3.8mL)中的溶液加入(S)-N-Boc-新-苯基丙氨酸(6)(140mg)、NMM(0.30mL)、HOAt(0.124克)及CMC(1.16克)。反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動24小時。水性處理后為層析純化，獲得化合物13(153mg，61％)。
化合物14的制備 在0℃下向化合物13(153mg)在甲醇(20mL)中的溶液加入分成數(shù)份的硼氫化鈉(3.18克)并伴以攪拌3天時期。反應(yīng)混合物溫度維持于0℃-5℃。當(dāng)反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)成固化質(zhì)塊時，添加THF俾輔助攪動。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后再冷卻至0℃，及以尋常方式后續(xù)處理，獲得化合物14(140mg，96％)。
化合物15的制備 在室溫下向化合物14(50mg)在THF(3mL)中的溶液一次加入Dess Martin全碘甲烷(204mg)。將所得懸浮液猛烈攪拌4.5小時。水性處理后獲得粗產(chǎn)物化合物15(50mg)，其未經(jīng)純化即刻用于下一階段。
胺基酯18的一般制備程序 在室溫下向化合物15(1當(dāng)量)于適當(dāng)容積1，2-二氯乙烷的溶液內(nèi)加入4A分子篩(經(jīng)過軋碎及干燥)(與胺鹽酸鹽重量相等)。伴以激烈攪拌，加入經(jīng)過適當(dāng)選用的胺鹽酸鹽(16)(10當(dāng)量)，接著加入三乙酰氧硼氫化鈉(1.5當(dāng)量)。反應(yīng)混合物于適當(dāng)溫度(20℃-50℃)攪拌至化合物15消耗至滿意的程度。水性處理后，接著層析純化，獲得對應(yīng)N-Boc胺基酯17。N-Boc分子團(tuán)于適當(dāng)條件下去保護(hù)，獲得對應(yīng)N-末端游離胺18。
氨基酸20的一般制備程序 向N-Boc胺基酯17在THF與甲醇的適當(dāng)混合物中的溶液加入1M氫氧化鋰溶液(10-50當(dāng)量)。當(dāng)N-Boc胺基酯17被水解至滿意程度時，反應(yīng)混合物接受水性處理后。N-Boc氨基酸19經(jīng)層析純化。N-Boc分子團(tuán)于適當(dāng)條件下去保護(hù)，獲得對應(yīng)N-末端游離胺20。
胺基酰胺23的一般制備程序 在室溫下向N-Boc氨基酸19在DMF中的溶液內(nèi)加入NMM(20當(dāng)量)。加入經(jīng)適當(dāng)選用的胺鹽酸鹽(21)(20當(dāng)量)，接著加入DEPC(20當(dāng)量)。當(dāng)N-Boc氨基酸19被消耗至滿意的程度時，通過直接層析純化反應(yīng)混合物、或通過水性處理后接著層析純化，分離N-Boc胺基酰胺22。N-Boc分子團(tuán)于適當(dāng)條件下去保護(hù)，獲得對應(yīng)N-末端游離胺23。
實施例2N-乙酰基胺基酰胺27的制備 化合物24的制備 在室溫下向醛13(50mg)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中加入4A分子篩(經(jīng)軋碎及干燥)(50mg)。以激烈攪拌加入甘胺酸甲酯鹽酸鹽(120mg)，接著加入三乙酰氧硼氫化鈉(205mg)。反應(yīng)混合物于40℃攪拌2小時。水性處理后，接著為層析純化獲得化合物24(31mg，46％)。
化合物25的制備
在室溫下向化合物24(5.5mg)在DMF(0.4mL)中的溶液內(nèi)加入吡啶(0.006mL)，接著加入乙酐(0.004mL)。反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動3小時，然后真空濃縮至干燥。殘余物溶解于飽和鹽酸于甲醇(1mL)，在室溫下靜置15分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮獲得化合物25(4mg，90％)。
化合物26的制備 于化合物25(3.35mg)在甲醇(0.2mL)中的溶液中加入1M氫氧化鋰溶液(0.118mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。層析純化接著使用甲醇性鹽酸處理，獲得化合物26的鹽酸鹽(1.95mg，61％)。
N-乙?；坊０?7的一般制備程序 在室溫下向化合物26(1當(dāng)量)在DMF中的溶液中加入NMM(20當(dāng)量)。加入經(jīng)適當(dāng)選用的胺鹽酸鹽(21)(20當(dāng)量)，接著加入DEPC(20當(dāng)量)。當(dāng)化合物26消耗至滿意程度時，通過直接層析純化反應(yīng)混合物分離N-乙?；坊０?27)。
實施例3化合物33的制備
化合物28的制備 在0℃于惰性氣氛下，向化合物3b(1.94克)在無水DCM(20mL)中的溶液內(nèi)逐滴加入1M DIBAL溶液(32mL)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌2.5小時，然后逐滴加入甲醇(4.4mL)，接著加入飽和氯化銨溶液(8.8mL)。加入DCM(200mL)，反應(yīng)混合物在室溫下激烈攪拌30分鐘。過濾接著真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物化合物28(1.08克，65％)。
化合物29的制備 于0℃于惰性氣氛下，向化合物28(207mg)在THF(5mL)中的溶液內(nèi)分成數(shù)份加入氫化鈉(60％于礦油分散液；160mg)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌45分鐘，然后用溴乙酸乙酯(0.47mL)處理。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。水性處理后接著層析純化，獲得中間物Boc化合物(185mg，67％)。中間物Boc化合物(139mg)溶解于乙醇(2mL)，使用飽和鹽酸于乙醇(2mL)處理。反應(yīng)混合物在室溫下靜置10分鐘，然后真空濃縮至干燥，獲得化合物29(114mg)。
化合物30的制備
在室溫下向化合物29(114mg)于DMF(1.8mL)的溶液內(nèi)，加入(S)-N-Boc-第三亮氨酸(4)(283mg)、NMM(0.135mL)、HOAt(56mg)及CMC(518mg)。反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動16小時。水性處理后接著層析純化，獲得中間物Boc化合物(42mg，22％)。中間物Boc化合物(42mg)溶解于飽和鹽酸于乙醇(5mL)，在室溫下靜置10分鐘。真空濃縮獲得化合物30(37mg)。
化合物31的制備 在室溫下向化合物30(24mg)于DMF(0.26mL)的溶液內(nèi)，加入(S)-N-Boc-新-苯基丙氨酸(6)(38mg)、NMM(0.014mL)、HOAt(8.3mg)及CMC(52mg)。反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動16小時。水性處理后接著為層析純化，獲得中間物Boc化合物(38mg，64％)。中間物Boc化合物(38mg)溶解于飽和鹽酸于乙醇(5mL)，在室溫下靜置10分鐘。真空濃縮獲得化合物31，呈鹽酸鹽。
化合物32的制備 化合物31(4mg)在乙醇(2mL)中的溶液使用1M氫氧化鋰(0.5mL)處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。水性處理后接著層析純化，獲得化合物32(2.9mg，76％)。
化合物33的制備
在室溫下向化合物32(1.9mg)在DMF(70μL)中的溶液內(nèi)加入NMM(3.8μL)、咯啶(2.8μL)及DEPC(5.2μL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。反應(yīng)混合物經(jīng)層析純化獲得化合物33(1.2mg，58％)。
實施例4胺基酯42、氨基酸43及胺基酰胺45的制備 化合物39的制備 在室溫下向化合物12(1.25克)在DMF(21mL)中的溶液內(nèi)加入(R)-N-甲基哌啶羧酸鹽酸鹽(38)(0.38克)、NMM(1.4mL)、HOAt(0.575克)及CMC(5.37克)。反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動24小時。水性處理后獲得化合物39(0.511克，63％)。
化合物40的制備 于0℃于化合物39(0.8克)于甲醇(8mL)的溶液內(nèi)以3日時間分成數(shù)份加入硼氫化鈉(7.9克)。反應(yīng)混合物溫度維持于0℃-5℃。當(dāng)反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)成固化質(zhì)塊時，添加THF輔助攪拌。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厝缓笤俣壤鋮s至0℃，使用飽和碳酸氫鈉溶液冷卻。水性處理后獲得化合物40。
化合物41的制備 在室溫下向化合物40(50mg)在THF(3mL)中的溶液內(nèi)一次加入Dess Martin全碘甲烷(225mg)。所得懸浮液激烈攪拌4小時。水性處理后獲得化合物41(55mg)，其未經(jīng)純化即立刻用于下一階段。
N-末端N-雜環(huán)基胺基酯42的一般制備程序 在室溫下向化合物41(300mg)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液內(nèi)，加入4A分子篩(或經(jīng)軋碎干燥)(1.5克)。加入氨基酸酯鹽酸鹽(16)(10當(dāng)量)，反應(yīng)混合物激烈攪拌約10分鐘。一次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(290mg)，反應(yīng)混合物在室溫下激烈攪拌?；衔?1消耗至滿意程度時，反應(yīng)混合物接受水性處理后。N-末端N-雜環(huán)基胺基酯42經(jīng)層析純化，但當(dāng)認(rèn)為不必要純化時例外。
N-末端N-雜環(huán)基氨基酸43的一般制備程序 于N-末端N-雜環(huán)基胺基酯(42)于適當(dāng)THF與甲醇的混合物的溶液內(nèi)，加入1M氫氧化鋰溶液(10-50當(dāng)量)。當(dāng)N-末端N-雜環(huán)基胺基酯42水解至滿意程度時，反應(yīng)混合物接受水性處理后。N-末端N-雜環(huán)基氨基酸43經(jīng)層析純化，但不需純化時例外。
N-末端N-雜環(huán)基胺基酰胺45的一般制備程序 在室溫下向N-末端N-雜環(huán)基氨基酸43在DMF中的溶液內(nèi)加入NMM(20當(dāng)量)。加入經(jīng)適當(dāng)選用的胺鹽酸鹽(44)(20當(dāng)量)，接著加入DEPC(20當(dāng)量)。當(dāng)N-末端N-雜環(huán)基氨基酸43消耗至滿意程度時，N-末端N-雜環(huán)基胺基酰胺45是通過直接層析純化反應(yīng)混合物分離，或通過水性處理后接著層析純化分離。
實施例5化合物51及52的制備 步驟1化合物49的制備 化合物47的制備 程序a.
