專利名稱：新穎的芳乙烯磺胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明專利是關(guān)于新穎的通用分子式I所示的芳乙烯磺胺類化合物，包括含該類化合物在醫(yī)療藥物的制備中作為活性物質(zhì)的使用，以及其它與該類化合物相關(guān)的諸多方面，如該類化合物的制備過程、含有一種或多種通用分子式I所示化合物的藥物復(fù)合物、尤其是該類化合物作為內(nèi)皮素拮抗劑的應(yīng)用。
內(nèi)皮素(ET-1、ET-2和ET-3)是一類21-氨基酸多肽類化合物，它們幾乎可以被所有的細(xì)胞組織所制造，并且?guī)缀踉谒械募?xì)胞組織中都具有活性(Yanagisawa M et al.Nature(1988)332411)。內(nèi)皮素類化合物是強有效的血管收縮劑和心臟、腎臟、內(nèi)分泌、免疫功能的重要介質(zhì)(McMillen MA et al.J Am Coll Surg(1995)180621)。它們參與支氣管收縮、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞素的釋放、炎癥細(xì)胞的活化、纖維變性、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化等等生理過程(Rubanyi GMet al.Pharmacol Rev(1994)46328)。
在哺乳動物中，已經(jīng)有兩種內(nèi)皮素受體(ETA，ETB)被克隆和鑒定出來(AraiH et al.Nature(1990)348730；Sakurai T et al.Nature(1990)348732)。ETA受體對于ET-1和ET-2的親合力比對ET-3的親合力要高，它們在脈管平滑肌細(xì)胞中和調(diào)節(jié)血管收縮、增殖反應(yīng)中占優(yōu)勢地位。(Ohlstein E Het al.；Drug Dev Res(1993)29108)。與之相對應(yīng)，不同的是ETB受體對于3種內(nèi)皮素異多肽類化合物具有相同的親合力，并且可以結(jié)合內(nèi)皮素、4-丙氨酸內(nèi)皮素和撒臘菌素S6C(Ogawa Y et al.；BBRC(1991)178248)。這類受體存在于脈管內(nèi)皮和平滑肌中，并且同樣在肺部和腦部中富集。存在于內(nèi)皮細(xì)胞的血管擴張劑中的ETB受體通過釋放一氧化氮或/與環(huán)前列腺素來對ET-1和ET-3起反應(yīng)。而存在于平滑肌中的ETB是通過血管收縮來產(chǎn)生作用的。(SumnerMJ et al.；Brit J Pharmacol(1992)107858)。ETA受體和ETB受體在結(jié)構(gòu)上高度相似并且都屬于G-蛋白質(zhì)偶合受體的總科。
在多種疾病如高血壓、膿毒病、粥樣動脈硬化癥、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、腎衰竭、偏頭痛、哮喘等等的觀察過程中，通過血漿和組織中ET-1的含量的增加來進行病理和生理過程鑒定，內(nèi)皮素受體拮抗劑在作為治療學(xué)上有效的藥劑被廣泛地研究。內(nèi)皮素受體拮抗劑在治療各種疾病(如腦血管痙攣引起的蛛網(wǎng)膜下出血、心力衰竭、肺部和系統(tǒng)的過度緊張、神經(jīng)性炎癥、腎衰竭和心肌梗塞等等)上已經(jīng)顯示出臨床上的或/非臨床上的效用。
現(xiàn)今，非內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物也已經(jīng)上市，并且有幾種藥物正在進行臨床試驗。然而，這些化合物分子都存在著一些弱點，如合成過程復(fù)雜、溶解性差、分子量太高、藥物代謝動力差和存在安全方面的問題(如肝臟中酶的增加)等等。
通用分子式I所示的化合物對內(nèi)皮素受體的抑制活性的測試方法，在以下的測試過程中進行了描述。
為了評價分子式I所示的化合物的藥效，使用了以下的測試方法1)對內(nèi)皮素結(jié)合CHO細(xì)胞膜運輸人類ET受體的抑制的測試方法為了調(diào)查結(jié)合能力，使用了表示人體內(nèi)ETA和ETB受體的CHO細(xì)胞膜進行研究，制備了重組體CHO細(xì)胞的微粒體膜，并且用先前描述的方法進行了結(jié)合能力的化驗(Breu V.，et al，F(xiàn)EBS Lett(1993)；334210)。
化驗在聚丙烯微量滴定盤中進行，內(nèi)含有200微升50毫摩爾/升的三羥甲基氨基甲烷/鹽酸緩沖液，pH值等于7.4，并含有25毫摩爾/升的二氯化錳、1毫摩爾/升的乙二胺四乙酸和0.5％(質(zhì)量/體積比)BSA(無蛋白酶牛血清白蛋白)。將含有0.5微克蛋白質(zhì)的細(xì)胞膜和8pM[125I]的ET-1(4000cpm的溶液在20℃孵化2小時，并且增加未標(biāo)定的抗體的濃度。在不含和含有100納摩爾/升的ET-1的情況下，分別測定最大和最小的結(jié)合力。2小時后，細(xì)胞膜用含有GF/C過濾器的濾盤過濾(所使用的唯一的過濾盤購于Canberra Packard S.A.蘇黎士，瑞士)。并加入50微升的閃爍雞尾酒溶液(MicroScint 20，Canberra PackardS.A.蘇黎士，瑞士)，濾盤用一個微盤計數(shù)器(TopCount，Canberra PackardS.A.蘇黎士，瑞士)計數(shù)。
所有被測試的化合物加入二甲亞砜溶解并稀釋，化驗在含有2.5％的二甲亞砜的條件下進行，已經(jīng)鑒定二甲亞砜對結(jié)合力的測量沒有明顯的干擾作用。IC50被用作為具有50％抑制ET-1結(jié)合作用的濃度。對于參照物，用以下的方法測量IC50值ETA細(xì)胞對于ET-1，其濃度為0.075納摩爾/升(n＝8)，對于ET-3，其濃度為118納摩爾/升(n＝8)；ETB細(xì)胞對于ET-1，其濃度為0.067納摩爾/升(n＝8)，對于ET-3，其濃度為0.092納摩爾/升(n＝3)。
所得到的分子式I所示的化合物的IC50的值見表1。
2)對分離出的老鼠主動脈環(huán)(ETA受體)和老鼠氣管環(huán)(ETB受體)中的內(nèi)皮素誘導(dǎo)的收縮作用的抑制作用的測試方法內(nèi)皮素抗體的功能化抑制效力，是通過它們對于由老鼠主動脈環(huán)(ETA受體)中的ET-1誘導(dǎo)的收縮作用的抑制能力，和對于由老鼠氣管環(huán)(ETB受體)中的撒臘菌素S6c誘導(dǎo)的收縮作用的抑制能力進行測試而評價的。成年大白鼠被麻醉后放血，胸部的大動脈或氣管被切除、分割開形成3-5毫米的環(huán)。通過輕輕地摩擦內(nèi)膜表面來除去內(nèi)皮細(xì)胞/上皮細(xì)胞。每個脈管環(huán)懸泡在10毫升裝有Krebs-Henseleit溶液(單位毫摩爾/升；氯化鈉115，氯化鉀4.7，硫酸鎂1.2，磷酸二氫鉀1.5，碳酸氫鈉25，氯化鈣2.5，葡萄糖10)的隔離池中，保持37℃并充入95％的氧氣和5％的二氧化碳?xì)怏w。脈管環(huán)連接到一個力傳感器上并記錄恒長度拉伸力(EMKA Technologies SA，巴黎，法國)。測量脈管環(huán)拉伸到靜止的3克(對于動脈管)或2克(對于氣管)的拉伸力。在與待測化合物以及它們的載體一起孵化10分鐘后，加入漸增劑量的ET-1(對于動脈管)或撒臘菌素S6c(對于氣管)，通過計算濃度比值，也即是通過計量不同濃度的待測化合物誘導(dǎo)EC50向右側(cè)的漂移，來評價待測化合物的功能化抑制效力。EC50是達到收縮的半峰值所需的內(nèi)皮素的濃度，pA2是誘導(dǎo)EC50值二次折疊移動的抗體濃度的負(fù)對數(shù)值。所得到的分子式所示的化合物的pA2值見表2。表1
表2
由于它們具有抑制內(nèi)皮素結(jié)合的能力，所述的化合物可以用來治療由內(nèi)皮素增加引起的與血管收縮、細(xì)胞增殖、炎癥相關(guān)的疾病。關(guān)于這類疾病的例子有高血壓、冠心病、心力衰竭、腎和心肌萎縮、腎衰竭、腦缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下腔出血、雷納氏癥候群、門靜脈高壓癥、肺動脈高血壓等等。它們也可以用于治療動脈硬化癥，氣球或擴張血管成形術(shù)后再狹窄的預(yù)防、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、前列腺增生、勃起功能障礙、聽力喪失、失明、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏染色陰性敗血病、休克、鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病并發(fā)癥的治療和預(yù)防、脈管或心臟手術(shù)或器官移植后的并發(fā)癥、環(huán)孢霉素治療后的并發(fā)癥、目前已知的與內(nèi)皮素相關(guān)的痛苦和疾病。
