專(zhuān)利名稱(chēng)：吡咯并三嗪和嘧啶化合物的制作方法
本申請(qǐng)是1997年7月23日提交的發(fā)明名稱(chēng)為“吡咯并三嗪和嘧啶化合物”的97196525.0號(hào)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過(guò)給予某些[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪類(lèi)、[1，5-a]-1，2，3-三唑并-1，3，5-三嗪類(lèi)、[1，5-a]-吡唑并-嘧啶類(lèi)和[1，5-a]-1，2，3-三唑并-嘧啶類(lèi)化合物治療精神障礙和神經(jīng)性疾病包括嚴(yán)重抑郁癥、與焦慮相關(guān)疾病、創(chuàng)傷后精神壓力疾病、核上麻痹和進(jìn)食性疾病，以及治療免疫、心血管或與心臟相關(guān)疾病、與心理失調(diào)和精神壓力有關(guān)的結(jié)腸過(guò)敏。本發(fā)明的背景促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(此后稱(chēng)CRF)，為具有41個(gè)氨基酸的肽，它是垂體前葉腺分泌的肽衍生的阿黑皮素原的主要的生理調(diào)節(jié)劑[J.Rivier等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)804851(1983)；W.Vale等，Science 2131394(1981)]。除其對(duì)垂體腺的內(nèi)分泌作用外，CRF的免疫組織化學(xué)定位表明該激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的下丘腦外分布，并且在腦中產(chǎn)生與神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑作用一致的廣泛的自發(fā)、電生理和行為作用[W.Vale等，Rec.Prog.Horm.Res.39245(1983)；G.F.Koob，Persp.Behav.Med.239(1985)；E.B.De Souza等，J.Neurosci.53189(1985)]。也有證據(jù)表明CRF在免疫系統(tǒng)對(duì)生理、心理和免疫應(yīng)激物應(yīng)答的整合中起顯著作用[J.E.Blalock，Physiological Reviews 691(1989)；J.E.Morley，Life Sci.41527(1987)]。
臨床數(shù)據(jù)為CRF在精神障礙和神經(jīng)性疾病，包括抑郁癥、與焦慮相關(guān)疾病和進(jìn)食性疾病中具有作用提供了證據(jù)。也假定CRF在Alzheimer氏病、Parkinson氏病、Huntington氏病、進(jìn)行性核上麻痹以及肌萎縮性側(cè)索硬化的病因?qū)W和病理生理學(xué)中起作用，因?yàn)樗鼈兣c中樞神經(jīng)系統(tǒng)中CRF神經(jīng)元失調(diào)有關(guān)[見(jiàn)E.B.De Souza，Hosp.Practice2359(1988)]。
在情感性疾病或嚴(yán)重抑郁癥中，不服藥物的個(gè)體腦脊液(CSF)中CRF濃度顯著增加[C.B.Nemeroff等，Science 2261342(1984)；C.M.Banki等，Am.J.Psychiatry 144873(1987)；R.D.France等，Biol.Psychiatry 2886(1988)；M.Arato等，Biol Psychiatry 25355(1989)]。而且，自殺患者前皮層中CRF受體密度顯著降低，而CRF分泌過(guò)多[C.B.Nemeroff等，Arch.Gen.Psychiatry 45577(1988)]。此外，在抑郁的病人中觀察到對(duì)CRF鈍化的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)反應(yīng)(靜脈給藥后)[P.W.Gold等，Am.J.Psychiatry 141619(1984)；F.Holsboer等，Psychoneuroendocrinology 9147(1984)；P.W.Gold等，New Eng.J.Med.3141129(1986)]。在大鼠和非人靈長(zhǎng)目中進(jìn)行的臨床前研究為CRF的過(guò)多分泌可能與人抑郁癥中觀察的癥狀有關(guān)的假設(shè)提供了另外的支持[R.M.Sapolsky，Arch.Gen.Psychiatry 461047(1989)]。初步證據(jù)表明三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑可以改變CRF水平并因此調(diào)節(jié)腦中CRF受體的數(shù)目[Grigoriadis等，Neuropsychopharmacology 253(1989)]。
也對(duì)CRF在與焦慮相關(guān)疾病的病因?qū)W中的作用提出了假定。CRF在動(dòng)物中產(chǎn)生焦慮(anxiogenic)作用，并且在多種行為焦慮模型中證明了苯并二氮雜/非-苯并二氮雜抗焦慮藥和CRF間的相互作用[D.R.Britton等，Life Sci.31363(1982)；C.W.Berridge和A.J.DunnRegul.Peptides 1683(1986)]。用假定的CRF受體拮抗劑a-螺旋羊CRF(9-41)在多種行為范例中進(jìn)行的初步研究表明所述拮抗劑產(chǎn)生與苯并二氮雜性質(zhì)相似的“抗焦慮樣”作用[C.W.Berridge和A.J.Dunn Horm.Behav.21393(1987)，Brain Research Reviews 1571(1990)]。神經(jīng)化學(xué)、內(nèi)分泌和受體結(jié)合研究均表明CRF和苯并二氮雜抗焦慮藥間的相互作用，為CRF與這些疾病的關(guān)系提供了另外的證據(jù)。利眠寧可以減弱CRF在大鼠的抵觸試驗(yàn)[K.T.Britton等，Psychopharmacology 86170(1985)；K.T.Britton等，Psychopharmacology 94306(1988)]和在聽(tīng)覺(jué)驚跳試驗(yàn)[N.R.Swerdlow等，Psychopharmacology 88147(1986)]中的“焦慮”作用。苯并二氮雜受體拮抗劑(Ro15-1788)(單獨(dú)在操作性抵觸試驗(yàn)中無(wú)行為活性)可以反轉(zhuǎn)劑量-依賴(lài)方式的CRF作用，而苯并二氮雜相反的激動(dòng)劑(FG7142)可以增強(qiáng)CRF作用[K.T.Britton等，Psychopharmacology94306(1988)]。
標(biāo)準(zhǔn)抗焦慮藥和抗抑郁藥產(chǎn)生其治療作用的機(jī)制和作用位點(diǎn)還有待闡明。然而，我們假定它們與在這些疾病中觀察到的CRF過(guò)多分泌的抑制有關(guān)。我們的興趣在于在多種行為模型中測(cè)定CRF受體拮抗劑(α-螺旋CRF 9-41)的作用的初步研究表明CRF拮抗劑產(chǎn)生性質(zhì)上類(lèi)似于苯并二氮雜的“抗焦慮樣”作用[見(jiàn)G.F.Koob和K.T.Britton促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子神經(jīng)肽的基礎(chǔ)和臨床研究，E.B.De Souza和C.B.Nemeroff編輯，CRF Press第221頁(yè)(1990)]。
數(shù)種出版物描述了促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑化合物以及它們?cè)谥委熅裾系K和神經(jīng)性疾病中的用途。此類(lèi)出版物的實(shí)例包括DuPont Merck的PCT申請(qǐng)US94/11050、Pfizer的WO 95/33750、Pfizer的WO 95/34563、Pfizer的WO 95/33727和Pfizer的EP0778277A1。
據(jù)知到目前為止，還沒(méi)有將[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪類(lèi)、[1，5-a]-1，2，3-三唑并-1，3，5-三嗪類(lèi)、[1，5-a]-吡唑并-嘧啶類(lèi)和[1，5-a]-1，2，3-三唑并-嘧啶類(lèi)化合物作為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑化合物而用于治療精神障礙和神經(jīng)性疾病的報(bào)道。然而，有報(bào)道將其中部分化合物用于其它用途。
例如，EP 0269859(Ostuka，1988)公開(kāi)下式的吡唑并三嗪化合物 其中R1為OH或鏈烷?；?，R2為H、OH或SH，R3為不飽和的雜環(huán)基團(tuán)、萘基或取代的苯基，并認(rèn)為這些化合物具有黃嘌呤氧化酶抑制活性并用于治療痛風(fēng)。
EP 0594149(Ostuka，1994)公開(kāi)下式的吡唑并三嗪和吡唑并嘧啶化合物 其中A為CH或N，R0和R3為H或烷基，R1和R2為H、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基等，并認(rèn)為這些化合物抑制雄性激素，可以用于治療良性前列腺肥大和前列腺癌。
US 3910907(ICI，1975)公開(kāi)下式的吡唑并三嗪化合物 其中R1為CH3、C2H5或C6H5，X為H、C6H5、m-CH3C6H4、CN、COOEt、Cl、I或Br，Y為H、C6H5、o-CH3C6H4或p-CH3C6H4，Z為OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NHC4H9或N(C2H5)2，并認(rèn)為這些化合物為c-AMP磷酸二酯酶抑制劑，用作支氣管擴(kuò)張劑。
US 3995039公開(kāi)下式的吡唑并三嗪化合物 其中R1為H或烷基，R2為H或烷基，R3為H、烷基、鏈烷酰基、氨基甲?；虻图?jí)烷基氨基甲?；?，R為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，并認(rèn)為這些化合物可以用作支氣管擴(kuò)張劑。
US 5137887公開(kāi)下式的吡唑并三嗪化合物 其中R為低級(jí)烷氧基，并提出這些化合物為黃嘌呤氧化酶抑制劑，可以用于治療痛風(fēng)。
US 4892576公開(kāi)下式的吡唑并三嗪化合物 其中X為O或S，Ar為苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，R6-R8為H、烷基等，R9為H、烷基和苯基等。該專(zhuān)利指出這些化合物可以用作殺蟲(chóng)劑和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。
US 5484760和WO 92/10098公開(kāi)含有下式的殺蟲(chóng)化合物的殺蟲(chóng)組合物 其中A可以為N，B可以為CR3，R3可以為苯基或取代的苯基等，R為-N(R4)SO2R5或-SO2N(R6)R7，R1和R2一起可以形成 其中X、Y和Z為H、烷基、?；?，D為O或S。
US 3910907和Senga等(J.Med.Chem.，1982，25，243-249)公開(kāi)下式的三唑并三嗪cAMP磷酸二酯酶抑制劑 其中Z為H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2，R為H或CH3，R1為CH3或C2H5。該參考文獻(xiàn)列出8個(gè)cAMP磷酸二酯酶抑制劑具有可用性的治療領(lǐng)域哮喘、糖尿病、女性避孕、男性不育癥、牛皮癬、血栓形成、焦慮癥和高血壓。
WO 95/35298(Otsuka，1995)公開(kāi)吡唑并嘧啶化合物，并認(rèn)為可以用作鎮(zhèn)痛劑。這些化合物可以由下式代表 其中Q為羰基或磺?；琻為0或1，A為單鍵、亞烷基、亞鏈烯基，R1為H、烷基等，R2為萘基、環(huán)烷基、雜芳基、取代的苯基或苯氧基，R3為H、烷基或苯基，R4為H、烷基、烷氧基羰基、苯基烷基，任選苯硫基取代的苯基或鹵素，R5和R6為H或烷基。
EP 0591528(Otsuka，1991)公開(kāi)下式代表的吡唑并嘧啶化合物的抗炎用途 其中R1、R2、R3和R4為H、羧基、烷氧基羰基、任選取代的烷基、環(huán)烷基或苯基，R5為SR6或NR7R8，R6為吡啶基或任選取代的苯基，R7和R8為H或任選取代的苯基。
Springer等(J.Med.Chem.，1976，vol.19，no.2，291-296)和Springer的U.S.專(zhuān)利4021556和3920652公開(kāi)下式的吡唑并嘧啶化合物 其中R可以為苯基、取代的苯基或吡啶基，基于它們抑制黃嘌呤氧化酶所以可以用于治療痛風(fēng)。
Joshi等(J.Prakt.Chemie，321，2，1979，341-344)公開(kāi)下式的化合物 其中R1為CF3、C2F5或C6H4F，R2為CH3、C2H5、CF3或C6H4F。
Mquestiau等(Bull.Soc.Belg.，vol.101，no.2，1992，第131-136頁(yè))公開(kāi)下式的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物 Ibrahim等(Arch.Pharm.(weinheim)320，487-491(1987))公開(kāi)下式吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物 其中R為NH2或OH，Ar為4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。
公開(kāi)吡咯并嘧啶類(lèi)化合物的其它參考文獻(xiàn)包括EP 0 511 528(Otsuka，1992)，US4,997,940(Dow，1991)，Ep 0 374 448(Nissan，1990)，US4,621,556(ICN，1997)，EP 0 531 901(Fujisawa，1993)，US4,567,263(BASF，1986)，EP 0 662 477(Isagro，1995)，DE4 243 279(Bayer，1994)，US 5,397,774(Upjohn，1995)，EP0 521 622(Upjohn，1993)，WO 94/109017(Upjohn，1994)，J.Med.Chem.，24，610-613(1981)，和J.Het.Chem.，22，601(1985).本發(fā)明的概述根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供新的化合物、藥用組合物和可以用于治療情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、過(guò)敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、藥物或酒精戒斷癥狀、藥物成癮、炎癥性疾病、生育障礙、紊亂、可以通過(guò)拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于CRF誘導(dǎo)或有助于的疾病、或下列炎癥性疾病例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、哮喘、牛皮癬和變態(tài)反應(yīng)；一般性焦慮癥；恐慌、恐懼、強(qiáng)迫觀念與行為障礙；創(chuàng)傷后精神壓力性疾??；由精神壓力誘發(fā)的睡眠障礙；疼痛感知例如fibromyalgia；情感障礙例如抑郁癥，包括嚴(yán)重抑郁癥、一次性發(fā)作抑郁癥、復(fù)發(fā)性抑郁癥、兒童藥物濫用誘發(fā)的抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥；心理沮喪(dysthemia)；雙向情感障礙；循環(huán)情感性氣質(zhì)；疲勞綜合征；精神壓力誘發(fā)的頭痛；癌癥，人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神經(jīng)變性疾病例如Alzheimer氏病、Parkinson氏病和Huntington氏??；胃腸紊亂例如潰瘍、過(guò)敏性腸綜合征、Crohn氏病、結(jié)腸痙攣、腹瀉、術(shù)后ilius和與精神病理紊亂或精神壓力相關(guān)的結(jié)腸過(guò)敏；進(jìn)食性疾病例如食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過(guò)盛；出血應(yīng)激反應(yīng)；應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的精神發(fā)作；甲狀腺病綜合征；不適當(dāng)止瀉(antidiarrhetic)激素(ADH)綜合征；肥胖癥；不孕癥；頭創(chuàng)傷；脊髓創(chuàng)傷；缺血神經(jīng)元損害(如腦缺血例如大腦海馬缺血)；興奮毒性(excitotoxic)神經(jīng)元損害；癲癇；心血管疾病和與心臟相關(guān)的疾病，包括高血壓、心動(dòng)過(guò)速和充血性心力衰竭；中風(fēng)；免疫失調(diào)包括壓力誘導(dǎo)的免疫失調(diào)(如壓力誘發(fā)的發(fā)燒、豬壓力綜合征、牛裝運(yùn)發(fā)燒(bovine shipping)、馬突發(fā)性纖維性顫動(dòng)和雞產(chǎn)卵誘導(dǎo)的失調(diào)，綿羊中的純粹壓力或狗中的與人-動(dòng)物相互作用相關(guān)的壓力)；肌肉痙攣；尿失禁；Alzheimer型的老年性癡呆；多梗塞性癡呆；肌萎縮性側(cè)索硬化；化學(xué)品依賴(lài)和成癮(如酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮雜或其它藥物成癮)；藥物和酒精戒斷綜合癥；骨質(zhì)疏松癥、哺乳動(dòng)物心理性侏儒癥和低血糖。
本發(fā)明提供新的與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體結(jié)合，并因此改變CRF分泌的焦慮作用的化合物。本發(fā)明的化合物可以用于治療哺乳動(dòng)物精神障礙和神經(jīng)性疾病、與焦慮相關(guān)的疾病、創(chuàng)傷后精神壓力疾病、核上麻痹和進(jìn)食性疾病，以及治療哺乳動(dòng)物免疫、心血管或與心臟相關(guān)疾病以及與精神病理失調(diào)和壓力相關(guān)的結(jié)腸過(guò)敏。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供新的式(1)和(2)(如下述)化合物，它們可以用作促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的拮抗劑。本發(fā)明的化合物作為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑顯示活性，并似乎抑制CRF過(guò)量分泌。本發(fā)明也包括含有此式(1)和(2)化合物的藥用組合物，以及用此類(lèi)化合物抑制CRF過(guò)量分泌和/或治療焦慮癥的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供也可以用作測(cè)定潛在的藥物與CRF受體結(jié)合的能力的標(biāo)準(zhǔn)和試劑的化合物(特別是標(biāo)出的本發(fā)明化合物)。
本發(fā)明的詳述[1]本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過(guò)敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關(guān)疾病、生育障礙、人免疫缺乏病毒感染、出血性應(yīng)激反應(yīng)、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化、低血糖或可以通過(guò)拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的疾病，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的式(1)或(2)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物 其中A為N或CR；Z為N或CR2；Ar選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫化茚基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氫-1，2-苯并吡喃基、1，2，3，4-四氫化萘基，每個(gè)Ar任選被1-5個(gè)R4基團(tuán)取代，每個(gè)Ar可與不飽和的碳原子相連；R獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基；R1獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、C1-C12羥基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、鹵素、CN、-NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4鹵代烷基、OR7、SH或S(O)nR12；R3選自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或-C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C4-C12環(huán)烷基烷基或C6-C10環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4獨(dú)立選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、NO2、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每個(gè)C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C4烷基、NO2、鹵素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a獨(dú)立選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨(dú)立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個(gè)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R8獨(dú)立選自H或C1-C4烷基；R9和R10獨(dú)立選自H、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；R11選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R13選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)-；R14選自C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR13、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；约癈1-C6烷基磺?；?；R15和R16獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C16環(huán)烷基烷基，但是當(dāng)為S(O)nR15時(shí)，R15不能為H；芳基為苯基或萘基，每個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、2，3-二氫苯并噻吩基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；n獨(dú)立為0、1或2。本發(fā)明優(yōu)選的方法為這樣的方法，其中在式(1)或(2)化合物中，Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)任選被1-4個(gè)R4取代基取代。本發(fā)明還優(yōu)選這樣的方法，其中在式(1)或(2)化合物中，A為N，Z為CR2，Ar為2，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基或2，4，6-三甲基苯基，R1和R2為CH3，R3為NR6aR7a。本發(fā)明包括式(1)或(2)的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式 其中A為N或CR；Z為N或CR2；Ar選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫化茚基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氫-1，2-苯并吡喃基、1，2，3，4-四氫化萘基，每個(gè)Ar任選被1-5個(gè)R4基團(tuán)取代，每個(gè)Ar可與不飽和的碳原子相連；R獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基；R1獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、C1-C12羥基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、鹵素、CN、-NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4鹵代烷基、-OR7、SH或S(O)nR12；R3選自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或-C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C4-C12環(huán)烷基烷基或C6-C10環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4獨(dú)立選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、NO2、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每個(gè)C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C4烷基、NO2、鹵素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a獨(dú)立選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨(dú)立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個(gè)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R8獨(dú)立選自H或C1-C4烷基；R9和R10獨(dú)立選自H、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；R11選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；
R13選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)-；R14選自C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基以及C1-C6烷基磺?；籖15和R16獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C16環(huán)烷基烷基，但是當(dāng)為S(O)nR15時(shí)，R15不能為H；芳基為苯基或萘基，每個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、2，3-二氫苯并噻吩基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、-COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR15R16和CONR16R15；
n獨(dú)立為0、1或2，前提為(1)當(dāng)A為N，Z為CR2，R2為H，R3為-OR7或-OCOR13和R7為H時(shí)，那么R1不能為H、OH或SH；(2)當(dāng)A為N，Z為CR2，R1為CH3或C2H5，R2為H，R3為OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NHC4H9或N(C2H5)2時(shí)，那么Ar不能為苯基或間-CH3-苯基；(3)當(dāng)A為N，Z為CR2，R2為H，Ar為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，R3為NR6aR7a時(shí)，那么R6a和R7a不能為H或烷基；(4)當(dāng)A為N，Z為CR2，R2為SO2NR6R7時(shí)，那么R3不能為OH或SH；(5)當(dāng)A為CR，Z為CR2，那么R2不能為-NR6SO2R7或SO2NR6R7；(6)當(dāng)A為N，Z為CR2，R2為NR6SO2R7或-SO2NR6R7時(shí)，那么R3不能為OH或SH；(7)當(dāng)A為N，Z為CR2，R1為甲基或乙基，R2為H，R3為H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2時(shí)，那么Ar不能為未取代的苯基或間-甲基苯基；(8)當(dāng)A為CR，Z為CR2，R2為H、苯基或烷基，R3為NR8COR7，Ar為苯基或被苯硫基取代的苯基時(shí)，那么R7不能為芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；(9)當(dāng)A為CR，Z為CR2，R2為H或烷基，Ar為苯基，R3為SR13或NR6aR7a時(shí)，那么R13不能為芳基或雜芳基，R6a和R7a不能為H或芳基；或(10)當(dāng)A為CH，Z為CR2，R1為OR11，R2為H，R3為OR7，R7和R11都為H時(shí)，那么Ar不能為苯基、p-Br-苯基、p-Cl-苯基、p-NHCOCH3-苯基、p-CH3-苯基、吡啶基或萘基；(11)當(dāng)A為CH，Z為CR2，R2為H，Ar為未取代的苯基，R3為CH3、C2H5、CF3或C6H4F時(shí)，那么R1不能為CF3或C2F5；(12)當(dāng)A為CR，R為H，Z為CR2，R2為OH，R1和R3都為H，那么Ar不能為苯基；(13)當(dāng)A為CR，R為H，Z為CR2，R2為OH或NH2，R1和R3都為CH3，那么Ar不能為4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物為式(1)和(2)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，前提為(1)當(dāng)A為N，R1為H、C1-C4烷基、鹵素、CN、C1-C12羥基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3為NR6aR7a，R6a為未取代的C1-C4烷基時(shí)，那么R7a不能為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、引哚基或C3-C6環(huán)烷基；和(2)A為N，R1為H、C1-C4烷基、鹵素、CN、C1-C12羥基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3為NR6aR7a，R7a為未取代的C1-C4烷基時(shí)，那么R6a不能為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或C3-C6環(huán)烷基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物也包括式(1)和(2)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)任選被1-4個(gè)R4取代基取代。本發(fā)明優(yōu)選的化合物也包括式(1)和(2)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中A為N，Z為CR2，Ar為2，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基或2，4，6-三甲基苯基，R1和R2為CH3，R3為NR6aR7a。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中A為N。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代，R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Z為CR2。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a獨(dú)立選自
-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)-；和R7a獨(dú)立選自-H，-C5-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨(dú)立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個(gè)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并選自-C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和-芳基或雜芳基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中R6a選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a選自-C1-C4烷基，每個(gè)C1-C4烷基被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a之一選自-C3-C6環(huán)烷基，每個(gè)C3-C6環(huán)烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基，-雜芳基或-雜環(huán)基，且R6a和R7a中的另一個(gè)為未取代的C1-C4烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨(dú)立為H或C1-C10烷基，每個(gè)C1-C10烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代，R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a獨(dú)立選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a獨(dú)立選自-H，-C5-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨(dú)立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個(gè)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并選自-C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和-芳基或雜芳基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并為