化合物46(1.0405克，4.4984mmol)溶解于DMF(8.0mL)。加入碳酸鉀(0.6258克，4.5279mmol)。加入甲基碘(0.6mL，9.6379mmol)。乳狀懸浮液在室溫下于氮下攪拌3日。標(biāo)準(zhǔn)水性處理后，獲得酯47，呈無色油(1.0590克，96％)。
化合物2的制備 化合物47(0.9447克，3.8509mmol)溶解于甲苯(15mL)，溶液于氮下冷卻至-78℃。通過注射器以5分鐘時間加入DIBAL(6.0mL，6.00mmol，1.0M于己烷)。溶液攪拌1小時，于-78℃以甲醇(1.0mL)冷卻。移開浴槽，加入5.0mL飽和酒石酸鈉鉀溶液?；旌衔锛s攪拌1小時及經(jīng)西萊特(Celite)過濾。濾液以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發(fā)獲得足夠純的化合物2(0.8413克，101％)以用于下一步驟。
化合物3b的制備 化合物2(0.8413克，3.8509mmol)溶解于CH2Cl2(5.0mL)及加入(乙酯基亞乙基)三苯基磷烷(1.8212克，5.0254mmol)?；旌衔镌谑覝叵略诘聰嚢韪粢埂Ｈ芤航?jīng)蒸發(fā)，殘余物以乙酸乙酯(70mL)稀釋，以水(2×25mL)及鹽水(25mL)洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發(fā)獲得油。油于硅膠(FC)通過急速層析術(shù)純化獲得純化合物3b(0.7863克，68％)。
化合物48的制備 化合物3b(0.7863克，2.6262mmol)溶解于CH2Cl2(1.0mL)中且加入三乙基硅烷(0.460mL，2.880mmol)。在室溫下加入三氟乙酸(TFA)(2.5mL)。30分鐘后(通過HPLC判定為完全反應(yīng))，溶液經(jīng)蒸發(fā)獲得固體(1.1307克)。此固體溶解于乙(約10mL)及加入5.5N鹽酸(2.4mL，13.2mmol)。蒸發(fā)獲得鹽酸鹽，化合物48(0.618克，100％)。
化合物5b的制備 化合物48(0.390克，1.6543mmol)，L-N-BOC-第三丁基甘胺酸(1.0106克，4.3694mmol)，CMC(1.9704克，4.6518mmol)，HOAt(0.5905克，4.3384mmol)及NMM(0.490mL，4.4567mmol)組合，加入DMF(4.0mL)。溶液在室溫下在氮下攪拌25小時。溶液以乙酸乙酯(70mL)稀釋及以水(2×25mL)、水性pH值7.2磷酸鹽緩沖液(25mL)、水(25mL)及鹽水(25mL)洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發(fā)獲得固體，固體通過FC純化獲得化合物5b(0.4239克，62％)。
化合物49的制備 化合物5b(0.1159克，0.2809mmol)溶解于CH2Cl2(3.0mL)及加入三乙基硅烷(0.050mL，0.3130mmol)。在室溫下加入三氟乙酸(TFA)(2.5mL)。30分鐘后(通過HPLC判定為完全反應(yīng))，溶液經(jīng)蒸發(fā)獲得固體。此固體溶解于乙(約5mL)及加入5.5N鹽酸(0.3mL，1.65mmol)。蒸發(fā)獲得鹽酸鹽，化合物49(0.0662克，100％)。
步驟2化合物51的制備化合物50的制備 化合物49(0.0774克，0.2219mmol)，(R)-N-甲基哌啶羧酸(0.0705克，0.3925mmol)、CMC(0.1752克，0.4136mmol)、HOAt(0.0344克，0.2527mmol)與NMM(0.063mL，0.5730mmol)組合，及加入DMF(2.0mL)。溶液在室溫下在氮下攪拌20小時。溶液直接通過RPHPLC純化獲得標(biāo)題化合物50(0.0989克，81％)。
化合物51的制備 化合物50(0.0989克，0.2086mmol)在室溫下溶解于水/甲醇1∶1(14mL)中。加入氫氧化鋰(0.0537克，2.2422mmol)。2將懸浮液在室溫下攪拌19小時。溶液以5.5N鹽酸(0.50mL)酸化，通過RP HPLC純化，獲得11的三氟乙酸鹽(0.0978克，90％)。此鹽溶解于CH3CN(約5mL)，使用5.5N鹽酸(約1mL，5.5mmol)處理及蒸發(fā)，獲得化合物51的鹽酸鹽(0.0667克，72％)。
步驟2化合物52的制備 化合物51(0.0062克，0.0139mmol)，L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(0.0263克，0.1588mmol)在室溫下在氮下溶解于DMF(1.0mL)。透過注射器加入DEPC(0.017mL，0.1120mmol)。透過注射器加入NMM(0.025mL，0.2274mmol)。溶液攪拌隔夜，以水(1.0mL)冷卻，通過RP HPLC純化，獲得化合物52的三氟乙酸鹽。此鹽溶解于CH3CN(約3mL)，使用5.5N鹽酸(0.10mL，0.55mmol)處理及蒸發(fā)，獲得化合物52的鹽酸鹽(0.0078克，100％)。
實例6化合物62a的制備 化合物54的制備
于4-甲基哌啶(53)(600μL，5.0mmol)于甲醇(20mL)的溶液內(nèi)加入三乙基胺(770μL，5.5mmol)，接著于0℃加入Boc2O(1.2克，5.5mmol)。15分鐘后，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍易屍鋽嚢韪粢?。然后反?yīng)溶液以水稀釋及以乙醚萃取數(shù)次。醚萃取物經(jīng)組合，以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得化合物54(926.5mg)，定量產(chǎn)率，呈無色油。
化合物55的制備 化合物54(926.5mg，5.0mmol)于乙醚(10.5mL)的溶液冷卻至-78℃，以TMEDA(755μL，5.0mmol)處理，接著以30分鐘時間緩慢加入1.3M第二丁基鋰環(huán)己烷溶液(4.6mL，6.0mmol)。然后反應(yīng)溶液溫?zé)嶂?20℃，于該溫維持30分鐘，隨后溶液再度冷卻至-78℃且使用氣態(tài)二氧化碳滌氣15分鐘時間。然后反應(yīng)溶液緩慢溫?zé)嶂?℃，傾倒入1N鹽酸(100mL)及乙酸乙酯(50mL)的二相混合物內(nèi)。反應(yīng)溶液以乙酸乙酯萃取數(shù)次。乙酸乙酯萃取物經(jīng)組合，以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得化合物55(1.07克)，89％產(chǎn)率，呈無色油(兩種順式對映異構(gòu)物的混合物)。
化合物59a的制備 于0℃于化合物55(292mg，1.2mmol)在CH2Cl2(2.4mL)中的溶液內(nèi)加入TFA(2.4mL)。15分鐘后，反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝丶皵嚢?小時。然后反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，獲得化合物59a(309mg)，定量產(chǎn)率，呈淺黃色油。
化合物59b的制備
步驟1化合物56的制備 于化合物55(780mg，3.2mmol)于DMF(6.4mL)的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(663mg，4.8mmol)，接著加入甲基碘(300μL，4.8mmol)。讓反應(yīng)溶液攪拌隔夜。然后反應(yīng)混合物以水稀釋及以醚萃取數(shù)次。醚萃取物經(jīng)合并，以硫酸鎂脫水，過濾及真空濃縮。殘余物通過硅膠層析術(shù)純化(4％乙酸乙酯于己烷)，獲得535mg(65％)化合物56，呈無色油。
步驟2化合物57的制備 向化合物56(463mg，1.8mmol)在甲醇(2.6mL)中的溶液內(nèi)加入25wt％甲氧化鈉于甲醇溶液(100μL)。溶液攪拌隔夜。然后反應(yīng)混合物以水稀釋及以醚萃取數(shù)次。醚萃取物經(jīng)合并，以硫酸鎂脫水，過濾及真空濃縮。殘余物通過硅膠層析術(shù)純化(4％乙酸乙酯于己烷)，獲得363.6mg(79％)外消旋化合物57，呈無色油。
步驟3化合物58的制備
向化合物57(360mg，1.4mmol)在水中(2.75mL)與乙醇(5.50mL)的2∶1混合物的溶液內(nèi)加入氫氧化鉀丸粒(786mg，14mmol)，反應(yīng)溶液在室溫下攪拌至通過TLC證實反應(yīng)完成。然后反應(yīng)混合物以水稀釋及以醚萃取數(shù)次。醚萃取物經(jīng)合并，以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得化合物58(341mg)，定量產(chǎn)率，呈白色固體。
步驟4反應(yīng)混合物59b的制備向0℃于化合物58(292mg，1.2mmol)在CH2Cl2(2.4mL)中的溶液內(nèi)加入TFA(2.4mL)。15分鐘后，反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝丶皵嚢?小時。然后反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮獲得化合物59b(309mg)，定量產(chǎn)率，呈淺黃色油。
化合物60a及60b的制備 向化合物59a(或59b)(283mg，1.1mmol)在甲醇(5mL)中的溶液內(nèi)加入氫氧化鈀(75mg)，接著加入37wt％甲醛于水溶液(300μL)。饋入氣態(tài)氫氣(汽球壓力)，反應(yīng)混合物于氫氣氣氛下攪拌隔夜。然后反應(yīng)溶液經(jīng)西萊特床過濾，濃縮獲得化合物60a(或60b)(173mg)，定量產(chǎn)率，呈白色固體。
化合物61a及61b的制備 (61a及61b)向化合物60a及60b(11.0mg，0.07mmol)在CH2Cl2(350μL)中的溶液內(nèi)加入HBTU(40mg，0.11mmol)及DIEA(37μL，0.21mmol)。5分鐘后加入胺49(22.0mg，0.07mmol)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾及濃縮。殘余物通過硅膠層析術(shù)(CH2Cl2中的2％乙醇)純化，獲得15.1mg(96％)各別非對映異構(gòu)物61a及61b，呈無色油。
化合物62a的制備 于非對映異構(gòu)物61a(9.0mg，0.02mmol)于水(80μL)及乙醇(160μL)的2∶1混合物的溶液內(nèi)加入LiOH·H2O(840mg，0.20mmol)。反應(yīng)溶液攪拌隔夜。然后反應(yīng)混合物以1N鹽酸酸化至pH＝6.00。然后溶液以CH2Cl2萃取數(shù)次。CH2Cl2萃取物經(jīng)組合，以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得化合物62a(8.4mg)，定量產(chǎn)率，呈白色固體。
實例7化合物67b的制備 化合物64的制備 向L-青霉胺(L-penicillamine)(63)(300mg，2.0mmol)在甲醇(10mL)中的懸浮液內(nèi)加入芐醛(233mg，2.2mmol)，接著加入碳酸氫鈉(336mg，4.0mmol)。混合物加熱至回流，伴以攪拌經(jīng)16小時時間。冷卻至室溫后，以1N鹽酸酸化至pH值5，以乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)相經(jīng)濃縮獲得黃色固體，呈粗產(chǎn)物64(469mg，99％)。
化合物65的制備
向粗產(chǎn)物64(47mg，0.2mmol)于THF(1mL)的溶液內(nèi)，加入水性37％甲醛溶液(49μL，0.6mmol)，接著加入硼氫化鈉(38mg，0.6mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時。酸化至pH值5及以乙酸乙酯萃取后，有機(jī)相經(jīng)脫水及純化，獲得粗產(chǎn)物65(67mg，＞100％)。
化合物66a及66b的制備 向化合物65(29mg，0.115mmol)、胺鹽酸鹽49(15mg，0.043mmol)、CMC(55mg，0.129mmol)及HOAt(3mg，0.022mmol)的混合物內(nèi)，加入DMF(0.5mL)接著加入NMM(6mL，0.055mmol)。混合物在室溫下攪拌24小時。反應(yīng)通過加水(0.5mL)及甲醇(0.5mL)冷卻。通過RP HPLC(0-100％B經(jīng)30分鐘時間。A5％MeCN+0.15％TFA于水；B0.15％TFA于MeCN)分離及凍干后獲得產(chǎn)物66a(32％)及66b(75％)。
化合物67b的制備 向66b(4mg，0.0073mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液內(nèi)加入水性氫氧化鋰(1M，0.5mL)?；旌衔飻嚢?6小時，以1N鹽酸酸化。經(jīng)RP HPLC純化及凍干后，獲得產(chǎn)物67b(2.79mg，74％)。
實施例8化合物74的制備
化合物69的制備 向二乙基甘胺酸(68)(131mg，1.0mmol)在1N氫氧化鈉(1.5mL)的溶液內(nèi)加入二碳酸二第三丁酯(436mg，2.0mmol)于二 烷(1.0mL)的溶液。混合物攪拌16小時。以1N鹽酸酸化至pH值3，以乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)相經(jīng)組合，脫水及濃縮獲得粗產(chǎn)物69(135mg，58％)。
化合物70的制備 向粗產(chǎn)物69(135mg，0.58mmol)在甲醇(0.5mL)及THF(0.5mL)中的溶液內(nèi)加入三甲基硅烷基重氮甲烷(2M于己烷，2.0mmol)。溶液在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)獲得粗產(chǎn)物70(0.58mmol)。
化合物71的制備 向氫化鈉(160mg，60％，4mmol)在DMF(1mL)中的混合物內(nèi)加入化合物70(0.58mmol)在DMF(1mL)中的溶液，接著加入甲基碘(188μL，3mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時。加水冷卻反應(yīng)。產(chǎn)物71(118mg，2步驟共78％)以乙酸乙酯萃取，通過急速層析術(shù)(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化。
