專利名稱：用于一氧化氮合酶抑制劑的新藥物聯(lián)合應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景本發(fā)明涉及顯示出活性為一氧化氮合酶(NOS)抑制劑的化合物的新藥物應(yīng)用。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及NOS抑制劑，尤其選擇性神經(jīng)元NOS(nNOS)抑制劑單獨(dú)或與另外的活性劑相結(jié)合用于治療一些疾病和癥狀的用途，該治療可通過(guò)改變生理節(jié)律來(lái)實(shí)施或促進(jìn)。此類疾病和病癥的例子是失明，肥胖，季節(jié)性情感障礙，兩極的病癥；時(shí)差綜合癥，晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥，睡眠功能喪失，速波睡眠病癥，睡眠過(guò)度癥，深眠病癥，睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥，嗜眠發(fā)作癥和與輪班工作或不規(guī)則的工作時(shí)間表有關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，和休息不充分引起的腿并發(fā)癥。
本發(fā)明還有涉及NOS抑制劑與NK-1受體拮抗劑(例如，物質(zhì)P受體拮抗劑)的結(jié)合物單獨(dú)或與一種或多種另外的活性劑相結(jié)合用于治療任何前述病癥的用途。本發(fā)明還涉及NOS抑制劑與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)的結(jié)合物，任選與一種或多種另外的活性劑相結(jié)合用于治療任何前述病癥的用途。本發(fā)明還涉及NOS抑制劑與NK-1受體拮抗劑和SSRI兩者的結(jié)合物單獨(dú)或與一種或多種另外的活性劑相結(jié)合用于治療任何前述病癥的用途。
現(xiàn)在有NOS的三種已知異構(gòu)體形式-可誘導(dǎo)的的形式(iNOS)和兩種組成性的形式，分別稱作神經(jīng)元NOS(nNOS)和內(nèi)皮NOS(eNOS)。這些酶類中的每一種進(jìn)行精氨酸到瓜氨酸的轉(zhuǎn)化，而同時(shí)產(chǎn)生了響應(yīng)各種刺激的一氧化氮(NO)分子。據(jù)信，由NOS引起的過(guò)多一氧化氮(NO)產(chǎn)生量會(huì)導(dǎo)致哺乳動(dòng)物體內(nèi)許多病癥和癥狀的病理變化。例如，由iNOS產(chǎn)生的NO被認(rèn)為是牽涉到系統(tǒng)性血壓過(guò)低如中毒性休克和牽涉到用某些細(xì)胞活素治療的一些疾病的起因。已經(jīng)表明，用細(xì)胞活素如B5白細(xì)胞間介素1(IL-1)，白細(xì)胞間介素2(IL-2)或腫瘤壞死因子(TNF)治療的癌癥病人會(huì)遭受細(xì)胞活素誘導(dǎo)的休克和由于從巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的NO所引起的血壓過(guò)低。(參見(jiàn)Chemical & Engineering News，Dec.20。p.33，(1993))。iNOS抑制劑能夠使這一過(guò)程逆轉(zhuǎn)。還可以相信，iNOS在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病例如局部缺血的病理中起著作用。例如，iNOS的抑制已顯示減輕鼠的腦缺血反應(yīng)損害；參見(jiàn)Am.J.Physiol.，268，R286頁(yè)(1995)。由iNOS的選擇性抑制對(duì)輔助藥(佐劑)誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的抑壓作用已在Eur.J.Pharmacol.，273，p.15-24(1995)中有報(bào)道。
由nNOS產(chǎn)生的NO被認(rèn)為對(duì)諸如腦缺血、疼痛和鴉片制劑耐受性之類的疾病中發(fā)揮著影響。例如，nNOS的抑制減少了鼠在最接近的大腦中動(dòng)脈閉塞之后的梗塞體積，參見(jiàn)J.Cerebr.Blood Flow Metab.，14，924-929頁(yè)(1994)。nNOS抑制還已顯示了在antinociception上的效力，這可通過(guò)在福爾馬林誘發(fā)的hindpaw licking和乙酸誘發(fā)的腹縊(abdominal constriction)分析的后期中的活性來(lái)證實(shí)，參見(jiàn)Br.J.Pharmacol.，110，219-224頁(yè)(1993)。另外，弗羅因德氏佐劑對(duì)鼠的皮下注射誘導(dǎo)了在脊髓中的NOS陽(yáng)性的神經(jīng)元的增加，這體現(xiàn)于對(duì)能夠用NOS抑制劑治療的疼痛的更高敏感性，參見(jiàn)Japanese Journalof Pharmacology，75，327-335頁(yè)(1997)。最后，在嚙齒動(dòng)物中鴉征樣物質(zhì)退縮已經(jīng)報(bào)道是由nNOS抑制誘發(fā)的。(參見(jiàn)Neuropsychopharmacol.，13，p.269-293(1995))。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及治療一些能夠通過(guò)改變包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的生理節(jié)律來(lái)治療的病癥或癥狀的方法，該方法包括對(duì)該哺乳動(dòng)物施用(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；和(b)NK-1受體拮抗劑或其可藥用的鹽；其中上述活性劑“a”和“b”是以一定量給藥，該量使得兩種藥劑的結(jié)合物可有效地治療這樣的病癥或癥狀。
本發(fā)明還涉及用于治療能夠通過(guò)改變包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的生理節(jié)律來(lái)治療的那些病癥或癥狀的藥物組合物，它包括
(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；(b)NK-1受體拮抗劑或其可藥用的鹽；和(c)可藥用的載體；其中活性劑“a”和“b”是以一定量存在于該組合物中，該量使得兩種藥劑的結(jié)合物可有效地治療這樣的病癥。
本發(fā)明還涉及治療一些能夠通過(guò)改變包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的生理節(jié)律來(lái)治療的癥狀或病癥的方法，該方法包括對(duì)該哺乳動(dòng)物施用(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；(b)NK-1受體拮抗劑或其可藥用的鹽；和(c)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或其可藥用的鹽；其中上述活性劑“a”，“b”和“c”是以一定量施用，該量使得三種藥劑的結(jié)合物可有效地治療這樣的病癥或癥狀。
本發(fā)明還涉及用于治療能夠通過(guò)改變包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的生理節(jié)律來(lái)治療的那些病癥或癥狀的藥物組合物，它包括(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；(b)NK-1受體拮抗劑或其可藥用的鹽；(c)SSRI或其可藥用的鹽；和(d)可藥用的載體；其中活性劑“a”，“b”和“c”是以一定量存在于該組合物中，該量使得三種藥劑的結(jié)合物可有效地治療這樣的病癥或癥狀。
本發(fā)明還涉及治療能夠通過(guò)改變包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的生理節(jié)律來(lái)治療的那些病癥或癥狀的方法，該方法包括對(duì)該哺乳動(dòng)物施用(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；和(b)SSRI或其可藥用的鹽；其中活性劑“a”和“b”是以一定量施用，該量使得兩種藥劑的結(jié)合物可有效地治療這樣的病癥或癥狀。
本發(fā)明還涉及用于治療能夠通過(guò)改變包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的生理節(jié)律來(lái)治療的那些病癥或癥狀的藥物組合物，它包括(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；
(b)SSRI或其可藥用的鹽；和(c)可藥用的載體；其中活性劑“a”和“b”是以一定量存在于該組合物中，該量使得兩種藥劑的結(jié)合物可有效地治療這樣的病癥或癥狀。
本發(fā)明還涉及治療能夠通過(guò)改變包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的生理節(jié)律來(lái)治療的那些病癥或癥狀的方法，該方法包括對(duì)該哺乳動(dòng)物施用可有效治療此類病癥或癥狀的那一用量的NOS抑制化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還涉及用于治療能夠通過(guò)改變包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的生理節(jié)律來(lái)治療的那些病癥或癥狀的藥物組合物，該組合物包括其量足以有效治療此類病癥或癥狀的NOS抑制化合物或其可藥用的鹽，和可藥用的載體。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“治療”是指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制或減慢該術(shù)語(yǔ)所適用的病癥或癥狀的發(fā)展進(jìn)程或防止該病癥或癥狀，或此類病癥或癥狀的一種或多種表現(xiàn)癥狀。這里使用的術(shù)語(yǔ)“治療(名詞)”是指治療(過(guò)程)的動(dòng)作，而“治療(過(guò)程)”剛剛在上面定義。
本發(fā)明還涉及用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自以下這些的病癥或癥狀的藥物組合物失明，肥胖，季節(jié)性情感障礙，兩極的病癥；時(shí)差綜合癥，晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥，睡眠功能喪失，速波睡眠病癥，睡眠過(guò)度癥，深眠病癥，睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥，嗜眠發(fā)作癥和與輪班工作或不規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜間遺尿，和多動(dòng)腿并發(fā)癥，該組合物包括有效治療此類癥狀或病癥的那一用量的NOS抑制化合物或其可藥用的鹽以及可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自下列這些的病癥或癥狀的方法失明，肥胖，季節(jié)性情感障礙，兩極的病癥；時(shí)差綜合癥，晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥，睡眠功能喪失，速波睡眠病癥，睡眠過(guò)度癥，深眠病癥，睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥，嗜眠發(fā)作癥和與輪班工作或不規(guī)律工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，和多動(dòng)腿并發(fā)癥，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用可有效治療或防止此類癥狀或病癥的那一用量的NOS抑制化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明的更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是失明的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是休息不充分的腿并發(fā)癥的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是時(shí)差綜合癥的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是深眠病癥的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是夜遺尿的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是睡眠過(guò)度癥的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是季節(jié)性情感障礙的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是與輪班工作或無(wú)規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙癥的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是速波睡眠病癥的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是兩極的病癥的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是睡眠功能喪失癥的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是嗜眠發(fā)作癥癥的上述方法。
本發(fā)明的另一更特定的實(shí)施方案涉及其中所要治療的病癥或癥狀是肥胖癥的上述方法。
