專利名稱：一種含有活性助劑的鹽類藥物及絡(luò)合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的一種含有活性助劑的鹽類藥物及絡(luò)合藥物，是以L-蘇糖酸不但為有機(jī)藥物的光學(xué)活性助劑，而且與具有抗菌作用和堿基的生物化學(xué)藥物、全合成有機(jī)藥物、半合成有機(jī)藥物，合成的L-蘇糖酸與有機(jī)藥物的鹽類化合物，或絡(luò)合的L-蘇糖酸與有機(jī)藥物的絡(luò)合物，都是藥物；且具有其組分中原有機(jī)藥物相同的抗菌作用及用途。
L-蘇糖酸[L-Threonic acid]，化學(xué)名(2S，3R)-2，3，4三羥基丁酸[(2S，3R)-2，3，4-Trihydroxybutanoie acid]。濃漿狀時，比旋度+9.54°[Syrap，[a]D19+9.54°]，是一個極易溶于水，又溶于乙醇的濃膠狀液體。其內(nèi)酯，熔點(diǎn)74～76℃；比旋度+30.7°(水)[1.4，Lacione，mp74～76℃；[a]D21+30.7°(H2O)]。鈣鹽，熔點(diǎn)＞300℃；比旋度+16°(C＝1，20℃)[Calcium salt；mp＞300℃；[a]D20+16°，(C＝1，20℃)]。消旋蘇糖酸[(t)Threonic acid]，熔點(diǎn)98～99℃[mp98～99℃]。
L-蘇糖酸，2位上的羥基與3位上的羥基旋轉(zhuǎn)方向相反，是一個自身靜態(tài)平衡的手性有機(jī)酸；水溶性好，結(jié)合常數(shù)也適中，在胃液PH條件下與門冬氨酸一樣是一個其鈣鹽能大分子態(tài)吸收，輸送，轉(zhuǎn)移鈣離子的性能良好的載體[1][2]。
藥理研究表明，L-蘇糖酸有抗感冒、預(yù)防癌癥、提高免疫功能和降低膽固醇的作用[1]。且長毒及致畸變實(shí)驗(yàn)又都表明它無任何毒副作用[1]。
從美國奧克斯可爾公司申請的專利文獻(xiàn)[3]可以看出在藥物的分子量＜5000時，均可用L-蘇糖酸鈣在體內(nèi)游離出的L-蘇糖酸為光學(xué)活性載體，還可以抑制腎駐血管對藥物的排泄速率，提高藥物的藥效。
現(xiàn)已合成多個以L-蘇糖酸為光學(xué)活性載體與具有堿基有機(jī)藥物的鹽類化合物，其中L-蘇糖酸諾氟沙星、L-蘇糖酸氧氟沙星、L-蘇糖酸環(huán)丙沙星的樣品，經(jīng)上海醫(yī)藥工業(yè)研究院的核磁共振的氫譜、碳譜和二維譜測試，并就所得圖譜信息予以居屬。初步推斷三批樣品的核磁共振波譜，分別基本符合L-蘇糖酸諾氟沙星、L-蘇糖酸氧氟沙星、L-蘇糖酸環(huán)丙沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)[4]的要求。
國家藥物及代謝產(chǎn)物分析研究中心的L-蘇糖酸諾氟沙星單晶X衍射結(jié)構(gòu)分析報告說，其單晶為無色透明塊狀晶體，屬三斜晶系。在微機(jī)上用直接法解析晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明分子間存在鹽鍵聯(lián)系；諾氟沙星分子通過與結(jié)晶水、蘇糖酸分子氫鍵聯(lián)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)并以氫鍵及范德華力維系其在晶態(tài)下穩(wěn)定排列；晶態(tài)下1個晶胞內(nèi)含有2個蘇糖酸、2個諾氟沙星分子，4個結(jié)晶水分子；蘇糖酸均為L構(gòu)型，2個諾氟沙星分子互為“對映體”，因此該樣品應(yīng)表達(dá)為L-蘇糖酸·(±)諾氟沙星。最終確定分子式(C16H19FO3N3+·C4H7O5-)2·4H2O，單個分子的分子量(不含結(jié)晶水)455.44[5]。
在L-蘇糖酸鹽類化合物的合成中發(fā)現(xiàn)，縮短合成時間或改變反應(yīng)條件，得到的是絡(luò)合物。如上述條件合成的L-蘇糖酸·諾氟沙星樣品經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜和二維譜的測試，判斷不符合鹽類化合物的波譜。
以L-蘇糖酸與具有堿基的有機(jī)藥物合成的鹽類化合物或組成的絡(luò)合物，水溶性都普遍提高。如以不溶于水喹諾酮堿類藥物與L-蘇糖酸合成的鹽類化合物，水中溶解度在20～35％之間；由不溶于水琥乙紅霉素衍生的L-蘇糖酸琥乙紅霉素鹽類化合物卻能溶于水，但溶速緩慢。而且上述有機(jī)藥物與L-蘇糖酸組成的絡(luò)合物也具有類似的水溶性。