化合物72的制備 化合物71(118mg，0.46mmol)于濃鹽酸(1mL)的溶液在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)去除揮發(fā)物后獲得產(chǎn)物72。
化合物73的制備 于化合物72(30mg，0.166mmol)、胺49鹽酸鹽(39mg，0.166mmol)、CMC(141mg，0.332mmol)及HOAt(14mg，0.103mmol)的混合物內(nèi)加入DMF(1.5mL)，接著加入NMM(6mL，0.128mmo′)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時。反應(yīng)通過加水(0.5mL)及甲醇(0.5mL)冷卻。通過RP HPLC(0-100％B經(jīng)30分鐘時間。A5％MeCN+0.15％TFA于水；B0.15％TFA于MeCN)分離及凍干后獲得產(chǎn)物73(27mg，34％)。
化合物74的制備 于化合物73(18mg)于甲醇(0.5mL)的溶液內(nèi)加入水性氫氧化鋰(1M，0.5mL)。混合物攪拌16小時，然后通過1N鹽酸酸化。于RP HPLC純化及凍干后，獲得產(chǎn)物74(12.3mg，73％)。
實施例9化合物78的制備
化合物76的制備 在0℃于惰性氣氛下，向化合物75(123mg)在無水DCM(1mL)中的溶液內(nèi)逐滴加入1M DIBAL溶液(1.6mL)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌2小時，然后讓其溫?zé)嶂?0℃，然后再度冷卻至0℃。逐滴加入甲醇(0.22mL)，接著加入飽和氯化銨溶液(0.44mL)。加入DCM(20mL)，反應(yīng)混合物在室溫下激烈攪拌30分鐘。過濾，接著真空濃縮，獲得化合物76(73mg，65％)。
化合物77的制備 于化合物76(3mg)于乙(0.6mL)的溶液內(nèi)加入Dess Martin全碘甲烷(3.1mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后以乙醚(2mL)稀釋。所得懸浮液經(jīng)0.25微米PTFE注射器過濾器過濾，真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物化合物77(4mg)。
化合物78的制備
在室溫下向化合物77(3mg)于DCM(0.5mL)的溶液內(nèi)加入乙基乙酯基亞甲基三苯基磷烷(21mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時然后真空濃縮至干燥。層析純化獲得化合物78(1.48mg，44％)。
實施例10化合物81的制備 化合物79的制備 于0℃于惰性氣氛下，于化合物7b(10mg)于無水DCM(0.5mL)的溶液內(nèi)逐滴加入1MDIBAL溶液(0.085mL)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌1.5小時，然后逐滴加入甲醇(0.012mL)，接著加入飽和氯化銨溶液(0.024mL)。加入DCM(5mL)，反應(yīng)混合物在室溫下激烈攪拌20分鐘。過濾接著真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物化合物79(9mg，95％)。
化合物80的制備
于化合物79(5mg)于THF(0.5mL)的溶液內(nèi)加入碳酸氫鈉(3.6mg)及Dess Martin全碘甲烷(7.2mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物化合物80。
化合物81的制備 在室溫下，于化合物80(4.8mg)于乙醇(0.5mL)的溶液內(nèi)加入羥基胺鹽酸鹽(4mg)及乙酸鈉(6mg)。反應(yīng)混合物于40℃攪拌1.5小時，然后濃縮至干燥。殘余物溶解于DCM(0.2mL)及使用TFA(0.2mL)處理，在室溫下靜置10分鐘。真空濃縮至干燥，接著急速層析獲得化合物81(2.04mg)。
實施例11化合物87的制備 化合物84的制備 于0℃于惰性氣氛下，于化合物28(335mg)于THF(10mL)的溶液內(nèi)分成數(shù)份加入氫化鈉(65％于礦油分散液；144mg)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘，然后使用甲基碘(0.405mL)處理。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍以谑覝叵聰嚢?小時。水性處理后，接著層析純化，獲得化合物84(254mg，72％)。
化合物85的制備 化合物84(189mg)使用飽和鹽酸于甲醇(5mL)處理。反應(yīng)混合物在室溫下放置2小時，然后真空濃縮至干燥，獲得化合物85(145mg)。
化合物86的制備 在室溫下向化合物85(145mg)于DMF(3mL)的溶液內(nèi)加入(S)-N-Boc-tert-亮氨酸(483mg)、NMM(0.230mL)、HOAt(95mg)及CMC(884mg)。反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動16小時。水性處理后，接著層析純化，獲得中間物Boc化合物(249mg，93％)。中間物Boc化合物(60mg)溶解于甲醇(1mL)，使用飽和鹽酸于甲醇(3mL)處理及在室溫下靜置30分鐘。真空濃縮獲得化合物86(49mg)。
化合物87的制備 在室溫下向化合物86(49mg)于DMF(0.44mL)的溶液內(nèi)加入(S)-N-Boc-新-苯基丙氨酸(94mg)、NMM(34μL)、HOAt(21mg)及CMC(130mg)。反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動16小時。水性處理后，接著為層析純化，獲得中間物Boc化合物(41mg，47％)。中間物Boc化合物(5.5mg)溶解于DCM(1mL)及使用TFA(1mL)處理。反應(yīng)混合物在室溫下放置30分鐘然后真空濃縮至干燥。殘余物溶解于飽和鹽酸于甲醇(1mL)，在室溫下靜置，然后真空濃縮，獲得化合物87(4.39mg，89％)。
實施例12化合物91的制備 化合物88的制備 于0℃于惰性氣氛下，于化合物28(344mg)于0.5M漢尼氏堿(Hunnig′s base)于DCM(8mL)的溶液內(nèi)，逐滴加入甲烷磺酰氯(0.207mL)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌1.5小時，然后接受水性處理后，接著層析純化，獲得中間物甲烷磺酸酯(444mg)。中間物甲烷磺酸酯溶解于DMSO(2mL)，使用迭氮化鈉(258mg)處理。反應(yīng)混合物于40℃加熱6小時。水性處理后獲得化合物88(306mg，82％)。
化合物89的制備 化合物88(140mg)溶解于DCM(1mL)及使用TFA(1mL)處理。反應(yīng)混合物在室溫下靜置30分鐘然后真空濃縮至干燥。殘余物溶解于飽和鹽酸于甲醇(1mL)，在室溫下靜置，然后真空濃縮，獲得化合物89(109mg)。
化合物90的制備 在室溫下向化合物89(109mg)于DMF(2mL)的溶液內(nèi)加入(S)-N-Boc-tert-亮氨酸(347mg)、NMM(0.165mL)、HOAt(68mg)及CMC(635mg)。反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動16小時。水性處理后，接著層析純化，獲得中間物Boc化合物(173mg，87％)。中間物Boc化合物(51mg)溶解于甲醇(1mL)，使用飽和鹽酸于甲醇(3mL)處理及在室溫下靜置30分鐘。真空濃縮獲得化合物90(43mg)。
化合物91的制備 在室溫下向化合物90(42mg)于DMF(0.37mL)的溶液內(nèi)加入(S)-N-Boc-新-苯基丙氨酸(79mg)、NMM(28μL)、HOAt(17mg)及CMC(108mg)。反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動16小時。水性處理后，接著層析純化，獲得中間物Boc化合物(88mg)。中間物Boc化合物(80mg)溶解于飽和鹽酸于甲醇(5mL)及在室溫下靜置30分鐘，然后真空濃縮獲得化合物91(70mg，89％)。
實施例13C末端酸性化合物的一般制備程序 R2＝Me或EtR1＝參見下列實例 在室溫下向?qū)?yīng)甲酯或乙酯(例如化合物7b)在甲醇及四氫呋喃的適當(dāng)混合物的溶液內(nèi)，加入水性1M氫氧化鋰(10-50當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌、或搖動、或放置至起始物料酯類已經(jīng)完全被水解為止。尋常后續(xù)處理，接著層析純化，獲得所需C端酸性化合物(例如化合物82)。
實施例14化合物ER-807974的制備 化合物ER-807641的制備 向N-Boc-N-Me-L-纈胺酸(200克，0.86摩爾)、N，O-去甲基羥基胺(92.8克，0.95摩爾，1.1當(dāng)量)及DIEA(316.3mL，1.82摩爾，2.1當(dāng)量)在CH3CN(2升)的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，于0℃分成數(shù)份加入HBTU(360.7克，0.95摩爾，1.1當(dāng)量)。溶液又在0℃攪拌15分鐘，然后于25℃攪拌1小時。通過TLC(庚烷/乙酸乙酯1∶1)監(jiān)控反應(yīng)，當(dāng)不再觀察得化合物46時視為反應(yīng)完成。溶液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，然后稀釋于TBME(1升)。有機(jī)溶液以鹽酸(1N，500mL)、水(250mL)、碳酸氫鈉(飽和，250mL)及鹽水(250mL)洗滌。有機(jī)溶液以硫酸鎂(約120克)脫水。溶液經(jīng)硅膠床(約200克)過濾及濃縮。粗產(chǎn)物酰胺ER-807641未經(jīng)進(jìn)一步純化即供使用。
化合物ER-808993的制備 于-78℃，于酰胺ER-807641(207克，755mmol，1當(dāng)量)于無水THF(2070mL)的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)加入鋁氫化鋰溶液(1.0M/THF，754mL，755mmol，1.0當(dāng)量)。溶液于-78℃攪拌1小時。通過將反應(yīng)溶液添加至Na2SO4·10H2O(243克)于TBME(1.5升)的懸浮液，于-78℃冷卻反應(yīng)。漿液緩慢溫?zé)嶂良s15℃，然后經(jīng)西萊特(Celite)襯墊過濾。濾液經(jīng)濃縮，獲得粗產(chǎn)物醛ER-808993，呈澄清油，且未經(jīng)進(jìn)一步純化即供使用157.9克(97％)。
化合物ER-808995-01的制備 分子團(tuán)A在25℃下向醛ER-808993(138克，641mmol，1當(dāng)量)在無水THF(1.4升)的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)加入Ph3P＝CMeCO2Et(256克，705.1mmol，1.1當(dāng)量)。溶液在室溫下攪拌18小時。該段時間后反應(yīng)尚未完成。溶液回流加熱5小時，隨后TLC顯示未殘留任何醛。溶液冷卻至室溫，加入庚烷(1.5升)。觀察得副產(chǎn)物Ph3P＝O沉淀。混合物經(jīng)硅膠(200克)柱塞過濾。濾液濃縮至最小量容積(約50mL)，殘余物溶解于乙酸乙酯(800mL)。
步驟B向粗產(chǎn)物ER-808994在乙酸乙酯(800mL)的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)加入MSA(80mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘(攪拌至通過TLC證實反應(yīng)完成)。胺基酯MSA鹽使用水(2×300mL)由有機(jī)溶液萃取。水層以飽和碳酸氫鈉(300mL)中和至pH值7-8。所得溶液使用乙酸乙酯(2×400mL)萃取，以鹽水(300mL)洗滌，以硫酸鎂脫水及過濾。游離胺基酯的乙酸乙酯溶液通入氯化氫(氣體)，ER-808995鹽酸鹽沉淀出，在氮下通過過濾收集。
化合物ER-803921-01的制備 向25℃于ER-808995(61.2克，259.6mmol，1當(dāng)量)、N-Boc-tBu-Gly-OH(90.1克，389.4mmol，1.5當(dāng)量)及DIEA(158mL，906.6mmol，3.5當(dāng)量)于無水DCM(612mL)的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)加入HBTU(147.7克，389.4mmol，1.5當(dāng)量)。溶液在室溫下攪拌4小時。濃縮后，固體殘余物懸浮于TBME(250mL)?；旌衔锝?jīng)硅膠床(約120克)過濾，濾液以水性鹽酸溶液(1N，200mL)、水(200mL)及碳酸氫鈉(飽和，200mL)洗滌。有機(jī)層以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。分離N-Boc-胺基酯ER-808996為油。此中間物再溶解于乙酸乙酯(120mL)，加入MSA(75mL)。溶液在室溫下攪拌1小時，此時通過TLC證實反應(yīng)完成。胺基酯MSA鹽使用水(2×250mL)萃取，接著以氫氧化鈉溶液(約50％，300mL)中和至pH值約8-9。游離胺使用TBME(2×30mL)萃取。組合有機(jī)溶液以水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌。以硫酸鎂脫水及過濾后，通入氯化氫(氣體)，獲得ER-803921鹽酸鹽，呈白色固體，于約5℃下通過過濾來收集。
化合物ER-808998的制備 D-哌啶酸(100.0克，0.77摩爾，1當(dāng)量)及氫氧化鈀(20％wt.鈀，10克)于甲醇/丙酮混合物(2∶1v/v，1.5升)的經(jīng)攪拌的懸浮液接受氫化(氫氣60psi)24小時。反應(yīng)通過TLC(乙醇)監(jiān)控，未觀察得D-哌啶酸時，視為反應(yīng)完成。混合物經(jīng)西萊特(約50克)床過濾。澄清濾液濃縮至約100mL及加入TBME(50mL)。ER-808998經(jīng)過濾，呈白色結(jié)晶固體，88％產(chǎn)率。