化合物可以口服、直腸給藥、注射給藥等等方式，例如制備成靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、胸內(nèi)或皮膚給藥、舌下給藥、眼藥制備或氣霧劑形式的藥物。具體應(yīng)用方式的例子是制成膠囊、藥片、口服懸浮液或溶液、栓劑、注射劑、滴眼藥、藥膏或氣霧劑/噴霧器。
首選的應(yīng)用方式是靜脈注射、肌肉注射、口服藥或滴眼藥。藥物的用量取決于特殊活性成份的類型、也取決于病人的年齡以及需求和使用的方式。通常用量的考慮范圍是每公斤人體體重每天使用0.1-50毫克。含有分子式I的化合物的藥物的制備中通常加入惰性劑或也加入具有藥效活性的賦形劑。制備成的藥片或顆粒中通?？梢院幸欢〝?shù)量的粘合物、充填賦形劑、載體物質(zhì)或稀釋劑。
本發(fā)明專利是關(guān)于具有分子式I所示的一類芳乙烯磺胺類化合物。 R3代表苯基、取代苯基，可以被短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈炔基、苯基、短鏈烷氧基、氨基、短鏈胺基、胺基-短鏈烷基、三氟甲基、鹵素、短鏈烷巰基、羥基、羥基-短鏈烷基、氰基、羰基、短鏈烷酰基、甲酸基所單取代、二取代或三取代、苯并呋喃基、芳基、雜環(huán)芳基。
R4代表氫原子、鹵素、三氟甲基、短鏈烷基、短鏈胺基、短鏈烷氧基、短鏈烷基-磺?；?、短鏈烷基-亞硫酰基、短鏈烷巰基、短鏈烷巰基-短鏈烷基、羥基-短鏈烷基、短鏈烷基-氧原子-短鏈烷基、羥基-短鏈烷基-氧原子-短鏈烷基、羥基-短鏈烷基-胺基、短鏈烷基-胺基-短鏈烷基、氨基、二短鏈烷基-胺基、[N-(羥基-短鏈烷基)-N-(短鏈烷基)]-胺基、芳基、芳基-胺基、芳基-短鏈烷基胺基、芳基-巰基、芳基-短鏈烷巰基、芳基-氧基、芳基-短鏈烷基-氧基、芳基-短鏈烷基、芳基-亞硫酰基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳基-氧基、雜環(huán)芳基-短鏈烷基-氧基、雜環(huán)芳基-胺基、雜環(huán)芳基-短鏈烷基-胺基、雜環(huán)芳基-巰基、雜環(huán)芳基-短鏈烷基、雜環(huán)芳基-亞硫?；?、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-短鏈烷基-氧基、雜環(huán)烷基-氧基、雜環(huán)烷基-胺基、雜環(huán)烷基短鏈烷基-胺基、雜環(huán)烷基-巰基、雜環(huán)烷基-短鏈烷基-巰基、雜環(huán)烷基-短鏈烷基、雜環(huán)烷基-亞硫?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷基-氧基、環(huán)烷基-短鏈烷基-氧基、環(huán)烷基-胺基、環(huán)烷基-短鏈烷基-胺基、環(huán)烷基-巰基、環(huán)烷基-短鏈烷基-巰基、環(huán)烷基-短鏈烷基、環(huán)烷基-亞硫?；?；R5和R6代表氫原子、短鏈烷基，兩者可以是相同的也可以是不同的；X代表氧原子、硫原子、亞氨基、氧甲基或一個化學(xué)鍵；Y代表氧原子、硫原子或亞氨基；Z代表氧原子、硫原子、亞氨基或一個化學(xué)鍵；Q代表-(亞甲基)n-、-(亞甲基)m-C≡C-(CH2)p-(其中p代表整數(shù)0，Z代表一個化學(xué)鍵)、或-亞甲基-環(huán)丙烯基-亞甲基-；n代表整數(shù)2、3、4、5、6；m代表整數(shù)1、2或3；p代表整數(shù)0、1、2或3；如上所述的混合物包含該類混合物的純的非對應(yīng)體、非對應(yīng)體的混合物、非對應(yīng)體的外消旋物、非對應(yīng)體的外消旋和內(nèi)消旋形式的混合物、以及在制藥學(xué)上允許使用的鹽類。
在通用分子式I所示的化合物的定義中，如果沒有特別指出的話，術(shù)語短鏈表示含有1個到7個碳原子的直鏈或支鏈基團，最可能含有1到4個碳原子，例如短鏈烷基或短鏈烷氧基基團代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。短鏈亞烷基-氧基代表亞甲基-二氧基、亞乙基-二氧基、亞丙基-二氧基和亞丁基-二氧基基團。短鏈烷酰基基團的例子有乙?；⒈；?、丁?；６替渷喯┗硎纠鐏喴蚁┗?、亞丙烯基、亞丁烯基。短鏈烯基和短鏈炔基表示乙烯基、丙烯基-丁酰基、2-甲基-丙烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、2-甲基-戊炔基等等基團。短鏈烯氧基表示烯丙氧基、乙烯氧基、丙烯氧基和類似的基團。文中的表述環(huán)烷基團表示含有3到7個碳的環(huán)狀飽和烴基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，同時它們可以被短鏈烷基、羥基-短鏈烷基、氨基-短鏈烷基、短鏈烷氧基-短鏈烷基或短鏈烯基所取代。文中的表述雜環(huán)烷基表示飽和或不飽和的三元、四元、五元、六元或七元雜環(huán)烷基團(非芳香環(huán))，雜環(huán)中可以含有一個或兩個相同的或不同的氮原子、氧原子或硫原子，雜環(huán)可以被短鏈烷基、氨基、硝基、羥基、短鏈烷氧基等基團適當(dāng)取代，這類雜環(huán)如哌啶基團、嗎啉基團、硫代嗎啉基團、呱嗪基團、四氫吡喃基團、二氫吡喃基團、1，4-二氧丙環(huán)、吡咯烷基團、四氫呋喃基團、二氫吡咯基團、二氫咪唑基團、二氫吡唑基團、吡唑烷基、5-氧代-1，2，4-氧代二惡唑基團、5-氧代-1，2，4-硫代二惡唑基團、5-硫代-1，2，4-氧代二惡唑基團、2-氧代-1，2，3，5-氧代硫代二惡唑基團等等，或者帶有如上所述的取代基團這類雜環(huán)。文中的表述雜環(huán)芳基表示六元芳環(huán)基團中含有一到四個氮原子、苯并六元芳環(huán)基團中含有一到三個氮原子，五元芳環(huán)基團含中有一個氧原子或一個氮原子或一個硫原子、苯并五元芳環(huán)基團中含有一個氧原子或氮原子或硫原子、五元芳環(huán)基團中含有一個氧原子和一個氮原子和上述的苯并衍生物、五元芳環(huán)含有三個氮原子和上述的苯并衍生物、或者四唑環(huán)基例如呋喃基團、噻吩基團、吡咯基團、吡啶基團、嘧啶基團、吲哚基團、喹啉基團、異喹啉基團、咪唑基團、三嗪基團、噻嗪基團、噻唑基團、異噻唑基團、呃唑基團、異呃唑基團等等，其中這些四唑環(huán)基上可以被短鏈烷基、短鏈烯基、氨基、氨基-短鏈烷基、鹵素、羥基、短鏈烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、酰胺基、硫胺基、短鏈烷基-甲?；⑶杌?、羥基-短鏈烷基、短鏈烷基-氧基-短鏈烷基、或另外一個雜環(huán)芳基(優(yōu)選為四唑基)或雜環(huán)烷基(優(yōu)選為5-氧代-1，2，4-氧代二惡唑基團、5-氧代-1，2，4-噻唑基團、5-氧代-1，2，4-硫代二惡唑基團、5-硫代-1，2，4-氧代二唑啉基團、2-氧代-1，2，3，5-氧代硫代二惡唑基團)所取代。文中所表述的芳基代表未取代或被一取代、二取代和三取代的含有六到十個碳原子基團如苯環(huán)基團和萘環(huán)基團，其中取代基可以是芳基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈炔基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基或短鏈烯二氧基形成的苯環(huán)上的一個五元或六元環(huán)、羥基-短鏈烷基、羥基-短鏈烯基、羥基-短鏈烯基-短鏈炔基、短鏈烷氧基-短鏈烷基、短鏈烷氧基-短鏈烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)芳基等等。
在本發(fā)明專利所描述的化合物中，由于分子式I所覆蓋的化合物中存在著雙鍵，因此可能存在多種幾何異構(gòu)體，如順式反式異構(gòu)體[或(E)-和(Z)-化合物]。本發(fā)明專利包括每一種獨立的異構(gòu)體[或(E)-和(Z)-化合物]，也包括兩種異構(gòu)體以任何比例進行混合的混合物。在本發(fā)明專利中，通用分子式I所示的化合物中R5和R6基團為反式構(gòu)相是特別優(yōu)選的化合物。
特別首選的化合物參見通用分子式I所示的的化合物，其中R3表示苯基或被短鏈烷氧基(尤其是甲氧基)所單取代的苯基，X代表氧原子。
第二組特別首選的化合物參見通用分子式I所示的化合物，其中R3表示苯基或被短鏈烷氧基(尤其是甲氧基)所單取代的苯基，X，Y和Z代表氧原子。