-C1-C4烷基，每個(gè)C1-C4烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中R6a選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a為-C1-C4烷基，每個(gè)C1-C4烷基被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a之一選自-C3-C6環(huán)烷基，每個(gè)C3-C6環(huán)烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基，-雜芳基或-雜環(huán)基，且R6a和R7a中的另一個(gè)為未取代的C1-C4烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨(dú)立為H或C1-C10烷基，每個(gè)C1-C10烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中-Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代；-R3為NR6aR7a或OR7且-R1和R2獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a獨(dú)立選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a獨(dú)立選自-H，-C5-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨(dú)立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個(gè)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并選自-C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和-芳基或雜芳基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中R6a和R7a相同并為-C1-C4烷基，每個(gè)C1-C4烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中R6a選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a為-C1-C4烷基，每個(gè)C1-C4烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a之一選自-C3-C6環(huán)烷基，每個(gè)C3-C6環(huán)烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基，-雜芳基或-雜環(huán)基，且R6a和R7a中的另一個(gè)為未取代的C1-C4烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨(dú)立為H或C1-C10烷基，每個(gè)C1-C10烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為式(50)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式 式(50)它們選自其中R3為-NHCH(n-Pr)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)(n-Bu)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-(n-Pr)(CH2cPr)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NNCH(Et)(n-Bu)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OEt)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Me)(Ph)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Pr)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(n-Pr)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-OEt，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CN)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Me)(CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-OCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2cPr)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Me)(CH2N(Me)2)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(cPr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Bu)(CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OEt)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為嗎啉代，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NH(c-Pr)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為CN，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Br，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Br，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為Me，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為Me，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為Me，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為Me，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為Me，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Br，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Br，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NH(CH2OMe)(CH2-iPr)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為H，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為NMe2，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(n-Pr)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OEt)(Et)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為NMe2，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Br，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為NMe2，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NH(Et)(CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為Me，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為Me，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為Me，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2c-Pr)(n-Pr)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為Me，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為CN，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OH)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；和其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物。更特別優(yōu)選的化合物為4-(雙-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式。更特別優(yōu)選的化合物為4-(雙-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中A為CR。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括各種化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代，且R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Z為CR2。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代，且R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨(dú)立為H或C1-C10烷基，每個(gè)C1-C10烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中-Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代；-R3為NR6aR7a或OR7且-R1和R2獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨(dú)立為H或C1-C10烷基，每個(gè)C1-C10烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為式(51)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物 式(51)它們選自其中R3為-NHCH(n-Pr)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(n-Bu)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(Et)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為OMe，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為OMe，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為OMe，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Bu)(Et)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)CH2OMe，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NEt2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；和其中R3為-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物。更特別優(yōu)選的化合物為7-(3-戊氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并嘧啶和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式。更特別優(yōu)選的化合物為7-(二乙氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]吡唑并嘧啶和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式。更特別優(yōu)選的化合物為7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙氨基)-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲基苯基)-[1，5-a]吡唑并嘧啶和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式。
本發(fā)明也提供含有式(1)和(2)化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
許多本發(fā)明的化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心或平面。除特別指明外，本發(fā)明包括所有的手性(對(duì)映體和非對(duì)映體)和外消旋形式。化合物中也可以存在烯烴、C＝N雙鍵等的多種幾何異構(gòu)體，所有此類(lèi)穩(wěn)定異構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。可以以旋光性或外消旋形式分離所述化合物。本領(lǐng)域熟知如何制備旋光性形式，例如通過(guò)外消旋形式的拆分或由旋光性原料進(jìn)行合成。除特別指明特定立體化學(xué)或異構(gòu)體形式外，包括所有的手性(對(duì)映體和非對(duì)映體)和外消旋形式以及結(jié)構(gòu)的所有幾何異構(gòu)體形式。
術(shù)語(yǔ)“烷基”包括具有特定的碳原子數(shù)目的支鏈和直鏈烷基。普通使用的縮寫(xiě)為Me為甲基，Et為乙基，Pr為丙基，Bu為丁基。前綴“n”表示直鏈烷基。前綴“c”表示環(huán)烷基。前綴“(S)”表示S對(duì)映體，前綴“(R)”表示R對(duì)映體?！版溝┗卑ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型的烴鏈，在沿著該鏈上的任何穩(wěn)定點(diǎn)可以存在一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”包括直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈，在沿著該鏈上的任何穩(wěn)定點(diǎn)可以存在一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵，例如乙炔基、丙炔基等?！胞u代烷基”旨在包括具有特定碳原子數(shù)目、被1個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的支鏈和直鏈烷基；“烷氧基”代表通過(guò)氧橋連接的特定碳原子數(shù)目的烷基；“環(huán)烷基”旨在包括飽和的環(huán)基團(tuán)，包括一、二或多環(huán)體系，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。“鹵代”或“鹵原子”包括氟、氯、溴和碘。
在此所用術(shù)語(yǔ)“取代的”意思為指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自指定組中的基團(tuán)取代，其前提為不超過(guò)指定原子的常價(jià)，且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮(即＝O)時(shí)，那么在所述原子上有兩個(gè)氫被取代。
只要取代基和/或替換的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，則該組合被允許?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”的意思為足夠穩(wěn)定以經(jīng)歷從反應(yīng)混合物中分離為有用程度的純度并制成有效的治療藥物。
術(shù)語(yǔ)“適當(dāng)?shù)陌被岜Ｗo(hù)基團(tuán)”指在有機(jī)合成領(lǐng)域已知的用于保護(hù)胺或羧酸基團(tuán)的任何基團(tuán)。此類(lèi)胺保護(hù)基團(tuán)包括Greene和Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons，NewYork(1991))和“The PeptidesAnalysis，Syntheis，Biology，Vol.3，Academic Press，New York(1981)”中所描述的那些基團(tuán)，在此引入其公開(kāi)的內(nèi)容作參考?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的任何胺保護(hù)基團(tuán)。胺保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括(但不限于)1)?；?lèi)型例如甲?；?、三氟乙酰基、鄰苯二甲?；蛯?duì)-甲苯磺?；?；2)芳香氨基甲酸酯類(lèi)型例如芐氧基羰基(Cbz)和取代的芐氧基羰基、1-(對(duì)-聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；3)脂肪族氨基甲酸酯類(lèi)型例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；4)環(huán)烷基氨基甲酸酯類(lèi)型例如環(huán)戊基氧基羰基和金剛烷基氧基羰基；5)烷基類(lèi)型例如三苯甲基和芐基；6)三烷基硅烷例如三甲基硅烷；以及7)含有羥硫基類(lèi)型例如苯硫基羰基和二硫代琥珀?；?。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包括式(1)和(2)化合物的酸或堿鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括(但不限于)堿性殘基例如胺的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿金屬或有機(jī)鹽等。
可以通過(guò)使這些化合物游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或在有機(jī)溶劑或在兩者的混合物中反應(yīng)制備本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述溶劑一般優(yōu)選為非水介質(zhì)像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適當(dāng)?shù)柠}見(jiàn)Remington’s PharmaceuticalSciences(17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418頁(yè))，在此引入其公開(kāi)的內(nèi)容作參考。
認(rèn)為“前體藥物”為任何共價(jià)相連的載體，當(dāng)將其給予哺乳動(dòng)物患者時(shí)，此類(lèi)藥物在體內(nèi)可以釋放式(I)或(II)活性母體藥物?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)的方法或在體內(nèi)裂解修飾基團(tuán)成為母體化合物的方式修飾所述化合物中的官能團(tuán)，而制備式(I)和(II)化合物的前體藥物。前體藥物包括這樣的化合物，其中羥基、胺或巰基與當(dāng)給哺乳動(dòng)物患者藥物時(shí)可以裂解分別形成游離的羥基、氨基或巰基的任何基團(tuán)相連。前體藥物的實(shí)例包括(但不限于)式(I)和(II)化合物的醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量的”本發(fā)明的化合物指有效拮抗CRF異常水平或治療宿主情感障礙、焦慮癥或抑郁癥的量。
合成根據(jù)流程1所示的方法，用式(7)化合物中間體可以制備部分式(1)化合物流程1 在堿或無(wú)堿存在下，在存在或不存在惰性溶劑下，于-80℃至250℃反應(yīng)溫度之間，用鹵化劑或磺?；瘎┨幚硎?7)化合物(其中Y為O)，得到式(8)產(chǎn)物(其中X為鹵素、烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基或鹵代烷-磺酰氧基)。鹵化劑包括(但不限于)SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3或PBr5?；酋；瘎┌?但不限于)烷磺酰鹵或酸酐(例如甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰鹵或酸酐(例如對(duì)-甲苯磺酰氯或酸酐)或鹵代烷基磺酰鹵或酸酐(優(yōu)選三氟甲磺酸酐)。堿包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個(gè)碳原子和1-10個(gè)鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為-20℃至100℃。
在堿存在或不存在下，在惰性溶劑存在或不存在下，在-80℃至250℃反應(yīng)溫度之間，可以使式(8)化合物與式R3H(其中R3與上述定義相同，但是R3不為SH、COR7、CO2R7、芳基或雜芳基)化合物反應(yīng)產(chǎn)生式(1)化合物。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基-N-乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個(gè)碳原子和1-10個(gè)鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為0℃至140℃。
流程2描述將式(7)中間體化合物(其中Y為S)轉(zhuǎn)化為部分式(1)化合物的方法流程2
在堿存在或不存在下，在惰性溶劑存在或不存在下，于-80℃至250℃反應(yīng)溫度之間，可以用烷基化劑R13X(其中R13與上述定義相同，但是R13不為芳基或雜芳基)處理式(7)化合物(其中Y為S)。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個(gè)碳原子和1-10個(gè)鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為-80℃至100℃。
然后用上述流程1所述的將式(8)化合物轉(zhuǎn)化為式(1)化合物的相同條件和試劑，使式(12)化合物(其中R3為SR13的式(1)化合物)與式R3H化合物反應(yīng)得到式(1)化合物?；蛘?，在惰性溶劑存在下，于-80℃至250℃溫度之間，通過(guò)用氧化劑處理將式(12)化合物(其中R3為SR13的式(1)化合物)氧化為式(13)化合物(其中R3為S(O)nR13，n為1、2的式(1)化合物)。氧化劑包括(但不限于)過(guò)氧化氫、烷基或芳基過(guò)酸(優(yōu)選過(guò)乙酸或m-氯-過(guò)苯甲酸)、二環(huán)氧乙烷、過(guò)硫酸氫鉀制劑或高碘酸鈉。惰性溶劑包括(但不限于)鏈烷酮(3-10個(gè)碳原子，優(yōu)選丙酮)、水、烷基醇(1-6個(gè)碳原子)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個(gè)碳原子和1-10個(gè)鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)或它們的混合物。氧化劑和溶劑的選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的(參見(jiàn)Uemura，S.，Oxidation of Sulfur，Seleniun and Tellurium，in Comprehensive Organic Synthesis，Trost，B.M.ed.，(Elmsford，NYPergamon Press，1991)，7，762-769)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為-20℃至100℃。然后用上述流程(1)所示的將式(8)化合物轉(zhuǎn)化為式(1)化合物所用的相同條件，使式(13)化合物(其中R3為S(O)nR13，n為1、2的式(1)化合物)與式R3H化合物反應(yīng)得到式(1)化合物。
根據(jù)流程3所示的方法，可以由式(7)化合物(其中Y為NH)制備式(1)化合物，其中R3可以為-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7流程3 在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于-80℃至250℃反應(yīng)溫度之間，使其中Y為NH的式(7)化合物與烷基化劑、磺?；瘎┗蝓；瘎┓磻?yīng)或順序與它們的組合反應(yīng)，可以得到式(1)化合物，其中R3可以為-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7。烷基化劑可以包括(但不限于)C1-C10烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C1-C10鹵代烷基(1-10個(gè)鹵原子)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C2-C8烷氧基烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C3-C6環(huán)烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C4-C12環(huán)烷基烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；芳基(C1-C4烷基)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；雜芳基(C1-C4烷基)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；或雜環(huán)基(C1-C4烷基)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯。?；瘎┌?但不限于)C1-C10鏈烷酰鹵或酸酐、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代鏈烷酰鹵或酸酐、C2-C8烷氧基鏈烷酰鹵或酸酐、C3-C6環(huán)烷基鏈烷酰鹵或酸酐、C4-C12環(huán)烷基鏈烷酰鹵或酸酐、芳酰鹵或酸酐、芳基(C1-C4)鏈烷酰鹵或酸酐、雜芳酰鹵或酸酐、雜芳基(C1-C4)鏈烷酰鹵或酸酐、雜環(huán)酰鹵或酸酐或雜環(huán)基(C1-C4)鏈烷酰鹵或酸酐?；酋；瘎┌?但不限于)C1-C10烷基磺酰鹵或酸酐、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基磺酰鹵或酸酐、C2-C8烷氧基烷基磺酰鹵或酸酐、C3-C6環(huán)烷基磺酰鹵或酸酐、C4-C12環(huán)烷基烷基磺酰鹵或酸酐、芳基磺酰鹵或酸酐、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基磺酰鹵或酸酐、雜芳基(C1-C4烷基)磺酰鹵或酸酐、雜環(huán)基磺酰鹵或酸酐或雜環(huán)基(C1-C4烷基)磺酰鹵或酸酐。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為0℃至100℃。
流程4描述可以用來(lái)制備式(7)中間體化合物(其中Y為O、S，Z為CR2)的方法
流程4 在堿存在下，在惰性溶劑中，于-78℃至200℃反應(yīng)溫度之間，使式ArCH2CN化合物與式R2CORb(其中R2與上述定義相同，Rb為鹵原子、氰基、低級(jí)烷氧基(1-6個(gè)碳原子)或低級(jí)鏈烷酰氧基(1-6個(gè)碳原子))化合物反應(yīng)得到式(3)化合物。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基-N-乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、水、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為0℃至100℃。
在惰性溶劑存在下，于0℃至200℃，優(yōu)選70℃至150℃溫度范圍內(nèi)，用肼-水合物處理式(3)化合物產(chǎn)生式(4)化合物。惰性溶劑包括(但不限于)水、烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。在或不在酸存在下，在惰性溶劑中，于0℃至200℃溫度范圍內(nèi)，可以使式(4)化合物與式(5)化合物(其中Rc為烷基(1-6個(gè)碳原子))反應(yīng)產(chǎn)生式(6)化合物。酸可以包括(但不限于)2-10個(gè)碳原子的鏈烷酸(優(yōu)選乙酸)、鹵代鏈烷酸(2-10個(gè)碳原子、1-10個(gè)鹵原子，例如三氟乙酸)、芳基磺酸(優(yōu)選對(duì)-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10個(gè)碳原子的烷基磺酸(優(yōu)選甲磺酸)、鹽酸、硫酸或磷酸?？梢允褂没瘜W(xué)計(jì)算量或催化量的此類(lèi)酸。惰性溶劑包括(但不限于)水、烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、1-6個(gè)碳原子和1-6個(gè)鹵原子的鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)、1-10個(gè)碳原子的烷基醇(優(yōu)選乙醇)、二烷基醚(4-12個(gè)碳原子，優(yōu)選乙醚或二異丙基醚)或環(huán)醚例如二氧六環(huán)或四氫呋喃。優(yōu)選的溫度范圍為室溫至100℃。
在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于-50℃至200℃反應(yīng)溫度之間，用化合物C＝Y(jié)(Rd)2(其中Y為O或S，Rd為鹵原子(優(yōu)選氯)、烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或烷硫基(1-4個(gè)碳原子))處理，可以將式(6)化合物轉(zhuǎn)化為式(7)中間體化合物。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為0℃至150℃。
根據(jù)流程5所示方法，可以合成式(7)中間體化合物，其中Z為N流程5 在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于0℃至200℃溫度范圍內(nèi)，使ArCH2CN化合物與式RqCH2N3化合物(其中Rq為任選被H、烷基(1-6個(gè)碳原子)或烷氧基(1-6個(gè)碳原子)取代的苯基)反應(yīng)產(chǎn)生式(9)化合物。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為室溫至100℃。
在惰性溶劑中，于-100℃至100℃溫度之間，可以用還原劑處理式(9)化合物得到式(10)產(chǎn)物。還原劑包括(但不限于)(a)氫氣體與貴金屬催化劑，例如鈀炭、PtO2、鉑炭、銠-氧化鋁或Raney鎳的組合，(b)堿金屬(優(yōu)選鈉)與液氨的組合或(c)硝酸高鈰銨。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、水、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為-50℃至60℃。然后，使用流程4所示的將式(4)化合物轉(zhuǎn)化為式(7)化合物(其中Z為CR2)所用試劑和反應(yīng)條件，經(jīng)式(11)中間體將式(9)化合物轉(zhuǎn)化為式(7)化合物(其中Z為N)。
如流程6所示，也可以由式(7)化合物(其中Y為O、S，Z與上述定義相同)制備式(1)化合物流程6 在脫水劑存在下，在惰性溶劑中，于0℃至250℃反應(yīng)溫度范圍內(nèi)，可以使式(7)化合物與式R3H化合物反應(yīng)。脫水劑包括(但不限于)P2O5、分子篩或無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。酸可以包括(但不限于)2-10個(gè)碳原子的鏈烷酸(優(yōu)選乙酸)、芳基磺酸(優(yōu)選對(duì)-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10個(gè)碳原子的烷基磺酸(優(yōu)選甲磺酸)、鹽酸、硫酸或磷酸。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個(gè)碳原子和1-10鹵原子的鹵代烴(優(yōu)選氯仿)。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為室溫至150℃。
根據(jù)流程7所示的方法，也可以制備部分式(1)化合物(其中A為N)
流程7 在或不在酸存在下，在惰性溶劑中，于0℃至250℃反應(yīng)溫度范圍內(nèi)，可以使式(14)中間體化合物(其中Z與上述定義相同)與式R3C(ORe)3(其中Re可以為烷基(1-6個(gè)碳原子))化合物反應(yīng)。酸可以包括(但不限于)2-10個(gè)碳原子的鏈烷酸(優(yōu)選乙酸)、芳基磺酸(優(yōu)選對(duì)-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10個(gè)碳原子的烷基磺酸(優(yōu)選甲磺酸)、鹽酸、硫酸或磷酸。可以使用化學(xué)計(jì)算量或催化量的此類(lèi)酸。惰性溶劑包括(但不限于)低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個(gè)碳原子和1-10鹵原子的鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為50℃至150℃。
根據(jù)流程8所示的反應(yīng)，也可以合成式(7)中間體化合物
流程8 在或不在有機(jī)金屬催化劑存在下，在堿存在或不存在下，于惰性溶劑中，在-100℃至200℃溫度范圍內(nèi)，可以使式(15)化合物(其中Y為OH、SH、NR6R7；Z與上述定義相同，X為Br、Cl、I、O3SCF3或B(OR””)2，且R””為H或烷基(1-6個(gè)碳原子))與式ArM(其中M為鹵原子、堿金屬、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2或鹵化銅)化合物反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到試劑ArM可以就地產(chǎn)生。有機(jī)金屬催化劑包括(但不限于)鈀膦配合物(例如Pd(PPh3)4)、鈀鹵化物或鏈烷酸鹽(例如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2)或鎳配合物(例如NiCl2(PPh3)2)。堿可以包括(但不限于)堿金屬碳酸鹽或三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)。惰性溶劑包括(但不限于)二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或水。優(yōu)選反應(yīng)溫度為-80℃至100℃。M和X的選擇對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的(參見(jiàn)Imamoto，T.，Organocerium Reagents inComprehensive Organic Synthesis，Trost，B.M.ed.，(Elmsford，NYPergamon Press，1991)，1，231-250；Knochel，P.，Organozinc，Organocadmium and Organomercury Reagents inComprehensive Organic Synthesis，Trost，B.M.ed.，(Elmsford，NYPergamon Press，1991)，1，211-230；Knigt，D.W.，Coupling Reactionsbetween sp2 Carbon Centers，inComprehensive Organic Synthesis，Trost，B.M.ed.，(Elmsford，NYPergamon Press，1991)，3，481-520)。
根據(jù)流程9所示的方法，也可以制備式(1)化合物 在或不在有機(jī)金屬催化劑存在下，在堿存在或不存在下，于惰性溶劑中，在-100℃至200℃溫度范圍內(nèi)，可以使式(16)化合物(其中A、Z、R1和R3與上述定義相同，X為Br、Cl、I、O3SCF3或B(OR””)2，且R””為H或烷基(1-6個(gè)碳原子))與式ArM(其中M為鹵原子、堿金屬、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2或鹵化銅)化合物反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到試劑ArM可以就地產(chǎn)生(見(jiàn)Comprehensive Organic Synthesis中的上述參考文獻(xiàn))。有機(jī)金屬催化劑包括(但不限于)鈀膦配合物(例如Pd(PPh3)4)、鈀鹵化物或鏈烷酸鹽(例如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2)或鎳配合物(例如NiCl2(PPh3)2)。堿可以包括(但不限于)堿金屬碳酸鹽或三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)。惰性溶劑包括(但不限于)二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或水。優(yōu)選反應(yīng)溫度為-80℃至100℃。