化合物ER-807961的制備 向二肽ER-803921(5.0克，16.8mmol，1當(dāng)量)，N-iPr-哌啶酸ER-808998(3.7克，21.8mmol，1.3當(dāng)量)及HBTU(8.3克，21.8mmol，1.3當(dāng)量)在50mLDCM中經(jīng)攪拌的溶液內(nèi)于25℃逐滴加入DIEA(7.3mL，41.9mmol，2.5當(dāng)量)?；旌衔飻嚢?8小時(隔夜)，此時反應(yīng)通過TLC(庚烷/乙酸乙酯1∶1)被視為完成?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，加入TBME(50mL)。殘余“稠厚”油經(jīng)西萊特襯墊過濾而由醚溶液分離。濾液以水性鹽酸(1M，3×25mL)洗滌。組合水相于乙酸乙酯(25mL)存在下以氫氧化銨中和至pH值8-9。水層經(jīng)分離，使用TBME(25mL)回萃取。合并有機(jī)相以鹽水洗滌及以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得三肽-氨基-酯ER-807961，93％產(chǎn)率。
化合物ER-807974的制備
向酯ER-807961(5.0克，16.8mmol)在5∶1 THF/水(50mL)的經(jīng)攪拌的溶液內(nèi)加入氫氧化鋰(3.50克，83.8mmol)，混合物在室溫下攪拌20小時。反應(yīng)通過TLC(乙醇)監(jiān)控，當(dāng)未觀察到ER-807961時，反應(yīng)被視為完成。懸浮液以硫酸(約0.50mL)酸化至pH值7。混合物以乙酸乙酯(3×25mL)萃取。組合有機(jī)溶液以鹽水(20mL)洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。殘余物使用TBME濕磨獲得1.8克(83％)稠厚油狀的自由態(tài)堿ER-807974。
實施例15化合物ER-808367的制備 化合物2Z的制備 向D-哌啶酸1Z(750mg，5.81mmol)在甲醇(23.2mL)及2-丁酮(11.6mL)中的懸浮液內(nèi)加入氫氧化鈀(175mg)。饋進(jìn)氣態(tài)H2(汽球壓力)，讓反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下攪拌隔夜。然后反應(yīng)溶液經(jīng)西萊特床過濾，濃縮獲得粗產(chǎn)物白色固體。粗產(chǎn)物接受急速層析術(shù)(硅膠)，使用100％乙醇洗提。如此獲得化合物2Z(721mg，白色固體)，呈非對映異構(gòu)物混合物，67％產(chǎn)率。
化合物3Z及4Z的制備
通過急速層析術(shù)分離非對映異構(gòu)物于化合物2Z(650mg，3.51mmol)于DMF(8.8mL)的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(728mg，5.27mmol)及對硝基芐基溴(1.1克，5.27mmol)。反應(yīng)混合物攪拌隔夜。反應(yīng)溶液以水稀釋，以乙醚萃取數(shù)次。醚萃取物經(jīng)合并，以水及鹽水洗滌。溶液以硫酸鎂脫水，過濾及真空濃縮。然后粗產(chǎn)物非對映異構(gòu)物混合物通過急速層析術(shù)分離，使用8％乙酸乙酯于己烷洗提，獲得各別非對映異構(gòu)物，呈灰黃色油。獲得化合物3Z(360mg)，32％產(chǎn)率，帶有Rf＝0.590(硅膠，在己烷中使用30％乙酸乙酯)。獲得化合物4Z(652mg)，58％產(chǎn)率，帶有Rf＝0.482(硅膠，使用30％乙酸乙酯于己烷)。
化合物ER-809439的制備 向化合物3Z(320mg，1.0mmol)在甲醇(10mL)中的溶液內(nèi)加入氫氧化鈀(50mg)。饋進(jìn)氣態(tài)H2(汽球壓力)，反應(yīng)混合物于氫氧氣氛下攪拌3小時。然后反應(yīng)溶液經(jīng)西萊特床過濾，濃縮獲得化合物ER-809439(185mg)，呈白色固體，定量產(chǎn)率?；衔顴R-809439，Rf＝(SiO2，0.292，100％EtOH)。
化合物ER-809447的制備使用類似用于制備化合物ER-809439的程序。化合物ER-809447，Rf＝(SiO2，0.292，100％EtOH)。
化合物ER-808357的制備 組合化合物49(9.6mg，0.031mmol)，N-第二丁基哌啶酸ER-809439(5.2mg，0.028mmol)、HBTU(12.9mg，0.034mmol)。加入DMF(0.28mL)接著加入DIEA(14.9mL，0.084mmol)。溶液在室溫下在氮下攪拌20小時。溶液通過RP HPLC直接純化，獲得化合物ER-808357的三氟乙酸鹽(13.6mg，82％)。
化合物ER-808367的制備 化合物ER-808357的三氟乙酸鹽(10.4mg，0.018mmol)在室溫下溶解于1∶2水/乙醇(0.072mL/0.144mL)中。加入氫氧化鋰(7.5克，0.18mmol)。懸浮液在室溫下攪拌19小時。溶液通過RP HPLC直接純化，獲得化合物ER-808367的三氟乙酸鹽(10.1mg，定量產(chǎn)率)。
實施例16化合物ER-808368的制備 化合物ER-808358的制備 使用類似用于制備化合物ER-808357的程序。
化合物ER-808368的制備 使用類似用于制備化合物ER-808367的程序。
實施例17化合物ER-808662的制備
化合物5Z的制備 于D-哌啶酸1Z(1.00克，7.74mmol)于甲醇(31mL)及3-甲基-2-丁酮(15.5mL)的懸浮液內(nèi)加入三乙基胺(1.1mL)及Pd(OH)2(250mg)。饋進(jìn)氣態(tài)H2(汽球壓力)，反應(yīng)混合物于氫氣氣氛下攪拌隔夜。然后反應(yīng)溶液經(jīng)西萊特床過濾，及濃縮獲得粗產(chǎn)物白色固體。粗產(chǎn)物接受急速層析術(shù)(硅膠)，以100％乙醇洗提。獲得化合物5Z(377.9mg，白色固體)，呈單一非對映異構(gòu)物，24.5％產(chǎn)率。Rf＝(SiO2，0.280，100％EtOH)。
化合物ER-808656的制備 使用類似用于制備化合物ER-808357的程序。
化合物ER-808662的制備 使用類似用于制備化合物ER-808367的程序。
化合物ER-809638至ER-809650是根據(jù)化合物ER-808368或ER-808662的程序制備，但有一項改變使用N-BOC-L-纈胺酸替代N-BOC-N-甲基-L-纈胺酸(46)。視情況使用化合物ER-808998、ER-809439及5Z。
實施例18化合物ER-808824的制備 化合物6Z的制備 組合化合物48(325.5mg，1.38mmol)、L-N-BOC-纈胺酸(300.0mg，1.38mmol)、HBTU(628.3mg，1.66mmol)。加入CH2Cl2(7mL)，接著加入DIEA(0.72mL，4.14mmol)。溶液在室溫下在氮下攪拌1小時。溶液經(jīng)真空濃縮，粗產(chǎn)物通過急速層析術(shù)(硅膠)純化，使用4％乙酸乙酯于己烷洗提。獲得化合物6Z(476.8mg)，呈無色油，86.7％產(chǎn)率。
化合物7Z的制備 化合物6Z(450mg，1.13mmol)直接溶解于4N鹽酸/二烷(2.8mL)。反應(yīng)攪拌隔夜，然后真空濃縮獲得化合物7Z(374.8mg)，呈白色固體，定量產(chǎn)率。
化合物ER-808815的制備 使用類似用于制備化合物ER-808357的程序。
化合物ER-808824的制備 使用類似用于制備化合物ER-808367的程序。
實施例19生物檢定分析在若干具體實施例中，試驗本發(fā)明化合物的試管及活體內(nèi)活性。篩檢方法包括使用一組人類癌細(xì)胞系的標(biāo)準(zhǔn)試管試驗細(xì)胞生長抑制檢定分析、U937(ATCC存取編號CRL1593)有絲分裂封阻可逆性檢定分析、小鼠血清穩(wěn)定性檢定分析、MDR檢定分析及細(xì)胞毒性檢定分析。若干其它具體實施例中，本發(fā)明化合物是在活體內(nèi)腫瘤異種移植物的生長抑制檢定分析評比。
活體試驗強(qiáng)度是于MDA-MB-435細(xì)胞生長抑制檢定分析量測，活性化合物(IC50＜20nM)是于可逆性檢定分析、MDR檢定分析及小鼠血清穩(wěn)定性檢定分析評比。此外，活性化合物是于IMR-90細(xì)胞毒性檢定分析且于一組人類癌細(xì)胞系(包括實體腫瘤及非實體腫瘤)的額外細(xì)胞生長抑制檢定分析試驗。
細(xì)胞生長抑制檢定分析經(jīng)培養(yǎng)的人類癌細(xì)胞(包括乳癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、白血病、淋巴瘤及其它腫瘤)接種于96孔孔板，于試驗化合物連續(xù)存在下生長72或96小時。本細(xì)胞生長抑制檢定分析使用的人類細(xì)胞系包括但非限于下列實體腫瘤細(xì)胞系及非實體腫瘤細(xì)胞系DLD-1結(jié)腸癌細(xì)胞(ATCC存取編號CCL-221)、DU 145前列腺癌細(xì)胞(ATCC存取編號HTB-81)、H460非小細(xì)胞肺癌、HCT-15結(jié)腸癌細(xì)胞(ATCC存取編號CCL-225)、HEL紅白血病細(xì)胞、HL-60前骨髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞(ATCC存取編號CCL-240)、K562白血病(ATCC存取編號CCL-243)、LOX黑素瘤、MDA-MB-435乳癌細(xì)胞、U937淋巴瘤細(xì)胞(ATCC存取編號CRL 1593)、PANC-1胰癌(ATCC存取編號CRL-1469)、HCC-2998結(jié)腸癌(NCI-Frederick癌癥DCTD腫瘤/細(xì)胞系儲存庫)、HCT 116結(jié)腸癌(ATCC存取編號CCL-247)、HT-29結(jié)腸癌(ATCC存取編號HTB-38)、LoVo結(jié)腸癌(ATCC存取編號CCL-229)、SW-480結(jié)腸癌(ATCC存取編號CCL-228)、SW-620結(jié)腸癌(ATCC存取編號CCL-227)且COLO-205結(jié)腸癌(ATCC存取編號CCL-222)。對于單層培養(yǎng)，生長是使用基于甲基藍(lán)的微量培養(yǎng)檢定分析(Finlay等人，Anal.Biochem.，139272-277，1984)的修改方法(Amin等人，Cancer Res.，476040-6045，1987)評比。于620nm及405nm的吸光比是于Titertek多重掃描MCC/340孔板讀取器量測，于405nm的吸光比由620nm的吸光比扣除。用于懸浮液培養(yǎng)，生長是使用基于3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑的檢定分析評比(Mosmann等人，免疫方法期刊，6555-63，1983)，修改如后。于試驗化合物共同培養(yǎng)4日后，經(jīng)過滅菌過濾的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑添加至各孔(終濃度，0.5mg/mL)，孔板于37℃培養(yǎng)4小時。然后酸-異丙醇(0.1N鹽酸于異丙醇，150mL)添加至各孔，結(jié)果所得 贊晶體通過溫和混合溶解。于Titertek多重掃描MCC/340孔板讀取器量測于540nm的吸光比。
有絲分裂阻斷可逆性檢定分析是如所述進(jìn)行(參考B.Littelfield等人，2001年4月10日的專利案US 6,214,865 B1；該案全文以引用方式并入本文)。
簡言之，U937(ATCC存取編號CRP 1593)暴露于不等濃度的化合物經(jīng)歷12小時。將化合物洗滌去除，讓細(xì)胞恢復(fù)額外10小時。離心收集細(xì)胞，于70％乙醇固定。細(xì)胞于PBS洗滌，與RNase A共同培育及使用碘化丙啶染色。于Becton Dickinson FACScan進(jìn)行單一通道流細(xì)胞量測術(shù)；使用Becton DickinsonCELLQuest軟體進(jìn)行資料的收集與分析。于通過組織學(xué)攝影分析DNA含量前，通過由于FL2-W/FL2-A一次作圖的適當(dāng)閘控分析消除雙峰事件(量測作為FL2-A)。
利用MDR檢定分析量測活體外活性。本方法為前述標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞生長抑制檢定分析的修改方法。使用兩種經(jīng)培養(yǎng)的人類癌細(xì)胞系人類子宮瘤MDR陰性MES-SA細(xì)胞(ATCC存取編號CRL-1976)及人類子宮瘤MDR陽性MES-SA/Dx5細(xì)胞(ATCC存取編號CRL-1977)。細(xì)胞以7500細(xì)胞/孔密度接種于96孔微力價孔板。細(xì)胞于有或無試驗化合物存在下培養(yǎng)96小時。使用以基于甲基藍(lán)的微量培養(yǎng)檢定分析(Finlay等人，Anal.Biochem.，139272-277，1984)的修改方法(Amin等人，Cancer Res.，476040-6045，1987)評估細(xì)胞生長。于Titertek多重掃描MCC/340孔板讀取器量測于620nm及405nm的吸光比，于405nm的吸光比由620nm的吸光比中扣除。求出可抑制細(xì)胞生長達(dá)50％的化合物濃度比，且用來估計化合物對MDR的敏感度(MDR＝多重抗藥性或P-糖蛋白媒介藥物流出流)。若干例中，使用一對不同的細(xì)胞系MDR-陰性鼠白血病細(xì)胞P388/S及MDR-陽性鼠白血病細(xì)胞P388/VMDRC.04。細(xì)胞于4000細(xì)胞/孔密度接種于96孔微力價孔板。細(xì)胞于有或無試驗化合物存在下培養(yǎng)72小時。細(xì)胞生長是使用基于3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑的檢定分析評比(Mosmann等人，J.Immunol.Methods，6555-63，1983)，修改如后。于試驗化合物共同培養(yǎng)3日后，經(jīng)過滅菌過濾的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑添加至各孔(終濃度，0.5mg/mL)，孔板于37℃培養(yǎng)4小時。然后酸-異丙醇(0.1N鹽酸于異丙醇，150mL)添加至各孔，結(jié)果所得 贊晶體通過溫和混合溶解。于Titertek多重掃描MCC/340孔板讀取器量測于540nm的吸光比。
