專利名稱：吲哚并喹唑啉酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吲哚并喹唑啉酮，它們的制備，它們作為藥物和的用途以及包含它們的藥物組合物。
更具體地，本發(fā)明提供游離堿或酸加成鹽形式的式I的化合物 其中R為-(CH2)n-X，其中n為1、2或3，X為(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C2-7)鏈烯基、(C2-7)炔基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、氰基、四唑基、(C3-7)環(huán)烷基氨基或咪唑基(C1-4)烷基氨基，或者R為-CH2CON(R1)R2，其中R1和R2獨(dú)立地為氫、羥基、(C1-4)烷基、芐基、二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、(C2-7)鏈烯基、(C2-7)炔基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基烷基、氨基甲?；榛?C3-7)環(huán)烷基、(C3-7)環(huán)烷基(C1-4)烷基、2-氧代-3-四氫呋喃基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基(C3-7)環(huán)烷基、萘基氨基(C1-4)烷基、咪唑基氨基(C1-4)烷基、嗎啉基(C1-4)烷基、吡咯烷基(C1-4)烷基、哌啶基(C1-4)烷基或(C3-7)環(huán)烷基氨基(C1-4)烷基，或者R1和R2與它們連接的氮原子一起形成嗎啉基、(C1-4)烷基-哌嗪基、羥基(C1-4)烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或?qū)β缺交?C1-4)烷基-哌嗪基。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備式I化合物和及其鹽的方法，所述方法包括以下步驟使其中的R如以上定義的式II化合物與甲醇鈉反應(yīng)， 并回收所得的游離堿或酸加成鹽形式的化合物。
可以根據(jù)已知方法，例如在實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行該反應(yīng)。
可以使用常規(guī)方法，如實(shí)施例19(將酯水解成酸)、實(shí)施例22(由腈形成四唑)、實(shí)施例25-60(由酸形成酰胺)、實(shí)施例61(將酯還原成醇)、實(shí)施例64和65(將腈還原成伯胺)、實(shí)施例66(醇的甲磺?；椭侔返男纬?或?qū)嵤├?9(叔胺的形成)所述的方法，將根據(jù)上述方法得到的式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I的化合物。
可以根據(jù)已知方法進(jìn)行反應(yīng)混合物的處理和如此得到的化合物的純化。
酸加成鹽可以已知的方式由游離堿生產(chǎn)，反之亦然。例如，根據(jù)本發(fā)明所用的適宜的酸加成鹽包括鹽酸鹽。
可以通過以下方法生產(chǎn)式II的原料化合物使10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲腈與叔丁基鉀反應(yīng)，并使如此得到的11-氧代-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-10-甲腈與式III的化合物反應(yīng)R-Hal III其中R如以上所述，Hal為鹵素，優(yōu)選碘或溴。
如此得到的式II化合物優(yōu)選現(xiàn)場反應(yīng)得到式I的化合物，如在實(shí)施例1中所述。
原料10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲腈和式III的化合物是已知的或可以類似于常規(guī)方法的方式生產(chǎn)。
式I的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽(下文稱為本發(fā)明試劑)當(dāng)進(jìn)行體外和動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)表現(xiàn)出有價(jià)值的藥理學(xué)性能并因而用作藥物。
具體地，如在體外試驗(yàn)測得本發(fā)明試劑抑制核酸酶聚(腺苷5’-二磷酸-核糖)聚合酶[“聚(ADP-核糖)聚合酶”或PARP][例如參見I.U.Schraufstatter等人，J.Clin.Invest.77，1312-1320(1986)]，其中它們在濃度為大約1nM至大約1μM時(shí)表現(xiàn)出抑制作用。
因此，本發(fā)明試劑用作PARP抑制劑，用于預(yù)防和/或治療由細(xì)胞損害導(dǎo)致的組織損害或由壞死或凋亡導(dǎo)致的死亡；由局部缺血和再灌注損害導(dǎo)致的神經(jīng)組織損傷；神經(jīng)病和神經(jīng)變性疾病如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化、細(xì)菌或病毒性腦膜炎、亨廷頓氏舞蹈病或肌萎縮性側(cè)索硬化；用于預(yù)防或治療血管性中風(fēng)；用于治療或預(yù)防心血管疾病如心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、心肺分流術(shù)期間的心搏停止或其它相關(guān)類型的心肌局部缺血性再灌注損害；用于治療或預(yù)防其它器官如骨胳肌、腎等的局部缺血性再灌注損害；用于治療其它病癥和/或疾病如與年齡相關(guān)的黃斑變性、AIDS和其它免疫衰老病、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌、涉及復(fù)制性衰老的骨骼肌變性疾病、炎性腸病(如結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、肌營養(yǎng)不良、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、慢性和急性疼痛(如神經(jīng)病性疼痛)、腎衰、視網(wǎng)膜局部缺血、膿毒性休克(如內(nèi)毒素性休克)和皮膚老化；用于延長細(xì)胞的壽命和增殖能力；用于改變衰老細(xì)胞的基因表達(dá)；或者用于輻射敏化缺氧腫瘤細(xì)胞。