在上述L-蘇糖酸鹽類化合物合成中還發(fā)現(xiàn)，在不宜的某種反應(yīng)條件下合成的化合物為消旋的蘇糖酸鹽類化合物，其水溶性也發(fā)生較大的變化。如L-蘇糖酸環(huán)丙沙星在室溫下水中溶解度在20％以上，而消旋的蘇糖酸環(huán)丙沙星在室溫下卻難溶于水。上述兩種旋光體的蘇糖酸的鹽類化合物及絡(luò)合物水溶性較大的差異，為獲具有光學(xué)活性的蘇糖酸鹽類化合物或絡(luò)合物的合成和提取(拆分)都提供了有利條件。
有機(jī)藥物的L-蘇糖酸鹽類藥物是否與L-蘇糖酸鈣一樣能大分子態(tài)給藥，保持以L-蘇糖酸為載體衍生的藥物具有手性藥物藥效學(xué)的優(yōu)越性，關(guān)鍵是胃液PH條件下大分子態(tài)比例(注L-蘇糖酸鈣為95％[1])，本質(zhì)就是L-蘇糖酸鹽類電導(dǎo)率的高低。在32℃時，同一電位(us/cm)檔測得0.002moL濃度L-蘇糖酸鈣的電導(dǎo)率為3.17，L-蘇糖酸諾氟沙星的電導(dǎo)率為1.57，L-蘇糖酸環(huán)丙沙星的電導(dǎo)率為1.55，L-蘇糖酸氧氟沙星的電導(dǎo)率為1.54，L-蘇糖酸琥乙紅霉素的電導(dǎo)率為1.22，說明上述有機(jī)藥物的鹽類藥物比L-蘇糖酸鈣在體內(nèi)吸收及利用過程中保持更高比例的大分子態(tài)，整體呈現(xiàn)手性匹配藥動學(xué)作用，具有藥效學(xué)的優(yōu)越性。
為比較諾氟沙星、L-蘇糖酸與諾氟沙星組成的絡(luò)合藥物(以下簡稱L-蘇糖酸·諾氟沙星)的體外抗菌活性，用液體試管法觀察了諾氟沙星和L-蘇糖酸·諾氟沙星對金葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌的抑菌作用，結(jié)果表明，諾氟沙星對金葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌以液體試管抑菌法測得其MIC分別為4ug/ml、32ug/ml、1ug/ml；L-蘇糖酸·諾氟沙星對金葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌的MIC分別是3.968ug/ml、15.870ug/ml、0.940ug/ml，抑菌效果分別是諾氟沙星的1.0、2.0、1.0倍。常規(guī)是成鹽一般不會提高藥物體外的抗菌活性，而試驗(yàn)資料提示L-蘇糖酸·諾氟沙星對大腸埃希菌的抗菌活性比諾氟沙星優(yōu)[6]。
海南醫(yī)學(xué)院藥理教研室的氧氟沙星、L-蘇糖酸·氧氟沙星(絡(luò)合藥物)體外抑菌MIC測定試驗(yàn)資料也表明，兩藥具有同樣的抗菌作用。
為比較L-蘇糖酸諾氟沙星鹽類藥物與諾氟沙星的體內(nèi)毒性及藥效作用，等當(dāng)量情況下，選用在體外抑菌中對兩藥的抗藥性相同的(更有代表性)金葡萄球菌為試菌，采用最小致死量感染小鼠及保護(hù)治療方法試驗(yàn)。
(1)毒性比較。
取小白鼠43只，隨機(jī)分成三組；正常對照組、諾氟沙星組及L-蘇糖酸諾氟沙星組。各組動物分別灌胃(ig)給予生理鹽水(NS)、諾氟沙星(2.0g/kg)和L-蘇糖酸諾氟沙星(3.028g/kg)，給藥容量40.0ml/kg，24h內(nèi)給藥三次，觀察動物活動情況7d，并記錄動物死亡數(shù)，結(jié)果如表1。
表1毒性比較試驗(yàn)組別動物數(shù)(N)劑量(g/kg) 死亡數(shù)存活數(shù)死亡率(％)正常對照 14 - 014 0諾氟沙星 154.031220.0L-蘇糖酸諾氟沙星146.05 21214.3從表1等當(dāng)量情況下的毒性比較實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)看，諾氟沙星組的死亡率為20％，L-蘇糖酸諾氟沙星組為14.3％，后者死亡率為前者的71.5％。上述數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，P＞0.05，說明兩藥毒性相當(dāng)[7]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示藥物成鹽后的毒性不但沒有提高，反而有所降低，更有利于臨床用藥。
(2)保護(hù)試驗(yàn)。