本發(fā)明還涉及治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自以下這些的病癥或癥狀的方法精神抑郁癥，主要的壓抑癥，兩極的病癥，季節(jié)性情感障礙及其它心情病癥；焦慮病癥(例如廣義的焦慮病癥，強(qiáng)迫癥，恐慌癥，外傷后的緊張病癥，社會(huì)恐怖病，廣場(chǎng)恐怖癥及其它恐怖病)，失明，肥胖，中風(fēng)，時(shí)差綜合癥，睡眠障礙如晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥、嗜眠發(fā)作癥、睡眠呼吸暫停、速波睡眠病癥、深眠病癥、睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥、睡眠功能喪失癥、失眠癥、睡眠過(guò)度癥以及與增大的年齡、輪班工作或無(wú)規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，多動(dòng)腿并發(fā)癥和認(rèn)知方面的病癥如癡呆(例如與年齡有關(guān)的癡呆和阿耳茨默氏類型的老年性癡呆)和記憶力喪失癥，包括對(duì)該哺乳動(dòng)物施用(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；和(b)NK-1受體拮抗劑或其可藥用的鹽；其中上述活性劑“a”和“b”是以一定量施用，該量使得兩種藥劑的結(jié)合物可有效地治療這樣的病癥或癥狀。
本發(fā)明還涉及用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自以下這些的病癥或癥狀的藥物組合物精神抑郁癥，主要的壓抑癥，兩極的病癥，季節(jié)性情感障礙及其它心情病癥；焦慮病癥(例如廣義的焦慮病癥，強(qiáng)迫癥，恐慌癥，外傷后的緊張病癥，社會(huì)恐怖病，廣場(chǎng)恐怖癥及其它恐怖病)，失明，肥胖，中風(fēng)，時(shí)差綜合癥，睡眠障礙如晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥、嗜眠發(fā)作癥、睡眠呼吸暫停、速波睡眠病癥、深眠病癥、睡眠一覺(jué)醒周期紊亂癥、睡眠功能喪失癥、失眠癥、睡眠過(guò)度癥以及與增大的年齡、輪班工作或無(wú)規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，多動(dòng)腿并發(fā)癥和認(rèn)知方面的病癥如癡呆(例如與年齡有關(guān)的癡呆和阿耳茨默氏類型的老年性癡呆)和記憶力喪失癥，該組合物包括(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；(b)NK-1受體拮抗劑或其可藥用的鹽；和(c)可藥用的載體；
其中活性劑“a”和“b”是以一定量存在于該組合物中，該量使得兩種藥劑的結(jié)合物可有效地治療這樣的病癥。
本發(fā)明還涉及治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自以下這些的病癥或癥狀的方法精神抑郁癥，主要的壓抑癥，兩極的病癥，季節(jié)性情感障礙及其它心情病癥；焦慮病癥(例如廣義的焦慮病癥，強(qiáng)迫癥，恐慌癥，外傷后的緊張病癥，社會(huì)恐怖病，廣場(chǎng)恐怖癥及其它恐怖病)，失明，肥胖，中風(fēng)，時(shí)差綜合癥，睡眠障礙如晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥、嗜眠發(fā)作癥、睡眠呼吸暫停、速波睡眠病癥、深眠病癥、睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥、睡眠功能喪失癥、失眠癥、睡眠過(guò)度癥以及與增大的年齡、輪班工作或無(wú)規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，多動(dòng)腿并發(fā)癥和認(rèn)知方面的病癥如癡呆(例如與年齡有關(guān)的癡呆和阿耳茨默氏類型的老年性癡呆)和記憶力喪失癥，包括對(duì)該哺乳動(dòng)物施用(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；(b)NK-1受體拮抗劑或其可藥用的鹽；和(c)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或其可藥用的鹽；其中上述活性劑“a”，“b”和“c”是以一定量施用，該量使得三種藥劑的結(jié)合物可有效地治療這樣的病癥或癥狀。
本發(fā)明還涉及用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自以下這些的病癥或癥狀的藥物組合物精神抑郁癥，主要的壓抑癥，兩極的病癥，季節(jié)性情感障礙及其它心情病癥；焦慮病癥(例如廣義的焦慮病癥，強(qiáng)迫癥，恐慌癥，外傷后的緊張病癥，社會(huì)恐怖病，廣場(chǎng)恐怖癥及其它恐怖病)，失明，肥胖，中風(fēng)，時(shí)差綜合癥，睡眠障礙如晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥、嗜眠發(fā)作癥、睡眠呼吸暫停、速波睡眠病癥、深眠病癥、睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥、睡眠功能喪失癥、失眠癥、睡眠過(guò)度癥以及與增大的年齡、輪班工作或無(wú)規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，多動(dòng)腿并發(fā)癥和認(rèn)知方面的病癥如癡呆(例如與年齡有關(guān)的癡呆和阿耳茨默氏類型的老年性癡呆)和記憶力喪失癥，該組合物包括(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；(b)NK-1受體拮抗劑或其可藥用的鹽；
(c)SSRI或其可藥用的鹽；和(d)可藥用的載體；其中活性劑“a”，“b”和“c”是以一定量存在于該組合物中，該量使得三種藥劑的結(jié)合物可有效地治療這樣的病癥或癥狀。
本發(fā)明還涉及用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自以下這些的病癥或癥狀的方法精神抑郁癥，主要的壓抑癥，兩極的病癥，季節(jié)性情感障礙及其它心情病癥；焦慮病癥(例如廣義的焦慮病癥，強(qiáng)迫癥，恐慌癥，外傷后的緊張病癥，社會(huì)恐怖病，廣場(chǎng)恐怖癥及其它恐怖病)，失明，肥胖，中風(fēng)，時(shí)差綜合癥，睡眠障礙如晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥、嗜眠發(fā)作癥、睡眠呼吸暫停、速波睡眠病癥、深眠病癥、睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥、睡眠功能喪失癥、失眠癥、睡眠過(guò)度癥以及與增大的年齡、輪班工作或無(wú)規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，多動(dòng)腿并發(fā)癥和認(rèn)知方面的病癥如癡呆(例如與年齡有關(guān)的癡呆和阿耳茨默氏類型的老年性癡呆)和記憶力喪失癥，包括對(duì)該哺乳動(dòng)物施用(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；和(b)SSRI或其可藥用的鹽；其中活性劑“a”和“b”是以一定量施用，該量使得兩種藥劑的結(jié)合物可有效地治療這樣的病癥或癥狀。
本發(fā)明還涉及用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自以下這些的病癥或癥狀的藥物組合物精神抑郁癥，主要的壓抑癥，兩極的病癥，季節(jié)性情感障礙及其它心情病癥；焦慮病癥(例如廣義的焦慮病癥，強(qiáng)迫癥，恐慌癥，外傷后的緊張病癥，社會(huì)恐怖病，廣場(chǎng)恐怖癥及其它恐怖病)，失明，肥胖，中風(fēng)，時(shí)差綜合癥，睡眠障礙如晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥、嗜眠發(fā)作癥、睡眠呼吸暫停、速波睡眠病癥、深眠病癥、睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥、睡眠功能喪失癥、失眠癥、睡眠過(guò)度癥以及與增大的年齡、輪班工作或無(wú)規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，多動(dòng)腿并發(fā)癥和認(rèn)知方面的病癥如癡呆(例如與年齡有關(guān)的癡呆和阿耳茨默氏類型的老年性癡呆)和記憶力喪失癥，該組合物包括(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；
(b)SSRI或其可藥用的鹽；和(c)可藥用的載體；其中活性劑“a”和“b”是以一定量存在于該組合物中，該量使得兩種藥劑的結(jié)合物可有效地治療這樣的病癥或癥狀。
本發(fā)明還涉及前述方法和藥物組合物中的任何一個(gè)，其中病癥或癥狀選自睡眠過(guò)度癥，深眠病癥，多動(dòng)腿并發(fā)癥，睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥和與輪班工作或無(wú)規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙。
本發(fā)明還涉及以上所述方法和藥物組合物中的任何一個(gè)，其中該NOS抑制化合物是如以下所定義的通式I、II、III、IV、V或VI的化合物。
可用于本發(fā)明方法和藥物組合物中的NOS抑制化合物的例子是下式的化合物 其中環(huán)A是稠合5-7節(jié)飽和或不飽和環(huán)，其中環(huán)的節(jié)中的0-2個(gè)是獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，前提條件是兩個(gè)相鄰的環(huán)節(jié)不同時(shí)是雜原子；X是氧或一鍵；n是2-6的整數(shù)；和R1和R2獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，芳基，四氫萘和芳烷基，其中該芳基和該芳烷基的芳基結(jié)構(gòu)部分是苯基或萘基和該烷基結(jié)構(gòu)部分是直鏈或支化的和含有1-6個(gè)碳原子，和其中該(C1-C6)烷基，該芳基，該四氫萘和該芳烷基的芳基結(jié)構(gòu)部分任選被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，氯，氟，溴，碘)，硝基，羥基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷基氨基；或R1和R2與它們所連接的氮一起形成哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，哌啶或吡咯烷環(huán)或含有6-14個(gè)環(huán)節(jié)的氮雜雙環(huán)，這些節(jié)中的1-3個(gè)是氮和其余的是碳，其中該氮雜雙環(huán)的實(shí)例是下面這些 和 同樣R1或R2可以連接到(CH2)n基團(tuán)上，形成了具有4-7個(gè)節(jié)的環(huán)；其中R3和R4是選自氫，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，(C1-C6)烷基C(＝O)-，HC(＝O)-，(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-，苯基-C(＝O)-，萘基-C(＝O)-，和R6R7NC(＝O)-其中R6和R7獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基；R5是選自氫，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，苯基-(C1-C6)烷基和萘基(C1-C6)烷基；和其中該哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，哌啶和吡咯烷環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4個(gè)環(huán)中氮原子的5至6節(jié)雜環(huán)，苯甲?；郊柞；谆?，芐基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧基羰基，和其中前述取代基中任何一個(gè)的苯基結(jié)構(gòu)部分可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；和此類化合物的可藥用鹽。
下面的化合物是優(yōu)選的通式I的NOS抑制劑6-[4-(3-氨基-環(huán)己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)戊基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)丁基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-環(huán)己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)戊基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丁基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丙基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)己基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)戊基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)丁基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-環(huán)己基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-哌啶-3-基甲氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)己基氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺6-(4-{2-[(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基]-乙氧基}-萘-1-基)-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(6，7-二甲氧基3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}吡啶-2-基胺；