專利名稱：( 2 S )－N－5－[氨基(亞氨基)甲基]－2－噻吩基甲基－1－( 2 R ) －2－[(羧甲基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式(1)表示的(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基1-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺·nH2O的新晶形[式1] 其中，n是每個(gè)分子化合水的數(shù)目并且表示0、1、3、4、6或7.5。
背景技術(shù)：
式(1)的游離化合物，即，沒有對(duì)它添加酸的化合物，及其藥物上可接受的鹽、水合物、溶劑合物和異構(gòu)體都是韓國(guó)專利公開發(fā)布No.2000-047461和WO 0039124的主題，而且可有效地用作新的凝血酶抑制劑。
藥物的物理性質(zhì)對(duì)它的原藥的生產(chǎn)和開發(fā)過程以及它的終產(chǎn)品的開發(fā)過程具有重大影響。藥物可根據(jù)它的結(jié)晶性大致分為晶形和無定形。一些藥物既可呈晶形又可呈無定形獲得，而其它藥物只能以晶形或無定形獲得。晶形和無定形可能在物理化學(xué)性質(zhì)方面表現(xiàn)出大的差異。例如，有一個(gè)報(bào)導(dǎo)關(guān)于某些藥物的經(jīng)口吸收率或生物利用度不同是因?yàn)槿芙舛群腿艹龆炔煌?，它們?nèi)Q于藥物是晶形還是無定形(參見，PharmaceuticalSolidsA Strategic Approach to Regulatory Considerations，Stephen Byrn等，Pharmaceutical Research，945，12(7)，1995)。藥物的生物利用度與它的效果和副作用直接相關(guān)。換句話說，為了獲得藥物的所需效果，應(yīng)當(dāng)達(dá)到一定的所需血液濃度。如果血液濃度變得過高，就伴隨副作用或毒性。生物利用度可通過選定合適的晶形來改善。于是，應(yīng)當(dāng)在藥物的開發(fā)和審批過程中鑒定藥物的晶形。
除了特別的情況以外，在藥物的研究和開發(fā)過程中容易獲得具有結(jié)晶性的藥物。一個(gè)報(bào)導(dǎo)表明，藥物的結(jié)晶性可能是一個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樵谏a(chǎn)藥物的最后步驟中，藥物可能是通過重結(jié)晶單純地獲得的，重結(jié)晶是一種較容易的純化方法，而且具有結(jié)晶性的藥物，它的物理化學(xué)性質(zhì)可輕易鑒定，甚至在它的生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制中也是有利的(參見，An integrated approach to the selection of optimal salt form for a newdrug candidate，Abu T.M.Serajuddin等，International Journal ofPharmaceutics，209，105，1994)。另一方面，一些具有結(jié)晶性的藥物可能具有多晶型。一篇文章報(bào)導(dǎo)了，一般說來，當(dāng)藥物的晶體結(jié)構(gòu)不同時(shí)，它的溶解度或其它物理性質(zhì)可能不同，而且藥物的晶形可能在一定條件下改變[Pharmaceutical SolidsA Strategic Approach to RegulatoryConsiderations，Stephen Byrn等，Pharmaceutical Research，945，12(7)，1995]。所以，當(dāng)藥物具有多晶型時(shí)，在藥物的開發(fā)和生產(chǎn)中，單純地獲得藥物的所有晶形和發(fā)現(xiàn)各晶形的物理性質(zhì)都是很重要的。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明人通過從上述式(1)的游離化合物獲得各種晶形并鑒定它們的物理性質(zhì)而發(fā)現(xiàn)了適用作凝血酶抑制劑的晶形。
所以，本發(fā)明的目的是提供下式(1)表示的(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺·nH2O的晶形[式1]
其中，n是每個(gè)分子化合水的數(shù)目并且表示0、1、3、4、6或7.5。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形I的粉末X射線衍射圖。
圖2是(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形II的粉末X射線衍射圖。
圖3是(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形III的粉末X射線衍射圖。