第三組特別首選的化合物參見通用分子式I所示的化合物，其中R3表示苯基或被短鏈烷氧基(尤其是甲氧基)所單取代的苯基，X，Y和Z代表氧原子，Q代表(亞甲基)n，其中n等于2或3。
第四組特別首選的化合物參見通用分子式I所示的化合物，其中R3表示被一個鹵素原子和一個短鏈烷氧基(尤其是甲氧基)所二取代的苯基，X，Y和Z代表氧原子，Q代表(亞甲基)n，其中n等于2或3。
第五組特別首選的化合物參見通用分子式I所示的化合物，其中R3表示被一個氯原子和/或一個短鏈烷氧基(尤其是甲氧基)所單取代或二取代的苯基，X，Y和Z代表氧原子，Q代表(亞甲基)n，其中n等于2或3，R2代表雜環(huán)芳基。
術(shù)語中在醫(yī)藥學(xué)上允許的鹽類既包括無機酸也包括有機酸的鹽類，這些酸類包括氫鹵酸(如氫氯酸和氫溴酸)、硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸和類似的酸，或者通用分子式I所示的化合物本身是酸類代著一個象堿金屬或堿土金屬的無機堿基團例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等等。
通用分子式I所述的化合物中可能含有一個或多個非對稱碳原子，并且可被制備成純的具有光學(xué)活性的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體的外消旋物的混合物和內(nèi)消旋異構(gòu)體形式。本發(fā)明專利包含所有這些形式的化合物?；旌衔锟梢酝ㄟ^本質(zhì)上已知的方式來進行分離，如柱狀色譜、薄層色譜、高效液相色譜或重結(jié)晶等等方式。
由于這類化合物具有抑制內(nèi)皮素結(jié)合的能力，通用分子式I所示的化合物和它們在醫(yī)藥學(xué)上允許的鹽類可以用于治療由內(nèi)皮素引起的與血管收縮、增生、炎癥相關(guān)的疾病。關(guān)于這類疾病的例子有高血壓、冠心病、心力衰竭、腎和心肌萎縮、腎衰竭、腦缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下腔出血、雷納氏癥候群、門靜脈高壓癥、肺動脈高血壓等等。它們也可以用于治療動脈硬化癥，氣球或擴張血管成形術(shù)后再狹窄的預(yù)防、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、前列腺增生、勃起功能障礙、聽力喪失、失明、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏染色陰性敗血病、休克、鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病并發(fā)癥的治療和預(yù)防、脈管或心臟手術(shù)或器官移植后的并發(fā)癥、環(huán)孢霉素治療后的并發(fā)癥、目前已知的與內(nèi)皮素相關(guān)的痛苦和疾病。
這類化合物可以制備成腸內(nèi)用藥或口服藥的形式如藥片、糖衣片、凝膠膠囊、乳液、溶液或懸浮液，也可以制備成鼻用藥的形式如噴劑，或直腸用藥的方式如栓劑。這類化合物同樣可以制備成肌肉注射、皮下注射或靜脈注射用藥的形式例如制備成可注射用藥的溶液。
這些制藥學(xué)上的復(fù)合物可以含有分子式I所示的化合物，也可以含有它們和無機或(與)有機賦形劑相結(jié)合制備成的制藥學(xué)上可以接受的鹽類。這些賦形劑是制藥工業(yè)經(jīng)常使用的，例如乳糖、玉蜀黍或者它們的相關(guān)衍生物、滑石粉、硬脂酸或這類物質(zhì)的鹽類。
如果制備成膠質(zhì)的膠囊則可以使用諸如植物油、蜂蠟、脂肪、液體或半液體的多羥基化合物等等的化合物。如果制備成溶液或糖漿類藥物，則可以使用諸如水、多羥基化合物、蔗糖、葡萄糖等等的化合物。制備成注射用的藥劑則可以加入諸如水、多羥基化合物、酒精、甘油、植物油、卵磷脂、脂質(zhì)體等等的化合物。制備成栓劑則可以加入諸如天然或氫化油、蜂臘、脂肪酸或脂肪、液體或半液體的多羥基化合物等等的物質(zhì)。
復(fù)合藥物可以含有防腐劑、改善穩(wěn)定性的化合物、改善或調(diào)節(jié)粘度的化合物、改善溶解性的化合物、甜味劑、染料、改善口味的化合物、調(diào)節(jié)滲透壓的化合物、緩沖液、抗氧化劑等等。
通用分子式I中所示的化合物也可以與一種或多種其它治療上有用的物質(zhì)一起配合使用，這類配合物如α-或β-阻斷劑如酚妥拉明、苯氧苯扎明、氨酰心安、心得安、噻嗎咯爾(又名噻嗎心安)、甲氧乙心安(又名美托洛爾和美多心安)、山羊豆苷等等；血管擴張劑如肼苯噠嗪、米諾地爾(又名長壓定和敏樂定)、二氮嗪(又名氯甲苯噻嗪)、福洛奎南(又名氟同喹南和氟司喹南)等等；鈣拮抗劑如地爾硫卓(又名硫氮草酮和硫氮酮)、尼卡地平(又名硝苯芐胺啶)、尼莫地平、維拉帕米(又名戊脈安和異搏定)、硝苯啶(又名心痛定、硝苯地平和硝苯吡啶)等等；ACE抑制劑如硅氨、卡托普利(又名甲巰丙脯酸和巰甲丙脯氨酸)、依那普利、賴諾普利等等；鉀活化劑如吡那地爾；血管緊張素II的拮抗劑、利尿劑如雙氫氯噻嗪(又名雙氫克尿噻)、氯噻嗪(又名克尿噻)、艾斯托拉明、布美他尼(又名丁尿胺和丁苯氧酸)、呋喃苯胺酸(又名腹安酸和利尿磺胺)、美托拉宗、氯塞酮等等；交感神經(jīng)阻滯藥物如愛道美(又名甲基多巴)、可樂定(又名氯壓定、長壓寧和可樂寧)、胍那芐(又名氯壓胍)、利血平等等；和其它治療高血壓和心率不齊的藥物。
用量可以在較大的范圍內(nèi)變化，但是必須適應(yīng)當(dāng)時的情況。通常，口服的用量是每天在3毫克到3克之間，首選的用量是每天10毫克到1克之間，特別首選的用量是一個70公斤的成人每天服用5毫克到300毫克之間的藥物。每天的藥劑最好是分成等量的一到三份分別使用。對兒童需要根據(jù)他的體重和年齡適當(dāng)?shù)臏p少用量。
首選的化合物是具有分子式II所示結(jié)構(gòu)的一類化合物和它們在制藥學(xué)上允許的鹽類。
分子式II 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Q和Z與上述通用分子式I中的基團具有同樣的定義。
同樣首選的化合物是具有分子式III所示結(jié)構(gòu)的一類化合物和它們在制藥學(xué)上允許的鹽類。
分子式III
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Q和Z與上述的通用分子式I中的基團具有同樣的定義，T代表一個氯代、溴代、氫原子、甲基或甲氧基基團。
同樣首選的化合物是具有分子式IV所示結(jié)構(gòu)的一類化合物和它們在制藥學(xué)上允許的鹽類。
分子式IV 其中，R1、R2、R3、R4和Q與上述的通用分子式I中的基團具有同樣的定義。
另一種特別首選的化合物是具有分子式V所示結(jié)構(gòu)的一類化合物和它們在制藥學(xué)上允許的鹽類。 其中，R1和R2與上述的通用分子式I中的基團具有同樣的定義，T代表一個氯原子、溴原子、氫原子、甲基或甲氧基基團。
在分子式所示的一組化合物中特別優(yōu)選的化合物中R2代表雜環(huán)芳基。
優(yōu)選的化合物是2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-苯基-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺、2-噻吩-3-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺、2-噻吩-2-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺、2-噻吩-2-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡嗪-2-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4位取代-6-[2-(5-三氟甲基-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-[2，2’]-二嘧啶-4}-酰胺、2-噻吩-2-亞乙基磺酸基-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]-二嘧啶-4]-酰胺、2-噻吩-2-亞乙基磺酸基-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-4-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4}-酰胺，和上述的它們在制藥學(xué)上允許使用的鹽類特別首選的化合物是2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(4-氯-苯基)-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-2-嘧啶-4位取代-5-對甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、和上述的它們在制藥學(xué)上允許使用的鹽類。