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基氧基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；6-(4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基}-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-異丁基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺6-{4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙氧基)-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基)-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-異丁基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-二甲氨基-乙氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-(7-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-(2-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-(7-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-嗎啉-4-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基}-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-異丁基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)己基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；和6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；以及前述化合物的可藥用的鹽類。
下面是通式I的NOS抑制化合物的附加例子6-[4-(2-氨基-環(huán)戊基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丁基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丙基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)己基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)戊基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)丁基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-環(huán)己基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)戊基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丁基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丙基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基))-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；和6-[4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基))-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺。
可用于本發(fā)明方法和藥物組合物中的NOS抑制化合物的其它例子是下式的化合物 和它的可藥用鹽，其中各()n表示(CH2)n；R1和R2獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，四氫萘和芳烷基，其中該芳烷基的該芳基結(jié)構(gòu)部分是苯基或萘基和該烷基結(jié)構(gòu)部分是直鏈或支鏈和含有1-6個(gè)碳原子，和其中該(C1-C6)烷基和該四氫萘和該芳烷基的芳基結(jié)構(gòu)部分任選被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，氯，氟，溴，碘)，硝基，羥基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷基氨基；或R1和R2與它們所連接的氮一起形成哌嗪，哌啶或吡咯烷環(huán)或含有6-14個(gè)環(huán)節(jié)的氮雜雙環(huán)，這些節(jié)中的1-3個(gè)是氮和剩余的是碳，其中該氮雜雙環(huán)的實(shí)例是下面這些 和 其中R3和R4是選自氫，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，(C1-C6)烷基-C(＝O)-，HC(＝O)-，(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-，苯基-C(＝O)-，萘基-C(＝O)-，和R7R8NC(＝O)-其中R7和R8獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基；R5是選自氫，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，苯基-(C1-C6)烷基和萘基(C1-C6)烷基；和其中該哌嗪，哌啶和吡咯烷環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[二(C1-C6)烷基]氨基，環(huán)己基，甲磺?；?，苯氧基乙?；?，呋喃基羰基，三氟甲基苯基，苯氧基乙?；?，苯磺?；愢榛?，喹啉烷基，羥基苯基乙基，氨基苯基乙基，苯基取代的5到6有肢的雜環(huán)包含從1到4環(huán)中的氮原子，苯甲?；?，氨乙基，氨基苯基丙?；?，環(huán)己基氨基羰基，芐基氨基羰基氨基，嗎啉基羰基，吡咯烷基羰基，苯基噻唑基，乙氧基羰基甲基，苯甲?；谆S基羰基，芐基羰基氨基，苯基氨基羰基，苯乙基，苯丙基，二苯甲基，甲基羰基，甲氧基甲基羰基，苯基氨基丙酰基，苯氧基甲基羰基，環(huán)戊基羰基和苯氧基羰基，以及前述取代基中任何一個(gè)的苯基部分還任選被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；
n是0，1或2；m是0，1或2；各R8和各R9獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基，芳基-(C1-C4)烷基，其中該芳基是選自苯基和萘基；烯丙基和苯基烯丙基；X和Y獨(dú)立地選自甲基，甲氧基，羥基和氫；和R10是氫或(C1-C6)烷基；前提條件是，當(dāng)n是0時(shí)R8不存在，當(dāng)m是0時(shí)R9不存在。
通式II的優(yōu)選化合物的實(shí)例是其中NR1R2是下面基團(tuán)的那些化合物4-苯氧基羰基哌嗪-1-基；4-(4-氟苯基乙?；?哌嗪-1-基；4-苯基乙基哌嗪-1-基；4-苯氧基甲基羰基哌嗪-1-基；4-苯基氨基羰基哌嗪-1-基；4-苯甲?；谆哙?1-基；或4-芐基羰基哌嗪-1-基。
通式II的其它優(yōu)選化合物是其中NR1R2為下式基團(tuán)的那些化合物 其中NR3R4是NH2。
通式II的其它優(yōu)選化合物是其中NR1R2為下式基團(tuán)的那些化合物
或 其中R5是芳烷基，例如，芐基，和R6是(4-氟代)苯乙?；?br> 通式II的特別優(yōu)選的化合物包括1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-乙酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯氧基-乙酮；(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-環(huán)戊基-甲酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；6-{4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙醇；{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；6-(4-{2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-氨基-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；(3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-二甲基-胺；6-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基吡啶-2-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-乙酰胺；4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸p-甲苯基-酰胺；6-(4-{2-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-吡啶-2-基胺；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氯-苯基)-乙酮；8-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-芐基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；8-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基胺；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基胺；2-氨基-1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-3-苯基-丙-1-酮；6-{4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[(環(huán)己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[(環(huán)己基-甲基-氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(苯乙基氨基-甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[(環(huán)己基-甲基-氨基)-甲基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺；通式II的其它化合物包括1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮；6-(4-[2-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；3-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-(3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)胺；6-(4-(2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(4-氨基-2-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-乙酰胺；6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮；6-(4-[2-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-吡啶-2-基胺；3-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙酮；1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；6-(4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基-乙基]-2-甲基-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙醇；(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-(3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)胺；6-(4-(2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(4-氨基-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基乙酰胺；6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基}-吡啶-2-基胺；N-(1-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-苯基-乙酰胺；N-(1-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基)-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺；