根據(jù)流程10所示，可以制備式(7)中間體化合物(其中Y為O、S、NH，Z為CR2，R1、R2和Ar與上述定義相同)流程10 在或不在堿或酸存在下，在惰性溶劑中，于0℃至250℃溫度范圍內(nèi)，可以使式(3)化合物與式H2NNH(C＝Y(jié))NH2(其中Y為O、S或NH)化合物反應(yīng)產(chǎn)生式(17)化合物。酸可以包括(但不限于)2-10個(gè)碳原子的鏈烷酸(優(yōu)選乙酸)、芳基磺酸(優(yōu)選對(duì)-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10個(gè)碳原子的烷基磺酸(優(yōu)選甲磺酸)、鹽酸、硫酸或磷酸。可以使用化學(xué)計(jì)算量或催化量的此類(lèi)酸。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-6個(gè)碳原子)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個(gè)碳原子和1-10個(gè)鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。
優(yōu)選反應(yīng)溫度為0℃至150℃。然后在或不在酸存在下，在惰性溶劑中，于0℃至250℃反應(yīng)溫度范圍內(nèi)，可以使式(17)化合物與式R3C(ORe)3(其中Re可以為烷基(1-6個(gè)碳原子))化合物反應(yīng)。酸可以包括(但不限于)2-10個(gè)碳原子的鏈烷酸(優(yōu)選乙酸)、芳基磺酸(優(yōu)選對(duì)-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10個(gè)碳原子的烷基磺酸(優(yōu)選甲磺酸)、鹽酸、硫酸或磷酸。可以使用化學(xué)計(jì)算量或催化量的此類(lèi)酸。惰性溶劑包括(但不限于)低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個(gè)碳原子和1-10鹵原子的鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為50℃至150℃。
流程11所示為在惰性溶劑中，于-80℃至250℃溫度范圍內(nèi)，通過(guò)用還原劑處理可以將一類(lèi)式(1)化合物(其中R3為COR7、CO2R7、NR8COR7和CONR6R7)轉(zhuǎn)化為另一類(lèi)式(1)化合物(其中R3為CH(OH)R7、CH2OH、NR8CH2R7和CH2NR6R7)的方法
流程11 還原劑包括(但不限于)堿金屬或堿土金屬氫硼化物(優(yōu)選氫硼化鋰或氫硼化鈉)、甲硼烷、二烷基甲硼烷(例如二-異戊基甲硼烷)、堿金屬鋁氫化物(優(yōu)選氫化鋁鋰)、堿金屬(三烷氧基)鋁氫化物或二烷基鋁氫化物(例如二-異丁基鋁氫化物)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-6個(gè)碳原子)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為-80℃至100℃。
在流程12中，所示為在惰性溶劑中，于-80℃至250℃溫度范圍內(nèi)，通過(guò)用式R7M試劑處理可以將一類(lèi)式(1)化合物(其中R3為COR7或CO2R7)轉(zhuǎn)化為另一類(lèi)式(1)化合物(其中R3為C(OH)(R7)2)的方法
流程12 M為鹵原子、堿金屬、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2或鹵化銅。惰性溶劑包括(但不限于)二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為-80℃至100℃。
如流程13所述，可以合成式(1)化合物，其中R3為-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7流程13 A＝CRR3＝NR6R7，NR8COR7，N(COR7)2，NR8CONR6R7，NR8CO2R13在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于-50℃至250℃溫度范圍內(nèi)，使式(18)化合物(其中R和R1與上述定義相同)與式(4)或式(10)化合物反應(yīng)產(chǎn)生式(19)化合物。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選二-異丙基乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選的反應(yīng)溫度范圍為0℃至100℃。
在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于-80℃至250℃反應(yīng)溫度之間，使式(19)化合物與烷基化劑、磺?；瘎┗蝓；瘎┓磻?yīng)或順序與它們的組合反應(yīng)，可以得到式(1)化合物，其中R3可以為-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7。烷基化劑可以包括(但不限于)C1-C10烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C1-C10鹵代烷基(1-10個(gè)鹵原子)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C2-C8烷氧基烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C3-C6環(huán)烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C4-C12環(huán)烷基烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；芳基(C1-C4烷基)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；雜芳基(C1-C4烷基)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；或雜環(huán)基(C1-C4烷基)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯。酰化劑包括(但不限于)C1-C10鏈烷酰鹵或酸酐、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代鏈烷酰鹵或酸酐、C2-C8烷氧基鏈烷酰鹵或酸酐、C3-C6環(huán)烷基鏈烷酰鹵或酸酐、C4-C12環(huán)烷基鏈烷酰鹵或酸酐、芳酰鹵或酸酐、芳基(C1-C4)鏈烷酰鹵或酸酐、雜芳酰鹵或酸酐、雜芳基(C1-C4)鏈烷酰鹵或酸酐、雜環(huán)酰鹵或酸酐或雜環(huán)基(C1-C4)鏈烷酰鹵或酸酐?；酋；瘎┌?但不限于)C1-C10烷基磺酰鹵或酸酐、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基磺酰鹵或酸酐、C2-C8烷氧基烷基磺酰鹵或酸酐、C3-C6環(huán)烷基磺酰鹵或酸酐、C4-C12環(huán)烷基烷基磺酰鹵或酸酐、芳基磺酰鹵或酸酐、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基磺酰鹵或酸酐、雜芳基(C1-C4烷基)磺酰鹵或酸酐、雜環(huán)基磺酰鹵或酸酐或雜環(huán)基(C1-C4烷基)磺酰鹵或酸酐。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選二-異丙基乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為0℃至100℃。
根據(jù)流程14所示方法，可以合成式(1)化合物，其中A為CR，R與上述定義相同流程14
在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于0℃至250℃溫度范圍內(nèi)，可以用式(20)化合物(其中R1和R3與上述定義相同)處理式(4)或式(10)化合物，得到式(1)化合物(其中A為CR，R與上述定義相同)。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選二-異丙基乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為0℃至100℃。或者，通過(guò)中間體(22)和(23)可以合成式(1)化合物，其中A為CR，R與上述定義相同。
在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于0℃至250℃溫度范圍內(nèi)，可以用式(21)化合物(其中R1與上述定義相同，Re為烷基(1-6個(gè)碳原子))處理式(4)或式(10)化合物，得到式(1)化合物(其中A為CR，R與上述定義相同)。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選二-異丙基乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為0℃至100℃。在或不在堿存在下，在或不在惰性溶劑存在下，于-80℃至250℃溫度范圍內(nèi)，可以用鹵化劑或磺?；瘎┨幚硎?22)化合物，得到式(23)產(chǎn)物(其中X為鹵原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或鹵代烷基磺酰氧基)。鹵化劑包括(但不限于)SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3或PBr5?；酋；瘎┌?但不限于)烷基磺酰鹵或酸酐(例如甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰鹵或酸酐(例如對(duì)-甲苯磺酰氯或酸酐)或鹵代烷基磺酰鹵或酸酐(優(yōu)選三氟甲磺酸酐)。堿包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個(gè)碳原子和1-10個(gè)鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為-20℃至100℃。
在堿存在或不存在下，在惰性溶劑存在或不存在下，在-80℃至250℃反應(yīng)溫度之間，可以使式(23)化合物與式R3H(其中R3與上述定義相同，但是R3不為SH、COR7、CO2R7、芳基或雜芳基)化合物反應(yīng)產(chǎn)生式(1)化合物。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基-N-乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個(gè)碳原子和1-10個(gè)鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為0℃至140℃。
使用流程15所示方法，也可以制備部分式(1)化合物流程15
在或不在惰性溶劑存在下，可以使式(24)化合物(其中Rc為低級(jí)烷基，Ar與上述定義相同)與肼反應(yīng)，得到式(25)中間體(其中Ar與上述定義相同)。所使用的反應(yīng)條件與流程4所示的由式(3)化合物制備式(4)中間體的條件相似。在或不在酸存在下，在惰性溶劑中，可以使式(25)化合物(其中A為N)與式R1C(＝NH)ORe(其中R1與上述定義相同，Re為低級(jí)烷基)試劑反應(yīng)，接著在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，與式Y(jié)isC(Rd)2(其中Y為O或S，Rd為鹵原子(優(yōu)選氯)、烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或烷硫基(1-4個(gè)碳原子))化合物反應(yīng)得到式(27)化合物(其中A為N，Y為O、S)。這些轉(zhuǎn)化的條件與流程4中將式(4)化合物轉(zhuǎn)化為式(7)化合物所使用的條件相同。
或者，用與流程14所使用的將式(21)化合物轉(zhuǎn)化為式(22)化合物的相似的條件，使式(25)化合物(其中A為CR)與式R1(C＝O)CHR(C＝Y(jié))ORc(其中R1和R與上述定義相同，Rc為低級(jí)烷基)化合物反應(yīng)，得到式(27)化合物(其中A為CR)。在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，可以用鹵化劑或磺酰化劑處理式(27)中間體(其中Y為O)，接著在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，與R3H或R2H反應(yīng)得到式(1)化合物(其中Z為CR2)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到在流程15中可以以反應(yīng)程序的不同順序使用各種鹵化劑、磺?；瘎?、R3H或R2H的組合以提供式(I)化合物。例如，在某些情況下，可以需要使化合物與化學(xué)計(jì)算量的鹵化劑或磺?；瘎┓磻?yīng)、與R2H(或R3H)反應(yīng)，然后再與鹵化劑或磺?；瘎┓磻?yīng)，并與R3H(或R2H)反應(yīng)，得到式(1)化合物。這些轉(zhuǎn)化使用的反應(yīng)條件和試劑與流程14所使用的將式(22)中間體化合物轉(zhuǎn)化為(23)再轉(zhuǎn)化為(1)(其中A為CR)所使用的條件相似，或者與流程1將式(7)中間體化合物轉(zhuǎn)化為(8)再轉(zhuǎn)化為(1)(其中A為N)所使用的條件相似。
或者，可以在流程15中將式(27)化合物(其中Y為S)轉(zhuǎn)化為式(1)化合物。在惰性溶劑中，可以用化合物RfX(其中Rf為低級(jí)烷基，X為鹵原子、烷基磺酰氧基或鹵代烷基磺酰氧基)使式(27)中間體化合物烷基化，(然后任選在惰性溶劑中用氧化劑氧化)，接著在或不在堿存在下，在惰性溶劑中與R3H反應(yīng)得到式(1)化合物。所使用的條件和試劑與流程2中將式(7)中間體化合物轉(zhuǎn)化為(12)(或轉(zhuǎn)化為13)再轉(zhuǎn)化為式(1)化合物所使用的相似。
用流程15所示的另外的途徑，可以由式(24)化合物制備式(1)化合物。通過(guò)在或不在酸存在下，在惰性溶劑中，使式(24)化合物經(jīng)與式NH2NH(C＝NH)NH2化合物反應(yīng)，接著使用流程10中將式(3)化合物轉(zhuǎn)化為(17)再轉(zhuǎn)化為(7)所使用的條件，與化合物R1C(ORc)3(其中Rc為低級(jí)烷基，R1與上述定義相同)反應(yīng)，可以將其轉(zhuǎn)化為式(27)化合物。
根據(jù)流程16所示的方法，可以制備部分式(2)化合物流程16 在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，可以用各種烷基化劑R14X(其中R14與上述定義相同，X為鹵原子、烷基磺酰氧基或鹵代烷基磺酰氧基)處理式(27b)化合物，得到式(28)的結(jié)構(gòu)。然后在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，通過(guò)用鹵化劑或磺?；瘎┨幚硎?28)化合物(其中Y為O)，可將其轉(zhuǎn)化為式(2)化合物，接著在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，與R3H反應(yīng)得到式(2)化合物。這些轉(zhuǎn)化所使用的反應(yīng)條件與流程14中將中間體化合物(22)轉(zhuǎn)化為(23)再轉(zhuǎn)化為(1)(其中A為CR)所使用的條件相似，或者與流程1中將式(7)中間體化合物轉(zhuǎn)化為(8)再轉(zhuǎn)化為(1)(其中A為N)所使用的條件相似。或者，在惰性溶劑中，可以用化合物RfX(其中Rf為低級(jí)烷基，X為鹵原子、烷基磺酰氧基或鹵代烷基磺酰氧基)使式(28)(其中Y為S)化合物烷基化，(然后任選在惰性溶劑中用氧化劑氧化)，接著在或不在堿存在下，在惰性溶劑中與R3H反應(yīng)得到式(1)化合物。所使用的條件和試劑與流程2中將式(7)中間體化合物轉(zhuǎn)化為(12)(或轉(zhuǎn)化為13)再轉(zhuǎn)化為式(1)化合物所使用的相似。
用流程16所示方法，可以將式(1)化合物(其中Z為COH)轉(zhuǎn)化為式(2)化合物。在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，用各種烷基化劑R14X(其中R14與上述定義相同，X為鹵原子、烷基磺酰氧基或鹵代烷基磺酰氧基)處理得到結(jié)構(gòu)(2)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到也可以使用流程16的方法制備式(1)化合物(其中Z為COR7)在流程16中，術(shù)語(yǔ)“堿”和“惰性溶劑”可以具有下述意義。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個(gè)碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N，N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)低級(jí)烷基腈(1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個(gè)碳原子和1-10個(gè)鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為-20℃至100℃。
實(shí)施例用下列一般方法記錄下列化合物的分析數(shù)據(jù)。用IBM-Bruker FT-NMR(300MHz)記錄質(zhì)子NMR光譜；根據(jù)下述在氚化氯仿或氚化二甲基亞砜中，以從四甲基硅烷內(nèi)標(biāo)偏移的ppm(δ)記錄化學(xué)位移。用Finnegan MAT 8230光譜儀(化學(xué)-離子化(CI)，用NH3作載氣，或如下述氣相層析(GC))或用Hewlett Packard 5988A型光譜儀記錄質(zhì)譜(MS)或高分辨質(zhì)譜(HRMS)。熔點(diǎn)在Buchi Model 510熔點(diǎn)裝置上記錄，且未校正。沸點(diǎn)為未校正。在處理中所有的pH測(cè)定均用試紙進(jìn)行。
試劑由商業(yè)購(gòu)得，需要時(shí)在使用前，根據(jù)D.Perrin和W.L.F.Armarego在Purification of Laboratory Chemicals(第三版，New YorkPergamon Press，1988)中所述的一般方法純化。層析在硅膠上進(jìn)行，使用下述溶劑體系。對(duì)于混合溶劑體系而言，給出體積之比。除特別指明外，所有份數(shù)和百分比以重量計(jì)。
提供下列實(shí)施例以更詳細(xì)地描述本發(fā)明。這些實(shí)施例(提出了實(shí)施本發(fā)明的最佳模式)用于說(shuō)明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明。
實(shí)施例12，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-[1，3，5]-三嗪-4(3H)-酮的制備(式7，其中Y為O，R1為CH3，Z為C-CH3，Ar為2，4-二甲基苯基)A.1-氰基-1-(2，4-二甲基苯基)丙-2-酮于室溫下，將鈉顆粒(9.8g，0.43mol)分次加至2，4-二甲基苯基乙腈(48g，0.33mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱至回流溫度，并攪拌16小時(shí)。將產(chǎn)生的懸浮液冷卻至室溫并過(guò)濾。用大量的乙醚洗滌收集的沉淀，然后空氣干燥。將固體溶于水中，加入1N HCl溶液至pH＝5-6。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取該混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層并過(guò)濾。真空去除溶劑得到白色固體(45.7g，74％產(chǎn)率)NMR(CDCl3，300MHz)；CI-MS188(M+H)。
B.5-氨基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑于回流溫度下，將1-氰基-1-(2，4-二甲基苯基)丙-2-酮(43.8g，0.23mol)、肼-水合物(22ml，0.46mol)、冰乙酸(45ml，0.78mol)和甲苯(500ml)的混合物在配有迪安-斯達(dá)克榻分水器裝置中攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空去除溶劑。將殘留物溶于6N HCl中，用乙醚將產(chǎn)生的溶液萃取三次。向水層加入濃氫氧化銨溶液至pH＝11。用乙酸乙酯將產(chǎn)生的不完全-溶液萃取三次。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，并過(guò)濾。真空去除溶劑得到淡棕色粘的油狀物(34.6g，75％產(chǎn)率)；NMR(CDCl3，300MHz)；7.10(s，1H)，7.05(d，2H，J＝1)，2.37(s，3H)，2.10(s，3H)；CI-MS202(M+H)。
C.5-乙脒基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑，乙酸鹽將Ethyl acetamidate鹽酸鹽(60g，0.48mol)快速加至碳酸鉀(69.5g，0.50mol)、二氯甲烷(120ml)和水(350ml)迅速攪拌的混合物中。分離各層，用二氯甲烷(2×120ml)萃取水層。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾。經(jīng)簡(jiǎn)單蒸餾去除溶劑，將殘留物即澄清的淡黃色液體(35.0g)不經(jīng)純化使用。
將冰乙酸(9.7ml，0.17mol)加至攪拌的5-氨基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑(34g，0.17mol)、ethyl acetamidate(22g，0.25mol)和乙腈(500ml)混合物中。于室溫下，將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物攪拌3天，然后將其真空濃縮至約原體積的三分之一。過(guò)濾產(chǎn)生的懸浮液，用大量的乙醚洗滌收集的固體。真空干燥白色固體(31.4g，61％產(chǎn)率)；NMR(DMSO-d6，300MHz)；7.00(s，1H)，6.90(dd，2H，J＝7，1)，2.28(s，3H)，2.08(s，3H)，2.00(s，3H)，1.90(s，3H)，1.81(s，3H)；CI-MS243(M+H)。
D.2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]比唑并-[1，3，5]-三嗪-4(3H)-酮在劇烈攪拌下，將鈉顆粒(23g，1mol)分次加至乙醇(500ml)中。在所有的鈉反應(yīng)后，加入5-乙脒基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑乙酸鹽(31.2g，0.1mol)和碳酸二乙酯(97ml，0.8mol)。將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物加熱至回流溫度，攪拌18小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫，真空去除溶劑。將殘留物溶于水中，緩慢加入1N HCl溶液至pH＝5-6。用乙酸乙酯將水層萃取三次，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層并過(guò)濾。真空去除溶劑得到淡褐色固體(26g，98％產(chǎn)率)；NMR(CDCl3，300MHz)；7.15(s，1H)，7.09(s，2H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.30(s，3H)；CI-MS269(M+H)。
實(shí)施例25-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)[1，5-a]-[1，2，3]-三唑并-[1，3，5]-三嗪7(6H)-酮的制備(式7，其中Y為O，R1為CH3，Z為N，Ar為2，4，6-三甲基苯基)A.1-苯基甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基三唑于室溫下，將2，4，6-三甲基芐基氰(1.0g，6.3mmol)、芐基疊氮(0.92g，6.9mmol)和叔丁醇鉀(0.78g，6.9mmol)的四氫呋喃(10ml)混合物攪拌2.5天。用水稀釋產(chǎn)生的懸浮液，用乙酸乙酯萃取三次。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，開(kāi)過(guò)濾。真空去除溶劑，得到棕色油狀物。用乙醚研磨并過(guò)濾，得到黃色固體(1.12g，61％產(chǎn)率)；NMR(CDCl3，300MHz)；7.60-7.30(m，5H)，7.30-7.20(m，2H)，5.50(s，2H)，3.18(br，s，2H)，2.30(s，3H)，2.10(s，6H)；CI-MS293(M+H)。
B.4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基三唑在攪拌下，將鈉(500mg，22mmol)加至液氨(30ml)和1-苯基甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基三唑(1.1g，3.8mmol)的混合物中。攪拌該反應(yīng)混合物至深綠色不褪去。加入氯化銨溶液(ml)，攪拌該混合物同時(shí)用16小時(shí)將其加熱至室溫。用1M HCl溶液處理殘留物并過(guò)濾。用濃氫氧化銨溶液堿化水層(pH＝9)，然后用乙酸乙酯萃取三次。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾。真空去除溶劑得到黃色固體(520mg)，經(jīng)薄層層析(乙酸乙酯)證明為均一的NMR(CDCl3，300MHz)；6.97(s，2H)，3.68-3.50(br，s，2H)，2.32(s，3H)，2.10(s，6H)；CI-MS203(M+H)。
C.4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-乙脒基三唑乙酸鹽于室溫下，將4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基三唑(400mg，1.98mmol)、ethyl acetamidate(261mg，3mmol)和冰乙酸(0.1ml，1.98mmol)的乙腈(6ml)中的混合物攪拌4小時(shí)。過(guò)濾產(chǎn)生的懸浮液，用大量的乙醚洗滌收集的固體。真空干燥得到白色固體(490mg，82％產(chǎn)率)NMR(DMSO-d6，300MHz)；7.90-7.70(br s，0.5H)，7.50-7.20(br s，0.5H)，6.90(s，2H)，6.90(s，2H)，3.50-3.10(br，s，3H)，2.30-2.20(br s，3H)，2.05(d，1H，J＝7)，1.96(s，6H)，1.87(s，6H)；CI-MS244(M+H)。
D.5-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)[1，5-a]-[1，2，3]-三唑并-[1，3，5]-三嗪-7(4H)-酮于室溫、攪拌下，將鈉(368mg，16.2mmol)加至乙醇(10ml)中。在所述鈉反應(yīng)后，加入4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-乙脒基三唑乙酸鹽(490mg，1.6mmol)和碳酸二乙酯(1.6ml，13mmol)。將該反應(yīng)混合物于回流溫度下攪拌5小時(shí)，然后冷卻至室溫。用水稀釋該反應(yīng)混合物，加入1N HCl溶液至pH＝5-6。用乙酸乙酯將水層萃取三次，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾。真空去除溶劑得到黃色殘留物。用乙醚研磨并過(guò)濾得到黃色固體(300mg，69％產(chǎn)率)；NMR(CDCl3，300MHz)；6.98(s，2H)，2.55(s，3H)，2.35(s，3H)，2.10(s，6H)；CI-MS270(M+H)。
實(shí)施例34-(二(羰基甲氧基)甲基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制備(式1，其中R3為CH(CHCO2CH3)2，R1為CH3，Z為C-CH3，Ar為2，4-二甲基苯基)A.4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并三嗪于回流溫度下，將2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮(實(shí)施例1，1.38g，4.5mmol)、N，N-二甲基苯胺(1ml，8mmol)和三氯氧化磷(10ml)的混合物攪拌48小時(shí)。真空去除過(guò)量的三氯氧化磷。將殘留物傾至冰水中，簡(jiǎn)短攪拌，用乙酸乙酯快速萃取三次。用冰水洗滌合并的有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。真空去除溶劑得到棕色油狀物。快速柱層析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到一個(gè)組分(Rf＝0.5)。真空去除溶劑得到黃色油狀物(1.0g，68％產(chǎn)率)；NMR(CDCl3，300MHz)；7.55(d，1H，J＝1)，7.38(dd，1H，J＝7，1)，7.30(d，1H，J＝7)，2.68(s，3H)，2.45(s，3H)；CI-MS327(M+H)。
B.4-(二(羰基甲氧基)甲基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪用己烷將氫化鈉(60％油液，80mg，2mmol)洗滌兩次，每次洗滌后傾出己烷，溶于無(wú)水四氫呋喃(THF，1ml)中。用5分鐘滴加丙二酸二乙酯(0.32g，2mmol)的THF(2ml)溶液，此時(shí)開(kāi)始劇烈產(chǎn)生氣體。加入4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并三嗪(0.5g，1.75mmol)的THF(2ml)溶液，然后將該反應(yīng)混合物于氮?dú)猸h(huán)境下攪拌48小時(shí)。將產(chǎn)生的懸浮液傾至水中，用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水將合并的有機(jī)層洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥并過(guò)濾。真空去除溶劑，得到棕色油狀物。經(jīng)柱層析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，真空去除溶劑后得到淡黃色固體(Rf＝0.2，250mg，35％產(chǎn)率)；mp 50-52℃；NMR(CDCl3，300MHz)12.35(br.s，1H)，7.15-7.00(m，3H)，4.40(q，2H，J＝7)，4.30(q，2H，J＝7)，2.4，2.35，2.3，2.2，2.1(5s，12H)，1.4(t，3H，J＝7)，1.35-1.25(m，3H)；CI-HRMS計(jì)算值411.2032，實(shí)測(cè)值411.2023。
實(shí)施例64-(1，3-二甲氧基-2-丙氨基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制備(式1，其中R3為NHCH(CH2CCH3)2，R1為CH3，Z為C-CH3，Ar為2，4-二氯苯基)A.4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并三嗪于回流溫度下，將2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮(實(shí)施例1，1.38g，4.5mmol)、N，N-二甲基苯胺(1ml，8mmol)和三氯氧化磷(10ml)混合物攪拌48小時(shí)。真空去除過(guò)量的三氯氧化磷。將殘留物傾至冰水中，簡(jiǎn)短攪拌，用乙酸乙酯快速萃取三次。用冰水洗滌合并的有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。真空去除溶劑得到棕色油狀物?？焖僦鶎游?乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到一個(gè)組分(Rf＝0.5)。真空去除溶劑得到黃色油狀物(1.0g，68％產(chǎn)率)；NMR(CDCl3，300MHz)；7.55(d，1H，J＝1)，7.38(dd，1H，J＝7，1)，7.30(d，1H，J＝7)，2.68(s，3H)，2.45(s，3H)；CI-MS327(M+H)。
B.4-(1，3-二甲氧基-2-丙氨基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪于室溫下，將4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪(部分A，570mg，1.74mmol)、1，3-二甲氧基丙基-2-氨基丙烷(25mg，2.08mmol)和乙醇(10ml)的混合物攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾至水中(25ml)，用乙酸乙酯萃取三次。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層并過(guò)濾。真空去除溶劑。經(jīng)柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到一個(gè)組分。真空去除溶劑后得到固體(250mg，35％產(chǎn)率)；mp 118-120℃；NMR(CDCl3，300MHz)；7.50(s，1H)，7.28(dd，2H，J＝8，1)，6.75(d，1H，J＝8)，4.70-4.58(m，1H)，3.70-3.55(m，4H)，3.43(s，6H)，2.50(s，3H)，2.35(s，3H)；CI-HRMS計(jì)算值409.1072，實(shí)測(cè)值409.1085。C18H21Cl2N5O2分析計(jì)算值C，52.69；H，5.17；N，17.07，Cl，17.28；實(shí)測(cè)值C，52.82；H，5.06；N，16.77，Cl，17.50。
用上述方法和有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的修改，可以制備下列表1-4中另外的實(shí)施例化合物。
根據(jù)實(shí)施例1、2、3或6所述方法，可以制備表1所述的實(shí)施例化合物。使用下列縮寫(xiě)Ph為苯基，Pr為丙基，Me為甲基，Et為乙基，Bu為丁基，Ex為實(shí)施例。