本發(fā)明專利所描述的通用分子式I所示的化合物可以使用以下概述的系列反應(yīng)來制備。為了便于說明和澄清事實，僅僅描述了通用分子式I所示化合物的部分合成步驟。在方括號內(nèi)列出的參考文獻放在該部分的最后。
可能的合成步驟A通用分子式I所示的目標(biāo)化合物可以用分子式1所示的化合物和分子式2所示的化合物或它們的鹽類進行反應(yīng)得到。
分子式1 其中，G1是活性殘基，首選是氯原子，其它符號與上述的通用分子式I中的基團具有相同的定義。 分子式2其中的符號與上述的通用分子式I中的基團具有相同的定義。
可能的合成步驟B通用分子式I所示的目標(biāo)化合物可以用分子式3所示的化合物或它們的鹽類和分子式4所示的化合物進行反應(yīng)得到。
分子式3 其中的符號與上述的通用分子式I中的基團具有相同的定義。
分子式4G2-R2其中，G2是活性殘基，首選是鹵素原子，其它符號與上述的通用分子式I中的基團具有相同的定義。
可能的合成步驟C通用分子式I所示的目標(biāo)化合物可以用分子式5所示的化合物或它們的鹽類與分子式6所示的化合物或它們的鹽類進行反應(yīng)得到。
分子式5 其中，G3是短鏈烷基磺酸基或苯磺酸基或鹵素原子，其它的符號與上述的通用分子式I中的基團具有相同的定義。
分子式6R4-H其中，R4是與上述的通用分子式I中的基團具有相同的定義。
上述可能的合成步驟A-C參見文獻[5]。
方案1前體1和3的制備，其中X，Y和Z代表氧原子 分子式1的類似化合物 分子式3的類似化合物
a)加入甲醇鈉和甲醇，然后加入氯化銨和六甲基二硅氮化鋰，然后加入鹽酸/異丙醇；b)碳酸鉀、丙酮；c)甲醇鈉、甲醇；d)三氯氧磷；e)氨氣/四氫呋喃，然后叔丁醇鉀、甲醇；f)二甲亞砜；g)氫化鈉、四氫呋喃、二甲基甲酰胺；分子式8所示的脒類化合物是用如下的標(biāo)準(zhǔn)方法[1]合成得到的，它是將分子式7所示的腈類先加入醇鈉的甲醇溶液，然后加入氯化銨反應(yīng)得到的，也可以讓腈類先和六甲基二硅氮化鋰反應(yīng)，接著加入鹽酸的異丙醇溶液反應(yīng)得到的。分子式10所示的2位取代的丙二酸酯是根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的過程[2]進行合成的，它是在丙酮溶液和以碳酸鉀作為堿的條件下，由分子式9所示的二甲基氯代丙二酸鹽和分子式11所示的醇進行反應(yīng)的得到的。化合物10溶于甲醇中，加入醇鈉后持續(xù)攪拌30分鐘，然后加入脒類衍生物8，在室溫下持續(xù)攪拌8小時，當(dāng)酸逐漸反應(yīng)后，可以分離得到4，6-二氫嘧啶，見分子式12，產(chǎn)率為70％到90％[2]?；衔?2或者它的互變異構(gòu)體形式，在升高的溫度(60-120℃)和N，N-二甲基苯胺的存在下，通過和三氯氧磷反應(yīng)可以轉(zhuǎn)變成二氯代衍生物13，產(chǎn)率為40％到75％[3]。在一些條件下，加入五氯化磷或氯化芐基三乙胺可以得到更高的產(chǎn)率。二氯代衍生物13和過量的分子式15所示的磺酰胺鉀鹽(它是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法用分子式14所示的磺酸氯化物反應(yīng)制備的)，在室溫下和二甲亞砜溶劑中反應(yīng)，可以得到通用分子式16所示的嘧啶，經(jīng)過在乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶或用乙酸乙酯/庚烷為溶劑過硅膠色譜柱提純后，得到的產(chǎn)物的產(chǎn)率為70％到90％。嘧啶衍生物16是一個中間產(chǎn)物，它可以通過可能的合成步驟A中所概述的方法轉(zhuǎn)變成分子式I所示的最終產(chǎn)物，或者在50℃到80℃的條件下，在四氫呋喃這類溶劑中，在氫化鈉這類強堿的存在下，與以分子式17為代表的二羥基化合物反應(yīng)，可以得到分子式18所示的衍生物，然后通過上述的可能的合成步驟B中所概述的方法轉(zhuǎn)變成通用分子式I所示的最終產(chǎn)物。
關(guān)于實驗條件的具體描述見相關(guān)的文獻[1]、[2]、[3]、[6]。
對于X、Y和Z為其它基團而不是氧原子的時候，該類化合物也可以用類似的方法合成得到。
方案2前體5的制備，其中X，Y和Z代表氧原子 分子式5的類似化合物a)i)硫脲、甲醇鈉和甲醇，在室溫條件下；ii)碘代甲烷、二甲亞砜，在室溫條件下；iii)三氯氧磷、二甲基苯胺，在100-120℃；b)(R1)(R6)C＝C(R5)SO2-NHK、二甲亞砜，在室溫條件下，c)R2-O-Q-OH、氫化鈉、四氫呋喃/二甲基甲酰胺，在室溫或60-80℃下，或者HO-Q-OH、氫化鈉、四氫呋喃/二甲基甲酰胺，在室溫或60-80℃下，然后加入G2-R2、氫化鈉、四氫呋喃，在60-80℃的條件下；d)MCPBA、DCM，在室溫條件下。
關(guān)于實驗條件的具體描述見相關(guān)的文獻[1]、[2]、[3]、[5]、[6]。關(guān)于磺酸基團的取代反應(yīng)特別參見文獻[5]。
對于X、Y和Z為其它基團而不是氧原子的時候，該類化合物也可以用類似的方法合成得到。
方案3合成分子式I所示的化合物(其中，X代表一個化學(xué)鍵)所需的前體的制備過程[5] 在方案1到方案3中，所有出現(xiàn)的符號與上述的通用分子式I中的基團具有相同的定義。
方案4雜環(huán)芳基-亞乙基磺酸的制備過程[11-13] 根據(jù)在文獻[11]-[13]所描述的合成方法，可以得到分子式32到34所示的雜環(huán)芳基-亞乙基磺酸類衍生物。關(guān)鍵的合成步驟是鈀催化下的乙烯基磺酰胺和相應(yīng)的溴代雜芳環(huán)的偶合反應(yīng)。(原則上，芳基-亞乙基磺酸類衍生物也可以用同樣的方法制備。)方案5取代的芳基-亞乙基磺酸的制備過程[14-19] 根據(jù)在文獻[14]-[19]所描述的合成方法，可以得到分子式35到38所示的取代的芳基-亞乙基磺酸類衍生物。其它類衍生物也可以用同樣的方法由其相應(yīng)的苯乙烯單體制備。)在方案1到方案3中，所有出現(xiàn)的符號與上述的通用分子式I中的基團具有相同的定義。W.Ghring，J.Schildknecht，M.Federspiel；Chimia，1996，50，538-543.[2]W.Neidhart，V.Breu，D.Bur，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，M.Mülle，H.P.Wessel，H.Ramuz；Chimia，1996，50，519-524.和文中所引用的參考文獻。[3]W.Neidhart，V.Breu，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，U.Klinkhammer，T.Giller，H.Ramuz；Bioorg.Med Chem.Lett.，1997，7，2223-2228.R.A.Nugent，S.T.Schlachter，M.J.Murphy，G.J.Cleek，T.J.Poel，D.G.Whishka，D.R.Graber，Y.Yagi，B.J.Keiser，R.A.Olmsted，L.A.Kopta，S.M.Swaney，S.M.Poppe，J.Morris，W.G.Tarpley，R.C.Thomas；J.Med.Chem.，1998，41，3793-3803.[4]J.March；Advanced Organic Chemistry，4thEd.，1994，p.499.和文中所引用的參考文獻。[5]EP 0 743 307 A1；EP 0 658 548 B1；EP 0 959 072 A1.(Tanabe Seiyaku).[6]EP 0 633 259 B1；EP 0 526 708 A1；WO 96/19459.(F.Hoffmann-LaRoche).[7]關(guān)于合成五元雜環(huán)的文獻請參見Y.Kohara et al；J.Med.Chem.，1996，39，5228-5235.和文中所引用的參考文獻。[8]EP 0 882 719 A1(山之內(nèi)制藥有限公司.)[9]WO 00/52007(F.Hoffmann-LaRoche AG).[10]WO 00/42035(F.Hoffmann-LaRoche AG).