N-(1-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-(4-甲苯基)-乙酰胺；N-(1-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基乙酮；1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；N-(1-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基)-吡咯烷-3-基)-2-環(huán)己基-乙酰胺；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-(4-甲苯基)-乙酮；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)乙酮；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-乙酮；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}哌嗪-1-基)-1-環(huán)己基-乙酮；1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮；6-(4-[2-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺；3-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙酮；1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；6-(4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙醇；(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-(3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；6-(4-(2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(4-氨基-2-氟-哌啶-1-基)-乙基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-乙酰胺；6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(4-氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(4-氨基-2，6-二芐基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-氟代)-芐基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-氯代)-芐基-3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-甲基)-芐基-3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；和(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-甲氧基)-芐基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺。
可用于本發(fā)明方法和藥物組合物中的NOS抑制化合物的其它例子是下式的化合物
其中X是CHOH，CH2，或CHR10，其中R10與X，毗鄰X的CH2基團(tuán)和NR1R2的氮原子一起形成五節(jié)或六節(jié)飽和環(huán)；R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，四氫萘基，芳基和芳烷基，其中該芳基和該芳烷基的芳基結(jié)構(gòu)部分是苯基或萘基和該烷基結(jié)構(gòu)部分是直鏈或支鏈和含有1-6個(gè)碳原子，和其中該(C1-C6)烷基和該四氫萘基和該芳烷基的該芳基結(jié)構(gòu)部分任選被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，氯，氟，溴，碘)，硝基，羥基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷基氨基；或R1和R2與它們所連接的氮一起形成哌嗪，哌啶或吡咯烷環(huán)或含有6-14個(gè)環(huán)節(jié)的氮雜雙環(huán)，這些節(jié)中的1-3個(gè)是氮和剩余的是碳，其中該氮雜雙環(huán)的實(shí)例是下面這些 和
其中R5和R6是選自氫，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，(C1-C6)烷基-C(＝O)-，HC(＝O)-，(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-，苯基-C(＝O)-，萘基-C(＝O)-，和R8R9NC(＝O)-，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基；R7是選自氫，(C1-C6)烷基，苯基，萘基，苯基-(C1-C6)烷基-和萘基(C1-C6)烷基-；和其中該哌嗪，哌啶和吡咯烷環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4個(gè)環(huán)中氮原子的5至6節(jié)雜環(huán)，苯甲?；?，苯甲?；谆?，芐基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧基羰基，和其中前述取代基中任何一個(gè)的苯基結(jié)構(gòu)部分可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；和其中R3和R4與它們所連接的碳一起形成具有3-8個(gè)節(jié)的任選取代的碳環(huán)；和此類化合物的可藥用鹽。
通式III的化合物的更特定的例子包括(a)通式III的化合物，其中R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基；(b)通式III的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，以及R1和R2與它們所連接的氮一起形成環(huán)；(c)通式III的化合物，其中R1和R2中一個(gè)是選自(C1-C6)烷基，和另一個(gè)是選自苯基或苯基-(C1-C6)烷基；(d)通式III的化合物，其中R1和R2與它們所連接的氮一起形成哌嗪，哌啶或吡咯烷環(huán)；和(e)通式III的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，以及R3和R4與它們所連接的碳一起形成環(huán)。
通式III的優(yōu)選化合物的實(shí)例是
6-[2-異丙氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丁氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丁氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺6-[2-異丁氧基-4-((4-二甲基氨基乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙醇；6-[2-環(huán)戊基氧基-4-((4-二甲基氨基乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)戊基氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；以及前述化合物的可藥用的鹽類。
通式III的特定化合物的其它例子是6-[2-環(huán)己基氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丁基氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丙基氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異戊氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異己基氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)戊基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
6-[2-環(huán)己基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丁基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丙基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異戊氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異己基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；[2-異己基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-異丁氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙醇；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-苯基]-2-(6，7-二甲氧基-四氫異喹啉-2-基)-乙醇；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-苯基]-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙醇；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-苯基]-2-(二甲氨基)-乙醇；和1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環(huán)戊基氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙醇；以及前述化合物的可藥用的鹽類。
可用于本發(fā)明方法和藥物組合物中的NOS抑制化合物的其它例子是下式的化合物
其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C7)烷基，(C2-C6)鏈烯基，和(C2-C10)烷氧基烷基；和G是選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C3)烷基，氨基羰基-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基氨基羰基-(C1-C3)烷基，二-[(C1-C3)烷基]氨基羰基-(C1-C3)烷基，和N(R3)(R4)(C0-C4)烷基，其中R3和R4獨(dú)立地選自氫，(C1-C7)烷基，四氫萘基和芳烷基，其中該芳烷基的該芳基結(jié)構(gòu)部分是苯基或萘基和該烷基結(jié)構(gòu)部分是直鏈或支鏈和含有1-6個(gè)碳原子，和其中該(C1-C7)烷基和該四氫萘基和該芳烷基的芳基結(jié)構(gòu)部分任選被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，羥基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷基氨基；或R3和R4與它們所連接的氮一起形成哌嗪，哌啶，氮雜環(huán)丁烷或吡咯烷環(huán)或含有6-14個(gè)環(huán)節(jié)的飽和或不飽和的氮雜雙環(huán)，這些節(jié)中的1-3個(gè)是氮，這些節(jié)中的0-2個(gè)是氧和剩余的是碳；和其中該哌嗪，哌啶，氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷環(huán)和該氮雜雙環(huán)體系任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4個(gè)環(huán)中氮原子的5至6節(jié)雜環(huán)，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，芐基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧基羰基，和其中前述取代基中任何一個(gè)的苯基結(jié)構(gòu)部分可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；
和其中該哌嗪，哌啶，氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷環(huán)和該氮雜雙環(huán)體系可以在NR3R4環(huán)的氮原子上或在具有可用鍵接位置的此類環(huán)的任何其它原子上結(jié)合于-(C0-C4)烷基-O-(其中該-(C0-C4)烷基-O-的氧是在結(jié)構(gòu)式I中描繪的氧原子)；或G是通式A的基團(tuán) 其中Z是氮或CH，n是0或1，q是0，1，2或3和p是0，1或2；和其中在前面的結(jié)構(gòu)式I中描繪的2-氨基哌啶環(huán)任選被下列這些替代 或 和此類化合物的可藥用鹽。
通式IV的化合物的例子是滿足以下條件的那些化合物其中G是N(R3)(R4)(C0-C4)烷基和N(R3)(R4)是氨基，二甲基胺基，甲基芐基氨基，(C1-C4)烷基氨基，二-[(C1-C4)烷基]氨基或下列基團(tuán)中的一種

通式IV的優(yōu)選化合物包括滿足以下條件的那些化合物其中R2是氫和R1是(C1-C3)烷氧基處在通式IV的吡啶環(huán)的鄰位。
通式IV的其它化合物是其中G是通式A的基團(tuán)，如以上所定義，其中Z是氮的那些化合物。
通式IV的其它化合物是其中R1和R2獨(dú)立地選自(C1-C2)烷氧基的那些化合物。
通式IV的其它化合物是其中G是通式A的基團(tuán)，如以上所定義，其中Z是氮，p和n中每一個(gè)是1和q是2的那些化合物。
通式IV的其它化合物是其中具有在以上通式IV中描繪的的2-氨基吡啶環(huán)的那些化合物。
通式IV的優(yōu)選化合物的實(shí)例是6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-異丙基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