表 1 ExZR3Armp(℃)#3 6aC-MeNHCH(CH2OMe)22，4-Cl2-Ph118-1207bC-MeNHCHPr22，4-Cl2-Ph114-116#1 8cC-MeNEtBu2，4-Cl2-Ph油狀物# 9dC-MeNPr(CH2-c-C3H5) 2，4-Cl2-Ph油狀物10eC-MeN(CH2CH2OMe)22，4-Cl2-Ph油狀物11fC-MeNH-3-庚基2，4-Cl2-Ph90-9212gC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph179-18113hC-MeNEt22，4-Cl2-Ph133-13414iC-MeNHCH(CH2OEt)22，4-Cl2-Ph油狀物15jC-MeNH-3-戊基2，4-Cl2-Ph139-14016kC-MeNMePh2，4-Cl2-Ph60-62#4- 17lC-MeNPr22，4-Cl2-Ph油狀物18mC-MeNH-3-己基2，4-Cl2-Ph130-13219 C-Me嗎啉代 2，4-Cl2-Ph20 C-MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe2，4-Cl2-Ph21 C-MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph22 C-MeNH-4-四氫吡喃基 2，4-Cl2-Ph23 C-MeNH-環(huán)戊基2，4-Cl2-Ph24 C-Me1，2，3，4-四氫異喹啉基 2，4-Cl2-Ph25 C-MeCH2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基) 2，4-Cl2-Ph26nC-MeOEt 2，4-Cl2-Ph141-14327 C-MeOCH(Et)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph28 C-MeOCH2Ph 2，4-Cl2-Ph29 C-MeO-3-戊基 2，4-Cl2-Ph30 C-MeSEt 2，4-Cl2-Ph31 C-MeS(O)Et 2，4-Cl2-Ph32 C-MeSO2Et 2，4-Cl2-Ph33 C-MeCH(CO2Et)22，4-Cl2-Ph34 C-MeC(Et)(CO2Et)22，4-Cl2-Ph35 C-MeCH(Et)CH2OH 2，4-Cl2-Ph36 C-MeCH(Et)CH2OMe2，4-Cl2-Ph37 C-MeCONMe22，4-Cl2-Ph38 C-MeCOCH32，4-Cl2-Ph39 C-MeCH(OH)CH32，4-Cl2-Ph40 C-MeC(OH)Ph-3-吡啶基 2，4-Cl2-Ph41 C-MePh 2，4-Cl2-Ph42 C-Me2-CF3-Ph2，4-Cl2-Ph43 C-Me2-Ph-Ph 2，4-Cl2-Ph44 C-Me3-戊基 2，4-Cl2-Ph45 C-Me環(huán)丁基 2，4-Cl2-Ph46 C-Me3-吡啶基 2，4-Cl2-Ph47 C-MeCH(Et)CH2CONMe22，4-Cl2-Ph48 C-MeCH(Et)CH2CH2NMe22，4-Cl2-Ph49oC-MeNHCH(CH2OMe)22，4，6-Me3-Ph125-12750 C-MeNHCHPr22，4，6-Me3-Ph51 C-MeNEtBu2，4，6-Me3-Ph52 C-MeNPr(CH2-c-C3H5) 2，4，6-Me3-Ph53aeC-MeN(CH2CH2OMe)22，4，6-Me3-Ph123-12454 C-MeNH-3-庚基2，4，6-Me3-Ph55acC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph145-14656ahC-MeNEt22，4，6-Me3-Ph88-9057aiC-MeNHCH(CH2OEt)22，4，6-Me3-Ph 132-13458adC-MeNH-3-戊基2，4，6-Me3-Ph 134-13559 C-MeNMePh2，4，6-Me3-Ph60 C-MeNPr22，4，6-Me3-Ph61 C-MeNH-3-己基2，4，6-Me3-Ph62 C-Me嗎啉代 2，4，6-Me3-Ph63 C-MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe2，4，6-Me3-Ph64C-MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe2，4，6-Me3-Ph65C-MeNH-4-四氫吡喃基2，4，6-Me3-Ph66C-MeNH-環(huán)戊基 2，4，6-Me3-Ph67C-Me1，2，3，4-四氫異喹啉基2，4，6-Me3-Ph68C-MeCH2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基) 2，4，6-Me3-Ph69C-MeOEt2，4，6-Me3-Ph70C-MeOCH(Et)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph71C-MeOCH2Ph2，4，6-Me3-Ph72C-MeO-3-戊基 2，4，6-Me3-Ph73C-MeSEt2，4，6-Me3-Ph74C-MeS(O)Et 2，4，6-Me3-Ph75C-MeSO2Et 2，4，6-Me3-Ph76C-MeCH(CO2Et)22，4，6-Me3-Ph77C-MeC(Et)(CO2Et)22，4，6-Me3-Ph78C-MeCH(Et)CH2OH 2，4，6-Me3-Ph79C-MeCH(Et)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph80C-MeCONMe22，4，6-Me3-Ph81C-MeCOCH32，4，6-Me3-Ph82C-MeCH(OH)CH32，4，6-Me3-Ph83C-MeC(OH)Ph-3-吡啶基 2，4，6-Me3-Ph84C-MePh 2，4，6-Me3-Ph85C-Me2-CF3-Ph 2，4，6-Me3-Ph86C-Me2-Ph-Ph2，4，6-Me3-Ph87C-Me3-戊基 2，4，6-Me3-Ph88C-Me環(huán)丁基 2，4，6-Me3-Ph89C-Me3-吡啶基 2，4，6-Me3-Ph90C-MeCH(Et)CH2CONMe22，4，6-Me3-Ph91C-MeCH(Et)CH2CH2NMe22，4，6-Me3-Ph92PC-MeNHCH(CH2OMe)22，4-Me2-Ph 44-4593qC-MeN(CH2CH2OMe)22，4-Me2-Ph 油狀物94rC-MeNHCH(Et)CH2OMe2，4-Me2-Ph 102-10495sC-MeNH-3-戊基 2，4-Me2-Ph 102-10496tC-MeNEt22，4-Me2-Ph 油狀物97uC-MeN(CH2CN)22，4-Me2-Ph 148-15098vC-MeNHCH(Me)CH2OMe2，4-Me2-Ph102-10499wC-MeOCH(Et)CH2OMe 2，4-Me2-Ph油狀物100xC-MeNPr-c-C3H52，4-Me2-Ph油狀物101yC-MeNHCH(Me)CH2NMe22，4-Me2-Ph47-48102zC-MeN(c-C3H5)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph117-118103aaC-MeN(Pr)CH2CH2CN2，4-Me2-Ph油狀物104abC-MeN(Bu)CH2CH2CN2，4-Me2-Ph油狀物105C-MeNHCHPr22，4-Me2-Ph106C-MeNEtBu 2，4-Me2-Ph107C-MeNPr(CH2-c-C3H5)2，4-Me2-Ph108C-MeNH-3-庚基 2，4-Me2-Ph109C-MeNEt22，4-Me2-Ph110C-MeNHCH(CH2OEt)22，4-Me2-Ph111C-MeNH-3-戊基 2，4-Me2-Ph112C-MeNMePh 2，4-Me2-Ph113C-MeNPr22，4-Me2-Ph114C-MeNH-3-己基 2，4-Me2-Ph115C-Me嗎啉代 2，4-Me2-Ph116C-MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2，4-Me2-Ph117C-MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2，4-Me2-Ph118C-MeNH-4-四氫吡喃基2，4-Me2-Ph119C-MeNH-環(huán)戊基 2，4-Me2-Ph120C-Me1，2，3，4-四氫異喹啉基2，4-Me2-Ph121C-MeCH2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基) 2，4-Me2-Ph122C-MeOEt2，4-Me2-Ph123C-MeOCH(Et)CH2OMe 2，4-Me2-Ph124C-MeOCH2Ph2，4-Me2-Ph125C-MeO-3-戊基 2，4-Me2-Ph126C-MeSEt2，4-Me2-Ph127C-MeS(O)Et 2，4-Me2-Ph128C-MeSO2Et 2，4-Me2-Ph3 C-MeCH(CO2Et)22，4-Me2-Ph50-52129C-MeC(Et)(CO2Et)22，4-Me2-Ph130C-MeCH(Et)CH2OH2，4-Me2-Ph131C-MeCH(Et)CH2OMe 2，4-Me2-Ph132C-MeCH(Et)CH2OEt 2，4-Me2-Ph133C-MeCONMe22，4-Me2-Ph134C-MeCOCH32，4-Me2-Ph135C-MeCH(OH)CH32，4-Me2-Ph136C-MeC(OH)Ph-3-吡啶基2，4-Me2-Ph137C-MePh 2，4-Me2-Ph138C-Me2-CF3-Ph 2，4-Me2-Ph139C-Me2-Ph-Ph 2，4-Me2-Ph140C-Me3-戊基 2，4-Me2-Ph141C-Me環(huán)丁基 2，4-Me2-Ph142C-Me3-吡啶基2，4-Me2-Ph143C-MeCH(Et)CH2CONMe22，4-Me2-Ph144C-MeCH(Et)CH2CH2NMe22，4-Me2-Ph145bcC-MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-MeO-Ph 45-46146bdC-MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-MeO-Ph油狀物147beC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph86-88148bfC-MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Ph油狀物149C-MeOCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph150afC-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-MeO-Ph88-90151alC-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-MeO-Ph 油狀物152agC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph 95-97153C-MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-MeO-Ph154C-MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph155C-MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-NMe2-Ph156C-MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-NMe2-Ph 油狀物157C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Ph158C-MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2-Ph159C-MeOCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Ph160C-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-NMe2-Ph161C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-NMe2-Ph162C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Ph163C-MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2-Ph164C-MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Ph165C-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-i-Pr-Ph166C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-i-Pr-Ph167C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Br-4-i-Pr-Ph168C-MeN(Pr)CH2CH2CN2-Br-4-i-Pr-Ph169C-MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Ph170C-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-Me-Ph171C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-Me-Ph172C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Br-4-Me-Ph173C-MeN(Pr)CH2CH2CN2-Br-4-Me-Ph174C-MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Ph175arC-MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-Br-Ph108-109176C-MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-Br-Ph177C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Me-4-Br-Ph178C-MeN(Pr)CH2CH2CN2-Me-4-Br-Ph179C-MeOCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-Br-Ph180C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，6-Me2-Ph181C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，6-Me2-Ph182C-MeNHCH(CH2OMe)24-Br-2，6-(Me)2-Ph183C-MeN(CH2CH2OMe)24-Br-2，6-(Me)2-Ph184C-MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph185C-MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph186C-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-CF3-Ph187C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-CF3-Ph188C-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4，6-(MeO)2-Ph189C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4，6-(MeO)2-Ph190C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2-Ph191C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2-Ph192C-MeNHCH(CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SMe-Ph193C-MeN(CH2CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SMe-Ph194C-MeNHCH(CH2OMe)24-(COMe)-2-Br-Ph195C-MeN(CH2CH2OMe)24-(COMe)-2-Br-Ph196C-MeNHCH(CH2OMe)22，4，6-Me3-吡啶-3-基197C-MeN(CH2CH2OMe)22，4，6-Me3-吡啶-3-基198C-MeNHCH(CH2OMe)22，4-(Br)2-Ph199C-MeN(CH2CH2OMe)22，4-(Br)2-Ph200C-MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph201C-MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph202C-MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph203C-MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph204C-MeNHCH(CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SMe-Ph205C-MeN(CH2CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SMe-Ph206C-MeNHCH(CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SO2Me-Ph207C-MeN(CH2CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SO2Me-Ph208C-MeNHCH(CH2OMe)22-I-4-i-Pr-Ph209C-MeN(CH2CH2OMe)22-I-4-i-Pr-Ph210C-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph211C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph212C-MeNHCH(CH2OMe)22，4-[SMe]2-Ph213C-MeN(CH2CM2OMe)22，4-[SMe]2-Ph214C-MeNHCH(CH2OMe)22，4-[SO2Me]2-Ph215C-MeN(CH2CH2OMe)22，4-[SO2Me]2-Ph216C-MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph217C-MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph218C-MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph219C-MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph220C-MeNHCH(CH2OMe)22-N(Me)2-4-Me-Ph221C-MeN(CH2CH2OMe)22-N(Me)2-4-Me-Ph222C-MeNHCH(CH2OMe)22-MeS-4，6-(Me)2-Ph223C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeS-4，6-(Me)2-Ph224C-MeNHCH(CH2OMe)22-(CH3CO)-4，6-(Me)2-Ph225C-MeN(CH2CH2OMe)22-(CH3CO)-4，6-(Me)2-Ph226H NHCH(CH2OMe)22，4-Me2-Ph227H NHCH(CH2OMe)22，4-Me2-Ph228CF3 N(CH2CH2OMe)22，4-Me2-Ph229CF3 N(CH2CH2OMe)22，4-Me2-Ph230N NHCH(CH2OMe)22，4，6-Me3-Ph231N NHCHPr22，4，6-Me3-Ph232N NEtBu 2，4，6-Me3-Ph233N NPr(CH2-c-C3H5)2，4，6-Me3-Ph234N N(CH2CH2OMe)22，4，6-Me3-Ph235N NH-3-庚基 2，4，6-Me3-Ph236N NHCH(Et)CH2OMe2，4，6-Me3-Ph237N NEt22，4，6-Me3-Ph238NNHCH(CH2OEt)22，4，6-Me3-Ph239NNH-3-戊基 2，4，6-Me3-Ph240NNMePh 2，4，6-Me3-Ph241NNPr22，4，6-Me3-Ph242NNH-3-己基 2，4，6-Me3-Ph243N嗎啉代 2，4，6-Me3-Ph244NN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph245NNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph246NNH-4-四氫吡喃基2，4，6-Me3-Ph247NNH-環(huán)戊基 2，4，6-Me3-Ph248N1，2，3，4-四氫異喹啉基2，4，6-Me3-Ph249NCH2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基) 2，4，6-Me3-Ph250NOEt2，4，6-Me3-Ph251NOCH(Et)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph252NOCH2Ph2，4，6-Me3-Ph253NO-3-戊基 2，4，6-Me3-Ph254NSEt2，4，6-Me3-Ph255NS(O)Et 2，4，6-Me3-Ph256NSO2Et 2，4，6-Me3-Ph257NCH(CO2Et)22，4，6-Me3-Ph258NC(Et)(CO2Et)22，4，6-Me3-Ph259NCH(Et)CH2OH 2，4，6-Me3-Ph260NCH(Et)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph261NCONMe22，4，6-Me3-Ph262NCOCH32，4，6-Me3-Ph263NCH(OH)CH32，4，6-Me3-Ph264NC(OH)Ph-3-吡啶基 2，4，6-Me3-Ph265NPh 2，4，6-Me3-Ph266N2-CF3-Ph 2，4，6-Me3-Ph267N2-Ph-Ph2，4，6-Me3-Ph268N3-戊基 2，4，6-Me3-Ph269N環(huán)丁基 2，4，6-Me3-Ph270N3-吡啶基 2，4，6-Me3-Ph271NCH(Et)CH2CONMe22，4，6-Me3-Ph272NCH(Et)CH2CH2NMe22，4，6-Me3-Ph273NNHCH(CH2OMe)22，4-Me2-Ph274NNHCHPr22，4-Me2-Ph275NNEtBu 2，4-Me2-Ph276NNPr(CH2-c-C3H5)2，4-Me2-Ph277NN(CH2CH2OMe)22，4-Me2-Ph278NNH-3-庚基 2，4-Me2-Ph279NNHCH(Et)CH2OMe2，4-Me2-Ph280NNEt22，4-Me2-Ph281NNHCH(CH2OEt)22，4-Me2-Ph282NNH-3-戊基 2，4-Me2-Ph283NNMePh 2，4-Me2-Ph284NNPr22，4-Me2-Ph285NNH-3-己基 2，4-Me2-Ph286N嗎啉代 2，4-Me2-Ph287NN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2，4-Me2-Ph288NNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2，4-Me2-Ph289NNH-4-四氫吡喃基2，4-Me2-Ph290NNH-環(huán)戊基 2，4-Me2-Ph291N1，2，3，4-四氫異喹啉基2，4-Me2-Ph292NCH2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基) 2，4-Me2-Ph293NOEt2，4-Me2-Ph294NOCH(Et)CH2OMe 2，4-Me2-Ph295NOCH2Ph2，4-Me2-Ph296NO-3-戊基 2，4-Me2-Ph297NSEt2，4-Me2-Ph298NS(O)Et 2，4-Me2-Ph299NSO2Et 2，4-Me2-Ph300NCH(CO2Et)22，4-Me2-Ph301NC(Et)(CO2Et)22，4-Me2-Ph302NCH(Et)CH2OH 2，4-Me2-Ph303NCH(Et)CH2OMe 2，4-Me2-Ph304NCONMe22，4-Me2-Ph305NCOCH32，4-Me2-Ph
306N CH(OH)CH32，4-Me2-Ph307N C(OH)Ph-3-吡啶基 2，4-Me2-Ph308N Ph2，4-Me2-Ph309N 2-CF3-Ph 2，4-Me2-Ph310N 2-Ph-Ph 2，4-Me2-Ph311N 3-戊基2，4-Me2-Ph312N 環(huán)丁基2，4-Me2-Ph313N 3-吡啶基 2，4-Me2-Ph314N CH(Et)CH2CONMe22，4-Me2-Ph315N CH(Et)CH2CH2NMe22，4-Me2-Ph#5 -316anC-MeNEt22-Br-4-MeO-Ph 油狀物317amC-MeNH-3-戊基 2-Br-4-MeO-Ph 油狀物318ajC-MeNHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph101-103319aoC-MeNH(c-C3H5) 2，4-Me2-Ph 油狀物320akC-Me嗎啉代2，4，6-Me3-Ph139-141321apC-MeNHCH(CH2OMe)22-CN-4-Me-Ph152-153322aqC-MeN(c-C3H5)CH2CH2CN 2，4，6-Me3-Ph 149-151324asC-MeNHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-Br-Ph115-117325atC-MeNHCH(CH2OMe)22，5-Me2-4-MeO-Ph 55-57#6 -326auC-MeN(CH2CH2OMe)22，5-Me2-4-MeO-Ph 72327avC-MeNH-3-戊基 2，5-Me2-4-MeO-Ph 45-47#7 -328awC-MeNEt22，5-Me2-4-MeO-Ph 油狀物329axC-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MePh 80-81330ayC-MeNCH(Et)CH2OMe2-Cl-4-MePh 77-79331azC-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4-MePh 油狀物332baC-Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Cl-4-MePh 139-140333bbC-MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2，5-Me2-4-MeOPh 120-122334bgC-MeNEt22-Me-4-MeOPh油狀物335bhC-MeOEt 2-Me-4-MeOPh油狀物336biC-Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-MeOPh油狀物337bjC-MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2-Me-4-MeOPh129338bkC-MeNHCH(CH2CH2OEt)22-Me-4-MeOPh無(wú)定形339C-MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2，4-Cl2-Ph109-110340C-Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph93-94341C-MeNH-3-戊基 2-Me-4-BrPh 118-119#8 -342C-MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-BrPh 油狀物
343C-MeNHCH(CH2-iP)CH2OMe 2，4-Me2-Ph 油狀物344C-MeNHCH(Pr)CH2OMe2，4-Me2-Ph 94-95345C-MeNHCH(Et)CH2OEt2，4-Me2-Ph 76-77346C-MeNHCH(CH2OMe)CH2CH2OMe 2-Me-4-Me2NPh油狀物347C-MeNEt22-Me-4-ClPh 油狀物348C-MeNH-3-戊基 2-Me-4-ClPh 122-124349C-MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-ClPh 油狀物350C-MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-ClPh 122-123351C-MeNEt22-Me-4-ClPh 油狀物352C-MeNEt22-Cl-4-MePh 油狀物353C-MeNH-3-戊基 2-Cl-4-MePh 120-121354C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh#10-355blC-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh 油狀物356bmC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh 108-110357bnC-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh 127-129#9 -358boC-MeNEt22-Cl-4-MeOPh 油狀物359bpC-MeNH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh 77-79360C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh361C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh362C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh363C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh364C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh365C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh366C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，5-(MeO)2Ph367C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，5-(MeO)2Ph368C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph369C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph370C-MeNEt22-Cl-4，5-(MeO)2Ph371C-MeNH-3-戊基 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph372C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph373C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph374bqC-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4，5-(MeO)2Ph 137-138375C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4，5-(MeO)2Ph376brC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4，5-(MeO)2Ph 147-148377C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4，5-(MeO)2Ph378bsC-MeNEt22-Br-4，5-(MeO)2Ph 52-58379C-MeNH-3-戊基 2-Br-4，5-(MeO)2Ph380C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Br-4，5-(MeO)2Ph381C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Br-4，5-(MeO)2Ph382C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2Ph383C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2Ph384C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Cl-4，6-(MeO)2Ph385C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph386C-MeNEt22-Cl-4，6-(MeO)2Ph387C-MeNH-3-戊基 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph388C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Cl-4，6-(MeO)2Ph389C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Cl-4，6-(MeO)2Ph390C-MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4，6-(MeO)2Ph391C-MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4，6-(MeO)2Ph392C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Me-4，6-(MeO)2Ph393C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4，6-(MeO)2Ph395C-MeNEt22-Me-4，6-(MeO)2Ph396C-MeNH-3-戊基 2-Me-4，6-(MeO)2Ph397C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Me-4，6-(MeO)2Ph398C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Me-4，6-(MeO)2Ph399C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4，6-(MeO)2Ph400C-MeNEt22-Br-4，6-(MeO)2Ph401C-MeNH-3-戊基 2-Br-4，6-(MeO)2Ph402C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Br-4，6-(MeO)2Ph403C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Br-4，6-(MeO)2Ph404C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh405C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh406C-MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh407C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh408C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-MeO-4-MePh409C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh410C-MeNEt22-MeO-4-MePh411C-MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh412C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-MeO-4-MePh413C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-MeO-4-MePh414C-MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh415C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh416C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-MeO-4-MePh417C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh418C-MeNEt22-MeO-4-MePh419C-MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh420C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh421C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh423btC-MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-ClPh油狀物424C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-ClPh425C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-ClPh426C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-ClPh427C-MeNEt22-MeO-4-ClPh428C-MeNH-3-戊基 2-MeO-4-ClPh429C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-ClPh430C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-ClPh表1注釋1a)分析計(jì)算值C，52.69，H，5.17，N，17.07，Cl，17.28；實(shí)測(cè)值C，52.82，H，5.06，N，16.77，Cl，17.50.b) CI-HRMS計(jì)算值406.1565，實(shí)測(cè)值405.1573(M+H)；分析計(jì)算值C59.11；H6.20；N17.23；Cl17.45；實(shí)測(cè)值C59.93；H6.34；N16.50；Cl16.95；NMR(CDCl3，300MHz)0.95(t，J＝8，4H)，1.30-1.40(m，4H)，1.50-1.75(m，4H)，2.35(s，3H)，2.48(s，3H)，4.30-4.45(m，1H)，6.15(d，J＝8，1H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H)C) CI-HRMS計(jì)算值392.1409，實(shí)測(cè)值392.1388(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)1.00(t，J＝8，3H)，1.35(t，J＝8，3H)，1.41(q，J＝8，2H)，1.65-1.85(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.85-4.20(m，4H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H).d) CI-HRMS計(jì)算值404.1409，實(shí)測(cè)值404.1408(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)0.35-0.45(m，2H)，0.52-0.62(m，2H)，0.98(t，J＝8，3H)，1.70-1.90(m，2H)，