[11]？？？？；Bull.Soc.Chim.Fr.，1981，71.[12]？？？？；J.Org.Chem.，1958，23，729.[13]？？？？；Bull.Chem.Soc.Jpn.，1991，64，1431.[14]M.V.Ramana Reddy et al.；Phosphorous，Sulfur and Silicon，1990，53，285-290.[15]S.S.Arogba；Organic Preparations and Procedures Int，1991，23(5)，639-643.[16]D.Bhaskar Reddy et al.；Phosphorous，Sulfur and Silicon，1993，84，63-71.[17]M.Kameyama et al.；Bull.Chem.Soc.Jpn.，1988，61，1231-1235.[18]B.M.Culbertson et al.；J.Chem.Soc.(C)，1968，992-822.[19]D.Bhaskar Reddy et al.；Indian J.Chem.，1995，34B，816-822.[20]J.M.Fox，X Huang，A.Chieffi，S.L.Buchwald；J.Am.Chem.Soc.，2000，122，1360-1370.
參考實施例(前體的合成)下面的化合物是根據(jù)先前方案1到方案3所描述的方法合成的。所有的化合物用以下的儀器進行鑒定1H核磁共振譜(300兆赫)并且有時13C核磁共振譜(75兆赫)(Varian牛津，300兆赫；相對使用的溶劑所給出的化學(xué)位移以ppm(百萬分之一)為單位；多重峰的定義s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，m＝多重峰)、液相色譜-質(zhì)譜(Waters Micromass；帶有電噴霧探針和Alliance 2790 HT的ZMD平臺；柱子2×30毫米，Gromsil ODS4，3微米，120A；梯度水相中0-100％乙腈，6分鐘，含有0.05％甲酸，流動0.45毫升/分鐘；tR的單位是分鐘)、薄層色譜(薄層色譜板Merck，硅膠60F254)和偶爾用熔點鑒定。
以下的參考實施例僅僅為了說明發(fā)明專利，并不限定上述的發(fā)明專利的范圍。所有提及的溫度的單位是℃。
參考實施例1 a)向1，2-二甲氧基乙烷(15毫升)和乙二醇(40毫升)的混合物中加入小塊的鈉金屬(298毫克)，混合物攪拌直至鈉金屬完全溶解，然后加入二甲基甲酰胺(15毫升)、2-苯基-亞乙基磺酸基-(6-氯-5-對甲苯基-嘧啶-4)酰胺(1.0克)，在100℃下攪拌反應(yīng)4天，溶劑揮發(fā)后加入150毫升的水，然后加入乙酸(1.0毫升)，沉淀過濾后用水洗并干燥，粗產(chǎn)物用硅膠色譜以乙酸乙酯/甲醇/氨水(25％)＝4/1/0.5為混合溶劑提純得到2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺(500毫克)。tR＝4.54(液相色譜)；M+＝412.38(ES+)。
b)向4，6-二氯-5-對甲苯基-嘧啶(2.0克)溶解到二甲亞砜(35毫升)的溶液中加入二異丙基乙酰胺(1.46毫升)，然后加入2-苯基-亞乙基磺酸鉀鹽(2.78克)，混合物在室溫下攪拌48小時后傾倒入水中(500毫升)然后加入乙醚(250毫升)，溶液攪拌30分鐘，分相后水相用乙酸(2.0毫升)酸化并冷卻到0℃保持1小時，沉淀過濾后用水和乙醚洗滌并干燥可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-(6-氯-5-對甲苯基-嘧啶-4)-酰胺(2.02克)。tR＝5.32(液相色譜)；M+＝386.23(ES+)；M-＝384.22(ES-)。 c)在0℃下向2-苯基-亞乙基磺酰氯(10克，Aldrich的商品)的四氫呋喃(115毫升)溶液中緩慢加入氨水(25％)，然后在室溫下攪拌30分鐘，溶解揮發(fā)后剩余物溶于乙酸乙酯中并用3倍的水洗滌，有機相用硫酸鈉干燥，過濾后揮發(fā)除去溶劑，剩余物溶于甲醇(55毫升)中，并分步加入叔丁醇鉀(4.88克)，持續(xù)攪拌30分鐘后揮發(fā)除去溶劑后，剩余物干燥則可得到2-苯基-亞乙基磺酸鉀鹽(9.65克)。1H核磁共振譜(氘代二甲亞砜)7.7(m，2H)、7.4(m，3H)、7.3(d，1H)、7.2(d，1H)、7.05(s，2H，NH2)。 d)5-對甲苯基-嘧啶-4，6-二醇(17.2克)溶解于三氯氧磷(250毫升)中并加入N，N-二甲基苯胺(25毫升)，混合物在70℃下攪拌16小時后真空濃縮，剩余物傾倒入冰水中并用3倍的乙醚萃取，收集的有機相分別用1摩爾/升的鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾后揮發(fā)除去濾液中的溶劑，得到的黃褐色的粗產(chǎn)物從異丙醇中重結(jié)晶可以得到4，6-二氯-5-對甲苯基-嘧啶(13.5克)。1H核磁共振譜(氘代三氯甲烷)8.78(s，1H)、7.35(d，2H)、7.20(d，2H)、2.41(s，3H)。 e)在0℃下將甲醇鈉(17克)溶解到甲醇(600毫升)中，在30分鐘內(nèi)向所得到的溶液中加入2-對甲苯基-丙二酸-二乙酯(24.5毫升，Aldrich的商品)溶解到150毫升的甲醇中的溶液，混合物持續(xù)攪拌1小時并緩慢升溫到室溫，加入鹽酸甲脒(9.9克，F(xiàn)luka的商品)并持續(xù)攪拌16小時，溶劑揮發(fā)后向剩余物中加入2摩爾/升的鹽酸溶液后再緩慢加入10摩爾/升的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到5左右，沉淀過濾后分別用水和乙醚洗滌，干燥后得到5-對甲苯基-嘧啶-4，6-二醇(17.7克)。1H核磁共振譜(氘代二甲亞砜)8.0(s，1H)、7.4(d，2H)、7.1(d，2H)、2.25(s，3H)。
參考實施例2 根據(jù)參考實施例1a)所描述的合成步驟，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-(3-羥基-丙氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.58(液相色譜)；[M-H]+＝424.10(ES-)。
參考實施例3 根據(jù)參考實施例1a)所描述的合成步驟，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-(4-羥基-丁氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.66(液相色譜)；[M+H]+＝437.99(ES+)。
參考實施例4 a)根據(jù)參考實施例1a)所描述的合成步驟，可以得到2-噻吩-2-亞乙基磺酸基-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.36(液相色譜)；[M+H]+＝418.15(ES+)。
b)根據(jù)參考實施例1b)所描述的合成步驟，2-噻吩-2-亞乙基磺酸基-(6-氯-5-對甲苯基-嘧啶-4)-酰胺可以由4，6-二氯-5-對甲苯基-嘧啶和噻吩-2-亞乙基磺酸鉀鹽反應(yīng)得到。tR＝5.05(液相色譜)；[M+H]+＝392.11(ES+)。2-噻吩-2-亞乙基磺酸酰胺是根據(jù)參考文獻[11]、[12]、[13]所描述的過程合成的。 參考實施例5 a)根據(jù)參考實施例1a)所描述的合成步驟，可以得到2-噻吩-2-亞乙基磺酸基-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-對甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.39(液相色譜)；[M+H]+＝496.16(ES+)。 b)根據(jù)參考實施例1b)所描述的合成步驟，2-噻吩-2-亞乙基磺酸基-(6-氯-5-對甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4)-酰胺可以由4，6-二氯-5-對甲苯基-[2，2’]-二嘧啶和噻吩-2-亞乙基磺酸鉀鹽反應(yīng)得到。tR＝4.84(液相色譜)；[M+H]+＝470.00(ES+)。 c)根據(jù)參考實施例1c)所描述的合成步驟，可以得到4，6-二氯-5-對甲苯基-[2，2’]-二嘧啶。tR＝4.42(液相色譜)；[M+H]+＝317.08。 d)根據(jù)參考實施例1d)所描述的合成步驟，可以得到5-對甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4，6-二醇。tR＝3.38(液相色譜)；[M+H]+＝281.08。