6-[2-環(huán)丁基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)戊基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-5-丙基-苯基]-吡啶基胺；6-[4-(1-甲基氮雜環(huán)丁烯-3-基氧基)-2-甲氧基-5-乙基-苯基]-吡啶-2-基胺2-(6-氨基-吡啶-2-基)-5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯酚；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-丙氧基苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-異丙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-5-丙基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[5-烯丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-烯丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-異丙基-苯基]-吡啶-2-基胺；和6-[2-叔丁基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺。
通式IV的特定化合物的其它例子是4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基苯酚；6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-N-甲基-吡啶基氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1h-異喹啉-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}吡啶-2-基胺；6-{3-甲氧基-4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺；
6-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基)-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環(huán)丙基-苯酚；6-[2-環(huán)丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-環(huán)丙基-含苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；6-[2-環(huán)丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環(huán)丁基-苯酚；6-[2-環(huán)丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丁基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環(huán)戊基-苯酚；6-[2-環(huán)戊基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；6-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；4-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-烯丙基-苯酚；4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-烯丙基-苯酚；4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-丙基-苯酚；6-[2-異丙基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
6-[2-異丙基-4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(2-甲基-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙酰胺；6-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(3，4-二氫-1h-異喹啉-2-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙醇；6-{2-甲氧基-4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-1-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙酮；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
6-{4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-丙氧基苯基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-異丙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[2-乙氧基-4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；1-(6-氨基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-乙氧基-苯氧基]-乙酮；6-[2-乙氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-乙氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；1-(6-氨基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙酮；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-胺；6-[2-異丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-異丙氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[5-烯丙基-2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯；6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(2-甲基-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[5-烯丙基-2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2，6-二甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2，6-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(2，6-二甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[2，6-二甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-吡啶-2-基胺；2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3，5-二甲基-苯氧基]-乙酰胺；
6-[4-(2-氨基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[2-異丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶；6-(4-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-異丙基-苯基}-吡啶-2-基胺；和6-[2-叔丁基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺。
可用于本發(fā)明方法和藥物組合物中的NOS抑制劑的其它例子是下式的化合物 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，羥基，甲基和甲氧基；和G是下式的基團(tuán) 其中n是0或1；Y是NR3R4，(C1-C6)烷基或芳烷基，其中該芳烷基的芳基結(jié)構(gòu)部分是苯基或萘基和該烷基結(jié)構(gòu)部分是直鏈或支鏈和含有1-6個(gè)碳原子，和其中該(C1-C6)烷基和該芳烷基的芳基結(jié)構(gòu)部分可被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，氯，氟，溴或碘)，硝基，羥基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；當(dāng)Y是(C1-C6)烷基，芳烷基，或取代(C1-C6)烷基時(shí)X是N，和當(dāng)Y是NR3R4時(shí)X是CH；q是0，1或2；m是0，1或2；和R3和R4獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，四氫萘基和芳烷基，其中該芳烷基的該芳基結(jié)構(gòu)部分是苯基或萘基和該烷基結(jié)構(gòu)部分是直鏈或支鏈和含有1-6個(gè)碳原子，和其中該(C1-C6)烷基和該四氫萘基和該芳烷基的芳基結(jié)構(gòu)部分任選被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，氯，氟，溴或碘)，硝基，羥基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷基氨基；或R3和R4與它們所連接的氮一起形成哌嗪，哌啶或吡咯烷環(huán)或含有6-14個(gè)環(huán)節(jié)的氮雜雙環(huán)，這些節(jié)中的1-3個(gè)是氮和剩余的是碳，其中該氮雜雙環(huán)的實(shí)例是3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基胺環(huán)和其中該哌嗪，哌啶和吡咯烷環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自氨基，(C1-C6)烷基氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4個(gè)環(huán)中氮原子的5至6節(jié)雜環(huán)，苯甲?；?，苯甲酰基甲基，芐基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧基羰基，和其中前述取代基中任何一個(gè)的苯基結(jié)構(gòu)部分可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；和此類化合物的可藥用鹽。
通式V的優(yōu)選化合物的實(shí)例是其中NR3R4是下面基團(tuán)的那些化合物4-苯基乙基哌嗪-1-基；
4-甲基哌嗪-1-基；苯基乙基氨基；或3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基胺。
通式V的其它優(yōu)選化合物的實(shí)例是其中NR3R4是下式基團(tuán)的那些化合物 其中NR5R6是NH2。
通式V的特別優(yōu)選的化合物包括3-{2-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；6-[4’-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-吡啶-2-基胺；3-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；3-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；2-氨基-N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酰胺；2-氨基-N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-3-苯基-丙酰胺；6-[4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-芐基-哌啶-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-芐基-哌啶-2-基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[1-(2，2-二苯基-乙基)-哌啶-2-基甲基]-苯基}-吡啶-2-基胺；
6-[3-(2-二甲氨基-環(huán)戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-環(huán)戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(N-環(huán)己基氨基)-環(huán)戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(N-環(huán)己基氨基)-環(huán)戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(N-苯乙基氨基)-環(huán)戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(N-苯乙基氨基)-環(huán)戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-環(huán)己基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(N-芐氨基)-環(huán)己基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(2-乙氧基-乙胺基)-環(huán)己基甲基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)-環(huán)己基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-(4-(N-異丙基乙酰胺基)哌嗪-1-基)-環(huán)己基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-((2-(苯乙基)-[2.2.1]雙環(huán)庚-1-基)甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-((2-(3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基)-[2.2.1]雙環(huán)庚-1-基)甲基)-苯基]吡啶-2-基胺；6-[2-(N-苯乙基氨基)-5-苯基-環(huán)己基甲基)甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-((2-(苯乙基)-[2.2.1]雙環(huán)庚-1-基)甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[((2-(3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基)-5-苯基-環(huán)己基甲基)甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；N-甲基-(2-氨基吡啶-6-基-芐叉基)-羥吲哚；N-甲基-(2-氨基吡啶-6-基-芐基)-羥吲哚；N-(2-二甲基氨基乙基)-(2-氨基吡啶-6-基-芐叉基)-羥吲哚；