2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.85-4.02(m，2H)，4.02-4.20(m，2H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H).e) CI-HRMS計(jì)算值424.1307，實(shí)測(cè)值424.1307(M+H)NMR(CDCl3，300MHz)2.28(s，3H)，2.40(s，3H)，3.40(s，6H)，3.75(t，J＝8，4H)，4.20-4.45(m，4H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H).f) CI-HRMS計(jì)算值406.1565，實(shí)測(cè)值406.1578(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)0.90(t，J＝8，3H)，1.00(t，J＝8，3H)，1.28-1.45(m，4H)，1.50-1.80(m，4H)，2.35(s，3H)，2.50(s，3H)，4.20-4.35(m，1H)，6.10-6.23(m，1H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H).g) CI-HRMS計(jì)算值394.1201，實(shí)測(cè)值394.1209(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)1.02(t，J＝8，3H)，1.65-1.90(m，2H)，2.35(s，3H)，2.48(s，3H)，3.40(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，4.35-4.45(brs，1H)，6.50-6.60(m，1H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H).h) CI-HRMS計(jì)算值364.1096，實(shí)測(cè)值364.1093(M+H)；分析計(jì)算值C56.05；H5.27；N19.23；Cl19.46；實(shí)測(cè)值C55.96；H5.24；N18.93；Cl19.25；NMR(CDCl3，300MHz)1.35(t，J＝8，6H)，2.30(3，3H)，2.40(s，3H)，3.95-4.15(m，4H)，7.30(s，2H)，7.50(d，J＝1，1H).i) CI-HRMS計(jì)算值438.1464，實(shí)測(cè)值438.1454(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)1.22(t，J＝8，6H)，2.35(s，3H)，2.47(s，3H)，3.39(q，J＝8，4H)，3.65(dd，J＝8，1，2H)，3.73(dd，J＝8，1，2H)，4.55-4.65(m，1H)，6.75(d，J＝8，1H)，7.30(d，J＝1，2H)，7.50(s，1H).j) CI-HRMS計(jì)算值378.1252，實(shí)測(cè)值378.1249(M+H)；分析計(jì)算值C57.15；H5.61；N18.51；Cl18.74；實(shí)測(cè)值C57.56；H5.65；N18.35；Cl18.45；NMR(CDCl3，300MHz)1.00(t，J＝8，6H)，1.55-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.50
(s，3H)，4.15-4.25(m，1H)，6.18(d，J＝8，1H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H).k) CI-HRMS計(jì)算值398.0939，實(shí)測(cè)值398.0922(M+H)；分析計(jì)算值C60.31；H4.30；N17.58；Cl17.80；實(shí)測(cè)值C60.29；H4.59；N17.09；Cl17.57；NMR(CDCl3，300MHz)2.05(s，3H)，2.50(s，3H)，3.78(s，3H)，7.20-7.45(m，7H)，7.50(d，J＝1，1H).1) CI-HRMS計(jì)算值392.1409，實(shí)測(cè)值392.1391(M+H)；N4R(CDCl3，300MHz)0.98(t，J＝8，6H)，1.70-1.85(m，4H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.80-4.10(m，4H)，7.30(s，2H)，7.50(d，J＝1，1H).m) CI-HRMS計(jì)算值392.1409，實(shí)測(cè)值392.1415(M+H)；分析計(jì)算值C58.17；H5.92；N17.85；Cl18.07；實(shí)測(cè)值C58.41；H5.85N18.10；Cl17.75；NMR(CDCl3，300MHz)0.90-1.05(m，6H)，1.35-1.55(m，2H)，1.55-1.85(m，4H)，2.35(s，3H)，2.48(s，3H)，4.20-4.35(m，1H)，6.15(d，J＝8，1H)，7.30(s，2H)，7.50(d，J＝1，1H).n) CI-HRMS計(jì)算值337.0623，實(shí)測(cè)值337.0689(M+H)；分析計(jì)算值C53.43；H4.18；N16.62；Cl21.03，實(shí)測(cè)值C53.56；H4.33；N16.56；Cl20.75；NMR(CDCl3，300MHz)1.60(t，J＝8，3H)，2.40(s，3H)，2.55(s，3H)，4.80(q，J＝8，2H)，7.30(d，J＝8，1H)，7.35(dd，J＝8，1，1H)，7.55(d，J＝1，1H)o) CI-HRMS計(jì)算值383.2321，實(shí)測(cè)值383.2309(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)2.00(s，6H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，3.45(s，6H)，3.61(dd，J＝8，8，2H)，3.70(dd，J＝8，8，2H)，4.60-4.70(m，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，6.94(s，2H).p) CI-HRMS計(jì)算值370.2243，實(shí)測(cè)值370.2246(M+H)；
分析計(jì)算值C65.02；H7.38；N18.96；實(shí)測(cè)值C65.22；H7.39；N18.71；NMR(CDCl3，300MHz)2.18(s，3H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，3.45(s，6H)，3.60(dd，J＝8，8，2H)，3.69(dd，J＝8，8，2H)，4.60-4.70(m，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，7.05(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.10(s，1H).q) CI-HRMS計(jì)算值384.2400，實(shí)測(cè)值384.2393(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，2.39(s，3H)，3.40(s，6H)，3.77(t，J＝8，4H)，4.20-4.45(m，4H)，7.02(d，J＝8，1H)7.05(s，1H)，7.10(d，J＝7，1H).r) CI-HRMS計(jì)算值354.2294，實(shí)測(cè)值354.2271(M+H)；分析計(jì)算值C67.96；H7.71；N19.81；實(shí)測(cè)值C67.56；H7.37；N19.60；NMR(CDCl3，300MHz)1.03(t，J＝8，3H)，1.65-1.88(m，2H)，2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，3.40(s，3H)，3.50-3.62(m，2H)，4.30-4.45(m，1H)，6.51(d，J＝8，1H)，7.04(d，J＝8，1H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.12(s，1H).s) CI-HRMS計(jì)算值338.2345，實(shí)測(cè)值338.2332(M+H)；分析計(jì)算值C71.18；H8.06；N20.75；實(shí)測(cè)值C71.43；H7.80；N20.70；NMR(CDCl3，300MHz)1.00(t，J＝8，6H)，1.55-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，2.19(s，3H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.46(s，3H)，4.15-4.26(m，1H)，6.17(d，J＝8，1H)，7.06(d，J＝8，1H)，7.10(d，J＝1，1H)，7.13(s，1H).t) CI-HRMS計(jì)算值324.2188，實(shí)測(cè)值324.2188(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)1.25(t，J＝8，6H)，2.16(s，3H)，2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，3.95-4.20(m，4H)，7.05(dd，J＝8，1，1H)，7.07(s，1H)，7.10(d，J＝1，1H)u) CI-HRMS計(jì)算值346.1780，實(shí)測(cè)值346.1785(M+H)；分析計(jì)算值C66.07；H5.54；N28.39；實(shí)測(cè)值C66.07；H5.60；N27.81；
NMR(CDCl3，300MHz)2.15(s，3H)，2.32(s，3H)2.17(s，3H)，2.52(s，3H)，5.25-5.35(m，4H)，7.08(s，2H)，7.15(s，1H).v) CI-HRMS計(jì)算值340.2137，實(shí)測(cè)值340.2137(M+H)；分析計(jì)算值C67.23；H7.42；N20.63；實(shí)測(cè)值C67.11；H7.39；N20.26；NMR(CDCl3，300MHz)1.40(d，J＝8，3H)，2.16(s，3H)，2.32(s，3H)，2.35(s，3H)，2.47(s，3H)，3.42(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，4.50-4.15(m，1H)，6.56(d，J＝8，1H)，7.00-7.15(m，3H).w) CI-HRMS計(jì)算值355.2134，實(shí)測(cè)值355.2134(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)1.05(t，J＝8，3H)，1.85-2.00(m，2H)，2.17(s，3H)，2.36(s，6H)，2.50(s，3H)，3.41(s，3H)，3.45(dd，J＝8，3，1H)，3.82(dd，J＝8，1，1H)，5.70-5.80(m，1H)，7.00-7.20(m，3H).x) CI-HRMS計(jì)算值364.2501，實(shí)測(cè)值364.2501(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)0.35-0.43(m，2H)，0.50-0.60(m，2H)，0.98(t，J＝8，3H)，1.20-1.30(m，1H)，1.72-1.90(m，2H)，2.18(s，3H)2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，3.88-4.03(m，2H)，4.03-4.20(m，2H)，7.00-7.15(m，3H).y) CI-HRMS計(jì)算值353.2454，實(shí)測(cè)值353.2454(M+H)；分析計(jì)算值C68.15；H8.02；N23.84；實(shí)測(cè)值C67.43；H7.81；N23.45；NMR(CDCl3，300MHz)1.38(d，J＝8，3H)，2.18(s，3H)，2.30-2.40(m，12H)，2.4793，3H)，2.60-2.75(m，2H)，4.30-4.50(m，1H)，6.60-6.70(m，1H)，7.00-7.15(m，3H).z) CI-HRMS計(jì)算值361.2140，實(shí)測(cè)值361.2128(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)0.75-0.83(m，2H)，1.00-1.10(m，2H)，2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，2.36(s，3H)，2.47(s，3H)，2.85(t，J＝8，2H)，3.30-3.40(m，1H)，4.40-4.55(m，2H)，7.00-7.18(m，3H).aa) CI-HRMS計(jì)算值363.2297，實(shí)測(cè)值363.2311(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)1.01(t，3H，J＝8)，1.75-1.90(m，2H)，2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，2.40(s，3H)，2.98(t，2H，J＝8)，3.97-4.15(m，2H)，4.15-4.30(m，2H)，7.03(d，1H，1H)，7.08(d，1H，J＝8)，7.10(s，1H).ab) CI-HRMS計(jì)算值363.2297，實(shí)測(cè)值363.2295(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)1.01(t，3H，J＝8)，1.35-1.55(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.15(s，3H)，2.30(s，3H)，2.36(s，3H)，2.46(s，3H)，4.10-4.30(m，2H)，4.95-5.10(brs，2H)，7.05(d，1H，J＝8)，7.10(d，1H，J＝8)，7.15(s，1H).ac) CI-HRMS計(jì)算值368.2450，實(shí)測(cè)值368.2436；分析計(jì)算值C，68.62，H，7.95，N，19.06；實(shí)測(cè)值C，68.73，H，7.97，N，19.09；NMR(CDCl3，300MHz)1.05(t，J＝8，3H)，1.70-1.90(m，2H)，2.01(d，J＝3，6H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.46，2.465(s，s，3H)，3.42，3.48(s，s，3H)，3.53-3.63(m，2H)，4.35-4.45(m，1H)，6.73(d，J＝8，1H)，6.97(s，2H).(ad) CI-HRMS計(jì)算值352.2501，實(shí)測(cè)值352.2500(M+H)分析計(jì)算值C71.76；H8.33；N19.92，實(shí)測(cè)值C71.55；H8.15；N19.28；NMR(CDCl3，300MHz)1.01(t，J＝8，6H)，1.58-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，2.02(s，6H)，2.19(s，3H)，2.45(s，3H)，4.12-4.28(m，1H)，6.18(d，J＝8，1H)，6.95(s，2H).(ae)CI-HRMS計(jì)算值398.2556，實(shí)測(cè)值398.2551(M+H)；分析計(jì)算值C66.47；H7.86；N17.62，實(shí)測(cè)值C66.74；H7.79；N17.70；NMR(CDCl3，300MHz)2.00(s，6H)，2.12(s，3H)，2.30(s，3H)，2.37(s，3H)，3.40(s，6H)，3.78(t，J＝8，4H)，4.25-4.40(m，4H)，6.93(s，2H).(af)CI-HRMS計(jì)算值450.1141，實(shí)測(cè)值450.1133(M+H)；分析計(jì)算值C50.67；H5.37；N15.55；Br17.74；實(shí)測(cè)值C52.36；H5.84；N14.90；Br17.44；
NMR(CDCl3，300MHz)2.32(s，3H)，2.57(s，3H)，3.42(s，6H)，3.60(q，J＝8，2H)，3.69(q，J＝8，2H)，3.82(s，3H)，4.60-4.70(m，1H)，6.73(d，J＝8，1H)，6.93(dd，J＝8，1，1H)，7.2 2(d，J＝8，1H).ag) CI-HRMS計(jì)算值434.1192，實(shí)測(cè)值434.1169(M+H)；分析計(jì)算值C52.54；H5.58；N16.12；Br18.40；實(shí)測(cè)值C52.57；H5.60；N15.98；Br18.22；NMR(CDCl3，300MHz)1.00-1.07(m，3H)，1.65-1.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.46，2.47(s，s，3H)，3.40，3.45(s，s，3H)，3.83(s，3 H)，4.35-4.45(m，1H)，6.55(d，J＝8，1H)，6.92(dd，J＝8，1，1H)，7.20-7.30(m，2H).ah) CI-HRMS計(jì)算值337.2266，實(shí)測(cè)值337.2251(M+H)；分析計(jì)算值C70.18；H8.06；N20.75；實(shí)測(cè)值C70.69；H7.66；N20.34；NMR(CDCl3，300MHz)1.35(t，J＝8，6H)，2.01(s，6H)，2.15(s，3H)，2.30(s，3H)，2.38(s，3H)，4.07(q，J＝8，4H)，6.93(s，2H).ai) CI-HRMS計(jì)算值412.2713，實(shí)測(cè)值412.2687(M+H)；分析計(jì)算值C67.13；H8.08；N17.02；實(shí)測(cè)值C67.22；H7.85；N17.13；NMR(CDCl3，300MHz)1.24(t，J＝8，6H)，2.00(s，6H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，3.60(q，J＝8，4H)，3.66(dd，J＝8，3，2H)，3.75(dd，J＝8，3，2H)，4.55-4.65(m，1H)，6.75(d，J＝8，1H)，6.95(s，2H).aj) CI-HRMS計(jì)算值398.2556，實(shí)測(cè)值398.2545(M+H)；分析計(jì)算值C66.47；H7.86；N17.62；實(shí)測(cè)值C66.87；H7.62；N17.75；NMR(CDCl3，300MHz)1.95-2.10(m，8H)，2.20(s，3H)，2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，3.38(s，3H)，3.42(s，3H)，3.50-3.70(m，4H)，4.58-4.70(m，1H)，6.87(d，J＝8，1H)，6.95(s，2H).ak) CI-HRMS計(jì)算值338.1981，實(shí)測(cè)值338.1971(M+H)；
分析計(jì)算值C67.63；H6.87；N20.06；實(shí)測(cè)值C67.67；H6.82；N20.31；NMR(CDCl3，300MHz)2.15(s，3H)，2.29(s，3H)，2.35(s，3H)，2.43(s，3H)，3.90(t，J＝8，4H)，4.35-4.45(m，4H)，7.00-7.15(m，3H).al) CI-HRMS計(jì)算值464.1297，實(shí)測(cè)值464.1297(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)2.28(s，3H)，2.40(s，3H)，3.40(s，6H)，3.75(t，J＝8，4H)，3.83(s，3H)，4.20-4.50(m，4H)，6.93(dd，J＝8，1，1H)，7.20(s，1H)，7.24(d，J＝1，1H).am) CI-HRMS計(jì)算值418.1242，實(shí)測(cè)值418.1223(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)1.00(t，d，J＝8，1，6H)，1.55-1.75(m，4H)，2.34(s，3H)，2.49(s，3H)，2.84(s，3H)，4.15-4.27(m，1H)，6.19(d，J＝8，1H)，6.93(dd，J＝8，1，1H)，7.21-7.30(m，2H).an) CI-HRMS計(jì)算值404.1086，實(shí)測(cè)值404.1079(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)1.35(t，J＝8，6H)，2.28(s，3H)，2.40(s，3H)，3.83(s，3H)，3.90-4.08(m，2H)，4.08-4.20(m，2H)，6.92(dd，J＝8，1，1H)，7.20-7.25(m，2H).ao) CI-HRMS計(jì)算值308.1875，實(shí)測(cè)值308.1872(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)0.75-0.80(m，2H)，0.93-1.00(m，2H)，2.16(s，3H)，2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，2.53(s，3H)，3.00-3.10(m，1H)，6.50-6.55(m，1H)，7.00-7.15(m，3H).ap) CI-HRMS計(jì)算值397.1988，實(shí)測(cè)值397.1984(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，3.43(s，3H)，3.61(dd，J＝8，8，2H)，3.69(dd，J＝8，8，2H)，3.88(s，3H)，4.58-4.70(m，1H)，6.75(d，J＝8，1H)，7.20(dd，J＝8，1，1H)，7.25(d，J＝1，1H)，7.40(s，1H).aq) CI-HRMS計(jì)算值375.2297，實(shí)測(cè)值375.2286(M+H)；分析計(jì)算值C70.56；H7.01；N22.44；實(shí)測(cè)值C70.49；H6.99；N22.45；NMR(CDCl3，300MHz)0.79-0.85(m，2H)，1.00-1.05(m，1H)，2.00(s，6H)，2.19(s，3H)，2.32(s，3H)，
2.44(s，3H)，2.84(t，J＝8，2H)，3.30-3.40(m，1H)，4.50(t，J＝8，2H)，6.95(s，2H).ar) CI-HRMS計(jì)算值434.1192，實(shí)測(cè)值434.1189(M+H)；分析計(jì)算值C52.54；H5.58；N16.12；Br18.40；實(shí)測(cè)值C52.75；H5.59；N16.09；Br18.67；NMR(CDCl3，300MHz)2.19(s，3H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，3.43(s，6H)，3.60(dd，J＝8，8，2H)，3.70(dd，J＝8，8，2H)，4.58-4.70(m，1H)，6.71(d，J＝8，1H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.37(dd，J＝8，1，1H)，7.45(d，J＝1，1H).as) CI-HRMS計(jì)算值448.1348，實(shí)測(cè)值448.1332(M+H)；分析計(jì)算值C53.58；H5.85；N16.62；Br17.82；實(shí)測(cè)值C53.68；H5.74；N15.52；Br13.03；NMR(CDCl3，300MHz)1.95-2.10(m，2H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，3.38(s，3H)，3.41(s，3H)，3.50-3.67(m，4H)，4.55-4.70(m，1H)，6.89(d，J＝8，1H)，7.05(d，J＝8，1H)，7.35(dd，J＝8，1，1H)，7.47(d，J＝1，1H).at) CI-HRMS計(jì)算值400.2349，實(shí)測(cè)值400.2348(M+H)；分析計(jì)算值CC63.14；H7.32；N17.53；實(shí)測(cè)值C63.40；H7.08；N17.14；NMR(CDCl3，300MHz)2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.46(s，3H)，3.42(s，6H)，3.60(q，J＝8，2H)，3.70(q，J＝8，2H)，3.85(s，3H)，4.59-4.70(m，1H)，6.70(d，J＝8，1H)，6.76(s，1H)，6.96(s，1H).au) CI-HRMS計(jì)算值414.2505，實(shí)測(cè)值414.2493(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，3.40(s，6H)，3.76(t，J＝8，4H)，3.84(s，3H)，4.20-4.45(m，4H)，6.77(s，1H)，6.93(s，1H).av) CI-HRMS計(jì)算值368.2450，實(shí)測(cè)值368.2447(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)1.00(t，J＝8，6H)，1.55-1.85(m，4H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，2.30(s，
3H)，2.47(s，3H)，3.88(s，3H)，4.10-4.30(m，1H)，6.15(d，J＝8，1H)，6.78(s，1H)，6.98(s，1H).aw) CI-HRMS計(jì)算值353.2216，實(shí)測(cè)值353.2197(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)1.35(t，J＝8，6H)，2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，2.28(s，3H)，2.40(s，3H)，3.85(s，3H)，3.90-4.20(m，4H)，6.78(s，1H)，6.95(s，1H).ax) CI-HRMS計(jì)算值390.1697，實(shí)測(cè)值390.1688(M+H)；分析計(jì)算值C58.53；H6.20；N17.96；Cl9.09；實(shí)測(cè)值C58.95；H6.28；N17.73；Cl9.15；NMR(CDCl3，300MHz)2.35(s，3H)，2.37(s，3H)，2.48(s，3H)，3.42(s，6H)，3.60(dd，J＝8，8，2H)3.68(dd，J＝8，8，2H)，4.59-4.72(m，1H)，6.72(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.23(d，J＝8，1H)，7.32(s，1H).ay) CI-HRMS計(jì)算值374.1748，實(shí)測(cè)值374.1735(M+H)；分析計(jì)算值C61.04；H6.47；N18.73；Cl9.48；實(shí)測(cè)值C61.47；H6.54；N18.23；Cl9.61；NMR(CDCl3，300MHz)1.01(t，J＝8，3H)，1.62-1.88(m，4H)，2.35(s，3H)，2.37(s，3H)，2.48(d，J＝1，3H)，3.40，3.45(s，s，3H)，3.50-3.64(m，2H)，4.38-4.47(m，1H)，6.53(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，7.12(s，1H).az) CI-HRMS計(jì)算值404.1853，實(shí)測(cè)值404.1839(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，2.40(s，3H)，3.40(s，6H)，3.76(t，J＝8，4H)，4.20-4.45(m，4H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.22(d，J＝8，1H)，7.31(s，1H).ba) CI-HRMS計(jì)算值404.1853，實(shí)測(cè)值404.1859(M+H)；分析計(jì)算值C59.47；H6.50；N17.34；Cl8.79；實(shí)測(cè)值C59.73；H6.46；N17.10；Cl8.73；NMR(CDCl3.300MHz)1.95-2.08(m，2H)，2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，2.46(s，3H)，3.38(s，3H)，3.41(s，3H)，3.50-3.65(m，4H)，4.56-4.70(m，1H)，6.85(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.45(d，J＝8，1H)，7.32(s，1H).bb) CI-HRMS計(jì)算值391.2246，實(shí)測(cè)值391.2258(M+H)；分析計(jì)算值C67.67；H6.71；N21.52；實(shí)測(cè)值C67.93；H6.70；N21.48；NMR(CDCl3，300MHz)0.76-0.84(m，2H)，0.84-0.91(m，2H)，1.00-1.08(m，2H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，2.29(s，3H)，2.45(s，3H)，2.85(t，J＝8，2H)，3.28-3.30(m，1H)，3.85(s，3H)，6.78(s，1H)，6.95(s，1H).bc) CI-HRMS計(jì)算值386.2192，實(shí)測(cè)值386.2181(M+H)；分析計(jì)算值C62.32；H7.06；N18.17；實(shí)測(cè)值C62.48；H6.83；N18.15；NMR(CDCl3，300MHz)7.1(d，1H，J＝8)，6.9(d，1H，J＝1)，6.8(dd，1H，J＝8，1)，6.7(br.d，1H，J＝8)，4.7-4.6(m，1H)，3.85(s，3H)，3.70-3.55(m，4H)，3.45(s，6H)，2.5(s，3H)，2.3(s，3H)，2.15(s，3H).bd) CI-HRMS計(jì)算值400.2349，實(shí)測(cè)值400.2336(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)7.1(d，1H，J＝7)，6.85(d，1H，J＝1)，6.75(dd，1H，J＝7，1)，4.45-4.25(br.s，4H)，3.75(t，4H，J＝7)，3.4(s，6H)，2.4(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15(s，3H).be) CI-HRMS計(jì)算值370.2243，實(shí)測(cè)值370.2247(M+H)；分析計(jì)算值C65.02；H7.38；N18.96；實(shí)測(cè)值C65.28；H7.27；N18.71；NMR(CDCl3，300MHz)7.1(d，1H，J＝8)，6.85(d，1H，J＝1)，6.8(dd，1H，J＝8，1)，6.5(br.d，1H，J＝1)，4.5-4.3(m，1H)，3.85(s，3H)，3.65-3.5(m，2H)，3.4(s，2H)，2.5(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)，1.9-1.7(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7).bf) CI-HRMS計(jì)算值379.2246，實(shí)測(cè)值379.2248(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)7.1(d，1H，J＝8)，6.85(d，1H，J＝1)，6.8(dd，1H，J＝8，1)，4.3-4.0(m，4H)，3.85(s，3H)，3.0(t，2H，J＝7)，2.45(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)，1.9-1.8(m，2H)，1.0(t，3H，J＝7).bg) CI-HRMS計(jì)算值340.2137，實(shí)測(cè)值340.2122(M+H)；
NMR(CDCl3，300MHz)7.1(d，1H，J＝8)，6.85(d，1H，J＝1)，6.75(dd，1H，J＝8，1)，4.2-4.0(br.m，4H)，3.85(s，3H，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)，1.35(t，6H，J＝7).bh) CI-HRMS計(jì)算值313.1665，實(shí)測(cè)值313.6664(M+H).bi) CI-HRMS計(jì)算值.400.2349，實(shí)測(cè)值400.2346(M+H)；NMR(CDCl3，300MHz)7.1(d，1H，J＝7)，6.9-6.75(m，3H)，4.7-4.55(m，1H)，3.8(s，3H)，3，7-3.5(m，4H)，3.45(s，3H)，3.35(s，3H)，2.5(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)，2.1-1.95(m，2H).bj) CI-HRMS計(jì)算值377.2090，實(shí)測(cè)值377.2092(M+H)；分析計(jì)算值C67.00；H6.44；N22.32；實(shí)測(cè)值C67.35；H6.44；N22.23；NMR(CDCl3，300MHz)7.1(d，1H，J＝8)，6.9(d，1H，J＝1)，6.8(dd，1H，J＝8，1)，4.55-4.4(m，2H)，3.85(s，3H)，3.4-3.3(m，1H)，2.85(t，2H，J＝7)，2.5(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)，1.1-1.0(m，2H)，0.85-0.75(m，2H).bk) CI-HRMS計(jì)算值413.2427，實(shí)測(cè)值413.2416(M+H)；NMR(CDCl3，300Hz)7.1(d，1H，J＝8)，6.85(d，1H，J＝1)，6.75(dd，1H，J＝8，1)，4.6(m，1H)，3.85(s，3H)，3.75-3.6(m，4H)，3.6(q，4H，J＝7)，2.5(s，3H)，2.3 s，3H)，2.2(s，3H)，1.25(t，6H，J＝7).bl) CI-HRMS計(jì)算值420.1802，實(shí)測(cè)值420.1825(M+H)；bm) CI-HRMS計(jì)算值390.1697，實(shí)測(cè)值390.1707(M+H)；bn) CI-HRMS計(jì)算值397.1465，實(shí)測(cè)值397.1462(M+H)；bo) CI-HRMS計(jì)算值360.1513，實(shí)測(cè)值360.1514(M+H)；bp) CI-HRMS計(jì)算值374.1748，實(shí)測(cè)值374.1737(M+H)；bq) CI-HRMS計(jì)算值479.1155，實(shí)測(cè)值479.1154(M+H)；br) CI-HRMS計(jì)算值463.1219，實(shí)測(cè)值463.1211(M+H)；分析計(jì)算值C51.96，H5.23，N，15.15，Br17.28；實(shí)測(cè)值C52.29，H5.62，N14.79，Br17.47bs) CI-HRMS計(jì)算值433.1113，實(shí)測(cè)值433.1114(M，79Br)；bt) NH3-CI MS計(jì)算值406，實(shí)測(cè)值406(M+H)+；NMR(CDCl3，300MHz)67.28(d，J＝10Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.7(d，J＝9，1H)，4.63(m，1H)，3.79(s，3H)，3.6(m，4H)，3.42(s，6H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H).