參考實施例6
根據(jù)參考實施例1a-e所描述的系列合成步驟，在合成反應(yīng)的第一步，使用異煙酰肼脒鹽酸鹽代替甲脒鹽酸鹽，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-(2-羥基-乙氧基)-2-嘧啶-4位取代的-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.36(液相色譜)；[M+H]+＝489.39。
參考實施例7 根據(jù)參考實施例1a-e所描述的系列合成步驟，在合成反應(yīng)的第一步，使用環(huán)丙基甲脒鹽酸鹽代替甲脒鹽酸鹽，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-[2-環(huán)丙基-6-(2-羥基-乙氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝5.12(液相色譜)；[M-H]+＝450.12(ES-)。
參考實施例8 根據(jù)參考實施例1a-e所描述的系列合成步驟，在合成反應(yīng)的第一步，使用嗎啉甲脒鹽酸鹽代替甲脒鹽酸鹽，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-(2-羥基-乙氧基)-2-嗎啉-4位取代-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.91(液相色譜)；[M+H]+＝497.46(ES+)。
參考實施例9 根據(jù)參考實施例1a-e所描述的系列合成步驟，在合成反應(yīng)的第一步，使用吡嗪甲脒鹽酸鹽代替甲脒鹽酸鹽，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-(2-羥基-乙氧基)-2-吡嗪-4位取代-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.59(液相色譜)；[M+H]+＝490.31(ES+)。
參考實施例10 根據(jù)參考實施例1a-e所描述的系列合成步驟，在合成反應(yīng)的第一步，使用嘧啶-2位取代-甲脒鹽酸鹽代替甲脒鹽酸鹽，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-對甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.51(液相色譜)；[M+H]+＝490.34(ES+)。
參考實施例11 a)向7.65克叔丁醇鉀的100毫升乙醇溶液中，加入6.20克2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-氯-5-(4-氯-苯基)-嘧啶-4]-酰胺，所得的溶液加熱到110℃并且攪拌17小時，乙二醇用高真空揮發(fā)除去后剩余物中加入250毫升的冷水，懸浮液中加入10克檸檬酸一水合物進行酸化并在0℃下攪拌15分鐘，沉淀收集后用水洗滌并干燥后得到6.71克2-苯基-亞乙基磺酸基-[5-(4-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4]-酰胺的白色粉末。LC-MStR＝4.55分鐘；[M+H]+＝432.00(ES+)；[ M-H]-＝429.98(ES-)。 b)含有6.50克4，6-二氯-5-(4-氯苯基)-嘧啶和9.43克2-苯基-亞乙基磺鉀鹽(參考實施例1c)的50毫升二甲亞砜和4.4毫升二異丙基-乙胺溶液在室溫下攪拌65小時，混合物用500毫升的水和250毫升的乙醚稀釋后，強烈攪拌15分鐘，懸浮液中加入8.5克檸檬酸一水合物進行酸化并在5℃下持續(xù)攪拌30分鐘，沉淀收集后用水洗滌，粗產(chǎn)物在2-3℃下從2-丙醇中重結(jié)晶，收集的晶體用冷的2-丙醇洗滌并干燥后得到6.23克2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-氯-5-(4-氯-苯基)-嘧啶-4]-酰胺的白色粉末。tR＝5.24分鐘；[M+H]+＝405.89(ES+)；[M-H]-＝403.92(ES-)。 c)向16.44克5-(4-氯苯基)-嘧啶-4，6-二醇的165毫升三氯氧磷懸浮液中小心地加入16.5毫升N，N-二甲基苯胺，混合物回流1.5小時，得到的墨綠色溶液用揮發(fā)法除去溶劑，剩余物傾倒入冰水中，懸浮液用200毫升2摩爾/升的鹽酸和水稀釋到1000毫升，并在2℃下攪拌1小時。過濾收集沉淀用水洗滌并干燥后得到18.66克4，6-二氯-5-(4-氯苯基)-嘧啶為淺綠色粉末。 d)在0℃下，滴加18.90克2-(4-氯-苯基)-丙二酸二乙酯的200毫升的甲醇溶液到14.60克甲醇鈉的150毫升甲醇溶液中，混合物在0℃下攪拌1小時后加入7.66克甲脒鹽酸鹽，懸浮液在室溫下攪拌20小時。溶劑除去后得到的剩余物在200毫升2摩爾/升的鹽酸中形成懸浮液，通過加入20毫升10摩爾/升的氫氧化鈉來調(diào)節(jié)懸浮液的pH值到4-5，持續(xù)攪拌30分鐘后，收集得到的白色沉淀，用水和乙醚洗滌并干燥后得到5-(4-氯苯基)-嘧啶-4，6-二醇為白色粉末。tR＝2.75分鐘；[M+H]+＝222.96(ES-)；[M-H]-＝220.92(ES-)。
e)在35℃下，將52克4-氯-苯基-乙酸乙酯的170毫升的四氫呋喃溶液在一段時間內(nèi)小心地加入到15.60克氫化鈉的550毫升干燥的四氫呋喃溶液中，混合物不加熱條件下攪拌40分鐘后讓溫度降到29℃，維持混合物的溫度在25-28℃之間，停止溶劑揮發(fā)后逐滴加入94.8毫升二甲基碳酸鹽，當(dāng)氣體揮發(fā)停止后，混合物用200毫升的四氫呋喃稀釋并在室溫下持續(xù)攪拌72小時，在揮發(fā)除去四氫呋喃之間，小心地加入鹽酸溶液來酸化混合物，剩余物溶解到1200的乙醚中，用1摩爾/升的鹽酸溶液洗滌3次并用鹽水洗滌一次后用硫酸鎂干燥并揮發(fā)除去溶劑，剩余物收集后用乙醚洗滌并干燥可得到42克2-(4-氯-苯基)-丙二酸二乙酯為白色晶體。
參考實施例12 根據(jù)參考實施例11a-e所描述的系列合成步驟，使用4-溴苯基-乙酸乙酯作為起始原料，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-[5-(4-溴-苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.57分鐘；[M+H]+＝478.05(ES+)。
參考實施例13
根據(jù)參考實施例11a-e所描述的系列合成步驟，使用4-甲氧基苯基-乙酸乙酯作為起始原料，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-[5-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.29分鐘；[M+H]+＝428.20(ES+)。
參考實施例14 根據(jù)參考實施例11a-d所描述的系列合成步驟，使用二乙基-苯基-丙二酸鹽作為起始原料，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-[5-苯基-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4]-酰胺。LC-MStR＝4.32分鐘；[M+H]+＝398.17(ES+)。
參考實施例15 根據(jù)參考實施例11a-d所描述的系列合成步驟，使用4-乙基-苯基-丙二酸二甲酯(可以用參考文獻[20]所描述的方法來制備得到)作為起始原料，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-[5-(4-乙基-苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.68分鐘；[M+H]+＝426.07(ES+)。
參考實施例16根據(jù)出版的參考文獻[1；2；3；6；9；10]和參考實施例1至15所描述的系列合成步驟，可以得到下表3所描述的前體化合物。
表3
表3(續(xù)) 實施例以下的參考實施例僅僅為了說明發(fā)明專利，并不限定上述的發(fā)明專利的范圍。所有提及的溫度的單位是℃。反應(yīng)使用薄層色譜和液相色譜-質(zhì)譜來鑒定。反應(yīng)時間從1小時到幾天不等，并且反應(yīng)溫度從20℃到四氫呋喃的回流溫度不等。