取小白鼠82只，雌雄兼有，隨機(jī)分成6組；模型組、諾氟沙星高劑量組、諾氟沙星低劑量組、L-蘇糖酸諾氟沙星高劑量組、L-蘇糖酸諾氟沙星低劑量組、正常對照組。除正常對照組外，對其他各組ip金葡萄球菌胃膜素混懸液1.0ml。感染后1h、6h、12h灌予1％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)溶液配制的等當(dāng)量諾氟沙星51、102mg/kg和L-蘇糖酸諾氟沙星77.22、154.4mg/kg的混懸液，給藥容量20.0ml/kg，觀察動物活動和死亡情況，結(jié)果見表2。
表2保護(hù)試驗(yàn)組別動物數(shù)(N) 劑量(mg/kg)死亡數(shù) 存活數(shù)保護(hù)率(％)正常對照組 13 -0 13 100模型組 15 - 150 0諾氟沙星(L)13 0.051 67 53.8諾氟沙星(H)13 0.102 1 12 92.3L-蘇糖酸諾氟沙星(L)14 0.0772 1 13 92.9L-蘇糖酸諾氟沙星(H)14 0.1544 1 13 92.9從表2中的保護(hù)試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)看，低劑量組的保護(hù)率由諾氟沙星的53.8％提高到L-蘇糖酸諾氟沙星的92.9％，提高39.1％；死亡率由前者的46.2％下降至后者為7.1％，后者約為前者的1/6.5；L-蘇糖酸諾氟沙星低劑量組與諾氟沙星低劑量組的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計處理，0.001＜P＜0.05，表明L-蘇糖酸諾氟沙星體內(nèi)藥效作用強(qiáng)于諾氟沙星[7]。
從本說明書中列舉的分子結(jié)構(gòu)確證資料、理化性質(zhì)和藥學(xué)比較實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)看，L-蘇糖酸不但可與具有抗菌作用和堿基的生物化學(xué)藥物、全合成有機(jī)藥物及半合成有機(jī)藥物，合成為L-蘇糖酸衍生的鹽類藥物，也可絡(luò)合成為L-蘇糖酸衍生的絡(luò)合藥物。衍生藥物不但理化性能比原有機(jī)藥物優(yōu)，而且與原有機(jī)藥物的藥學(xué)比較實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，衍生藥物具有其組分中原有機(jī)藥物相同的抗菌藥理作用及用途，等當(dāng)量的情況下毒性相當(dāng)，但藥效明顯高于原有機(jī)藥物[6][7]，是一種新穎的含有光學(xué)活性載體的有機(jī)藥物的鹽類藥物或絡(luò)合藥物；同時，也表明L-蘇糖酸有提高有機(jī)藥物藥效的作用，是一個性能良好的具有光學(xué)活性的有機(jī)藥物的助劑及載體。
據(jù)悉，從18世紀(jì)20年代開始至1998年止，關(guān)于L-蘇糖酸及相關(guān)的文獻(xiàn)與資料條目有18000余條。在這些文獻(xiàn)與資料中，僅有奧克斯可爾公司申請專利文獻(xiàn)，對以同化合物中既有堿基又有羧基的有機(jī)藥物與L-蘇糖酸鈣組成混合狀態(tài)組合物，提出專利權(quán)申請的請求；本申請人申請的L-蘇糖酸鹽專利說明書中，由于沒有列舉藥學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)L-蘇糖酸的鹽類化合物或絡(luò)合物具有藥效，為藥物，只能對其衍生的方法和結(jié)構(gòu)化合物及絡(luò)合物提出專利權(quán)請求。況且也沒有一個文獻(xiàn)用藥學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，以L-蘇糖酸與有機(jī)藥物再合成的鹽類化合物或絡(luò)合物是抗菌的藥物；而本說明書已用藥學(xué)比較試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，此類化合物及絡(luò)合物具有其組分中原有機(jī)藥物相同的抗菌作用。為此，特提出一種以L-蘇糖酸不但為光學(xué)活性助劑，而且與具有抗菌作用和堿基的生物化學(xué)藥物、全合成有機(jī)藥物及半合成有機(jī)藥物，合成的鹽類化合物或絡(luò)合物的衍生物，都是藥物；且具有其組分中原有機(jī)藥物相同的抗菌作用及用途的專利權(quán)利請求。