實(shí)施例4312，4，7-二甲基-8-(4-甲氧基-2-甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制備(式1，其中R3為CH3，R1為CH3，Z為C-CH3，Ar為2，4-二甲基苯基)將5-乙脒基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡唑乙酸鹽(602mg，2mmol)與飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)混合。用乙酸乙酯將該水溶性混合物萃取三次。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物溶于甲苯(10ml)中，向該懸浮液中加入原乙酸三甲酯(0.36g，3mmol)。于氮?dú)猸h(huán)境下，將該反應(yīng)混合物加熱至回流溫度，并攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫后，真空濃縮該反應(yīng)混合物，得到油狀固體。柱層析(氯仿∶甲醇＝9∶1)，真空去除溶劑后得到黃色粘的油狀物(Rf＝0.6，210mg，37％產(chǎn)率)NMR(CDCl3，300MHz)，7.15(d，1H，J＝8)，6.9(d，1H，J＝1)，6.85(dd，1H，J＝8，1)，3.85(s，3H)，2.95(s，3H)，2.65(s，3H)，2.4(s，3H)，2.15(s，3H)；CI-HRMS計(jì)算值283.1559，實(shí)測(cè)值283.1554(M+H)。
實(shí)施例4327-羥基-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(式1，其中A為CH，R1為Me，R3為OH，Z為C-Me，Ar為2-氯-4-甲基苯基)在攪拌下，將5-氨基-4-(2-氯-4-甲基苯基)-3-甲基吡唑(1.86g，8.4mmol)溶于冰乙酸(30ml)中。然后向產(chǎn)生的溶液中滴加乙酰乙酸乙酯(1.18ml，9.2mmol)。然后將該反應(yīng)混合物加熱至回流溫度，攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫。加入乙醚(100ml)，過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀。真空干燥得到白色固體(1.0g，42％產(chǎn)率)NMR(CDCl3，300MHz)，8.70(br.s1H)，7.29(s，1H)，7.21-7.09(m，2H)，5.62(s，1H)，2.35(s，6H)，2.29(s，3H)；CI-MS288(M+H)。
實(shí)施例4337-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(式1，其中A為CH，R1為Me，R3為Cl，Z為C-Me，Ar為2-氯-4-甲基苯基)于回流溫度下，將7-羥基-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.0g，3.5mmol)、三氯氧化磷(2.7g，1.64ml，17.4mmol)、N，N-二乙基苯胺(0.63g，0.7ml，4.2mmol)和甲苯(20ml)混合物攪拌3小時(shí)，然后冷卻至室溫。真空去除揮發(fā)物。殘留物經(jīng)快速層析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)得到7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(900mg，84％產(chǎn)率)，為黃色油狀物NMR(CDCl3，300MHz)7.35(s，1H)，7.28-7.26(m，1H)，71.6(d，1H，J＝7)，6.80(s，1H)，2.55(s，3H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)；CI-MS306(M+H)。
實(shí)施例4347-(戊基-3-氨基)-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(式1，其中A為CH，R1為Me，R3為戊基-3-氨基，Z為C-Me，Ar為2-氯-4-甲基苯基)于150℃，將3-戊胺(394mg，6.5mmol)和7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)比唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，0.65mmol)的二甲基亞砜(DMSO，10ml)溶液攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫。接著將該反應(yīng)混合物傾至水(100ml)中，并混合。用二氯甲烷萃取三次，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空去除溶劑，得到黃色固體。經(jīng)快速層析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到白色固體(140mg，60％產(chǎn)率)
mp 139-141℃；NMR(CDCl3，300Hz)7.32(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8)，7.12(d，1H，J＝7)，6.02(d，1H，J＝9)，5.78(s，1H)，3.50-3.39(m，1H)，2.45(s，3H)，2.36(s，6H)，1.82-1.60(m，4H)，1.01(t，6H，J＝8)；分析計(jì)算值C2OH25ClN4C，67.31，H，7.06，N，15.70，Cl9.93；實(shí)測(cè)值C，67.32，H，6.95，N，15.50，Cl，9.93.
根據(jù)實(shí)施例1A、1B、432、433、434所述方法，可以制備表2所述實(shí)施例的化合物。常用的縮寫(xiě)為Ph為苯基，Pr為丙基，Me為甲基，Et為乙基，Bu為丁基，Ex為實(shí)施例，EtOAc為乙酸乙酯。
表2 ExZR3Armp(℃)435bC-MeN(CH2CH2OMe)22，4-Cl2-Ph 71-73436cC-MeN(Bu)Et 2，4-Cl2-Ph 86-87437dC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph 110-111438eC-MeN(Pr)CH2CH2CN 2，4-Cl2-Ph 83-85439fC-MeNH-3-戊基 2，4-Cl2-Ph 175-176440gC-MeNHCH(CH2OMe)22，4-Cl2-Ph 107441hC-MeNHCH(Et)22，4-Me2-Ph 油狀物442iC-MeNHCH(CH2OMe)22，4-Me2-Ph 103-105443jC-MeN(CH2CH2OMe)22，4-Me2-Ph 87-89444kC-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph 133(dec)445lC-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl，4-MePh 77-78446mC-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl，4-MePh 131-133447nC-MeNHCH(Et)22-Cl，4-MePh 139-141448oC-MeNEt22，4-Me2-Ph 92-94449pC-MeN(Pr)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph 143-144450qC-MeN(Bu)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph 115-117451rC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2，4-Me2-Ph 油狀物452sC-MeNHCH(Et)22-Me，4-MeOPh 104-106453tC-MeNHCH(CH2OMe)22-Me，4-MeOPh 115-116#11 454uC-MeN(CH2CH2OMe)22-Me，4-MeOPh 油狀物455vC-Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)-2-Me，4-MeOPh 油狀物(CH2OMe)456wC-Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)-2，4-Me2-Ph 油狀物(CH2OMe)457xC-MeN(CH2CH2OMe)22-Me，4-ClPh油狀物458yC-MeNHEt 2，4-Me2-Ph油狀物459zC-MeNHCH(Et)22-Me，4-ClPh94-96460aaC-MeNHCH(CH2OMe)22-Me，4-ClPh113-114461abC-MeN(Ac)Et 2，4-Me2-Ph 油狀物462acC-Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Me，4-ClPh油狀物(CH2OMe)463adC-MeN(Pr)CH2CH2CN2-Me，4-MeOPh 118-119464aeC-MeNEt22-Me，4-MeOPh 97-99465afC-Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Cl，4-MePh101-103(CH2OMe)466agC-MeNEt22-Cl，4-MePh129-130467ahC-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me，4-MeOPh 177-178468aiC-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl，4-MePh162-163469ajC-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Me，4-MeOPh 油狀物470akC-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Cl，4-MePh111-113471 C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh472 C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh473 C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Cl-4-MeOPh474 C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh475 C-MeNEt22-Cl-4-MeOPh476 C-MeNH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh477 C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Cl-4-MeOPh478 C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Cl-4-MeOPh479 C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Br-4-MeOPh480 C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Br-4-MeOPh481 C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh482 C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh483 C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，5-(MeO)2Ph484 C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，5-(MeO)2Ph485 C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Cl-4，5-(MeO)2Ph486 C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph487 C-MeNEt22-Cl-4，5-(MeO)2Ph 99-101488 C-MeNH-3-戊基 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph 169-170489 C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Cl-4，5-(MeO)2Ph490C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Cl-4，5-(MeO)2Ph491C-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4，5-(MeO)2Ph 90-93492C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4，5-(MeO)2Ph 110493C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Br-4，5-(MeO)2Ph494C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4，5-(MeO)2Ph495C-MeNEt22-Br-4，5-(MeO)2Ph496C-MeNH-3-戊基 2-Br-4，5-(MeO)2Ph497C-MeNHCH(Et)CH2CH2CMe2-Br-4，5-(MeO)2Ph498C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Br-4，5-(MeO)2Ph499C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2Ph500C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2Ph501C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Cl-4，6-(MeO)2Ph502C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph503C-MeNEt22-Cl-4，6-(MeO)2Ph504C-MeNH-3-戊基 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph505C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Cl-4，6-(MeO)2Ph506C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Cl-4，6-(MeO)2Ph507C-MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4，6-(MeO)2Ph508C-MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4，6-(MeO)2Ph509C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Me-4，6-(MeO)2Ph510C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4，6-(MeO)2Ph511C-MeNEt22-Me-4，6-(MeO)2Ph512C-MeNH-3-戊基 2-Me-4，6-(MeO)2Ph513C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Me-4，6-(MeO)2Ph514C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Me-4，6-(MeO)2Ph515C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4，6-(MeO)2Ph516C-MeNEt22-Br-4，6-(MeO)2Ph517C-MeNH-3-戊基 2-Br-4，6-(MeO)2Ph518C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Br-4，6-(MeO)2Ph519C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Br-4，6-(MeO)2Ph520C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh521C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh522C-MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh523C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh524C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-MeO-4-MePh525C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh526C-MeNEt22-MeO-4-MePh527C-MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh528C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-MeO-4-MePh529C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-MeO-4-MePh530C-MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh531C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh532C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-MeO-4-MePh533C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh534C-MeNEt22-MeO-4-MePh535C-MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh536C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-MeO-4-MePh537C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-MeO-4-MePh538C-MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-ClPh539C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-ClPh540C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-MeO-4-ClPh541C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-ClPh542C-MeNEt22-MeO-4-ClPh543C-MeNH-3-戊基 2-MeO-4-ClPh544C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-MeO-4-ClPh545C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-MeO-4-ClPh表2注釋b) CI-HRMS計(jì)算值423.1355；實(shí)測(cè)值423.1337(M+H).c) 分析計(jì)算值C，61.38，H，6.18，N，14.32實(shí)測(cè)值C，61.54，H，6.12，N，14.37.d) 分析計(jì)算值C58.02，H，5.65，N，14.24；實(shí)測(cè)值C，58.11，H，5.52，N，14.26.e) 分析計(jì)算值C，59.71，H，5.26，N，14.85；實(shí)測(cè)值C，59.94，H，5.09，N，17.23.f) 分析計(jì)算值C，60.48，H，5.89，N，14.85，實(shí)測(cè)值C，60.62，H，5.88，N，14.82.h) CI-HRMS計(jì)算值337.2388；實(shí)測(cè)值337.2392(M+H).i) 分析計(jì)算值C，68.45，H，7.669，N，15.21，實(shí)測(cè)值C，68.35，H，7.49 N，14.91.j) 分析計(jì)算值C，69.08，H，7.915，N，14.65，實(shí)測(cè)值C，68.85，H，7.83，N，14.54.k) 分析計(jì)算值C，73.51，H，7.01，N，19.48，實(shí)測(cè)值C，71.57，H，7.15，N，19.12.l) CI-HRMS計(jì)算值403.1899；實(shí)測(cè)值403.1901(M+H)m) 分析計(jì)算值C，61.77，H，6.49，N，14.4 ，Cl.
9.13；實(shí)測(cè)值C，61.90，H，6.66，N，13.62，Cl，9.25.n) 分析計(jì)算值C，67.31，H，7.06，N，15.70，Cl.
9.93；實(shí)測(cè)值C，67.32，H，6.95，N，15.50，Cl，9.93.o) 分析計(jì)算值C，74.50，H，8.14，N，17.38，實(shí)測(cè)值C，74.43，H，7.59，N，17.16.p) 分析計(jì)算值C，73.10，H，7.54，N，19.37，實(shí)測(cè)值C，73.18，H，7.59，N，18.81.q) 分析計(jì)算值C，73.57，H，7.78，N，18.65，實(shí)測(cè)值C，73.55，H，7.79，N，18.64.r) CI-HRMS計(jì)算值353.2333；實(shí)測(cè)值353.2341(M+H).s) 分析計(jì)算值C，71.56，H，8.02，N，15.90，實(shí)測(cè)值C，71.45，H，7.99，N，15.88.t) 分析計(jì)算值C，65.60，H，7.34，N，14.57，實(shí)測(cè)值C，65.42，H，7.24，N，14.37.u) CI-HRMS計(jì)算值399.2398；實(shí)測(cè)值399.2396(M+H).v) CI-HRMS計(jì)算值399.2398；實(shí)測(cè)值399.2396(M+H).w) CI-HRMS計(jì)算值383.2450；實(shí)測(cè)值383.2447(M+H).x) CI-HRMS計(jì)算值403.1887；實(shí)測(cè)值403.1901(M+H).y) CI-HRMS計(jì)算值295.1919；實(shí)測(cè)值295.1923(M+H).z) 分析計(jì)算值C，67.31，H，7.06，N，15.70，實(shí)測(cè)值C，67.12，H，6.86，N，15.53.aa) 分析計(jì)算值C，61.77，H，6.49，N，14.41，Cl，9.13；實(shí)測(cè)值C，62.06，H，6.37，N，14.25，Cl，9.12.ab) CI-HRMS計(jì)算值337.2017；實(shí)測(cè)值337.2028(M+H).ac) CI-HRMS計(jì)算值403.1893；實(shí)測(cè)值403.1901(M+H).ad) 分析計(jì)算值C，70.00，H，7.22，N，18.55，實(shí)測(cè)值C，70.05，H，7.22，N，18.36.ae) 分析計(jì)算值C，70.98，H，7.74，N，16.55，實(shí)測(cè)值C，71.15，H，7.46，N，16.56.ag) 分析計(jì)算值C，66.59，H，6.76，N，16.34，實(shí)測(cè)值C，66.69，H，6.82，N，16.20.ah) 分析計(jì)算值C，70.38，H，6.71，N，18.65，實(shí)測(cè)值C，70.35，H，6.82，N，18.83.ai) 分析計(jì)算值C，66.39，H，5.85，N，18.44，Cl，9.33；實(shí)測(cè)值C，66.29，H，5.51，N，18.36，Cl，9.31.aj) CI-HRMS計(jì)算值369.2278；實(shí)測(cè)值369.2291(M+H).ak) 分析計(jì)算值C，64.42，H，6.77，N，15.02，實(shí)測(cè)值C，64.59，H，6.51，N，14.81.
根據(jù)實(shí)施例1、2、3或6所述方法，可以制備表3所述實(shí)施例的化合物。常用的縮寫(xiě)為Ph為苯基，Pr為丙基，Me為甲基，Et為乙基，Bu為丁基，Ex為實(shí)施例。
表3 ExZR3Armp(℃)546aC-MeNHCH(Et)22-Me-4-Me2N-Ph 164-166547bC-MeS-NHCH(CH2CH2OMe)2，4-Me2-Ph 油狀物-CH2OMe548cC-MeS-NHCH(CH2CH2OMe)2-Me-4-Cl-Ph 油狀物-CH2OMe549dC-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-Cl-Ph 115-116550eC-MeNHCH(Et)CH2CN2-Me-4-Cl-Ph131-132551fC-MeN(Et)22，3-Me2-4-OMe-Ph 油狀物552gC-MeN(CH2CH2OMe)CH2CH2OH 2，4-Cl2-Ph油狀物553hC-MeN(CH2CH2OMe)22，3-Me2-4-OMe-Ph 油狀物554iC-MeNHCH(Et)22，3-Me2-4-OMePh 123-124555jC-MeN(CH2-c-Pr)Pr2-Me-4-Cl-Ph 油狀物556kC-MeN(c-Pr)CH2CH2CN2，3-Me2-4-OMePh158-160557C-MeN(c-Pr)Et 2-Cl-4-OMePh558C-MeN(c-Pr)Me 2-Cl-4-OMePh559C-MeN(c-Pr)Pr 2-Cl-4-OMePh560C-MeN(C-Pr)Bu 2-Cl-4-OMePh561lC-MeN(Et)22-Cl-4-CN-Ph 115-117562C-MeN(c-Pr)22-Cl-4-CMe 127-129563mC-MeNHCH(CH2OH)22，4-Cl2-Ph 128-129564C-MeN(c-Pr)Et 2-Br-4-5-(MeO)2Ph565C-MeN(c-Pr)Me 2-Br-4，5-(MeO)2Ph566C-MeNH-c-Pr 2-Me-4-MeOPh 126-128567C-MeNHCH(Et)CH2OH 2-Me-4-MeOPh 60-62568C-MeNMe22-Br-4，5-(MeO)2Ph569C-MeNHCH(Et)22-Me-4-MeOPh 103-105570C-MeN(c-Pr)Et 2-Me-4-MeOPh 173-174571C-MeNH-2-戊基 2，4-Cl2-Ph 118-120572C-MeNHCH(Et)CH2CN 2，4-Cl2-Ph 141-142573C-MeNHCH(Pr)CH2OMe2，4-Cl2-Ph 87-88574C-MeNHCH(CH2-iPr)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph 無(wú)定形575C-MeNH-2-丁基 2，4-Me2-Ph 油狀物576C-MeNH-2-戊基 2，4-Me2-Ph 油狀物577C-MeNH-2-己基 2，4-Me2-Ph 油狀物578C-MeNHCH(i-Pr)Me 2，4-Me2-Ph 油狀物579C-MeNHCH(Me)CH2-iPr 2，4-Me2-Ph 油狀物580C-MeNHCH(Me)-c-C6H11 2，4-Me2-Ph 油狀物581C-MeNH-2-(2，3-二氫化茚基)2，4-Me2-Ph 油狀物582C-MeNH-1-(2，3-二氫化茚基)2，4-Me2-Ph 油狀物583C-MeNHCH(Me)Ph2，4-Me2-Ph 油狀物584C-MeNHCH(Me)CH2-(4-ClPh) 2，4-Me2-Ph 油狀物585C-MeNHCH(Me)CH2COCH32，4-Me2-Ph 油狀物586C-MeNHCH(Ph)CH2Ph2，4-Me2-Ph 油狀物587C-MeNHCH(Me)(CH2)3NEt22，4-Me2-Ph 油狀物588C-MeNH-(2-Ph-c-C3H4)2，4-Me2-Ph 油狀物589C-MeNHCH(Et)CH2CN2，4-Me2-Ph 119-120590C-MeNH-3-己基 2，4-Me2-Ph 油狀物591nC-MeNEt22-MeO-4-ClPh 油狀物592oC-MeNHCH(Et)22-MeO-4-ClPh 油狀物593pC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-ClPh 油狀物594C-MeNMe22-MeO-4-ClPh 油狀物595qC-MeNHCH(Et)22-OMe-4-MePh 油狀物596rC-MeNEt22-OMe-4-MePh 油狀物597sC-c-Pr NHCH(CH2OMe)22，4-Cl2-Ph 油狀物598C-MeN(c-Pr)E 2，4-Me2-Ph599C-MeN(c-Pr)E 2，4-Cl2-Ph600C-MeN(c-Pr)E 2，4，6-Me3-Ph601C-MeN(c-Pr)Et 2-Me-4-Cl-Ph602C-MeN(c-Rr)Et 2-Cl-4-Me-Ph603C-MeNHCH(c-Pr)22，4-Cl2-Ph604C-MeNHCH(c-Pr)22，4-Me2-Ph605C-MeNHCH(c-Pr)22-Me-4-Cl-Ph606C-MeNHCH(c-Pr)22-Cl-4-Me-Ph607C-MeNHCH(c-Pr)22-Me-4-OMe-Ph608C-MeNHCH(c-Pr)22-Cl-4-OMe-Ph609C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-5-F-OMePh610C-MeNEt22-Cl-5-F-OMePh611C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-5-F-OMePh612C-MeNHCH(Et)22-Cl-5-F-OMePh613C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-5-F-OMePh614C-MeNEt22，6-Me2-吡啶-3-基615C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2，6-Me2-吡啶-3-基616C-MeNHCH(Et)22，6-Me2-吡啶-3-基617C-MeN(CH2CH2OMe)22，6-Me2-吡啶-3-基618C-OHNHCH(CH2OMe)22，4-Me2-Ph619C-OHNEt22，4-Me2-Ph620C-OHN(c-Pr)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph621C-OH NHCH(Et)22，4-Me2-Ph623C-OH N(CH2CH2OMe)22，4-Me2-Ph624C-NEt2NHCH(CH2OMe)22，4-Me2-Ph625C-NEt2NEt22，4-Me2-Ph626C-NEt2N(c-Pr)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph627C-NEt2NHCH(Et)22，4-Me2-Ph628C-NEt2N(CH2CH2OMe)22，4-Me2-Ph629C-Me NHCH(Et)22-Me-4-CN-Ph630C-Me N(CH2CH2OMe)22-Me-4-CN-Ph表3注釋a) CI-HRMS計(jì)算值367.2610，實(shí)測(cè)值367.2607(M+H)；b) CI-HRMS計(jì)算值384.2400，實(shí)測(cè)值384.2393(M+H)；c) CI-HRMS計(jì)算值404.1853，實(shí)測(cè)值404.1844(M+H)；d) CI-HRMS計(jì)算值381.1594，實(shí)測(cè)值381.1596(M+H)；分析計(jì)算值C63.07，H，5.57，N，22.07，Cl，9.32；實(shí)測(cè)值C63.40，H，5.55，N，21.96，Cl9.15e) CI-HRMS計(jì)算值369.1594，實(shí)測(cè)值369.1576(M+H)；f) CI-HRMS計(jì)算值354.2216，實(shí)測(cè)值354.2211(M+H)；g) CI-HRMS計(jì)算值410.1072，實(shí)測(cè)值410.1075(M+H)；h) CI-HRMS計(jì)算值414.2427，實(shí)測(cè)值414.2427(M+H)；i) CI-HRMS計(jì)算值368.2372，實(shí)測(cè)值368.2372(M+H)；j) CI-HRMS計(jì)算值384.1955，實(shí)測(cè)值384.1947(M+H)；k) CI-HRMS計(jì)算值391.2168，實(shí)測(cè)值391.2160(M+H)；l) CI-HRMS計(jì)算值335.1984，實(shí)測(cè)值335.1961(M+H)；m) CI-HRMS計(jì)算值382.0759，實(shí)測(cè)值382.0765(M+H)；n) NH3-CI MS計(jì)算值360，實(shí)測(cè)值360(M+H)+o) NH3-CI MS計(jì)算值374，實(shí)測(cè)值374(M+H)+；NMR(CDCl3，300MHz)δ7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.8，8Hz，1H)，6.96(d，J＝1.8Hz，1H)，6.15(d，J＝10，1H)，4.19(m，1H)，3.81(s，3H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H)，1.65(m，4H)，0.99(t，J＝7.32Hz，6H)p) NH3-CI MS計(jì)算值390，實(shí)測(cè)值390(M+H)+；
NMR(CDCl3，300MHz)67.28(d，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.52(d，J＝9Hz，1H)，4.36(m，1H)，3.8(s，3H)，3.55(m，2H)，3.39(s，3H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H)，1.76(m，2H)，1.01(t，J＝7.32Hz，3H).q) CI-HRMS計(jì)算值354.2294，實(shí)測(cè)值354.2279(M+H)+r) CI-HRMS計(jì)算值340.2137，實(shí)測(cè)值340.2138(M+H)+s) CI-HRMS計(jì)算值436.1307，實(shí)測(cè)值436.1296(M+H)+根據(jù)實(shí)施例1A、1B、432、433、434所述方法，可以制備表4所述實(shí)施例的化合物。常用的縮寫(xiě)為Ph為苯基，Pr為丙基，Me為甲基，Et為乙基，Bu為丁基，Ex為實(shí)施例，EtOAc為乙酸乙酯。
表4 ExZR3Armp(℃)631C-MeNHCH(Et)22-Br-4，5-(MeO)2Ph 160-161632C-MeNHCH(Et)22-Br-4-MeOPh 110-111633C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-MeOPh 74-76634C-MeNHCH(CH2CMe)22-Br-4-MeOPh 128-130635C-Me N(Et)22-Me-4-ClPh113-114636C-Me N(c-Pr)Et2，4-Cl2Ph637C-Me N(c-Pr)Et2，4-Me2Ph638C-Me N(c-Pr)Et2，4，6-Me3Ph639C-Me N(c-Pr)Et2-Me-4-MeOPh640C-Me N(c-Pr)Et2-Cl-4-MeOPh641C-Me N(c-Pr)Et2-Cl-4-MePh642C-Me N(c-Pr)Et2-Me-4-ClPh643C-Me NHCH(c-Pr)22，4-Cl2-Ph644C-Me NHCH(c-Pr)22，4-Me2-Ph645C-Me NHCH(c-Pr)22-Me-4-Cl-Ph646C-Me NHCH(c-Pr)22-Cl-4-Me-Ph647C-Me NHCH(c-Pr)22-Me-4-CMe-Ph648C-Me NHCH(c-Pr)22-Cl-4-OMe-Ph649C-Me NHCH(CH2OMe)22-Cl-5-F-OMePh650C-Me NEt22-Cl-5-F-OMePh651C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN2-Cl-5-F-OMePh652C-Me NHCH(Et)22-Cl-5-F-2MePh653C-Me N(CH2CH2OMe)22-Cl-5-F-OMePh654C-Me NEt22，6-Me2-吡啶-3-基655C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN2，6-Me2-吡啶-3-基656C-Me NHCM(Et)22，6-Me2-吡啶-3-基657C-Me N(CH2CH2OMe)22，6-Me2-吡啶-3-基658C-OH NHCH(CH2OMe)22，4-Me2-Ph659C-OH NEt22，4-Me2-Ph660C-OH N(c-Pr)CH2CH2CN2，4-Me2-Ph661C-OH NHCH(Et)22，4-Me2-Ph662C-OH N(CH2CH2OMe)22，4-Me2-Ph663C-NEt2NHCH(CH2OMe)22，4-Me2-Ph664C-NEt2NEt22，4-Me2-Ph665C-NEt2N(c-Pr)CH2CH2CN2，4-Me2-Ph666C-NEt2NHCH(Et)22，4-Me2-Ph667C-NEt2N(CH2CH2OMe)22，4-Me2-Ph668C-Me NHCH(Et)22-Me-4-CN-Ph669C-Me N(CH2CH2OMe)22-Me-4-CN-Ph
根據(jù)實(shí)施例1A、1B、2、3、6、431、432、433、434所述方法或它們的適當(dāng)組合，可以制備表5或6所述實(shí)施例的化合物。常用的縮寫(xiě)為Ph為苯基，Pr為丙基，Me為甲基，Et為乙基，Bu為丁基，Ex為實(shí)施例。
表5 ExR14R3Ar670MeNHCH(CH2OMe)22，4-Cl2-Ph671MeNHCHPr22，4-Cl2-Ph672MeNEtBu 2，4-Cl2-Ph673MeNPr(CH2-c-C3H5) 2，4-Cl2-Ph674MeN(CH2CH2OMe)22，4-Cl2-Ph675MeNH-3-庚基 2，4-Cl2-Ph676MeNHCH(Et)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph677MeNEt22，4-Cl2-Ph678MeNHCH(CH2OEt)22，4-Cl2-Ph679MeNH-3-戊基 2，4-Cl2-Ph680MeNMePh 2，4-Cl2-Ph681MeNPr22，4-Cl2-Ph682MeNH-3-己基 2，4-Cl2-Ph683Me嗎啉代 2，4-Cl2-Ph684MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2，4-Cl2-Ph685MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph686MeNH-4-四氫吡喃基2，4-Cl2-Ph687MeNH-環(huán)戊基 2，4-Cl2-Ph688MeOEt2，4-Cl2-Ph689MeOCH(Et)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph690MeOCH2Ph2，4-Cl2-Ph691MeO-3-戊基 2，4-Cl2-Ph692MeSEt2，4-Cl2-Ph693MeS(O)Et 2，4-Cl2-Ph694MeSO2Et 2，4-Cl2-Ph695MePh 2，4-Cl2-Ph696Me2-CF3-Ph 2，4-Cl2-Ph697Me2-Ph-Ph2，4-Cl2-Ph698Me3-戊基 2，4-Cl2-Ph699Me環(huán)丁基 2，4-Cl2-Ph700Me3-吡啶基 2，4-Cl2-Ph701MeCH(Et)CH2CONMe22，4-Cl2-Ph702MeCH(Et)CH2CH2NMe22，4-Cl2-Ph703MeNHCH(CH2OMe)22，4，6-Me3-Ph704MeNHCHPr22，4，6-Me3-Ph705MeNEtBu 2，4，6-Me3-Ph706MeNPr(CH2-c-C3H5)2，4，6-Me3-Ph707MeN(CH2CH2OMe)22，4，6-Me3-Ph708MeNH-3-庚基 2，4，6-Me3-Ph709MeNHCH(Et)CH2OMe2，4，6-Me3-Ph710MeNEt22，4，6-Me3-Ph711MeNHCH(CH2Ot)22，4，6-Me3-Ph712MeNH-3-戊基 2，4，6-Me3-Ph713MeNMePh 2，4，6-Me3-Ph714MeNPr22，4，6-Me3-Ph715MeNH-3-己基 2，4，6-Me3-Ph716Me嗎啉代 2，4，6-Me3-Ph717MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph718MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph719MeNH-4-四氫吡喃基2，4，6-Me3-Ph720MeNH-環(huán)戊基 2，4，6-Me3-Ph721MeOEt2，4，6-Me3-Ph722MeOCH(Et)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph723MeOCH2Ph2，4，6-Me3-Ph724MeO-3-戊基 2，4，6-Me3-Ph725MeSEt2，4，6-Me3-Ph726MeS(O)Et 2，4，6-Me3-Ph727MeSO2Et 2，4，6-Me3-Ph728MeCH(CO2Et)22，4，6-Me3-Ph729MeC(Et)(CO2Et)22，4，6-Me3-Ph730MeCH(Et)CH2OH 2，4，6-Me3-Ph731MeCH(Et)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph732MeCONMe22，4，6-Me3-Ph733MeCOCH32，4，6-Me3-Ph734MeCH(OH)CH32，4，6-Me3-Ph735MeC(OH)Ph-3-吡啶基 2，4，6-Me3-Ph736MePh 2，4，6-Me3-Ph737Me2-Ph-Ph2，4，6-Me3-Ph738Me3-戊基 2，4，6-Me3-Ph739Me環(huán)丁基 2，4，6-Me3-Ph740Me3-吡啶基 2，4，6-Me3-Ph741MeCH(Et)CH2CONMe22，4，6-Me3-Ph742MeCH(Et)CH2CH2NMe22，4，6-Me3-Ph743MeNHCH(CH2OMe)22，4-Me2-Ph744MeN(CH2CH2OMe)22，4-Me2-Ph745MeNHCH(Et)CH2OMe2，4-Me2-Ph746MeNH-3-戊基 2，4-Me2-Ph747MeNEt22，4-Me2-Ph748MeN(CH2CN)22，4-Me2-Ph749MeNHCH(Me)CH2OMe2，4-Me2-Ph750MeOCH(Et)CH2OMe 2，4-Me2-Ph751MeNPr-c-C3H52，4-Me2-Ph752MeNHCH(Me)CH2NMe22，4-Me2-Ph753MeN(c-C3H5)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph754MeN(Pr)CH2CH2CN2，4-Me2-Ph755MeN(Bu)CH2CH2CN2，4-Me2-Ph756MeNHCHPr22，4-Me2-Ph757MeNEtBu2，4-Me2-Ph758MeNPr(CH2-c-C3H5) 2，4-Me2-Ph759MeNH-3-庚基2，4-Me2-Ph760MeNEt22，4-Me2-Ph761MeNHCH(CH2OEt)22，4-Me2-Ph762MeNH-3-戊基2，4-Me2-Ph763MeNMePh2，4-Me2-Ph764MeNPr22，4-Me2-Ph765MeNH-3-己基2，4-Me2-Ph766Me嗎啉代 2，4-Me2-Ph767MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe2，4-Me2-Ph768MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2，4-Me2-Ph769MeNH-4-四氫吡喃基 