對酯酶分解的穩(wěn)定性是于小鼠血清穩(wěn)定性檢定分析量測。小鼠血清的活性盡管試管試驗的活性有展望，但該活性可能導(dǎo)致化合物于活體內(nèi)的去活化。前述標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞生長抑制檢定分析的修改方法用于量測試驗化合物對酯分解的穩(wěn)定性。使用人乳癌細(xì)胞系MDA-MB-435或人前列腺癌細(xì)胞系DU 145。細(xì)胞以7500細(xì)胞/孔密度接種于96孔微力價孔板。于細(xì)胞生長抑制檢定分析，于試驗化合物添加至細(xì)胞前，試驗化合物于37℃于100％小鼠血清或正常生長培養(yǎng)基培養(yǎng)6小時。隨后，試驗化合物添加至含細(xì)胞的96孔微力價孔板。細(xì)胞于有或無試驗化合物存在下培養(yǎng)96小時。細(xì)胞的生長是使用基于甲基藍(lán)的微量培養(yǎng)檢定分析(Finlay等人，Anal.Biochem.，139272-277，1984)的修改方法(Amin等人，Cancer Res.，476040-6045，1987)評比。于Titertek多重掃描MCC/340量測于620nm及405nm的吸光比。評比化合物暴露于小鼠血清酯酶后，試驗化合物抑制細(xì)胞生長的能力。
細(xì)胞毒性檢定分析。為了量測化合物對正常非分裂細(xì)胞的毒性，使用休眠IMR-90正常人類纖維母細(xì)胞(ATCC存取編號CCL-186)。IMR-90細(xì)胞接種于96孔微力價孔板，生長至融合(72小時)。經(jīng)72小時生長后，細(xì)胞經(jīng)洗滌，培養(yǎng)基由正常含10％胎牛血清的培養(yǎng)基替代成含低濃度血清(0.1％)的培養(yǎng)基。經(jīng)由又于含0.1％血清生長培養(yǎng)基培養(yǎng)72小時讓細(xì)胞變休眠。細(xì)胞與試驗化合物共同培養(yǎng)24小時。使用凡萊特(ViaLight)HS套件組(LumiTech Ltd)量測細(xì)胞ATP濃度。細(xì)胞毒性化合物羰基氰化物用于全部檢定分析作為細(xì)胞毒性的陽性對照。
小鼠活體內(nèi)抗腫瘤活性量測?；铙w內(nèi)腫瘤異種移植物研究是采用免疫缺損小鼠(裸鼠)進(jìn)行。小鼠(雌性Ncr無胸腺小鼠)皮下植入人類腫瘤異種移植物(包括乳癌MDA-MB-435、結(jié)腸癌COLO-205、HCT-15、HCT-16、HCC-2998、HT-29、SW-620、DLD-1、LoVo、黑素瘤LOX、肺癌H522、胰癌PANC-1)。當(dāng)異種移植物達(dá)到75-200立方毫米或400-600立方毫米大小時，于化合物投藥的第一日稱動物體重且隨機(jī)分組成每組8-10頭。試驗化合物是經(jīng)靜脈及腹內(nèi)投藥。每周量測兩次腫瘤及體重。
權(quán)利要求
1.一種具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物 及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物；其中n為0、1、2、3或4；X1及X2各自獨(dú)立地為CRARB、C(＝O)、或-SO2-；其中RA及RB每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R1及R2各自獨(dú)立地為氫、-(C＝O)RC或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RC每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORD、或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RD為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R3及R4于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；或其中R1、R2、R3及R4基團(tuán)中的任兩個可共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；R5、R6及R7各自獨(dú)立地為氫、-(C＝O)RE或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RE于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORF、或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R5、R6及R7基團(tuán)中的任兩個一起形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RF為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；或當(dāng)NR7是通過雙鍵鍵聯(lián)至R時，R7可不存在；R為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且Q為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RQ′及RQ″各自獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或RQ′與RQ″與其附接的氮原子可共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其條件為(viii)該化合物非天然出現(xiàn)的半星芒體(Hemiasterlin)；且(ix)下列基團(tuán)并非如定義般同時出現(xiàn)n為1；X1及X2各自為C(＝O)；R1為氫、視情況經(jīng)取代的烷基或酰基，或視情況經(jīng)取代的亞甲基或-CH＝基鍵結(jié)至吲哚分子團(tuán)，由此形成三環(huán)分子團(tuán)；R2為氫、視情況經(jīng)取代的烷基或?；?，或當(dāng)R1為如上定義的-CH＝時不存在；R3為氫或當(dāng)CR3及CRyRz如本文定義般是通過雙鍵鍵聯(lián)時不存在；R4為具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán)； 其中Rw、Ry及Rz各自獨(dú)立地為氫或視情況經(jīng)取代的烷基或?；虍?dāng)CR3及CRyRz如本文定義般是通過雙鍵鍵聯(lián)時Rz不存在；限制為Ry及Rz非同時為氫；Rx為氫或可選取代基，或當(dāng)R1為視情況經(jīng)取代的亞甲基或如上所定義的-CH＝基時為不存在；Y為可選取代基且m為0、1、2、3或4；R5為氫、OH或視情況經(jīng)取代的烷基或?；籖6為氫或視情況經(jīng)取代的烷基；R7為氫或烷基；且-R-X2-Q共同表示視情況經(jīng)取代的烷基分子團(tuán)或-Q′-C(O)X，其中Q′為視情況經(jīng)取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2C＝-C-或苯撐分子團(tuán)，其中X為-OR′、-SR′或-NR′R″，且R′及R″于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或視情況經(jīng)取代的烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物不含多于四個的連續(xù)α-氨基酸殘基；且其中下列一個或多個基團(tuán)并非如定義般同時出現(xiàn)(a)n為1；X1及X2各自為C(＝O)；R1及R2各自獨(dú)立地為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、Ar-脂族-、Ar-脂環(huán)族-；且當(dāng)R1及R2中的至少一個為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、Ar-脂族-、Ar-脂環(huán)族-及兩者皆非Ar、Ar-脂族-、或Ar-脂環(huán)族-時，R1及R2可共同形成三員至七員環(huán)；其中Ar被定義為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、噻唑基、呃唑基或吡啶基；R3為氫；R4為-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自獨(dú)立地為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、Ar-脂族-、Ar-脂環(huán)族-；且當(dāng)R4a及R4b中的至少一個為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、Ar-脂族-、Ar-脂環(huán)族-及兩者皆非Ar、Ar-脂族-或Ar-脂環(huán)族-時，R4a及R4b可共同形成三員至七員環(huán)；且R4c為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、Ar-脂族-、Ar-脂環(huán)族-及Ar；其中Ar定義完全如上；R5、R6及R7各自獨(dú)立地為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、Ar-脂族-、Ar-脂環(huán)族-及Ar；R為選自由下列各基組成的群組的分子團(tuán)含有一至六個碳原子的直鏈、飽和或不飽和、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基；且Q為-ORG、-SRG、-NRGRH、-NHCH(RK)CO2H或-NRCH(RK)CO2H，其中RG及RH各自獨(dú)立地為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族或雜脂環(huán)族；RK為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族，或具有結(jié)構(gòu)-(CH2)tNRK1RK2的分子團(tuán)，其中t＝1-4且RK1及RK2獨(dú)立地為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族或-C(NH)(NH2)；(b)n為1；X1及X2各自為C(＝O)；R1為視情況經(jīng)取代的亞甲基或-CH＝基鍵結(jié)至吲哚分子團(tuán)，由此形成三環(huán)分子團(tuán)；R2為氫、視情況經(jīng)取代的烷基或?；?，或當(dāng)R1為如上所定義的-CH＝時為不存在；R3為氫或當(dāng)CR3及CRyRz如本文定義般是通過雙鍵鍵聯(lián)時不存在；R4為具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán)； 其中Rw、Ry及Rz各自獨(dú)立地為氫或視情況經(jīng)取代的烷基或酰基，或當(dāng)CR3及CRyRz如本文定義般是是通過雙鍵鍵聯(lián)時Rz不存在；Rx為氫或可選取代基，或當(dāng)R1為視情況經(jīng)取代的亞甲基或如本文定義的-CH＝基時為不存在；Y為可選取代基且m為0、1、2、3或4；R5為氫、OH或視情況經(jīng)取代的烷基或?；籖6為氫或視情況經(jīng)取代的烷基；R7為氫或烷基；且-R-X2-Q共同表示視情況經(jīng)取代的烷基分子團(tuán)；(c)n為1；X1為C＝O；R1為甲基；R2及R3共同形成哌啶分子團(tuán)；R4及R5各自為氫；R6為-CH(CH3)CH2CH3；R7為-CH2OC(＝O)CH2CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH2CH3或-CH2OC(＝O)CH2CH3；且-R-X2-Q共同表示具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán) (d)n為1；X1為C＝O；R1、R2及R7各自為甲基；R3及R5各自為氫；R4及R6各自為異丙基；且-R-X2-Q共同表示具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán) 其中Rx為氫或2-噻唑基；及/或(e)n為1；X1為C＝O；R1及R2各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基；R3及R5各自為氫；R4及R6各自為異丙基；R7為甲基；且-R-X2-Q共同表示具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán) 其中v為0、1或2；R′為氫或C1-4烷基；R″為C1-6烷基氨基；羥基；視情況經(jīng)苯基或芐基取代的C3-7環(huán)烷基氨基；芳基氨基；C1-4烷氧基；苯肼基；雜環(huán)基其視情況經(jīng)一至三個選自由芐基、二苯甲基、烷基、羥基、烷氧基、烷基氨甲酰基氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基、苯基或鹵素組成的群組的取代基取代；雜環(huán)氨基；雜環(huán)烷基氨基，其雜環(huán)基視情況經(jīng)一至三個選自由芐基、二苯甲基、烷基、羥基、烷氧基、烷基氨甲?；趸?、氨基、二-烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基，或鹵素組成的群組的取代基取代；芳烷氧基或芳烷基皆視情況經(jīng)一至三個選自由鹵素、烷氧羰基、氨磺?；⑼榛恃趸?、氰基、單-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羥基、烷氧羰基氨基、雜環(huán)基、1，3-二氧雜戊環(huán)基、1，4-二氧雜戊環(huán)基、氨基、氨磺酰基或芐基組成的群組的取代基取代；或芳烷基氨基，其具有C1-4烷撐且芳基視情況經(jīng)一至三個選自由鹵素、烷氧羰基、氨磺?；?、烷基羰氧基、氨甲?；趸?、氰基、單-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羥基、烷氧羰基氨基、雜環(huán)基、1，3-二氧雜戊環(huán)基、1，4-二氧雜戊環(huán)基、氨基或芐基組成的群組的取代基取代；且R為氫、視情況經(jīng)一至三個選自由羥基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基羰氧基、氨甲?