圖4是(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形IV的粉末X射線衍射圖。
圖5是(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形V的粉末X射線衍射圖。
圖6是(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形VI的粉末X射線衍射圖。
詳細(xì)描述上式(1)的游離化合物可根據(jù)已知方法制備(參見韓國(guó)專利公開發(fā)布No.2000-047461和WO 0039124)。
從上述游離化合物或其它晶形獲得的本發(fā)明式(1)的多種晶形呈脫水物或具有不同的化合水的水合物形式存在。優(yōu)選地，根據(jù)重結(jié)晶方法和化合水的數(shù)目，可獲得晶形I(n＝7.5)、晶形II(n＝4)、晶形III(n＝6)、晶形IV(n＝3)、晶形V(n＝0)和晶形VI(n＝1)。例如，可通過將式(1)的游離化合物在加熱下溶于水和甲醇或乙醇的混合溶劑再將它重結(jié)晶而獲得晶形IV。
晶形V可通過真空干燥晶形IV獲得。晶形VI可通過晶形V的水分吸收獲得。然而，晶形I可通過在水中攪拌晶形VI獲得。晶形II可通過真空干燥晶形I獲得。而且，晶形III可通過晶形II的水分吸收獲得。由于上述游離化合物的分子量是533.65，式(1)的這些水合物的理論水含量對(duì)于其中n分別是0、1、3、4、6和7.5的式(1)的水合物來說分別是0、3.3、9.2、11.9、16.8和20.2％。但是，通常的情況是，實(shí)際獲得的樣品的水含量偏離上述理論值，這取決于制備時(shí)的干燥條件和干燥時(shí)間，表面吸收的表面水分的量等。所以，其中n是0的式(1)的水合物(即，式(1)的脫水物)水含量可能是0～3％，其中n是1的水合物的水含量可能是2～9％，其中n是3的水合物的水含量可能是4～11％，其中n是4的水合物的水含量可能是9～15％，其中n是6的水合物的水含量可能是12～20％，而且其中n是7.5的水合物的水含量可能是16～26％。于是，為鑒定式(1)的晶形，就應(yīng)當(dāng)鑒定水含量，進(jìn)行粉末X射線衍射檢驗(yàn)。
可通過粉末X射線衍射檢驗(yàn)時(shí)所示的特征峰辨別各晶形。例如，如表1、2、4、5、6和7所示，晶形I在7.3°、9.1°、18.0°和28.8°處，晶形II在7.0°、12.2°、19.2°和20.0°處，晶形III在10.6°、19.4°、20.9°、21.6°和24.4°處，晶形IV在10.0°、16.7°、20.8°、21.9°和26.0°處，晶形V在15.8°、18.3°、20.3°、20.8°和26.5°處，晶形VI在13.6°、14.7°、23.2°和27.5°處具有不同于其它晶形的特征峰。此外，如圖1～6中所示，在粉末X射線衍射圖中可以確定的是，上述各晶形彼此具有不同的晶體結(jié)構(gòu)。
一種晶形可能隨貯存條件例如相對(duì)濕度等而改變。所以，重要的是確定晶形隨貯存條件的穩(wěn)定性。在上述晶形中，晶形VI被鑒定為穩(wěn)定的水合物，它的晶體結(jié)構(gòu)在任何相對(duì)濕度下都不改變。
卡爾-費(fèi)歇爾滴定法被廣泛用來測(cè)定樣品中的水含量(參見，Quantitative Chemical Analysis，第4版，I.M.Koltmoff等，858，TheMacmman Company，1969)。當(dāng)將卡爾-費(fèi)歇爾滴定法應(yīng)用于上述晶形時(shí)，證實(shí)晶形VI的水含量是3.5％，它對(duì)應(yīng)于式(1)的n是1時(shí)水分子的重量比。另一方面，證實(shí)了晶形I的水含量是20.2％，它對(duì)應(yīng)于式(1)的n是7.5時(shí)水分子的重量比。
即使將樣品真空干燥也不能完全除去樣品中包含的水分。為了完全除去水分，應(yīng)當(dāng)在真空下將各種干燥劑與樣品一起放置。各種干燥劑都可用于本發(fā)明硫酸鈣、硫酸鈉、氯化鈣等。應(yīng)用最廣的干燥劑是P2O5(參見，MIT Laboratory techniques manual，MIT dept.ofChemistry，1043，1979)。如果在P2O5用作干燥劑的干燥器中將晶形I真空干燥，就可除去該晶形中包含的水分。于是，通過粉末X射線衍射檢驗(yàn)證實(shí)該晶形改變了，而且改變后的晶形被鑒定為晶形II。晶形II通過吸附水分而變得穩(wěn)定，而且它的水含量是10.8％，它對(duì)應(yīng)于4個(gè)水分子的重量比。如果將晶形II放置在高相對(duì)濕度中，該晶形就變成晶形III，而且它的水含量是16.9％，它對(duì)應(yīng)于6個(gè)水分子的重量比。
從上述結(jié)果可見，晶形I、晶形II和晶形III分別是其中n是7.5、4和6的水合物。