在體內(nèi)，如在戊巴比妥麻醉的兔心肌梗塞模型中證明了本發(fā)明試劑的心保護(hù)活性，其中在大約1至大約100μmol/kg給藥時(shí)梗塞尺寸減小[關(guān)于模型，參見Ytrehus K.等人，Am.J.Physiol 267(Heart Circ.Physiol.36)H2383-H2390，1994和Haessler R.等人，Cardiov.Res.281574-1580，1994；關(guān)于PARP抑制劑的心保護(hù)作用，在此模型中證明，例如參見Thiemermann C.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94679-683，1997]。
對于上述適應(yīng)癥，適宜的劑量當(dāng)然依賴于例如所用的化合物、宿主、給藥模式和所治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而變。但是一般表明大約0.1至大約500、優(yōu)選大約0.5至大約100mg/kg動(dòng)物體重的日劑量在動(dòng)物身上獲得滿意的結(jié)果。在更大的哺乳動(dòng)物例如人類中，指示的日劑量范圍為大約1至大約500，優(yōu)選大約1至大約300mg的本發(fā)明試劑，例如以至多一日四次的單獨(dú)劑量或以緩釋的方式方便地給藥。
本發(fā)明試劑可以通過任何常規(guī)途徑給藥，特別是腸內(nèi)給藥，優(yōu)選口服，例如作為片劑或膠囊的形式，或者腸胃外給藥，例如作為注射溶液或懸浮液的形式。
根據(jù)上述，本發(fā)明還提供一種本發(fā)明試劑用作藥物，如用于治療上述的疾病。
本發(fā)明還提供包含本發(fā)明試劑和至少一種藥學(xué)載體或稀釋劑的藥物組合物。這些藥物組合物可以常規(guī)方式制備。單位劑量形成例如包含大約0.25-150、優(yōu)選0.25至大約25mg的本發(fā)明的化合物。
而且，本發(fā)明提供本發(fā)明試劑用于制備治療任何上述病癥的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面提供一種治療需要這種治療的患者的上述任何病癥的方法，所述方法包括給這種患者施用治療有效量的本發(fā)明試劑。
優(yōu)選的式I的化合物為7-(1H-四唑-5-基甲基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮(實(shí)施例22的化合物)。此化合物是一種在體外有效的PARP抑制劑(IC50＝12nM)。在上述戊巴比妥麻醉的兔心肌梗塞模型中，當(dāng)它以3-70μmol/kgi.v.(對應(yīng)于0.95-22.1mg/kgi.v.的堿)進(jìn)行單一注射時(shí)，在再灌注開始之前5分鐘根據(jù)劑量減小梗塞尺寸(在測試的最高劑量減小60％)。
以下實(shí)施例例示本發(fā)明。
實(shí)施例17-乙基-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮室溫下在2小時(shí)內(nèi)將固體叔丁基鉀(62.3g，544mmole)分四份加到在2.5升1，2-二氯乙烷中的10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲腈(75g，320mmole)中。然后緩慢地加入乙酸(32.2ml)和300ml冰冷的水的混合物。將所得的懸浮液攪拌10分鐘，加入環(huán)己烷(650ml)并在0℃下持續(xù)攪拌1小時(shí)。過濾收集沉淀，用水(300ml)和環(huán)己烷(300ml)洗滌。如此得到的11-氧代-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-10-甲腈(淺黃色結(jié)晶)在濃縮至1.2升時(shí)用2.5升煮沸的EtOH重結(jié)晶并緩慢冷卻。m.p.195-197℃；ES-MS(+)235(M+1)；1H-NMR(CDCl3，200MHz)4.90(s，1H)；6.81(s br，1H)；6.95-7.18(m，3H)；7.29-7.35(m，2H)；7.49(td，1H)；7.65(dd，1H)；8.01(dd，1H)。
室溫下將在4ml DMF中的11-氧代-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-10-甲腈(500mg，2.13mmol)、碳酸鉀(359mg，2.6mmole)和碘乙烷(0.202ml，2.5mmole)的混合物攪拌18小時(shí)。
除去固體顆粒以后，加入甲醇鈉的甲醇溶液(2ml，5.4M)，然后在65℃下加熱5小時(shí)。將混合物倒入含有1ml AcOH的冰水(40ml)，用二氯甲烷(3×40ml)萃取，用MgSO4干燥有機(jī)層，然后蒸發(fā)。7-乙基-6H-吲哚并[1，2a]喹唑啉-5-酮(323.3mg，58％)從EtOH中自發(fā)地結(jié)晶出來，為淺黃色片晶。m.p.245-260℃；ES-MS(+)263(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)1.12(t，3H)；2.81(q，2H)；7.19-7.29(m，3H)；7.39(t，1H)；7.58(d，1H)；7.84(t，1H)；8.19(d，1H)；8.27(d，1H)；8.41(d，1H)；11.55(s br，1H)。
下面式I的化合物類似于實(shí)施例1制備