實施例1 向氫化鈉(220毫克，55-65％的礦物油中)加入四氫呋喃(35毫升)，然后加入2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺(250毫克)，化合物在室溫下攪拌1小時，然后加入5-溴-2-氯-嘧啶(188毫克)并且在80℃持續(xù)攪拌21小時，溶劑揮發(fā)后向剩余物中加入乙醚(20毫升)，沉淀過濾后用乙醚洗滌，并溶解于水中用檸檬酸進行酸化，沉淀過濾后粗產(chǎn)物通過硅膠色譜以己烷/乙酸乙酯＝1/1為溶劑進行提純，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4}-酰胺(91毫克)。tR＝5.39分鐘；[M+H]+＝570.34(ES+)；[M-H]-＝568.45(ES-)。
實施例2 向氫化鈉(26毫克，55-65％的礦物油中)加入四氫呋喃(10毫升)，然后加入2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺(100毫克)，化合物在室溫下攪拌1小時，然后加入2-氯-嘧啶(46毫克)并且在80℃持續(xù)攪拌19小時，溶劑揮發(fā)后向剩余物中加入乙醚(20毫升)，沉淀過濾后用乙醚洗滌，并溶解于水中用檸檬酸進行酸化，沉淀過濾后粗產(chǎn)物通過硅膠色譜以己烷/乙酸乙酯＝1/1為溶劑進行提純，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4}-酰胺(23.7毫克)。tR＝4.85分鐘；[M+H]+＝490.27(ES+)。
實施例3 乙二醇-單-(4-溴-苯基)-醚(112毫克)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(5毫升)中，加入叔丁醇鉀(50毫克)并持續(xù)攪拌1小時，然后加入2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-氯-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺(100毫克)，并且在80℃持續(xù)攪拌24小時，反應(yīng)混合物的溶劑揮發(fā)干燥后加入水(20毫升)并且用10％檸檬酸進行酸化并用乙酸乙酯(2倍量，20毫升)萃取，所得到的有機相用硫酸鈉干燥并且溶解揮發(fā)后，粗產(chǎn)物從2-丙醇中重結(jié)晶后可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4}-酰胺(90毫克)為白色粉末。tR＝6.12分鐘；[M-H]+＝565.75(ES-)。
實施例4 向氫化鈉(65毫克，55-65％的礦物油中)加入四氫呋喃(35毫升)，然后加入2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺(200毫克)，化合物在室溫下攪拌1小時，然后加入2-氯-吡嗪(114毫克)并且在80℃持續(xù)攪拌18小時，溶劑揮發(fā)后向剩余物中加入乙醚(20毫升)，沉淀過濾后用乙醚洗滌，并溶解于水中用檸檬酸進行酸化并用乙酸乙酯進行萃取，所得到的有機相用硫酸鎂干燥并且真空揮發(fā)濃縮后，粗產(chǎn)物通過硅膠色譜以己烷/乙酸乙酯＝1/1為溶劑進行提純可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(吡嗪-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4}-酰胺(86.5毫克)。tR＝5.13分鐘；[M+H]+＝490.21(ES+)。
實施例5 2-苯基-亞乙基磺酸基-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4]-酰胺溶解于四氫呋喃(10毫升)中，加入氫化鈉(45毫克，55-65％的礦物油中)，化合物在室溫下持續(xù)攪拌15分鐘，然后加入二甲基甲酰胺(2毫升)和2-氯-5-三氟甲基-嘧啶(146毫克)，并且加熱到75℃持續(xù)攪拌5小時，反應(yīng)混合物的溶劑揮發(fā)干燥后加入水(15毫升)和檸檬酸，沉淀過濾后用水洗滌后干燥后，可以得到2-苯基-亞乙基磺酸基-{5-對甲苯基-6-[2-(5-三氟甲基-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-嘧啶-4}-酰胺(130毫克)為白色粉末。tR＝5.92(LC)；[M+H]+＝557.38(ES+)。
實施例6-241相應(yīng)的起始反應(yīng)原料根據(jù)實施例1-5所示的反應(yīng)過程進行反應(yīng)，可以得到表4-45所示的混化合物。
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
實施例242根據(jù)上述的實施例和方案1至3以及所引用的文獻中所描述的方法，可以得到表46所示的化合物。 或 表46R1 R2R4 表示取代基與主體基團的各個原子的連接位置。
實施例243根據(jù)上述的實施例和方案1至3以及所引用的文獻中所描述的方法，可以得到表47所示的化合物。 或 表47R1 R2R4 表示取代基與主體基團的各個原子的連接位置?？s寫語列表CyHex 環(huán)己烷DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EA 乙酸乙酯Hex己烷HV 高真空條件MCPBA 間氯苯甲酸min分鐘rt 室溫THF四氫呋喃tR保留時間
權(quán)利要求
1.通用分子式I所示的一類化合物，通用分子式I 在分子式中，R1和R2代表芳基；雜環(huán)芳基；R3代表苯基；取代苯基，可以被短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈炔基、苯基、短鏈烷氧基、氨基、短鏈胺基、胺基-短鏈烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、短鏈烷巰基、羥基、羥基-短鏈烷基、氰基、羰基、短鏈烷酰基、甲酸基所單取代、二取代或三取代的；苯并呋喃基；芳基；雜環(huán)芳基；R4代表氫原子、鹵素、三氟甲基、短鏈烷基、短鏈胺基、短鏈烷氧基、短鏈烷基-磺酰基、短鏈烷基-亞硫?；⒍替溚閹€基、短鏈烷巰基-短鏈烷基、羥基-短鏈烷基、短鏈烷基-氧原子-短鏈烷基、羥基-短鏈烷基-氧原子-短鏈烷基、羥基-短鏈烷基-胺基、短鏈烷基-胺基-短鏈烷基、氨基、二短鏈烷基-胺基、[N-(羥基-短鏈烷基)-N-(短鏈烷基)]-胺基、芳基、芳基-胺基、芳基-短鏈烷基胺基、芳基-巰基、芳基-短鏈烷巰基、芳基-氧基、芳基-短鏈烷基-氧基、芳基-短鏈烷基、芳基-亞硫酰基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳基-氧基、雜環(huán)芳基-短鏈烷基-氧基、雜環(huán)芳基-胺基、雜環(huán)芳基-短鏈烷基-胺基、雜環(huán)芳基-巰基、雜環(huán)芳基-短鏈烷基-巰基、雜環(huán)芳基-亞硫酰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-短鏈烷基-氧基、雜環(huán)烷基-氧基、雜環(huán)烷基-胺基、雜環(huán)烷基-短鏈烷基-胺基、雜環(huán)烷基-巰基、雜環(huán)烷基-短鏈烷基-巰基、雜環(huán)烷基-短鏈烷基、雜環(huán)烷基-亞硫酰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-氧基、環(huán)烷基-短鏈烷基-氧基、環(huán)烷基-胺基、環(huán)烷基-短鏈烷基-胺基、環(huán)烷基-巰基、環(huán)烷基-短鏈烷基-巰基、環(huán)烷基-短鏈烷基、環(huán)烷基-亞硫?；籖5和R6代表氫原子或短鏈烷基，R5和R6可以相同也可以不同；X代表氧原子、硫原子、亞氨基、亞甲基或一個化學(xué)鍵；Y代表氧原子、硫原子、或亞氨基；Z代表氧原子、硫原子、亞氨基或一個化學(xué)鍵；Q代表-(CH2)n-、-(CH2)m-C≡C-(CH2)p-(其中p代表整數(shù)0，Z代表一個化學(xué)鍵；-亞甲基-亞環(huán)丙烯基-亞甲基-；n代表整數(shù)2、3、4、5、6；m代表整數(shù)1、2或3；p代表整數(shù)0、1、2或3；如上所述的混合物包含該類混合物的純的非對應(yīng)體、非對應(yīng)體的混合物、非對應(yīng)體的外消旋物、非對應(yīng)體的外消旋和內(nèi)消旋形式的混合物、以及在制藥學(xué)上允許使用的上述的化合物的鹽類。
2.在權(quán)利要求書1中所描述的具有通用分子式I所示的化合物和它們在制藥學(xué)上允許使用的鹽類，其中，R1、R2、R4、R5、R6、Y、Q和Z與權(quán)利要求書1中所描述的通用分子式I中的基團具有同樣的定義，X代表氧原子，R3代表苯基或被鹵素、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈烷氧基、胺基、短鏈烷基-胺基、短鏈烷基-巰基、羥基、羥甲基或短鏈烷?；鶈稳〈谋交?。