2，4-Me2-Ph770MeNH-環(huán)戊基2，4-Me2-Ph771MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-MeO-Ph772MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-MeO-Ph773MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph774MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Ph775MeOCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph776MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-MeO-Ph777MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-MeO-Ph778MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph779MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-MeO-Ph780MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph781MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-NMe2-Ph782MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-NMe2-Ph783MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Ph784MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2-Ph785MeOCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Ph786MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-NMe2-Ph787MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-NMe2-Ph788MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Ph789MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2-Ph790MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Ph791MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-i-Pr-Ph792MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-i-Pr-Ph793MeNHCH(Et)CH2OMe2-Br-4-i-Pr-Ph794MeN(Pr)CH2CH2CN2-Br-4-i-Pr-Ph795MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Ph796MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-Me-Ph797MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-Me-Ph798MeNHCH(Et)CH2OMe2-Br-4-Me-Ph799MeN(Pr)CH2CH2CN2-Br-4-Me-Ph800MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Ph801MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-Br-Ph802MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-Br-Ph803MeNHCH(Et)CH2OMe2-Me-4-Br-Ph804MeN(Pr)CH2CH2CN2-Me-4-Br-Ph805MeOCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-Br-Ph806MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，6-Me2-Ph807MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，6-Me2-Ph808MeNHCH(CH2OMe)24-Br-2，6-(Me)2-Ph809MeN(CH2CH2OMe)24-Br-2，6-(Me)2-Ph810MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph811MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph812MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-CF3-Ph813MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-CF3-Ph814MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4，6-(MeO)2-Ph815MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4，6-(MeO)2-Ph816MeNHCH(CH2CMe)22-Cl-4，6-(MeO)2-Ph817MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2-Ph818MeNHCH(CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SMe-Ph819MeN(CH2CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SMe-Ph820MeNHCH(CH2OMe)24-(COMe)-2-Br-Ph821MeN(CH2CH2OMe)24-(COMe)-2-Br-Ph822MeNHCH(CH2OMe)22，4，6-Me 3-吡啶-3-基823MeN(CH2CH2OMe)22，4，6-Me3-吡啶-3-基824MeNHCH(CH2OMe)22-4-(Br)2-Ph825MeN(CH2CH2OMe)22，4-(Br)2-Ph826MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph827MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph828MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph829MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph830MeNHCH(CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SMe-Ph831MeN(CH2CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SMe-Ph832MeNHCH(CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SO2Me-Ph833MeN(CH2CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SO2Me-Ph834MeNHCH(CH2OMe)22-I-4-i-Pr-Ph835MeN(CH2CH2OMe)22-I-4-i-Pr-Ph836MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph837MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph838MeNEt22-Br-4-MeO-Ph839MeNH-3-戊基 2-Br-4-MeO-Ph840MeNHCH(CH2OMe)22-CN-4-Me-Ph841MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2，4，6-Me3-Ph842MeNHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-Br-Ph843MeNHCH(CH2OMe)22，5-Me2-4-MeO-Ph844MeN(CH2CH2OMe)22，5-Me2-4-MeO-Ph845MeNH-3-戊基 2，5-Me2-4-MeO-Ph846MeNEt22，5-Me2-4-MeO-Ph847MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MePh848MeNCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MePh849MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4-MePh850Me(S)-NHCH(CH2CH2CMe)CH2OMe 2-Cl-4-MePh851MeN(c-C3H5)CH2CH2CN 2，5-Me2-4-MeOPh852MeNEt22-Me-4-MeOPh853MeOEt2-Me-4-MeOPh854Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-MeOPh855MeN(c-C3H5)CH2CH2CN 2-Me-4-MeOPh856MeNHCH(CH2CH2OEt)22-Me-4-MeOPh857MeN(c-C3H5)CH2CH2CN 2，4-Cl2-Ph858MeNEt22-Me-4-ClPh859MeNH-3-戊基 2-Me-4-ClPh860MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-ClPh861MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-ClPh862MeNEt22-Me-4-ClPh863MeNEt22-Cl-4-MePh864MeNH-3-戊基2-Cl-4-MePh865MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh866MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh867MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh868MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh869MeNEt22-Cl-4-MeOPh870MeNH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh871MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Cl-4-MeOPh872MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Cl-4-MeOPh873MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Br-4-MeOPh874MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Br-4-MeOPh875MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh876MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh877MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，5-(MeO)2Ph878MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，5-(MeO)2Ph879MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph880MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph881MeNEt22-Cl-4，5-(MeO)2Ph882MeNH-3-戊基 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph883MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Cl-4，5-(MeO)2Ph884MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Cl-4，5-(MeO)2Ph885MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4，5-(MeO)2Ph886MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4，5-(MeO)2Ph887MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4，5-(MeO)2Ph888MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4，5-(MeO)2Ph889MeNEt22-Br-4，5-(MeO)2Ph890MeNH-3-戊基 2-Br-4，5-(MeO)2Ph891MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2Ph892MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2Ph893MeNEt22-Cl-4，6-(MeO)2Ph894MeNH-3-戊基 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph895MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4，6-(MeO)2Ph896MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4，6-(MeO)2Ph897MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4，6-(MeO)2Ph898MeNEt22-Me-4，6-(MeO)2Ph899MeNH-3-戊基 2-Me-4，6-(MeO)2Ph900MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh901MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh902MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh903MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh904MeNHCH(Et)CH2OMe2-MeO-4-MePh905MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh906MeNEt22-MeO-4-MePh907MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh908MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-MeO-4-MePh909MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-MeO-4-MePh910MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh911MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh912MeNHCH(Et)CH2OMe2-MeO-4-MePh913MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh914MeNEt22-MeO-4-MePh915MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh916MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-ClPh917MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-ClPh918MeNHCH(Et)CH2OMe2-MeO-4-ClPh919MeNEt22-MeO-4-ClPh920MeNH-3-戊基 2-MeO-4-ClPh
表6 ExR14R3Ar921MeNHCH(CH2OMe)22，4-Cl2-Ph922MeNHCHPr22，4-Cl2-Ph923MeNEtBu 2，4-Cl2-Ph924MeNPr(CH2-c-C3H5)2，4-Cl2-Ph925MeN(CH2CH2OMe)22，4-Cl2-Ph926MeNH-3-庚基 2，4-Cl2-Ph927MeNHCH(Et)CH2OMe2，4-Cl2-Ph928MeNEt22，4-Cl2-Ph929MeNHCH(CH2OEt)22，4-Cl2-Ph930MeNH-3-戊基 2，4-Cl2-Ph931MeNMePh 2，4-Cl2-Ph932MeNPr22，4-Cl2-Ph933MeNH-3-己基 2，4-Cl2-Ph934Me嗎啉代 2，4-Cl2-Ph935MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2，4-Cl2-Ph936MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph937MeNH-4-四氫吡喃基2，4-Cl2-Ph938MeNH-環(huán)戊基 2，4-Cl2-Ph939MeOEt2，4-Cl2-Ph940MeOCH(Et)CH2OMe 2，4-Cl2-Ph941MeOCH2Ph2，4-Cl2-Ph942MeO-3-戊基 2，4-Cl2-Ph943MeSEt2，4-Cl2-Ph944MeS(O)Et2，4-Cl2-Ph945MeSO2Et2，4-Cl2-Ph946MePh2，4-Cl2-Ph947Me2-CF3-Ph 2，4-Cl2-Ph948Me2-Ph-Ph 2，4-Cl2-Ph949Me3-pentyl 2，4-Cl2-Ph950Me環(huán)丁基2，4-Cl2-Ph951Me3-吡啶基 2，4-Cl2-Ph952MeCH(Et)CH2CONMe22，4-Cl2-Ph953MeCH(Et)CH2CH2NMe22，4-Cl2-Ph954MeNHCH(CH2OMe)22，4，6-Me3-Ph955MeNHCHPr22，4，6-Me3-Ph956MeNE-Bu 2，4，6-Me3-Ph957MeNPr(CH2-c-C3H5) 2，4，6-Me3-Ph958MeN(CH2CH2OMe)22，4，6-Me3-Ph959MeNH-3-庚基 2，4，6-Me3-Ph960MeNHCH(Et)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph961MeNEt22，4，6-Me3-Ph962MeNHCH(CH2OEt)22，4，6-Me3-Ph963MeNH-3-戊基 2，4，6-Me3-Ph964MeNMePh 2，4，6-Me3-Ph965MeNPr22，4，6-Me3-Ph966MeNH-3-己基 2，4，6-Me3-Ph967Me嗎啉代2，4，6-Me3-Ph968MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph969MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph970MeNH-4-四氫吡喃基 2，4，6-Me3-Ph971MeNH-環(huán)戊基 2，4，6-Me3-Ph972MeOEt 2，4，6-Me3-Ph973MeOCH(E)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph974MeOCH2Ph 2，4，6-Me3-Ph975MeO-3-戊基 2，4，6-Me3-Ph976MeSEt 2，4，6-Me3-Ph977MeS(O)Et2，4，6-Me3-Ph978MeSO2Et2，4，6-Me3-Ph979MeCH(CO2Et)22，4，6-Me3-Ph980 MeC(Et)(CO2Et)22，4，6-Me3-Ph981 MeCH(Et)CH2OH 2，4，6-Me3-Ph982 MeCH(Et)CH2OMe 2，4，6-Me3-Ph983 MeCONMe22，4，6-Me3-Ph984 MeCOCH32，4，6-Me3-Ph985 MeCH(OH)CH32，4，6-Me3-Ph986 MeC(OH)Ph-3-吡啶基 2，4，6-Me3-Ph987 MePh 2，4，6-Me3-Ph988 Me2-Ph-Ph2，4，6-Me3-Ph989 Me3-戊基 2，4，6-Me3-Ph990 Me環(huán)丁基 2，4，6-Me3-Ph991 Me3-吡啶基 2，4，6-Me3-Ph992 MeCH(Et)CH2CONMe22，4，6-Me3-Ph993 MeCH(Et)CH2CH2NMe22，4，6-Me3-Ph994 MeNHCH(CH2OMe)22，4-Me2-Ph995 MeN(CH2CH2OMe)22，4-Me2-Ph996 MeNHCH(Et)CH2OMe2，4-Me2-Ph997 MeNH-3-戊基 2，4-Me2-Ph998 MeNEt22，4-Me2-Ph999 MeN(CH2CN)22，4-Me2-Ph1000MeNHCH(Me)CH2OMe2，4-Me2-Ph1001MeOCH(Et)CH2OMe 2，4-Me2-Ph1002MeNPr-c-C3H52，4-Me2-Ph1003MeNHCH(Me)CH2NMe22，4-Me2-Ph1004MeN(c-C3H5)CH2CH2CN 2，4-Me2-Ph1005MeN(Pr)CH2CH2CN2，4-Me2-Ph1006MeN(Bu)CH2CH2CN2，4-Me2-Ph1007MeNHCHPr22，4-Me2-Ph1008MeNEtBu 2，4-Me2-Ph1009MeNPr(CH2-c-C3H5)2，4-Me2-Ph1010MeNH-3-庚基 2，4-Me2-Ph1011MeNEt22，4-Me2-Ph1012MeNHCH(CH2OEt)22，4-Me2-Ph1013MeNH-3-戊基 2，4-Me2-Ph1014MeNMePh 2，4-Me2-Ph1015MeNPr22，4-Me2-Ph1016MeNH-3-hexyl 2，4-Me2-Ph1017Memorpholino 2，4-Me2-Ph1018MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe2，4-Me2-Ph1019MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2，4-Me2-Ph1020MeNH-4-四氫吡喃基 2，4-Me2-Ph1021MeNH-環(huán)戊基2，4-Me2-Ph1022MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-MeO-Ph1023MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-MeO-Ph1024MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph1025MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Ph1026MeOCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph1027MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-MeO-Ph1028MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-MeO-Ph1029MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph1030MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-MeO-Ph1031MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph1032MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-NMe2-Ph1033MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-NMe2-Ph1034MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Ph1035MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2-Ph1036MeOCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Ph1037MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-NMe2-Ph1038MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-NMe2-Ph1039MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Ph1040MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2-Ph1041MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Ph1042MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-i-Pr-Ph1043MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-i-Pr-Ph1044MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Ph1045MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-i-Pr-Ph1046MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Ph1047MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-Me-Ph1048MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-Me-Ph1049MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Ph1050MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-Me-Ph1051MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Ph1052MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-Br-Ph1053MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-Br-Ph1054MeNHCH(Et)CH2OMe2-Me-4-Br-Ph1055MeN(Pr)CH2CH2CN2-Me-4-Br-Ph1056MeOCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-Br-Ph1057MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，6-Me2-Ph1058MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，6-Me2-Ph1059MeNHCH(CH2OMe)24-Br-2，6-(Me)2-Ph1060MeN(CH2CH2OMe)24-Br-2，6-(Me)2-Ph1061MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph1062MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph1063MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-CF3-Ph1064MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-CF3-Ph1065MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4，6-(MeO)2-Ph1066MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4，6-(MeO)2-Ph1067MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2-Ph1068MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2-Ph1069MeNHCH(CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SMe-Ph1070MeN(CH2CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SMe-Ph1071MeNHCH(CH2OMe)24-(COMe)-2-Br-Ph1072MeN(CH2CH2OMe)24-(COMe)-2-Br-Ph1073MeNHCH(CH2OMe)22，4，6-Me3-吡啶-3-基1074MeN(CH2CH2OMe)22，4，6-Me3-吡啶-3-基1075MeNHCH(CH2OMe)22，4-(Br)2-Ph1076MeN(CH2CH2OMe)22，4-(Br)2-Ph1077MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph1078MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph1079MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph1080MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph1081MeNHCH(CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SMe-Ph1082MeN(CH2CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SMe-Ph1083MeNHCH(CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SO2Me-Ph1084MeN(CH2CH2OMe)22，6-(Me)2-4-SO2Me-Ph1085MeNHCH(CH2OMe)22-I-4-i-Pr-Ph1086MeN(CH2CH2OMe)22-I-4-i-Pr-Ph1087MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph1088MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph1089MeNEt22-Br-4-MeO-Ph1090MeNH-3-戊基 2-Br-4-MeO-Ph1091MeNHCH(CH2OMe)22-CN-4-Me-Ph1092MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2，4，6-Me3-Ph1093MeNHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-Br-Ph1094MeNHCH(CH2OMe)22，5-Me2-4-MeO-Ph1095MeN(CH2CH2OMe)22，5-Me2-4-MeO-Ph1096MeNH-3-戊基 2，5-Me2-4-MeO-Ph1097MeNEt22，5-Me2-4-MeO-Ph1098MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MePh1099MeNCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MePh1100MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4-MePh1101Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Cl-4-MePh1102MeN(c-C3H5)CH2CH2CN 2，5-Me2-4-MeOPh1103MeNEt22-Me-4-MeOPh1104MeOE 2-Me-4-MeOPh1105Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-MeOPh1106MeN(c-C3H5)CH2CH2CN 2-Me-4-MeOPh1107MeNHCH(CH2CH2OEt)22-Me-4-MeOPh1108MeN(c-C3H5)CH2CH2CN 2，4-Cl2-Ph1109MeNEt22-Me-4-ClPh1110MeNH-3-戊基 2-Me-4-ClPh1111MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-ClPh1112MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-ClPh1113MeNEt22-Me-4-ClPh1114MeNEt22-Cl-4-MePh1115MeNH-3-戊基 2-Cl-4-MePh1116MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh1117MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh1118MeNHCH(Et)CH2OMe2-Cl-4-MeOPh1119MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh1120MeNEt22-Cl-4-MeOPh1121MeNH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh1123MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Cl-4-MeOPh1124MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Cl-4-MeOPh1125MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Br-4-MeOPh1126MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Br-4-MeOPh1127MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh1128MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh1129MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，5-(MeO)2Ph1130MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，5-(MeO)2Ph1131MeNHCH(Et)CH2OMe2-Cl-4，5-(MeO)2Ph1132MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph1133MeNEt22-Cl-4，5-(MeO)2Ph1134MeNH-3-戊基 2-Cl-4，5-(MeO)2Ph1135MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Cl-4，5-(MeO)2Ph1136MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Cl-4，5-(MeO)2Ph1137MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4，5-(MeO)2Ph1138MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4，5-(MeO)2Ph1139MeNHCH(Et)CH2OMe2-Br-4，5-(MeO)2Ph1140MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4，5-(MeO)2Ph1141MeNEt22-Br-4，5-(MeO)2Ph1142MeNH-3-戊基 2-Br-4，5-(MeO)2Ph1143MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2Ph1144MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4，6-(MeO)2Ph1145MeNEt22-Cl-4，6-(MeO)2Ph1146MeNH-3-戊基 2-Cl-4，6-(MeO)2Ph1147MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4，6-(MeO)2Ph1148MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4，6-(MeO)2Ph1149MeNHCH(Et)CH2OMe2-Me-4，6-(MeO)2Ph1150MeNEt22-Me-4，6-(MeO)2Ph1151MeNH-3-戊基 2-Me-4，6-(MeO)2Ph1152MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh1153MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh1154MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh1155MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh1156MeNHCH(Et)CH2OMe2-MeO-4-MePh1157MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh1158MeNEt22-MeO-4-MeP1159MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh1160MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-MeO-4-MePh
1161MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-MeO-4-MePh1162MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh1163MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh1164MeNHCH(Et)CH2OMe2-MeO-4-MePh1165MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh1166MeNEt22-MeO-4-MePh1167MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh1168MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-ClPh1169MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-ClPh1170MeNHCH(Et)CH2OMe2-MeO-4-ClPh1171MeNEt22-MeO-4-ClPh1172MeNH-3-戊基 2-MeO-4-ClPh可利用性評(píng)價(jià)生物活性的CRF-R1受體結(jié)合測(cè)定下列為用于標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合測(cè)定的含有克隆的人CRF-R1受體細(xì)胞膜分離的描述和測(cè)定本身的描述。
由人海馬分離信使RNA。用低聚(dt)12-18進(jìn)行所述mRNA的反轉(zhuǎn)錄，用PCR由起始密碼子至終止密碼子對(duì)編碼區(qū)進(jìn)行擴(kuò)增。將產(chǎn)生的PCR片段克隆于pGEMV的EcoRV位點(diǎn)，并由此用XhoI+XbaI對(duì)插入片段進(jìn)行回收，并克隆于載體pm3ar(含有CMV啟動(dòng)子、SV40‘t’剪接和早期聚A信號(hào)、復(fù)制的埃-巴二氏病毒起始點(diǎn)以及潮霉素選擇標(biāo)記)的XhoI+XbaI位點(diǎn)中。產(chǎn)生的稱(chēng)為phchCRFR的表達(dá)載體在293EBNA細(xì)胞中轉(zhuǎn)染，并在400μM潮霉素存在下對(duì)保留附加體的所述細(xì)胞進(jìn)行選擇。合并在潮霉素下選擇存活4周的細(xì)胞、適應(yīng)在懸浮液中生長(zhǎng)并用于產(chǎn)生下述結(jié)合測(cè)定的膜。然后將含有約1×108個(gè)懸浮細(xì)胞的各等份離心，形成沉積物并冷凍。
測(cè)定時(shí)，將上述含有用hCRFR1受體轉(zhuǎn)染的293EBNA細(xì)胞的冷凍沉積物在10ml冰冷的組織緩沖液(50mM HEPES緩沖液，pH7.0，含有10mM MgCl2，2mM EGTA，1μg/L抑酶肽，1μg/ml亮抑酶肽和1μg/ml胃酶抑制劑)中勻化。將勻化物以40000×g離心12分鐘，將產(chǎn)生的沉積物在10ml組織緩沖液中再勻化。再以40000×g離心12分鐘后，將沉積物以蛋白濃度360μg/ml懸浮用于測(cè)定。
在96孔培養(yǎng)板上進(jìn)行結(jié)合測(cè)定；每孔容量為300μl。向每孔中加入50μl受試藥物稀釋液(藥物終濃度為10-10至10-5M)、100μl125I-羊-CRF(125I-o-CRF)(終濃度為150pM)和150μl上述細(xì)胞勻化物。然后將培養(yǎng)板于室溫下孵育2小時(shí)，接著用適當(dāng)?shù)募?xì)胞捕獲儀經(jīng)GF/F濾器(預(yù)先用0.3％聚乙烯亞胺浸濕)過(guò)濾孵育物。用冰冷的測(cè)定緩沖液將濾器洗滌兩次，取出單獨(dú)的濾器，在γ計(jì)數(shù)器上對(duì)它們進(jìn)行放射活性測(cè)定。
通過(guò)迭代曲線擬合程序LIGAND[P.J.Munson和D.Rodbard，Anal.Biochem.107220(1980)]分析各種受試藥物稀釋液對(duì)125I-o-CRF與細(xì)胞膜結(jié)合抑制的曲線，該曲線可以提供抑制的Ki值，然后將該值用于評(píng)價(jià)生物活性。
如果在CRF抑制中化合物的Ki值低于約10000nM，那么認(rèn)為該化合物是有活性的。
CRF-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制可以根據(jù)G.Battaglia等(Synapse 1572(1987))所述方法，進(jìn)行CRF-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制測(cè)定。簡(jiǎn)言之，在37℃，于200ml含有100mM Tris-HCl(pH7.4，37℃)、10mM MgCl2、0.4mMEGTA、0.1％BSA、1mM異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)、250單位/ml磷酸肌酸激酶、5mM磷酸肌酸、100mM鳥(niǎo)苷5’-三磷酸、100nMoCRF、拮抗劑肽(濃度范圍為10-9至10-6M)和0.8mg最初濕重組織(約40-60mg蛋白)的緩沖液中進(jìn)行反應(yīng)10分鐘。通過(guò)加入1mMATP/[32P]ATP(約2-4mCi/管)開(kāi)始反應(yīng)，加入100ml 50mMTris-HCl、45mM ATP和2％十二烷基硫酸鈉終止反應(yīng)。為監(jiān)測(cè)cAMP的回收率，在分離前向每管中加入1μl[3H]cAMP(約40000dpm)。順序用Dowex和氧化鋁柱分離[32P]cAMP與[32P]ATP。
體內(nèi)生物活性用任何一種本領(lǐng)域現(xiàn)有并可接受的生物測(cè)定方法均可以評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性。這些試驗(yàn)的說(shuō)明性實(shí)例包括聽(tīng)覺(jué)驚跳試驗(yàn)、攀爬試驗(yàn)和慢性給藥測(cè)定。用于測(cè)定本發(fā)明化合物的這些和其它一些模型見(jiàn)C.W.Berridge和A.J.Dunn的Brain Research Reviews(1571(1990))?？梢杂萌魏畏N屬的嚙齒動(dòng)物或小哺乳動(dòng)物試驗(yàn)這些化合物。
本發(fā)明的化合物在患抑郁癥、情感障礙和/或焦慮癥的病人中，治療與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子異常水平相關(guān)的失調(diào)時(shí)具有可利用性。
可以給予本發(fā)明的化合物，通過(guò)使活性物質(zhì)與哺乳動(dòng)物體內(nèi)的該物質(zhì)的作用位點(diǎn)相接觸而治療這些異常。可以使用任何常規(guī)的用于給藥的方法給予所述化合物，或者作為單獨(dú)的治療藥物，或者以治療藥物組合物的方式。可以將它們單獨(dú)給藥，但是通常與根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)制劑實(shí)踐選擇的藥用載體一起給藥。
給藥的劑量根據(jù)用途以及已知的因素例如特定藥物的藥效學(xué)特征、給藥的方式和途徑、患者的年齡、體重和健康狀況、癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、同時(shí)治療的種類(lèi)、治療的頻率以及所需的作用等變化。在用于治療所述疾病或紊亂時(shí)，本發(fā)明的化合物可以以0.002-200mg/kg體重活性成分的劑量每日口服給藥。通常以0.01-10mg/kg的分劑量每日給藥1-4次，或者以緩釋制劑有效地獲得所需的藥理作用。
適于給藥的劑型(組合物)每單位含有約1mg-約100mg活性成分。在這些藥用組合物中，所述活性成分一般以組合物總重量的約0.5-95％(重量)存在。