；趸螓u素組成的群組的取代基取代的烷基；烯基；炔基；C3-7環(huán)烷基；視情況經(jīng)一至三個選自由鹵素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氰基、單-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羥基、烷氧羰基氨基、雜環(huán)基、1，3-二氧雜戊環(huán)基、1，4-二氧雜戊環(huán)基、氨基或芐基組成的群組的取代基取代的芳基；芳烷基，其具有視情況經(jīng)一至三個選自由鹵素、烷氧羰基、氨甲?；?、氨磺?；⑼榛恃趸?、氰基、單-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羥基、烷氧羰基氨基、雜環(huán)基、1，3-二氧雜戊環(huán)基、1，4-二氧雜戊環(huán)基、氨基或芐基組成的群組的取代基取代的芳基；或雜環(huán)烷基；其中如上(e)段引述的基團(tuán)定義如下烷基是指直鏈或支鏈烴基，其視情況地經(jīng)以羥基、烷氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、乙酰氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、氨甲酰氧基、氨甲?；螓u素取代；烯基是指帶有至少一個雙鍵的如上文對烷基定義的烴鏈；炔基是指帶有至少一個三鍵的如上文對烷基定義的烴鏈；C3-7環(huán)烷基是指含3-7個碳原子視情況經(jīng)烷基、苯基、氨基、羥基或鹵素取代的飽和環(huán)狀烴基；C1-4烷撐是指含1-4個碳原子的雙基直鏈或支鏈烴鏈；芳烷基是指附接至烷撐基團(tuán)的芳基；雜環(huán)基是指含有一至三個選自由O、N及S或其組合的雜原子的飽和、不飽和或芳香族單價環(huán)狀基團(tuán)，其視情況經(jīng)一或多次芐基、二苯甲基、烷基、羥基、烷氧基、烷基氨甲酰氧基、氨基、單-或二-烷基氨基、?；被?、烷氧羰基氨基或鹵素所取代；氨基是指-NH2且包括進(jìn)一步經(jīng)此項技術(shù)中已知的低碳數(shù)烷基或氮保護(hù)基團(tuán)所取代的氨基；環(huán)烷基氨基是指通過氨基基團(tuán)附接至結(jié)構(gòu)的如上文定義的環(huán)烷基；芳基氨基被定義為芳基-NH-；芳烷基氨基被定義為芳烷基-NH-；氨甲?；侵?C(＝O)-NH2基團(tuán)；氨甲酰氧基是指-O-C(＝O)-NH-基團(tuán)；烷基氨甲酰氧基是指-O-C(＝O)-NH-烷基基團(tuán)；烷基羰氧基是指-O-C(＝O)-烷基基團(tuán)；芳烷氧基是指-O-芳烷基基團(tuán)；且烷硫基是指烷基-S-基團(tuán)。根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其限制條件是下列基團(tuán)并非如定義般同時出現(xiàn)n為1；X1及X2各自為C(＝O)；R1及R2各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、乙?；?；或R1及R2可共同形成選自由環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基組成的群組的分子團(tuán)；R3為氫；R4為-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自獨(dú)立地為甲基、乙基、正丙基或正丁基；或R4a及R4b可共同形成選自由β-環(huán)丙基、β-環(huán)丁基、β-環(huán)戊基及β-環(huán)己基組成的群組的分子團(tuán)；及R4c為苯基、萘基、蒽基或吡咯基；R5及R7各自獨(dú)立地為氫或甲基；R6為含三至六個碳原子的支鏈烷基；且-R-X2-Q共同表示具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán) 其中R′為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、異丁基或第二丁基；R″為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第二丁基；且Q為OH或ORG，其中RG為含一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基。根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其限制條件是下列基團(tuán)并非如定義般同時出現(xiàn)n為1；X1及X2各自為C(＝O)；R1、R3及R5各自為氫；R2為甲基；R4為-CR4aR4bR4c，R6為第三丁基；且-R-X2-Q共同表示具有如下結(jié)構(gòu)的分子團(tuán) 其中R′為異丙基；R″為甲基；且Q為OH；且(a)R4a及R4b各自為甲基；R4c為甲基或苯基；且R7為氫或甲基；(b)R4a及R4b各自為甲基；R4c為氫；且R7為甲基；或(c)R4a及R4b各自為氫；R4c為苯基；且R7為甲基。根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-，且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R8a、R9a及R10a各自獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且其中R7、R8a、R9a及R10a基團(tuán)中的任兩個可形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R5及R9a各自為氫，且R6、R7、R8a及R10a各自獨(dú)立地為烷基，藉此該烷基分子團(tuán)可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀的。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R6為第三丁基、R7及R10a各自為甲基且R8a為異丙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中X2為C＝O且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中X1為C＝O、SO2或CRARB，其中RA及RB各自獨(dú)立地為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中RA及RB各自為氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中X1為C＝O且化合物具有如下結(jié)構(gòu)； 其中X2為C＝O、SO2或CRARB，其中RA及RB各自獨(dú)立地為氫、脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中RA及RB各自為氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中X1為C＝O；Q為視情況經(jīng)取代的含氮環(huán)狀分子團(tuán)，且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中A、B、D或E于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為CHRi、CRiRii、O、S、NRiRii，其中Ri及Rii于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為不存在、氫、C(＝O)Riii或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；或其中任兩個相鄰Ri、Rii或Riii基團(tuán)共同形成含3-6個原子的脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中Riii于每次出現(xiàn)時為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；N與A、A與B、B與D、D與E及E與N各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵進(jìn)行鍵聯(lián)；且a、b、d及e各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5、6或7，其中a、b、d及e的和為4-7。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中n為1；R1及R2各自為氫或低碳數(shù)烷基；且R3及R4各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、-烷基(芳基)或酰基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R5及R9a各自為氫，且R6、R7、R8a及R10a各自獨(dú)立地為烷基，藉此該烷基分子團(tuán)可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀或飽和或不飽和。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R6為第三丁基、R7及R10a各自為甲基且R8a為異丙基。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中a、b、d及e各自為1；B及D各自為CH2；且A及E各自獨(dú)立地為CH2、CHRi、CHORi、CHNRiRii、CH(C＝O)Ri、CH(C＝O)ORi或CH(C＝O)NRiRii，其中Ri及Rii于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、烷基或雜烷基；藉此該等烷基及雜烷基分子團(tuán)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀或飽和或不飽和。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中n為1；R1及R2各自獨(dú)立地為氫或甲基；R3為氫且R4為-CR4aR4bR4c；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4a及R4b各自獨(dú)立地為氫或低碳數(shù)烷基，且R4c為芳基或雜芳基分子團(tuán)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R4c為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R5及R9a各自為氫，且R6、R7、R8a及R10a各自獨(dú)立地為烷基，藉此該烷基分子團(tuán)可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀或飽和或不飽和。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R6為第三丁基、R7及R10a各自為甲基且R8a為異丙基。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中a、b、d及e各自為1；B及D各自為CH2；且A及E各自獨(dú)立地為CH2、CHRi、CHORi、CHNRiRii、CH(C＝O)Ri、CH(C＝O)ORi或CH(C＝O)NRiRii，其中Ri及Rii于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、烷基或雜烷基；藉此該等烷基及雜烷基分子團(tuán)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀或飽和或不飽和。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X2為C＝O；且R為含1-10個碳原子、1至4個氮原子、0至4個氧原子及0至4個硫原子的雜脂族分子團(tuán)，藉此該雜脂族分子團(tuán)可為飽和或不飽和、經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、或環(huán)狀或非環(huán)狀。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R為-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R8b、R9b、R10b及R11b各自獨(dú)立地為不存在、氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基中的任兩個共同形成脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)、或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8b、CR8b與CR9b、CR9b與NR10b、NR10b與CR11b各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵進(jìn)行鍵聯(lián)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中n為1；X1為C＝O；R1及R2各自獨(dú)立地為氫或低碳數(shù)烷基；且R3及R4各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、-烷基(芳基)或?；?。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中R5、R9b及R11b各自為氫且R6、R7、R8b及R10b各自獨(dú)立地為低碳數(shù)烷基或?；?，藉此該烷基及?；肿訄F(tuán)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀或飽和或不飽和。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中R6為第三丁基、R7為甲基、R8b為異丙基且R10b為甲基或乙酰基。