附參考文獻(xiàn)及實(shí)驗(yàn)資料目錄1、分子補(bǔ)鈣理論(中國醫(yī)藥報，1999年9月30日，天津大學(xué)生物系博士后于凱等)；2、門冬酸鈣使用說明書(批準(zhǔn)文號(94)衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-45號，新藥品種匯編，1994年合訂本，國家藥品監(jiān)督管理局)；3、一種含有治療活性化合物的組合物(中國專利文獻(xiàn)光盤，1995年，申請人美國奧克斯可爾公司)；4、關(guān)于L-蘇糖酸諾氟沙星等三批樣品的核磁共振譜分析的初步結(jié)論(國家藥品監(jiān)督管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，2001年11月23日)；5、L-蘇糖酸諾氟沙星單晶X衍射結(jié)構(gòu)分析(國家藥物及代謝產(chǎn)物分析研究中心，2002年4月26日)；6、諾氟沙星、L-蘇糖酸諾氟沙星體外抑菌MIC測定試驗(yàn)資料(海南醫(yī)學(xué)院藥理教研室，2001年1月，注L-蘇糖酸諾氟沙星試驗(yàn)樣品為絡(luò)合物)；7、L-蘇糖酸諾氟沙星與諾氟沙星毒性及藥效作用的比較實(shí)驗(yàn)研究資料和文獻(xiàn)資料(江西中醫(yī)學(xué)院藥理教研室、江西醫(yī)學(xué)院臨床藥理研究所，2002年1月)。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及的一種含有活性助劑的鹽類藥物及絡(luò)合藥物，是用L-蘇糖酸與抗菌的堿基有機(jī)藥物合成為鹽類藥物或絡(luò)合藥物的衍生藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生藥物，其中所述鹽類藥物或絡(luò)合藥物分子結(jié)構(gòu)中的活性助劑組分都為L-蘇糖酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生藥物，其中所述鹽類藥物分子結(jié)構(gòu)中的抗菌組分為具有抗菌作用和堿基的生物化學(xué)有機(jī)藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生藥物，其中所述鹽類藥物分子結(jié)構(gòu)中的抗菌組分為具有抗菌作用和堿基的全合成有機(jī)藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生藥物，其中所述鹽類藥物分子結(jié)構(gòu)中的抗菌組分為具有抗菌作用和堿基的半合成有機(jī)藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生藥物，其中所述絡(luò)合藥物分子結(jié)構(gòu)中的抗菌組分為具有抗菌作用和堿基的生物化學(xué)有機(jī)藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生藥物，其中所述絡(luò)合藥物分子結(jié)構(gòu)中的抗菌組分為具有抗菌作用和堿基的全合成有機(jī)藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生藥物，其中所述絡(luò)合藥物分子結(jié)構(gòu)中的抗菌組分為具有抗菌作用和堿基的半合成有機(jī)藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求3、4、5的抗菌組分，其中所述的鹽類藥物仍具有其分子結(jié)構(gòu)抗菌組分中的有機(jī)藥物相同的抗菌作用及用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求6、7、8的抗菌組分，其中所述的絡(luò)合藥物仍具有其分子結(jié)構(gòu)抗菌組分中的有機(jī)藥物相同的抗菌作用及用途。
全文摘要
一種含有活性助劑的鹽類藥物及絡(luò)合藥物,是用一種靜態(tài)平衡的手性有機(jī)酸與抗菌的堿基有機(jī)藥物合成為鹽類藥物或絡(luò)合藥物的衍生藥物。衍生藥物的理化性能比原藥物優(yōu)。且毒性及藥效比較實(shí)驗(yàn)研究資料還表明:兩藥抗菌作用相同;等當(dāng)量時毒性相當(dāng),但衍生藥物的藥效明顯強(qiáng)于原藥物。
文檔編號A61P31/00GK1380062SQ0211823
公開日2002年11月20日 申請日期2002年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月5日
發(fā)明者高秉元, 徐淑文 申請人:高秉元