N-(2-二甲基氨基乙基)-(2-氨基吡啶-6-基-芐基)-羥吲哚；6-[(N-5-異噁唑基甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-乙酰胺基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-苯甲?；谆?-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(3，4-二甲氧基芐基))-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(3，4-亞甲基二氧基芐基))-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-呋喃基)甲基)4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-[(N-(5-異噻唑基)甲基)4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(5-噻唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(3-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-咪唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(4-咪唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(4-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-呋喃基)甲基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-3-異丁基-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-醇；8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-3-呋喃-2-基甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-醇；和8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-3-芐基-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-醇。
可用于本發(fā)明方法和藥物組合物中的NOS抑制劑的其它例子是下式的化合物 其中在橋連的環(huán)中的n和m獨(dú)立地是1，2或3，和在這些橋連的環(huán)當(dāng)中的-個(gè)中的碳可被選自O(shè)、S和N的雜原子取代；前提條件是橋頭碳能夠僅僅被氮取代，以及R1和R2獨(dú)立地選自C1-C6烷基，它可以是線性、支化或環(huán)狀的或同時(shí)含有線性和環(huán)狀的或支化和環(huán)狀的結(jié)構(gòu)部分，其中R1和R2中的每-個(gè)可以獨(dú)立地任選被1-3個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，氯，氟，溴，碘)，硝基，羥基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷基氨基；或R1和R2與它們所連接的氮-起形成哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，哌啶或吡咯烷環(huán)或含有6-14個(gè)環(huán)節(jié)的氮雜雙環(huán)，這些節(jié)中的1-3個(gè)是氮和剩余的是碳，其中在該哌嗪或氮雜雙環(huán)上的遠(yuǎn)端氮任選被基團(tuán)R3和R4取代，其中R3和R4選自氫，C1-C6烷基，苯基，萘基，C1-C6烷基-C(＝O)-，HC(＝O)-，C1-C6烷氧基-(C＝O)-，苯基-C(＝O)-，萘基-C(＝O)-，和R6R7NC(＝O)-，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基，前提條件是當(dāng)?shù)s雙環(huán)是螺環(huán)時(shí)，在螺環(huán)上的遠(yuǎn)端氮任選被R5取代，其中R5選自氫，C1-C6烷基，苯基，萘基，苯基-C1-C6烷基-和萘基C1-C6烷基-；和其中該哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，哌啶和吡咯烷環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4個(gè)環(huán)中氮原子的5至6節(jié)雜環(huán)，苯甲?；?，苯甲?；谆S基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧基羰基，和其中前述取代基中任何一個(gè)的苯基結(jié)構(gòu)部分可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；前提條件是碳原子不被一個(gè)以上取代基所取代，該取代基選自羥基，氨基，烷氧基，烷基氨基和二烷基氨基；和該化合物的可藥用鹽。
在以上通式VI的化合物中由NR1R2形成的氮雜雙環(huán)的實(shí)例是
和 其中R3和R4是選自氫，C1-C6烷基，苯基，萘基，C1-C6烷基-C(＝O)-，HC(＝O)-，C1-C6烷氧基-(C＝O)-，苯基-C(＝O)-，萘基-C(＝O)-，和R6R7NC(＝O)-，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基；和R5是選自氫，C1-C6烷基，苯基，萘基，苯基-C1-C6烷基-和萘基C1-C6烷基-；通式IV的優(yōu)選化合物包括其中NR1R2是任選被取代的哌啶，氮雜環(huán)丁烷，哌嗪或吡咯烷環(huán)或3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺環(huán)的那些化合物；和其中該哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，哌啶，吡咯烷和3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基胺環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被0-2個(gè)取代基所取代，該取代基選自C1-C6烷基，氨基，C1-C6烷基氨基，[二-C1-C6烷基]氨基，苯基，取代的含有1-4個(gè)環(huán)中氮原子的5-6節(jié)雜環(huán)，苯甲?；?，苯甲酰基甲基，芐基羰基，苯基氨基羰基，苯乙基和苯氧基羰基，和其中前述取代基中任何一個(gè)的苯基結(jié)構(gòu)部分可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選0-2個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3；和該化合物的可藥用鹽。
下面的化合物是通式VI的優(yōu)選化合物6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；和6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基]-吡啶-2-胺。
通式VI的其它化合物是以下這些6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-(6，7-二甲氧基-四氫異喹啉-2-基)-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；和
6-[8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺。
通式I-VI的化合物可含有手性中心，因此能夠以不同的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明涉及使用以上藥物組合物的上述治療方法，該組合物包括通式I-VI的化合物的所有旋光異構(gòu)體和所有立體異構(gòu)體及其混合物。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，除非另有說(shuō)明，否則包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分或它們的組合的飽和一價(jià)烴基。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“一個(gè)或多個(gè)取代基”是指取代基的數(shù)目，它等于從1個(gè)到根據(jù)可用鍵接位置的數(shù)目來(lái)定的可能的最大數(shù)目的取代基。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“鹵”和“鹵素”，除非另有說(shuō)明，包括氯，氟，溴和碘。
以上通式I-VI還包括一些化合物，它們等同于所描繪的那些，但必須考慮到一個(gè)或多個(gè)氫、碳或其它原子被其同位素替代的事實(shí)。此類化合物可以在代謝藥物動(dòng)力學(xué)研究中和在結(jié)合分析中用作研究和診斷工具。
能夠用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的SSRI的例子是舍曲林(sertraline)，氟苯氧丙胺，氟苯哌苯醚(paroxetine)，氰酞氟苯胺(citalopram)和氟苯草胺(fluvoxamine)。
能夠用于本發(fā)明方法和藥物組合物中的NK-1受體拮抗劑的例子是下面的化合物和它們的可藥用鹽2-(二苯甲基)-N-((2-二氟甲氧基)苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]-氨基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5，6-二甲氧基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶；(2S，3S)-3-(2-羥基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-(3-三氟甲氧基芐基)-氨基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-異丙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基]氨基-2-苯基哌嗪；(2S，3S)-3-[5-二甲氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基]氨基-2-苯基哌嗪；(2S，3S)-3-[2-二氟甲氧基-5-N，N-二甲氨基-芐基)氨基-2-苯基哌嗪；(2S，3S)-3-[2，5-雙(二氟甲氧基)芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-二氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-硝基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-異丙基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-乙酰胺基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-乙基芐基)氨基-2-苯基哌啶；順-3-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；順-2-(3，5-二溴苯基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶；和(2S-3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-甲苯甲基)氨基-2-苯基哌啶。