32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中Q為ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′與RQ″各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、-烷基(芳基)或-雜烷基(芳基)，或其中RQ′及RQ″連同其附接的氮原子共同形成雜環(huán)分子團(tuán)。
33.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中R10b及R11b可共同形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)狀雜烷基分子團(tuán)，且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中p為1、2、3或4；q為0-12；且S1于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或任兩個相鄰的S1分子團(tuán)可共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中p為1及q為0。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中n為1；X1為C＝O；R1及R2各自獨(dú)立地為氫或低碳數(shù)烷基；且R3及R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或-烷基(芳基)。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中R5及R9b各自為氫，且R6、R7及R8b各自獨(dú)立地為烷基，藉此該烷基分子團(tuán)可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀或飽和或不飽和。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R6為第三丁基、R7為甲基且R8b為異丙基。
39.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中Q為ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′與RQ″各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、-烷基芳基或-雜烷基芳基，或其中RQ′及RQ″連同其附接的氮原子共同形成雜環(huán)分子團(tuán)。
40.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中n為1；R1及R2各自獨(dú)立地為氫或甲基；R3為氫且R4為-CR4aR4bR4c；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4a及R4b各自獨(dú)立地為低碳數(shù)烷基，且R4c為芳基或雜芳基分子團(tuán)。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中R4c為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中X1為C＝O；R1及R2各自為氫或低碳數(shù)烷基；且R3及R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或-烷基(芳基)。
44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中R5、R9b及R11b各自為氫且R6、R7、R8b及R10b各自獨(dú)立地為低碳數(shù)烷基或酰基，藉此該烷基及酰基分子團(tuán)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀或飽和或不飽和。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中R6為第三丁基、R7為甲基、R8b為異丙基且R10b為甲基或乙酰基。
46.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中Q為ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′與RQ″各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、-烷基芳基或-雜烷基芳基，或其中RQ′及RQ″連同其附接的氮原子共同形成雜環(huán)分子團(tuán)。
47.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中R10b及R11b共同形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代環(huán)狀雜烷基分子團(tuán)，且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中p為1、2、3或4；q為0-12；且S1于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或任兩個相鄰的S1分子團(tuán)可共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中p為1及q為0。
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中X1為C＝O；R1及R2各自為氫或低碳數(shù)烷基；且R3及R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或-烷基(芳基)。
51.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中R5及R9b各自為氫，且R6、R7及R8b各自獨(dú)立地為烷基，藉此該烷基分子團(tuán)可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀或飽和或不飽和。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中R6為第三丁基、R7為甲基及R8b為異丙基。
53.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中Q為ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′與RQ″各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、-烷基(芳基)或-雜烷基(芳基)，或其中RQ′及RQ″連同其附接的氮原子共同形成雜環(huán)分子團(tuán)。
54.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自獨(dú)立地為氫、-(C＝O)RL或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RL于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORM或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R8c、R9c、R10c、R11c及R12c基團(tuán)中的任兩個共同形成脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)、或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RM為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且NR7與CR8c、CR8c與CR9c、CR9c與CR10c、CR10c與CR11c各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵進(jìn)行鍵聯(lián)。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中n為1；X1為C＝O；R1及R2各自為氫或低碳數(shù)烷基；且R3及R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或-烷基(芳基)。
57.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中R5、R9c、R11c及R12c各自為氫且R6、R7、R8c及R10c各自獨(dú)立地為烷基，藉此該烷基分子團(tuán)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀或飽和或不飽和。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中n為1；R6為第三丁基、R7及R10c各自為甲基且R8c為異丙基。
59.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中Q為ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′與RQ″各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、-烷基(芳基)或-雜烷基(芳基)，或其中RQ′及RQ″連同其附接的氮原子共同形成雜環(huán)分子團(tuán)。
60.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中R1及R2各自獨(dú)立地為氫或甲基；R3為氫且R4為-CR4aR4bR4c；且該化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4a及R4b各自獨(dú)立地為低碳數(shù)烷基，且R4c為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基或雜芳基分子團(tuán)。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的化合物，其中R4c為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。
62.根據(jù)權(quán)利要求60所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
63.根據(jù)權(quán)利要求60所述的化合物，其中X1為C＝O；R1及R2各自為氫或低碳數(shù)烷基；且R3及R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或-烷基(芳基)。
64.根據(jù)權(quán)利要求60所述的化合物，其中R5、R9c、R11c及R12c各自為氫且R6、R7、R8c及R10c各自獨(dú)立地為烷基，藉此該烷基分子團(tuán)可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀或飽和或不飽和。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其中R6為第三丁基、R7及R10c各自為甲基且R8c為異丙基。
66.根據(jù)權(quán)利要求60所述的化合物，其中Q為ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′與RQ″各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、-烷基(芳基)或-雜烷基(芳基)，或其中RQ′及RQ″連同其附接的氮原子共同形成雜環(huán)分子團(tuán)。
67.根據(jù)權(quán)利要求1-20、26-39及54-59中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X1為C＝O、n為1、R1及R4共同形成環(huán)狀雜環(huán)族或雜芳基分子團(tuán)、R3為氫或當(dāng)帶有R3的碳原子是通過雙鍵被鍵聯(lián)至N或M時為不存在，且-X1-(CR3R4)nNR1R2分子團(tuán)具有如下結(jié)構(gòu) 其中G、J、L及M于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為CHRiv、CRivRv、O、S、NRivRv，其中Riv及Rv于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為不存在、氫、C(＝O)Rvi或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；或其中任兩個相鄰R2、Riv、Rv或Rvi基團(tuán)共同形成含3-6個原子的脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中Rvi于每次出現(xiàn)時為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；N與G、G與J、J與L、L與M、M與CR3且CR3與N各自獨(dú)立地視價數(shù)允許通過單鍵或雙鍵進(jìn)行鍵聯(lián)；且g、j、l及m各自獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6，其中g(shù)、j、l及m的和為3-6。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的化合物，其中j為0；l及m各自為l；R3為氫；G為CRG1；M為CRM1RM2且-X1-(CR3R4)nNR1R2分子團(tuán)具有如下結(jié)構(gòu) 其中g(shù)為1、2、3或4；L為CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2及RL3于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；RG1、RM1及RM2于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且其中任兩個相鄰的RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2基團(tuán)共同形成含有3-6個原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)族或雜脂環(huán)族分子團(tuán)、或芳基或雜芳基分子團(tuán)。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中R2為氫、低碳數(shù)烷基或?；?；RG1為氫、低碳數(shù)烷基或苯基；且RM1及RM2各自獨(dú)立地為氫、低碳數(shù)烷基、苯基，或當(dāng)RM1與在L上的取代基共同形成芳基或雜芳基分子團(tuán)時，RM2為不存在。