實(shí)施例19(5-氧代-5，6-二氫-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)乙酸用1N氫氧化鈉水溶液處理在DMSO(50ml)中的(5-氧代-5，6-二氫-吲哚并[1，2a]喹唑啉-7-基)甲基乙酸酯(5.0g，16.32mmole，實(shí)施例12)的懸浮液。用水(150ml)稀釋混合物并通過加入乙酸(20ml)而使游離酸(黃色結(jié)晶)發(fā)生沉淀。m.p.dec.＞190℃；ES-MS(+)291(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)3.83(s，2H)；7.21-7.30(m，2H)；7.35-7.52(m，2H)；7.85(td，1H)；8.15-8.30(m，2H)；8.42(d，1H)。
下面式I的化合物類似于實(shí)施例19制備
實(shí)施例227-(1H-四唑-5-基甲基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮100℃下將在1-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)中的(5-氧代-5，6-二氫-吲哚并[1，2a]喹唑啉-7-基)-乙腈(1.2g，4.39mmole)(實(shí)施例15)、疊氮化鈉(856.4mg，13.2mmole)和三乙胺鹽酸鹽(907 mg，6.6mmole)的溶液加熱18小時(shí)。將混合物倒入冰水(500ml)，用2N鹽酸酸化至pH1并攪拌15分鐘。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。用己烷從MeOH中沉淀殘余固體，得到一種褐色固體。m.p.262-265℃；ES-MS(-)315(M-1)；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)4.52(s，2H)；7.16-7.30(m，2H)；7.38(t，1H)；7.52-7.58(m，1H)；7.85(t，1H)；8.15-8.30(m，2H)；8.42(d，1H)。
下面式I的化合物類似于實(shí)施例22制備
實(shí)施例25-60平行合成7-乙酰氨基-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉5-酮衍生物在0.1mmol規(guī)模的平行合成裝置中，用在1-甲基-2-吡咯烷酮中的N-(3-二甲基氨基丙基)-N‘-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽(EDC)和1-羥基-苯并三唑(HOBt)預(yù)活化(5-氧代-5，6-二氫-吲哚并[1，2a]喹唑啉-7-基)乙酸(實(shí)施例19)，然后將其分成25份并加到伯胺或仲胺中。三乙胺用作附加的堿以從EDC中收集HCl，并在使用胺的鹽酸鹽的情況下使用。(摩爾比酸0.1mmol；EDC，HOBt2eq.；Et3N4eq.胺1.0eq.)。振蕩18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過濾(0.45μ注射過濾器)并直接注射到制備型HPLC(反相C-18)中。收集在254nm處的最大峰，蒸發(fā)溶劑并用電噴霧MS法分析產(chǎn)物。在大部分情況下，產(chǎn)物在溶劑蒸發(fā)期間直接結(jié)晶。在80℃下將固體產(chǎn)物真空干燥18小時(shí)。

實(shí)施例617-(2-羥基-乙基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮室溫下將硼氫化鋰(0.62g，28.56mmole)的THF(25ml)溶液滴加到在THF(40ml)中的(5-氧代-5，6-二氫-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)甲基乙酸酯(2.5g，8.16mmol)(實(shí)施例12)的懸浮液中。在75℃下將反應(yīng)混合物加熱18小時(shí)。然后冷卻至10℃，隨后加入乙醇(100ml)和水(20ml)。15分鐘以后，將混合物急冷至0℃并用2N鹽酸酸化(pH7)，得到深黃色懸浮液。過濾收集產(chǎn)物(1.6g，71％)，用水和乙醇洗滌并于60℃下真空干燥。m.p.248-252℃.ES-MS(+)279(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)1.15(s br，1H)；2.90(t，2H)；3.60(t，2H)；7.15-7.30(m，2H)；7.38(t，1H)；7.53-7.61(m，1H)；7.85(td，1H)；8.13-8.31(m，2H)；8.43(d，1H)。
下面的化合物類似于實(shí)施例61制備
實(shí)施例647-(2-氨基-乙基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮將(5-氧代-5，6-二氫-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)-乙腈(0.5g，1.83mmol)(實(shí)施例15)溶于DMF(25ml)和含有10％NH3(25ml)的MeOH中，并在50℃下用在乙醇中的阮內(nèi)鎳(0.2g)催化氫化9小時(shí)。過濾除去催化劑。產(chǎn)物自發(fā)地從濾液結(jié)晶，得到0.23mg(46％)淺綠色結(jié)晶。m.p.＞300℃.ES-MS(+)278(M+1)。
實(shí)施例657-(2-氨基-丁基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮類似于實(shí)施例64，使用(5-氧代-5，6-二氫-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)-丁腈(實(shí)施例17)作為原料制備此化合物。m.p.165-195℃(dec.).ES-MS(+)306(M+1)。