可以以固體劑型，例如膠囊劑、片劑或粉末劑，或者以液體劑型例如酏劑、糖漿劑和/或懸浮劑口服給予所述活性成分。也可以以無(wú)菌液體劑型胃腸外給予本發(fā)明的化合物。
可以使用含有活性成分和適當(dāng)?shù)妮d體的明膠膠囊劑，所述載體例如(但不限于)乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素衍生物。類(lèi)似的稀釋劑可以用于制備壓制片劑。片劑和膠囊劑均可以制成緩釋產(chǎn)物，以提供一段時(shí)間內(nèi)藥物的連續(xù)釋放。壓制片劑可以是包糖衣片或包薄膜衣片，以掩蓋不良味道，或用于保護(hù)所述活性成分不受環(huán)境破壞，或使片劑在胃腸道選擇性崩解。
口服給藥的液體劑型可以含有著色劑或矯味劑，以增加病人的接受性。
一般而言，水、藥學(xué)上可接受的油、鹽水、葡聚糖(葡萄糖)水溶液以及相關(guān)的糖溶液和多元醇，如丙二醇或聚乙二醇是胃腸外溶液的適合的載體。胃腸外給藥的溶液優(yōu)選含有活性成分的水溶性鹽、適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑和(如果需要)緩沖物質(zhì)?？寡鮿?，如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨(dú)或組合)是適合的穩(wěn)定劑。也可以使用檸檬酸和其鹽以及EDTA。此外，胃腸外溶液可以含有防腐劑，例如潔爾滅、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯以及氯代丁醇。
適當(dāng)?shù)乃幱幂d體見(jiàn)述于“ Remington’s Phamaceutical Sciences”(A.Osol，本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū))。
如下說(shuō)明本發(fā)明化合物給藥的有用的藥用劑型膠囊劑將100mg粉末狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂裝填于標(biāo)準(zhǔn)的兩部分硬明膠膠囊中，可以制備許多單元膠囊。軟明膠膠囊劑制備活性成分在可消化油例如豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物，并通過(guò)正置換的方式注入，泵入明膠中形成含有100mg活性成分的軟明膠膠囊。洗滌并干燥膠囊。片劑用常規(guī)方法制備許多片劑，使劑量單位含有100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？梢赃M(jìn)行適當(dāng)?shù)陌乱栽黾舆m口性或延緩吸收。
本發(fā)明的化合物也可以在神經(jīng)功能、失調(diào)和疾病的生化研究中用作試劑或標(biāo)準(zhǔn)品。
盡管用部分優(yōu)選的實(shí)施方案描述并示范了本發(fā)明，但是對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言其它的實(shí)施方案是顯而易見(jiàn)的。因此，本發(fā)明不限于所述和示范的特定的實(shí)施方案，而是能夠?qū)ζ溥M(jìn)行修改或改變而不偏離本發(fā)明的宗旨，本發(fā)明的完整的范圍在所附的權(quán)利要求書(shū)中描述。
權(quán)利要求
1.式(1)或(2)的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式 其中A為N或CR；Z為N或CR2；Ar選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫化茚基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氫-1，2-苯并吡喃基、1，2，3，4-四氫化萘基，每個(gè)Ar任選被1-5個(gè)R4基團(tuán)取代，每個(gè)Ar與不飽和的碳原子相連；R獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基；R1獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、C1-C12羥基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、鹵素、CN、NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4鹵代烷基、OR7、SH或S(O)nR12；R3選自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或-C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C4-C12環(huán)烷基烷基或C6-C10環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4獨(dú)立選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、NO2、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每個(gè)C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C4烷基、NO2、鹵素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a獨(dú)立選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨(dú)立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個(gè)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R8獨(dú)立選自H或C1-C4烷基；R9和R10獨(dú)立選自H、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；R11選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R13選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)-；R14選自C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；约癈1-C6烷基磺?；籖15和R16獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C16環(huán)烷基烷基，但是當(dāng)為S(O)nR15時(shí)，R15不能為H；芳基為苯基或萘基，每個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、2，3-二氫苯并噻吩基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR15R16和CONR16R15；n獨(dú)立為0、1或2，前提為(1)當(dāng)A為N，Z為CR2，R2為H，R3為-OR7或-OCOR13，R7為H時(shí)，R1不能為H、OH或SH；(2)當(dāng)A為N，Z為CR2，R1為CH3或C2H5，R2為H，R3為-OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NHC4H9或N(C2H5)2時(shí)，Ar不能為苯基或間-CH3-苯基；(3)當(dāng)A為N，Z為CR2，R2為H，Ar為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，R3為NR6aR7a時(shí)，R6a和R7a不能為H或烷基；(4)當(dāng)A為N，Z為CR2，R2為SO2NR6R7時(shí)，R3不能為OH或SH；(5)當(dāng)A為CR，Z為CR2時(shí)，R2不能為-NR6SO2R7或-SO2NR6R7；(6)當(dāng)A為N，Z為CR2，R2為-NR6SO2R7或-SO2NR6R7時(shí)，R3不能為OH或SH；(7)當(dāng)A為N，Z為CR2，R1為甲基或乙基，R2為H，R3為H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2時(shí)，Ar不能為未取代的苯基或間甲基苯基；(8)當(dāng)A為CR，Z為CR2，R2為H、苯基或烷基，R3為NR8COR7，Ar為苯基或被苯硫基取代的苯基時(shí)，R7不能為芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；(9)當(dāng)A為CR，Z為CR2，R2為H或烷基，Ar為苯基，R3為SR13或NR6aR7a時(shí)，R13不能為芳基或雜芳基，R6a和R7a不能為H或芳基；或(10)當(dāng)A為CH，Z為CR2，R1為OR11，R2為H，R3為OR7，R7和R11都為H時(shí)，Ar不能為苯基、p-Br-苯基、p-Cl-苯基、p-NHCOCH3-苯基、p-CH3-苯基、吡啶基或萘基；(11)當(dāng)A為CH，Z為CR2，R2為H，Ar為未取代的苯基，R3為CH3、C2H5、CF3或C6H4F時(shí)，R1不能為CF3或C2F5；(12)當(dāng)A為CR，R為H，Z為CR2，R2為OH，R1和R3都為H時(shí)，Ar不能為苯基；(13)當(dāng)A為CR，R為H，Z為CR2，R2為OH或NH2，R1和R3都為CH3時(shí)，Ar不能為4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。
2.權(quán)利要求1的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，前提為(1)當(dāng)A為N，R1為H、C1-C4烷基、鹵素、CN、C1-C12羥基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3為NR6aR7a，R6a為未取代的C1-C4烷基時(shí)，R7a不能為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或C3-C6環(huán)烷基；(2)當(dāng)A為N，R1為H、C1-C4烷基、鹵素、CN、C1-C12羥基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3為NR6aR7a，R7a為未取代的C1-C4烷基時(shí)，R6a不能為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或C3-C6環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)任選被1-4個(gè)R4取代基取代。
4.權(quán)利要求3的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中A為N，Z為CR2，Ar為2，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基或2，4，6-三甲基苯基，R1和R2為CH3，R3為NR6aR7a。
5.一種藥用組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
6.一種藥用組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求3的化合物。
7.一種藥用組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求4的化合物。
8.式(1)或(2)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式在制備一種藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物用于治療哺乳動(dòng)物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過(guò)敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關(guān)疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化、低血糖或可以通過(guò)拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的疾病， 其中A為N或CR；Z為N或CR2；Ar選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫化茚基、1，2-苯并吡喃基、3，4-二氫-1，2-苯并吡喃基、1，2，3，4-四氫化萘基，每個(gè)Ar任選被1-5個(gè)R4基團(tuán)取代，每個(gè)Ar與不飽和的碳原子相連；R獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基；R1獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、C1-C12羥基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、鹵素、CN、NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4鹵代烷基、OR7、SH或S(O)nR12；R3選自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或-C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C4-C12環(huán)烷基烷基或C6-C10環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4獨(dú)立選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、NO2、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每個(gè)C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C4烷基、NO2、鹵素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a獨(dú)立選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨(dú)立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個(gè)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代；R8獨(dú)立選自H或C1-C4烷基；R9和R10獨(dú)立選自H、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；R11選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R13選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)-；R14選自C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；约癈1-C6烷基磺酰基；R15和R16獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C16環(huán)烷基烷基，但是當(dāng)為S(O)nR15時(shí)，R15不能為H；芳基為苯基或萘基，每個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、2，3-二氫苯并噻吩基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR15R16和CONR16R15；n獨(dú)立為0、1或2。
9.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中在式(1)或(2)化合物中，Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)任選被1-4個(gè)R4取代基取代。
10.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中在式(1)或(2)化合物中，A為N，Z為CR2，Ar為2，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基或2，4，6-三甲基苯基，R1和R2為CH3，R3為NR6aR7a。
11.權(quán)利要求1的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中A為N。
12.權(quán)利要求11的式(2)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式。
13.權(quán)利要求12的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代。
14.權(quán)利要求12的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。
15.權(quán)利要求12的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代，R3為NR6aR7a或OR7。
16.權(quán)利要求11的式(1)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Z為CR2。
17.權(quán)利要求16的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代。
18.權(quán)利要求16的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。
19.權(quán)利要求18的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a獨(dú)立選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)-；R7a獨(dú)立選自-H，-C5-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨(dú)立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個(gè)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代。
20.權(quán)利要求18的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并選自-C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基或雜芳基。
21.權(quán)利要求18的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a選自-C1-C4烷基，每個(gè)C1-C4烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
22.權(quán)利要求18的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a之一選自-C3-C6環(huán)烷基，每個(gè)C3-C6環(huán)烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基，-雜芳基或-雜環(huán)基，且R6a和R7a中的另一個(gè)為未取代的C1-C4烷基。
23.權(quán)利要求18的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨(dú)立為H或C1-C10烷基，每個(gè)C1-C10環(huán)烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
24.權(quán)利要求16的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代，R3為NR6aR7a或OR7。
25.權(quán)利要求24的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a獨(dú)立選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a獨(dú)立選自-H，-C5-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨(dú)立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個(gè)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代。
26.權(quán)利要求24的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并選自-C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和-芳基或雜芳基。
27.權(quán)利要求24的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并為-C1-C4烷基，每個(gè)C1-C4烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
28.權(quán)利要求24的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a為-C1-C4烷基，每個(gè)C1-C4烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
29.權(quán)利要求24的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a之一選自-C3-C6環(huán)烷基，每個(gè)C3-C6環(huán)烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基，-雜芳基或-雜環(huán)基，且R6a和R7a中的另一個(gè)為未取代的C1-C4烷基。
30.權(quán)利要求24的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨(dú)立為H或C1-C10烷基，每個(gè)C1-C10烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
31.權(quán)利要求16的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中-Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代；-R3為NR6aR7a或OR7；-R1和R2獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基。
32.權(quán)利要求31的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a獨(dú)立選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a獨(dú)立選自-H，-C5-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨(dú)立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個(gè)任選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代。
33.權(quán)利要求31的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并選自-C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基或雜芳基。
34.權(quán)利要求3 1的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并為-C1-C4烷基，每個(gè)C1-C4烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
35.權(quán)利要求31的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個(gè)鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個(gè)任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a選自-C1-C4烷基，每個(gè)C1-C4烷基被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
36.權(quán)利要求31的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a之一選自-C3-C6環(huán)烷基，每個(gè)C3-C6環(huán)烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基，-雜芳基或-雜環(huán)基，且R6a和R7a中的另一個(gè)為未取代的C1-C4烷基。
37.權(quán)利要求31的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨(dú)立為H或C1-C10烷基，每個(gè)C1-C10烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
38.權(quán)利要求31的式(50)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式 它們選自其中R3為-NHCH(n-Pr)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(n-Bu)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OEt)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Me)(Ph)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(n-Pr)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-OEt，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CN)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Me)(CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-OCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2cPr)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Me)(CH2N(Me)2)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(cPr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Bu)(CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OEt)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為嗎啉代，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NH(c-Pr)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為CN，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Br，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Br，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為Me，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為Me，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為Me，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Br，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NH(CH2OMe)(CH2-iPr)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為H，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為NMe2，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(n-Pr)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OEt)(Et)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為NMe2，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Br，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為NMe2，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NH(Et)(CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為Me，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為Me，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為Me，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2c-Pr)(n-Pr)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為Me，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為CN，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OH)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(50)化合物；和其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；和其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物。
39.權(quán)利要求31的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中所述化合物為4-(雙-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。
40.權(quán)利要求31的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中所述化合物為4-(雙-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。
41.權(quán)利要求1的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中A為CR。
42.權(quán)利要求41的式(2)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式。
43.權(quán)利要求42的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代。
44.權(quán)利要求42的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。
45.權(quán)利要求42的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代，且R3為NR6aR7a或OR7。
46.權(quán)利要求41的式(1)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Z為CR2。
47.權(quán)利要求46的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代。
48.權(quán)利要求46的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。
49.權(quán)利要求46的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代，且R3為NR6aR7a或OR7。
50.權(quán)利要求49的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨(dú)立為H或C1-C10烷基，每個(gè)C1-C10烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
51.權(quán)利要求46的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中-Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個(gè)Ar任選被1-4個(gè)R4取代基取代；-R3為NR6aR7a或OR7-R1和R2獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基。
52.權(quán)利要求51的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨(dú)立為H或C1-C10烷基，每個(gè)C1-C10烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
53.權(quán)利要求51的式(51)化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式 它們選自其中R3為-NHCH(n-Pr)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(n-Bu)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(Et)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)(CH2OMe)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為OMe，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Br，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為OMe，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為OMe，R4d為OMe，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Bu)(Et)，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)CH2OMe，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為H，R4為Cl，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Cl，R4b為H，R4c為Me，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Cl，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NEt2，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Pr)(CH2CH2CN)，R4a為Me，R4b為H，R4c為OMe，R4d為H，R4e為H的式(51)化合物。
54.權(quán)利要求51的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中所述化合物為7-(3-戊基氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]吡唑并嘧啶。
55.權(quán)利要求51的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中所述化合物為7-(二乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]吡唑并嘧啶。
56.權(quán)利要求51的化合物和其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物形式，其中所述化合物為7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲基苯基)-[1，5-a]吡唑并嘧啶。
57.一種藥用組合物，該組合物含有藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求24的化合物。
58.一種藥用組合物，該組合物含有藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求38的化合物。
59.一種藥用組合物，該組合物含有藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求39的化合物。
60.一種藥用組合物，該組合物含有藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求40的化合物。
61.一種藥用組合物，該組合物含有藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求53的化合物的藥用組合物。
62.一種藥用組合物，該組合物含有藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求54的化合物。
63.一種藥用組合物，該組合物含有藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求55。
64.一種藥用組合物，該組合物含有藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求56的化合物。
65.權(quán)利要求1的化合物在制備一種藥用組合物中的應(yīng)用，所述藥用組合物用于治療哺乳動(dòng)物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過(guò)敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關(guān)疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化、低血糖或可以通過(guò)拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的疾病。
66.權(quán)利要求24的化合物在制備一種藥用組合物中的應(yīng)用，所述藥用組合物用于治療哺乳動(dòng)物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過(guò)敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關(guān)疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化、低血糖或可以通過(guò)拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的疾病。
67.權(quán)利要求38的化合物在制備一種藥用組合物中的應(yīng)用，所述藥用組合物用于治療哺乳動(dòng)物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過(guò)敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關(guān)疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化、低血糖或可以通過(guò)拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的疾病。
68.權(quán)利要求39的化合物在制備一種藥用組合物中的應(yīng)用，所述藥用組合物用于治療哺乳動(dòng)物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過(guò)敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關(guān)疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化、低血糖或可以通過(guò)拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的疾病。
69.權(quán)利要求40的化合物在制備一種藥用組合物中的應(yīng)用，所述藥用組合物用于治療哺乳動(dòng)物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過(guò)敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關(guān)疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化、低血糖或可以通過(guò)拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的疾病。
70.權(quán)利要求53的化合物在制備一種藥用組合物中的應(yīng)用，所述藥用組合物用于治療哺乳動(dòng)物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過(guò)敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關(guān)疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化、低血糖或可以通過(guò)拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的疾病，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求53的化合物。
71.權(quán)利要求54的化合物在制備一種藥用組合物中的應(yīng)用，所述藥用組合物用于治療哺乳動(dòng)物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過(guò)敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關(guān)疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化、低血糖或可以通過(guò)拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的疾病。
72.權(quán)利要求55的化合物在制備一種藥用組合物中的應(yīng)用，所述藥用組合物用于治療哺乳動(dòng)物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過(guò)敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關(guān)疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化、低血糖或可以通過(guò)拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的疾病。
73.權(quán)利要求56的化合物在制備一種藥用組合物中的應(yīng)用，所述藥用組合物用于治療哺乳動(dòng)物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過(guò)敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關(guān)疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化、低血糖或可以通過(guò)拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導(dǎo)或促進(jìn)的疾病。
全文摘要
式(I)或式(II)的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑以及它們?cè)谥委熃箲]癥、抑郁癥和其它精神性疾病、神經(jīng)性疾病以及治療免疫、心血管或與心臟相關(guān)疾病及與心理失調(diào)和精神壓力有關(guān)的結(jié)腸過(guò)敏中的用途。
文檔編號(hào)A61P25/18GK1388126SQ02118589
公開(kāi)日2003年1月1日 申請(qǐng)日期2002年4月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月24日
發(fā)明者A·G·阿范尼蒂斯, R·J·喬爾瓦特 申請(qǐng)人:杜邦藥品公司