NK-1受體拮抗體的其它例子是(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；(2S，3S)-3(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基芐基)-氨基哌啶；順-3-(2-氯芐基氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(2-三氟甲基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-氟苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-氯苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-甲基苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-氟苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-氯苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-甲基苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(4-氟苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-噻吩基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基氮雜環(huán)庚烷；3-(2-甲氧基芐基氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐基氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐基氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-羰基乙氧基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(6-羥基-己-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-羥基-4-苯基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5，6-二羥基己烷-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(5-氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁烷-1-基]-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-[4-氟苯基)-4-羥基丁烷-1-基]-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-1-(4-苯甲酰胺基丁-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(2-甲氧基萘-1-基甲基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-1-(5-N-甲基-羧酰胺基戊烷-1-基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氰基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(2-萘甲酰胺基)丁-1-基]-3-(2-甲氧基-芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-苯甲酰胺基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-氨基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；順-3-(3，5-二氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；順-3-(4，5-二氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；順-3-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁烷-1-基]-2-苯基哌啶；順-3-(5-氯-2-甲氧基芐基氨基)-1-(5，6-二羥基己烷-1-基)-2-苯基哌啶；順-1-(5，6-二羥基己烷-1-基)-3-(2，5-二甲氧基-芐氨基)-2-苯基哌啶；順-2-苯基-3-[-2(丙-2-基氧基)芐氨基]哌啶；順-3-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶鹽酸鹽；順-3-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶二鹽酸化物；順-3-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-氯-苯基)哌啶二鹽酸化物；3-(2-甲氧基芐基氨基)-2，4-二苯基哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基吡咯烷；(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-異丙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲基酰胺；N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲烷磺酰胺；(5-[(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧基芐基)-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；(5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧基芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺；
4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)-4-三氟甲氧基苯基]-酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丙基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丙基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丁基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丁基酰胺；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-正-丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺，(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-異丙基-2-甲氧基-芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲基硫基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)-[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基-芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；S基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基硫基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基芐基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
和 這些化合物能夠按照1995年3月30日出版的PCT專利申請(qǐng)WO95/08549中所述來(lái)制備。
能夠用于本發(fā)明的方法和藥物組合物中的NK-1受體拮抗劑的其它例子是在下列參考文獻(xiàn)中涉及的那些，所有這些文獻(xiàn)以其全部?jī)?nèi)容被引人本文供參考美國(guó)專利5,162,339，1992年11月11日公布；美國(guó)專利5,232,929，1993年8月3日公布；世界專利申請(qǐng)WO 92/20676，1992年11月26日出版；世界專利申請(qǐng)WO 93/00331，1993年1月7日出版；US專利No.5,773,450，世界專利申請(qǐng)WO 92/21677，1992年12月10日出版；世界專利申請(qǐng)WO 93/00330，1993年1月7日出版；世界專利申請(qǐng)WO93/06099，1993年4月1日出版；世界專利申請(qǐng)WO 93/10073，1993年5月27日出版；世界專利申請(qǐng)WO 92/06079，1992年4月16日出版；世界專利申請(qǐng)WO 92/12151，1992年7月23日出版；世界專利申請(qǐng)WO92/15585，1992年9月17日出版；世界專利申請(qǐng)WO 93/10073，1993年5月27日出版；世界專利申請(qǐng)WO 93/19064，1993年9月30日出版；世界專利申請(qǐng)WO 94/08997，1994年4月28日出版；世界專利申請(qǐng)WO94/04496，1994年3月3日出版；美國(guó)專利申請(qǐng)988,653，1992年12月10日提交；美國(guó)專利申請(qǐng)026,382，1993年3月4日提交；美國(guó)專利申請(qǐng)123,306，1993年9月17日提交，和美國(guó)專利申請(qǐng)072,629，1993年6月4日提交。所有前述世界專利申請(qǐng)指定了美國(guó)并在PCT的US接收局提出歐洲專利申請(qǐng)EP 499,313，1992年8月19日出版；歐洲專利申請(qǐng)EP 520,555，1992年12月30日出版；歐洲專利申請(qǐng)EP 522,808，1993年1月13日出版；歐洲專利申請(qǐng)EP 528,495，1993年2月24日；PCT專利申請(qǐng)WO 93/14084，1993年7月22日出版；PCT專利申請(qǐng)WO 93/01169，1993年1月21日出版；PCT專利申請(qǐng)WO 93/01165，1993年1月21日出版；PCT專利申請(qǐng)WO 93/01159，1993年1月21日出版；PCT專利申請(qǐng)WO92/20661，1992年11月26日出版；歐洲專利申請(qǐng)EP 517,589，1992年12月12日出版；歐洲專利申請(qǐng)EP 428,434，1991年5月22日出版；歐洲專利申請(qǐng)EP 360,390，1990年3月28日出版；PCT專利申請(qǐng)WO95/19344，1995年7月20日出版；PCT專利申請(qǐng)WO 95/23810，1995年9月8日出版；PCT專利申請(qǐng)WO 95/20575，1995年8月3日出版；和PCT專利申請(qǐng)WO 95/28418，1995年8月26日出版。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及使用SSRI的上述方法和藥物組合物，其中SSRI是舍曲林。本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案是將舍曲林與通式I，II，III，IV，V或VI的NOS抑制組合物相結(jié)合使用的以上所述的方法和藥物組合物。
本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案是將舍曲林與NK-1受體拮抗劑相結(jié)合使用的以上所述的藥物組合物和方法，其中該NK-1受體拮抗劑是選自屬于可藥用鹽形式的下列化合物中的一種2-(二苯甲基)-N-((2-二氟甲氧基)苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]-氨基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5，6-二甲氧基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶；(2S，3S)-3-(2-羥基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-(3-三氟甲氧基芐基)-氨基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-異丙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-二甲氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-N，N-二甲氨基-芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[2，5-雙(二氟甲氧基)芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-二氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-硝基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-異丙基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-乙酰胺基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-乙基芐基)氨基-2-苯基哌啶；順-3-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；
順-2-(3，5-二溴苯基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-甲苯甲基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；(2S，3S)-3(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；順-3-(2-氯芐基氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(2-三氟甲基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-氟苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-氯苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-甲基苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-氟苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-氯苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-甲基苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(4-氟苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-噻吩基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基氮雜環(huán)庚烷；3-(2-甲氧基芐基氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐基氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐基氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-羰基乙氧基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(6-羥基-己-1-基)-3-(2-甲氧基芐基-氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-羥基-4-苯基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5，6-二羥基己烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基-氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(5-氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁烷-1-基]-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-[4-氟苯基)-4-羥基丁烷-1-基]-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-1-(4-苯甲酰胺基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐基-氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(2-甲氧基萘-1-基甲基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-1-(5-N-甲基-羧酰胺基戊烷-1-基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氰基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(2-萘甲酰胺基)丁-1-基]-3-(2-甲氧基-芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-苯甲酰胺基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-氨基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；順-3-(3，5-二氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；順-3-(4，5-二氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；