重結(jié)晶應(yīng)用的溶劑可以是通?？色@得類別的醇，它們是具有1～8個(gè)碳原子的鏈烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇和辛醇等，但是甲醇和乙醇是優(yōu)選的，而且甲醇是最優(yōu)選的，但不限于它們。此外，作為用來將上述游離化合物重結(jié)晶的溶劑，除了上述列舉的醇以外，還可應(yīng)用水和有機(jī)溶劑，例如正己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、氯仿、乙醚、丙酮等，以及其它通?？色@得的溶劑。通過利用上述一種溶劑或呈混合物形式的一種以上溶劑，可溶解或加熱溶解上述游離化合物并且可重結(jié)晶。
如果將上述幾種晶形溶于醇，在其中添加適當(dāng)量的水，再將混合物重結(jié)晶，就可獲得晶形IV-另一種晶形。X射線晶體結(jié)構(gòu)法將該晶形鑒定為其中n是3的水合物。在P2O5存在下將晶形IV真空干燥而獲得晶形V，它是脫水物。晶形V通過吸收水分而變成晶形VI。晶形VI具有3.5％水含量，而且是其中n是1的穩(wěn)定水合物。
應(yīng)力穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，上述式(1)化合物的晶形在物理化學(xué)上比無定形更穩(wěn)定。無定形顯示，在4周的貯存(特別是在70℃下)后，殘余含量只有87％而且脫色。然而，晶形I和IV穩(wěn)定而不脫色。
如韓國(guó)專利公開發(fā)布No.2000-047461和WO 0039124所公開的，本發(fā)明的式(1)的游離化合物被有效地用作凝血酶抑制劑。所以，它的晶形也適用作凝血酶抑制劑。
下面，將參照如下實(shí)施例、對(duì)比實(shí)施例和檢驗(yàn)實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。但是應(yīng)懂得，這些實(shí)施例是作為本發(fā)明優(yōu)選的特定實(shí)施方案描述的，而不希望以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的其它方面對(duì)于本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。
實(shí)施例實(shí)施例1(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形II的制備在P2O5存在下將下文的實(shí)施例8中制備的晶形I真空干燥一天，然后在75％相對(duì)濕度下放置一天而獲得標(biāo)題的晶形II。
實(shí)施例2(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形III的制備在93％相對(duì)濕度下將上述實(shí)施例1中制備的晶形II放置一天，然后取出并在64％相對(duì)濕度下放置一天而獲得標(biāo)題的晶形III。
實(shí)施例3(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形IV(1)的制備將(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的游離化合物(1g)放入一個(gè)玻璃容器，然后在其中添加甲醇(5.0ml)。在攪拌下，將混合物加熱而獲得清亮的溶液。往該溶液中添加水(0.5ml)，隨后在室溫下冷卻該溶液。從其中獲得了白色晶體。將晶體過濾，再用水洗滌。將它們?cè)诳諝庵懈稍?0.85g，產(chǎn)率85％)。
實(shí)施例4(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形IV(2)的制備將(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的游離化合物(1g)放入一個(gè)玻璃容器，通過添加甲醇(6.0毫升)、水(1.5毫升)和6 N鹽酸溶液(0.65毫升)使它溶解。隨后，往其中添加10N氫氧化鈉溶液(0.2毫升)并攪拌。又往其中添加10N氫氧化鈉溶液(0.4毫升)后，將溶液在室溫下放置而獲得了白色針形晶體。將晶體過濾，用水洗滌，然后將它們?cè)诳諝庵懈稍?0.8g，產(chǎn)率80％)。
實(shí)施例5(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形V的制備在P2O5存在下將實(shí)施例3或4中制備的晶形IV真空干燥一天而獲得標(biāo)題的晶形V。
實(shí)施例6(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形VI(1)的制備將實(shí)施例5中制備的晶形V在53％相對(duì)濕度下放置一天而獲得標(biāo)題的晶形VI。