實(shí)施例667-[2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮二鹽酸鹽0℃下在加入甲磺酰氯時(shí)，由在吡啶中的7-(2-羥基-乙基)-6H-吲哚并[1，2a]喹唑啉-5-酮制備2-(5-氧代-5，6-二氫-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-7-基)-乙基甲磺酸酯。室溫下向所得的在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的甲磺酸酯(0.2g，0.56mmol)的溶液加入4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.11ml，0.84mmole)，然后在65℃下加熱4小時(shí)。冷卻后，加入水(15ml)并用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)溶劑。將所得的油溶于甲醇。加入在乙醇中的1N HCl導(dǎo)致二鹽酸鹽結(jié)晶。m.p.196-198℃.ES-MS(+)391(M+1)。
下面的式I化合物類似于實(shí)施例66制備
實(shí)施例697-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮0℃下將吡咯烷酮(0.131ml，1.71mmole)滴加到在DMF(1ml)中的氫化鈉(0.048g，1.11mmole，55％油狀懸浮液)中，然后加入2-(5-氧代-5，6-二氫-吲哚并[1，2-.a.]喹唑啉-7-基)-乙基甲磺酸酯(0.304g，0.85mmole，如實(shí)施例67所述制備)并在室溫下攪拌過夜。加入冰水(80ml)并用叔丁基甲基醚萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。用制備型反相(C-18)HPLC純化殘余物。m.p.154-155℃.ES-MS(+)347(M+1)。
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式I的化合物 其中R為-(CH2)n-X，其中n為1、2或3，X為(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C2-7)鏈烯基、(C2-7)炔基、羧基、(C1-4)烷氧基羰基、氰基、四唑基、(C3-7)環(huán)烷基氨基或咪唑基(C1-4)烷基氨基，或者R為-CH2CON(R1)R2，其中R1和R2獨(dú)立地為氫、羥基、(C1-4)烷基、芐基、二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、(C2-7)鏈烯基、(C2-7)炔基、羥基(C1-4)烷基、二羥基(C1-4)烷基、氰基烷基、氨基甲酰基烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C3-7)環(huán)烷基(C1-4)烷基、2-氧代-3-四氫呋喃基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基羰基(C3-7)環(huán)烷基、萘基氨基(C1-4)烷基、咪唑基氨基(C1-4)烷基、嗎啉基(C1-4)烷基、吡咯烷基(C1-4)烷基、哌啶基(C1-4)烷基或(C3-7)環(huán)烷基氨基(C1-4)烷基，或者R1和R2與它們連接的氮原子一起形成嗎啉基、(C1-4)烷基-哌嗪基、羥基(C1-4)烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或?qū)β缺交?C1-4)烷基-哌嗪基。
2.游離堿或酸加成鹽形式的7-(1 H-四唑-5-基甲基)-6H-吲哚并[1，2-a]喹唑啉-5-酮。
3.制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，所述方法包括以下步驟使其中的R如權(quán)利要求1定義的式II化合物與甲醇鈉反應(yīng)， 并回收所得的游離堿或酸加成鹽形式的化合物。
4.游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物，所述化合物用作藥物。
5.游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物，所述化合物用于治療任何與高水平的活化PARP有關(guān)的病癥。
6.游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物，所述化合物與藥用載體或稀釋劑聯(lián)用。
7.游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物，所述化合物作為用于治療任何與高水平的活化PARP有關(guān)的病癥的藥物。
8.游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物，所述化合物用于制備治療任何與高水平的活化PARP有關(guān)的病癥的藥物。
9.一種治療需要這種治療的患者的任何與高水平的活化PARP有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括給該患者施用治療有效量的游離堿或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物及其制備方法，其中R如說明書定義。式(I)的化合物用作藥物，用于治療任何與高水平的活化PARP有關(guān)的病癥。
文檔編號A61P37/04GK1441803SQ01812699
公開日2003年9月10日 申請日期2001年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月17日
發(fā)明者K·齊默爾曼, R·波特曼, D·F·里格爾 申請人:諾瓦提斯公司