70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的化合物，其中G、J及M各自為CH2；j、l及m各自為1；且-X1-(CR3R4)nNR1R2分子團(tuán)具有如下結(jié)構(gòu) 其中RL1及RL2各自獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物，其中R2為氫、低碳數(shù)烷基或?；?；RL1及RL2各自獨(dú)立地為氫、低碳數(shù)烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
72.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物，其中R為-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；R2為甲基、R5為氫、R6為第三丁基、R7為甲基、R8a為異丙基且Q為ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′及RQ″各自獨(dú)立地為氫、低碳數(shù)烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，或其中RQ′及RQ″與其附接的氮原子共同形成雜環(huán)族或雜芳基分子團(tuán)。
73.根據(jù)權(quán)利要求1-20、26-39及54-59中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X1為C＝O，n為1，R3及R4各自獨(dú)立地為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)、雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)，且該化合物具有如下結(jié)構(gòu)
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其中R4及R5各自獨(dú)立地為低碳數(shù)烷基或共同形成環(huán)狀烷基或-烷基(芳基)分子團(tuán)。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中R3及R4各自為乙基。
76.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其中Q為ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′與RQ″各自獨(dú)立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、-烷基(芳基)或-雜烷基(芳基)，或其中RQ′及RQ″連同其附接的氮原子共同形成雜環(huán)分子團(tuán)。
77.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
78.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
79.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中Q為OH或乙基。
80.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
81.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
82.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
83.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中S1為H、-CH2OMe、-C(＝O)OMe或-C(O)NH2。
84.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
85.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
86.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
87.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
88.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-16、21、27、28、33-35、40、42、47、49、54、55、60、62、67、68、70、73及77-87中任一權(quán)利要求所述的化合物、醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，且視情況進(jìn)一步包含額外的治療劑。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的醫(yī)藥組合物，其中該化合物的量是可有效抑制活體外癌細(xì)胞生長。
90.根據(jù)權(quán)利要求88所述的醫(yī)藥組合物，其中該化合物的量是可有效導(dǎo)致活體內(nèi)腫瘤退化。
91.一種治療癌癥的方法，其包含向有需要的患者投予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-16、21、27、28、33-35、40、42、47、49、54、55、60、62、67、68、70、73及77-87中任一權(quán)利要求所述的化合物，及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑且視情況投予額外的治療劑。
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的方法，其中該方法是用于治療前列腺癌、乳癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、子宮頸癌、皮膚癌、睪丸癌、腎癌、卵巢癌、胃癌、腦癌、肝癌、胰癌或食道癌或淋巴瘤、白血病或多發(fā)性骨髓瘤。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的方法，其中該癌癥為實體腫瘤。
94.根據(jù)權(quán)利要求92所述的方法，其中該癌癥為非實體腫瘤。
95.一種用于預(yù)防或減少再狹窄率的方法，其包含將支架插入被阻塞的血管，該支架具有大體管狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)的表面涂覆有(或以另外適于釋放的方式)包含具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的組合物 及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物；其中n為0、1、2、3或4；X1及X2各自獨(dú)立地為CRARB、C(＝O)、或-SO2-；其中RA及RB各自出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R1及R2各自獨(dú)立地為氫、-(C＝O)RC或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RC于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORD、或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RD為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R3及R4于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；或其中R1、R2、R3及R4基團(tuán)中的任兩個可共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；R5、R6及R7各自獨(dú)立地為氫、-(C＝O)RE或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RE于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORF、或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R5、R6及R7基團(tuán)中的任兩個可共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RF為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；或其中當(dāng)NR7是通過雙鍵鍵聯(lián)至R時，R7可不存在；R為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且Q為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RQ′及RQ″各自獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或RQ′與RQ″與其附接的氮原子可共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；及視情況醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑；由此來消除阻塞并投遞有效量的該組合物以預(yù)防或降低再狹窄率。
96.一種用來擴(kuò)張身體通道的管腔的方法，其包含將支架插入通道，該支架具有大體管狀的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)的表面涂覆有(或以另外適于釋放的方式)包含具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的組合物 及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物；其中n為0、1、2、3或4；X1及X2各自獨(dú)立地為CRARB、C(＝O)、或-SO2-；其中RA及RB各自出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R1及R2各自獨(dú)立地為氫、-(C＝O)RC或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RC于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORD、或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RD為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；R3及R4于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；或其中R1、R2、R3及R4基團(tuán)中的任兩個可共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；R5、R6及R7各自獨(dú)立地為氫、-(C＝O)RE或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，其中RE于每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、OH、ORF、或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或其中R5、R6及R7基團(tuán)中的任兩個可共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RF為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；或其中當(dāng)NR7是通過雙鍵鍵聯(lián)至R時，R7可不存在；R為脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；且Q為ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)；其中RQ′及RQ″各自獨(dú)立地為氫或脂族、脂環(huán)族、雜脂族、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳基分子團(tuán)，或RQ′與RQ″與其附接的氮原子可共同形成脂環(huán)族、雜脂環(huán)族、脂環(huán)族(芳基)、雜脂環(huán)族(芳基)、脂環(huán)族(雜芳基)或雜脂環(huán)族(雜芳基)分子團(tuán)或芳基或雜芳基分子團(tuán)；及視情況醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑；由此來擴(kuò)張該通道。
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中擴(kuò)張該身體通道的管腔是為了消除膽道、胃腸道、食道、氣管/支氣管、尿道及/或血管阻塞。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的方法，其中該身體通道管腔是被擴(kuò)張以消除血管阻塞。
全文摘要
本發(fā)明提供具有式(I)的化合物此外，提供其合成方法及其用于治療癌癥的使用方法，其中R
文檔編號A61K31/165GK1633289SQ03806700
公開日2005年6月29日 申請日期2003年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月22日
發(fā)明者詹姆斯·J·科瓦爾奇克, 加利納·庫茲涅佐夫, 肖恩·席勒, 鮑里斯·M·塞勒特斯凱, 馬克·斯皮韋, 楊胡 申請人:衛(wèi)材株式會社