實(shí)施例7(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形VI(2)的制備將實(shí)施例5中制備的晶形V放在一個(gè)玻璃容器中，將用水飽和的氮?dú)馔ㄟ^該容器一小時(shí)而獲得標(biāo)題的晶形VI。
實(shí)施例8(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形I的制備將水加到除晶形I以外的所有晶形中，將混合物攪拌一小時(shí)或更久而獲得標(biāo)題的晶形I。
對(duì)比實(shí)施例1無定形(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的制備在P2O5存在下將實(shí)施例2中獲得的晶形III真空干燥兩天而獲得標(biāo)題的無定形。
檢驗(yàn)實(shí)施例1(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的游離化合物的粉末X射線衍射檢驗(yàn)分別將40mg在實(shí)施例8和實(shí)施例3或4中制備的晶形I和晶形IV薄薄地涂在持樣器上，隨后按下列條件進(jìn)行粉末X射線衍射檢驗(yàn)。通過利用Rigaku Geigeflex D/max-III C裝置，在35kV、20mA下進(jìn)行了檢驗(yàn)。
掃描速度(2Θ)5°/分鐘取樣時(shí)間0.03sec掃描方式連續(xù)Cu-靶(Ni濾色片)對(duì)晶形I和晶形IV的粉末X射線衍射檢驗(yàn)的結(jié)果示于圖1和4。上述圖中示出的峰位置列于表1和2。如各結(jié)果中所示，每種晶形具有不同的結(jié)晶度。
(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形I的粉末X射線衍射峰峰2Θ7.3197.819.11710.0210.80811.39713.0113.73214.19215.34616.0516.53918.00319.42520.0121.11121.83222.22622.80223.21224.36824.78125.28926.12926.69827.25727.56828.80229.63230.867[表2](2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形IV的粉末X射線衍射峰峰2Θ8.9239.96610.84511.72712.39513.33513.84314.77815.59116.68617.81918.36418.8519.41919.87120.83521.9223.0623.61724.62925.0926.01726.74627.52227.87229.0433030.64931.547檢驗(yàn)實(shí)施例2(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形I的吸濕和去濕過程中粉末X射線衍射檢驗(yàn)將40mg上述晶形I薄薄地涂在持樣器上。在P2O5存在下真空干燥樣品后，而且在將樣品分別放在33％、53％、64％、75％和93％的相對(duì)濕度下兩天或更久后，立即就按上述檢驗(yàn)實(shí)施例1中給出的條件對(duì)樣品進(jìn)行粉末X射線衍射檢驗(yàn)以觀察吸濕過程中晶形的變化。在降低相對(duì)濕度時(shí)，重復(fù)相同的檢驗(yàn)以觀察去濕過程中晶形的變化。
為了達(dá)到上述各相對(duì)濕度，如下表所示，配制了鹽的飽和水溶液，然后放入保干器中，并且密封保干器。


真空干燥到75％相對(duì)濕度后立即顯示的晶形II的粉末X射線衍射檢驗(yàn)結(jié)果，以及在64％～33％相對(duì)濕度下去濕過程中顯示的晶形III的粉末X射線衍射檢驗(yàn)結(jié)果被分別提供在圖2和圖3中。圖中示出的峰位置列于下表4和5中。各結(jié)果表明，各晶形具有不同的結(jié)晶度。
(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形II的粉末X射線衍射峰峰2Θ7.0127.8229.73910.60711.4312.1513.84115.1716.38417.12217.80219.19820.05220.95421.88222.6823.71324.83725.43825.90226.38728.04628.50128.93529.30429.85630.86631.40532.09833.016 (2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形III的粉末X射線衍射峰峰2Θ7.3359.099.80810.60111.20311.76113.4415.24515.75519.38920.8621.62924.43626.23627.15929.12329.7330.763檢驗(yàn)實(shí)施例3(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形IV的吸濕和去濕過程中粉末X射線衍射檢驗(yàn)將40mg上述晶形IV薄薄地涂在持樣器上。在P2O5存在下真空干燥樣品后，而且在將樣品分別放在33％、53％、64％、75％和93％的相對(duì)濕度下吸濕兩天或更久后，立即按上述檢驗(yàn)實(shí)施例1中給出的條件進(jìn)行樣品的粉末X射線衍射檢驗(yàn)以觀察吸濕過程中晶形的變化。在降低相對(duì)濕度時(shí)，重復(fù)相同的檢驗(yàn)以觀察去濕過程中晶形的變化。