3.在權(quán)利要求書1中所描述的具有通用分子式I所示的化合物和它們在制藥學(xué)上允許使用的鹽類，其中，R1、R2、R4、R5、R6和Q與權(quán)利要求書1中所描述的通用分子式I中的基團具有同樣的定義，X、Y和Z代表氧原子，R3代表被鹵素和短鏈烷氧基所二取代的苯基。
4.在權(quán)利要求書1中所描述的具有通用分子式I所示的化合物和它們在制藥學(xué)上允許使用的鹽類，其中，R1、R2、R4、R5、R6和Q與權(quán)利要求書1中所描述的通用分子式I中的基團具有同樣的定義，X、Y和Z代表氧原子，R3代表被鹵素、短鏈烷基或短鏈烷氧基所單取代的苯基。
5.在權(quán)利要求書1中所描述的具有通用分子式I所示的化合物和它們在制藥學(xué)上允許使用的鹽類，其中，R1、R2、R4、R5和R6與權(quán)利要求書1中所描述的通用分子式I中的基團具有同樣的定義，X、Y和Z代表氧原子，Q代表-(亞甲基)}n-(其中n等于2)，R3代表苯基或被鹵素、短鏈烷基或短鏈烷氧基所單取代或二取代的苯基。
6.在權(quán)利要求書1中所描述的具有通用分子式I所示的化合物和它們在制藥學(xué)上允許使用的鹽類，其中，R1、R4、R5和R6與權(quán)利要求書1中所描述的通用分子式I中的基團具有同樣的定義，X、Y和Z代表氧原子，Q代表-(亞甲基)n-(其中n等于2)，R2代表雜環(huán)芳基，R3代表苯基或被鹵素、短鏈烷基或短鏈烷氧基所單取代或二取代的苯基。
7.通用分子式II所示的一類化合物和它們在制藥學(xué)上允許使用的鹽類，通用分子式II 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Q和Z與權(quán)利要求書1中所描述的通用分子式I中的基團具有同樣的定義。
8.通用分子式III所示的一類化合物和它們在制藥學(xué)上允許使用的鹽類，通用分子式III 其中，R1、R2、R4、R5、R6、Y、Q和Z與權(quán)利要求書1中所描述的通用分子式I中的基團具有同樣的定義，T代表氯原子、溴原子、氫原子、甲基或甲氧基。
9.通用分子式IV所示的一類化合物和它們在制藥學(xué)上允許使用的鹽類，通用分子式IV 其中，R1、R2、R3、R4和Q與權(quán)利要求書1中所描述的通用分子式I中的基團具有同樣的定義。
10.通用分子式V所示的一類化合物和它們在制藥學(xué)上允許使用的鹽類，通用分子式V 其中，R1和R2與權(quán)利要求書1中所描述的通用分子式I中的基團具有同樣的定義，T代表氯原子、溴原子、氫原子、甲基或甲氧基。
11.在權(quán)利要求10中所描述的化合物和它們在制藥學(xué)上允許使用的鹽類，其中，通用分子式V中的R2代表雜環(huán)芳基。
12.按照權(quán)利要求1到11的任一要求的化合物有2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-氯-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-噻吩-3-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-噻吩-3-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-噻吩-2-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-噻吩-2-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-[2，2’]二嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡嗪-2-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4位取代-6-[2-(5-三氟甲基-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-[2，2’]-二嘧啶-4}-酰胺、2-噻吩-2-亞乙基磺酸基-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]-二嘧啶-4]-酰胺、2-噻吩-2-亞乙基磺酸基-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-4-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4}-酰胺，2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(4-氯-苯基)-嘧啶-4}-酰胺，2-苯基-亞乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-2-嘧啶-4取代-5對甲苯基-嘧啶-4}-酰胺，和在制藥學(xué)上允許使用的上述化合物的鹽類
13.在實施例1-243中所描述的任何一種作為最終產(chǎn)物的化合物。
14.含有權(quán)利要求書1到13所描述的任何一種化合物以及通用的藥物載體和輔助劑的，用于治療與內(nèi)皮素作用紊亂相關(guān)的疾病的復(fù)合藥物，尤其是用于治療與循環(huán)系統(tǒng)紊亂相關(guān)的疾病如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛，以及用于治療與糖尿病綜合癥和增殖紊亂相關(guān)的疾病如癌癥的復(fù)合藥物。
15.含有權(quán)利要求書1到13所描述的任何一種化合物以及通用的藥物載體和輔助劑的，用于治療與內(nèi)皮素作用紊亂相關(guān)的疾病例如偏頭痛、哮喘或炎癥的復(fù)合藥物。
16.作為治療與內(nèi)皮素作用紊亂相關(guān)的疾病，尤其是用于治療與循環(huán)系統(tǒng)紊亂相關(guān)的疾病如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛，和治療與增殖紊亂相關(guān)的疾病如癌癥、偏頭痛和炎癥的藥物使用的，權(quán)利要求書1到13所描述的任何一種化合物。
17.作為治療與內(nèi)皮素作用紊亂相關(guān)的疾病的，并且需要混合的ETA和ETB封閉治療的藥物使用的，權(quán)利要求書1到13所描述的任何一種化合物。
18.作為治療與內(nèi)皮素作用紊亂相關(guān)的疾病的，并且需要選擇性的ETA封閉治療的藥物使用的，權(quán)利要求書1到13所描述的任何一種化合物。
19.以權(quán)利要求書1到13所描述的任何化合物的一種或多種作為活性成份，用于治療與內(nèi)皮素作用紊亂相關(guān)的疾病，尤其是用于治療與循環(huán)系統(tǒng)紊亂相關(guān)的疾病如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛，以及與治療糖尿病綜合癥和增殖紊亂相關(guān)的疾病如癌癥的藥物的使用。
20.以權(quán)利要求書1到13所描述的任何化合物的一種或多種作為活性成份，用于治療與內(nèi)皮素作用紊亂相關(guān)的疾病例如偏頭痛、哮喘或炎癥的藥物的使用。
21.以權(quán)利要求書1到13所描述的任何化合物的一種或多種作為活性成份，用于治療與內(nèi)皮素作用紊亂相關(guān)的疾病的藥物的制備過程，其中制備過程包括用制藥學(xué)上允許的賦形劑以本質(zhì)上已知的方式與一種或多種上述活性成份的混合過程。
22.在上文中所描述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明專利是關(guān)于新穎的芳乙烯磺胺類化合物，以及它們在藥物復(fù)合物的制備過程中作為活性成份的使用。本發(fā)明同樣涉及與該化合物的相關(guān)其它方面，包括該類化合物的制備過程、含有一種或多種該類化合物的醫(yī)療藥物、尤其是該類化合物作為內(nèi)皮素拮抗劑的應(yīng)用。
文檔編號A61P43/00GK1441788SQ01812669
公開日2003年9月10日 申請日期2001年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月21日
發(fā)明者克里斯托夫·博斯, 馬丁·博利, 馬丁內(nèi)·克洛澤爾, 瓦爾特·菲施利, 托馬斯·韋勒 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司