為了達(dá)到上述各相對(duì)濕度，如檢驗(yàn)實(shí)施例2的表3中所示，配制了鹽的飽和水溶液，然后放入保干器中，并且密封保干器。
分別在圖5和6中提供了真空干燥后立即顯示的晶形V的粉末X射線衍射檢驗(yàn)結(jié)果和開始吸濕后顯示的晶形VI的粉末X射線衍射檢驗(yàn)結(jié)果。圖中示出的峰位置列于下表6和7中。各結(jié)果表明，各晶形具有不同的結(jié)晶度。
(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形V的粉末X射線衍射峰峰2Θ8.7399.87810.78911.71612.45113.96514.56715.36815.85817.09317.75718.29619.67420.31920.79922.22723.11223.74224.59625.87326.45827.50227.93528.6829.358 (2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺的晶形VI的粉末X射線衍射峰峰2Θ8.0428.71810.23110.7811.66812.44513.5614.68215.22215.86416.517.08417.81418.69819.22519.65920.32721.1422.54123.24624.65625.27525.8626.63627.45328.58429.14729.75530.793檢驗(yàn)實(shí)施例4.關(guān)于無定形以及晶形I和晶形VI的應(yīng)力穩(wěn)定性試驗(yàn)為了對(duì)比實(shí)施例7、8和對(duì)比實(shí)施例1中制備的晶形VI、晶形I和無定形的物理化學(xué)穩(wěn)定性，通過將它們的樣品放在-20℃、50℃和70℃的溫度下達(dá)4周而進(jìn)行了應(yīng)力穩(wěn)定性試驗(yàn)。將結(jié)果歸納于下表8中。


工業(yè)適用性如上述結(jié)果所示，晶形I和晶形VI表現(xiàn)出比無定形顯著優(yōu)越的穩(wěn)定性。無定形在-20℃和50℃不表現(xiàn)任何外觀變化，但是在4周后顯示96％的殘余率。在70℃下，無定形顯示87％的殘余率和外觀的變化。因此，可見本發(fā)明的晶形表現(xiàn)出比無定形優(yōu)越的物理化學(xué)穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.下式(1)表示的(2S)-N-5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基甲基-1-(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰-2-吡咯烷甲酰胺·nH2O的晶形[式1] 其中，n是每個(gè)分子化合水的數(shù)目并且表示0、1、3、4、6或7.5。
2.權(quán)利要求1的晶形，其中，n表示1。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的晶形，其中，X射線衍射角是13.6°、14.7°、23.2°和27.5°。
4.權(quán)利要求1的晶形，其中，水含量是2～9％。
5.權(quán)利要求1的晶形，其中，n表示4。
6.權(quán)利要求1或權(quán)利要求5的晶形，其中，X射線衍射角是7.0°、12.2°和19.2°。
7.權(quán)利要求1的晶形，其中，水含量是9～15％。
8.權(quán)利要求1的晶形，其中，n表示7.5。
9.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的晶形，其中，X射線衍射角是7.3°、9.1°、18.0°和28.8°。
10.權(quán)利要求1的晶形，其中，水含量是16～26％。
全文摘要
本發(fā)明涉及(2S)－N－5－[氨基(亞氨基)甲基]－2－噻吩基甲基－1－(2R)－2－[(羧甲基)氨基]－3，3－二苯基丙酰－2－吡咯烷甲酰胺·nH
文檔編號(hào)A61P7/02GK1642947SQ03806694
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月22日
發(fā)明者金愛梨, 樸宰玄, 尹奭均, 金奉贊, 金城智, 趙官衡 申請(qǐng)人:株式會(huì)社Lg生命科學(xué)