順-3-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁烷-1-基]-2-苯基哌啶；順-3-(5-氯-2-甲氧基芐基氨基)-1-(5，6-二羥基己烷-1-基)-2-苯基哌啶；順-1-(5，6-二羥基己烷-1-基)-3-(2，5-二甲氧基-芐氨基)-2-苯基哌啶；順-2-苯基-3-[-2(丙-2-基氧基)芐氨基]哌啶；順-3-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶氯化氫；順-3-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶二鹽酸化物；順-3-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-氯-苯基)哌啶二鹽酸化物；3-(2-甲氧基芐基氨基)-2，4-二苯基哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基吡咯烷；(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-異丙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲基酰胺；N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-(4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲烷磺酰胺；(5-[(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧基芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；(5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧基芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺；4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)-4-三氟甲氧基苯基]-酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丙基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丙基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丁基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丁基酰胺；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-正-丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺，(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-異丙基-2-甲氧基-芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲基硫基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)-[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基-芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；S基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基芐基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
和 本發(fā)明的詳細(xì)敘述在下面的討論中，通式I，II，III，IV，V和VI與以上在本發(fā)明的概述中給出的定義相同。
通式I的化合物和它們的可藥用鹽能夠按照下面所述和按照在US臨時(shí)申請(qǐng)601057094(1997年8月27日提交，標(biāo)題為“2-aminopyrindines Containing Fused Ring Substituents”)，和世界專利申請(qǐng)99/10339(1999年3月4日出版，具有相同的標(biāo)題并要求了臨時(shí)申請(qǐng)60/057094的優(yōu)先權(quán))中所述來(lái)制備。前述申請(qǐng)以其全部?jī)?nèi)容被引入本文供參考。
在下面的反應(yīng)歷程1-3和反應(yīng)歷程1-3的討論中，所有的取代基與以上對(duì)于通式I化合物的定義相同。
反應(yīng)歷程1
反應(yīng)歷程2
反應(yīng)歷程2續(xù) (X＝O，環(huán)A＝苯并)
反應(yīng)歷程3 (環(huán)A＝苯并，X＝O)
反應(yīng)歷程1說(shuō)明了制備其中X是化學(xué)鍵和環(huán)A是苯并的通式I化合物的方法。反應(yīng)歷程2和3說(shuō)明了制備其中X是氧和環(huán)A是苯并的通式I化合物的方法。用于反應(yīng)歷程1和2的程序中的起始原料是可以商購(gòu)的，現(xiàn)有技術(shù)中已知的或容易由所屬領(lǐng)域的那些技術(shù)人節(jié)熟悉的方法從已知化合物獲得的。
參見(jiàn)反應(yīng)歷程1，通式(2)的化合物在干燥四氫呋喃(THF)中被冷卻至-70℃，和然后將正丁基鋰的溶液加入其中。所獲得的溶液然后用硼酸三乙酯處理，讓其升至室溫以形成通式(3)的化合物。
通式(3)的化合物是與通式(4)的化合物反應(yīng)而形成通式(5)的化合物。這一反應(yīng)通常是在含水的乙醇溶劑中，在碳酸鈉和四(三苯基膦)鈀存在下，在大約回流溫度下進(jìn)行。
通式(6)的化合物能夠按下述方式形成。首先，通式(5)的化合物與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和雙-(1-氰基-1-氮雜)環(huán)己烷在四氯化碳中反應(yīng)和回流大約8小時(shí)，在大約1，2和4小時(shí)添加附加部分的引發(fā)劑。在溶劑蒸發(fā)后，這一反應(yīng)的產(chǎn)物與三乙基銨氰化物在二氯甲烷中在大約室溫下反應(yīng)，形成通式(6)的化合物。
通式(6)的化合物在乙醇中的溶液用氯化氫飽和，隨后讓混合物回流和然后在鹽酸水溶液中加熱，得到通式(7)的化合物。
在前一步驟中形成的通式(7)的化合物能夠按下述方式轉(zhuǎn)化成通式IA的化合物。首先，通式(7)的化合物與通式R2R1NH的適宜化合物和N-乙基-N-二甲氨基丙基碳化二亞胺(EDAC)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。合適堿的例子是選自三烷基胺，堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽的那些。這一反應(yīng)典型地是在溶劑如乙腈，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在大約室溫到大約100℃的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下進(jìn)行。優(yōu)選，該反應(yīng)是在催化添加劑如N-羥基琥珀酰亞胺或羥基苯并三唑存在下進(jìn)行。
前述反應(yīng)的產(chǎn)物然后使用由所屬領(lǐng)域中技術(shù)人節(jié)熟知的方法來(lái)還原。例如，該還原反應(yīng)能夠使用氫化鋰鋁在四氫呋喃中的溶液，有或沒(méi)有氯化鋁，或使用硼烷甲基硫化物在四氫呋喃中的溶液，在大約-78℃到大約0℃的溫度下，優(yōu)選在大約-70℃下來(lái)進(jìn)行，得到通式IA的所需化合物。
參考反應(yīng)歷程2，該通式(8)的化合物與四丁銨三溴化合物在1，2-二氯乙烷中在大約室溫下反應(yīng)。這一反應(yīng)的產(chǎn)物然后與芐基溴和碳酸鉀在溶劑如乙腈中，在大約該反應(yīng)混合物的回流溫度下反應(yīng)，形成通式(9)的化合物。
通式(9)的化合物然后通過(guò)以上在反應(yīng)歷程1中對(duì)于制備通式(3)的硼酸衍生物所描述的程序被轉(zhuǎn)化成1-芐氧基-萘-4-硼酸。
1-芐氧基-萘-4-硼酸與通式(10)的化合物在乙醇溶劑中，在碳酸鈉和四(三苯基膦)鈀存在下，在大約該反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(11)的化合物。
通式(11)的化合物能夠使用下面的兩步方法被轉(zhuǎn)化成通式(3)的化合物。通式(11)的化合物與甲酸銨和10％鈀/碳在乙醇溶劑中，在大約該反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到與具有通式(11)的化合物類似的化合物，其中通式(11)的芐氧基被羥基替代。然后由以上羥基衍生物與乙酸2-溴乙基酯和碳酸鉀在乙腈中，在大約該反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)形成通式(12)的化合物。
通式(12)的化合物的堿水解，隨后與N-乙基-N-3-二甲基氨基丙基碳化二亞胺(EDAC)和具有通式R1R2NH的適宜化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(13)的所需化合物。該堿水解典型地通過(guò)使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物在THF、甲醇和水的混合物中在大約室溫下進(jìn)行。與R1R2NH和EDAC的反應(yīng)一般是通過(guò)使用以上在反應(yīng)歷程1中對(duì)于從通式(7)的那些化合物制備通式IA化合物所描述的程序來(lái)進(jìn)行。
通式(13)的化合物能夠按下述方法被轉(zhuǎn)化成通式IB的所需化合物。通式(13)的化合物被還原成其中羰基被亞甲基替代的相應(yīng)化合物，在此之后除去2，5-二甲基吡咯基保護(hù)基團(tuán)。該還原反應(yīng)能夠使用所屬領(lǐng)域中技術(shù)人節(jié)周知的方法-例如使用在四氫呋喃中的氫化鋰鋁，有或沒(méi)有氯化鋁，或使用在四氫呋喃中的硼烷甲基硫化物，在大約-78℃到大約0℃的溫度下，優(yōu)選在大約-70℃下來(lái)進(jìn)行。
2，5-二甲基吡咯基保護(hù)基的除去能夠通過(guò)與鹽酸羥胺反應(yīng)來(lái)完成。這一反應(yīng)通常是在醇或含水的醇溶劑中，在從大約室溫到大約反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約該回流溫度下，進(jìn)行大約8到大約72小時(shí)。
等同于通式IB的那些化合物但環(huán)A不是苯并的通式I化合物能夠按類似方式，用與通式(8)化合物類似的適宜化合物開(kāi)始來(lái)制備，其中通式(8)的未取代苯并環(huán)被在環(huán)A的定義中的不是苯并的環(huán)所替代。
參見(jiàn)反應(yīng)歷程3，已知的1-氟萘(14)用溴在乙酸中在從大約室溫到大約反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下溴化大約1到大約48小時(shí)，該溴化物在干燥四氫呋喃(THF)中被冷卻至大約-70℃，然后向其添加正丁基鋰的溶液。所獲得的溶液然后用硼酸三乙酯處理，讓其升至室溫以形成通式(15)的化合物。通式(15)的化合物是與通式(4)的化合物反應(yīng)而形成通式(16)的化合物。這一反應(yīng)通常是在含水的乙醇溶劑中，在碳酸鈉和四(三苯基膦)鈀存在下，在大約回流溫度下進(jìn)行。通式(16)的化合物然后用從通式HO(CH2)nNR1R2的化合物制備的堿金屬醇鹽和氫化鈉在極性溶劑如二甲基甲酰胺中，在從室溫到140℃的溫度下處理大約1到大約48小時(shí)。這一反應(yīng)生產(chǎn)出通式(17)的相應(yīng)化合物，它然后通過(guò)與鹽酸羥胺反應(yīng)被解除封閉，除去了2，5-二甲基吡咯基保護(hù)基。這一反應(yīng)通常是在醇或含水的醇溶劑中，在從大約室溫到大約反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約該回流溫度下，進(jìn)行大約8到大約72小時(shí)。
等同于通式IA和IB的那些化合物但環(huán)A不是苯并的通式I化合物能夠按類似方式，用與通式(2)、(8)和(14)的那些化合物類似的適宜起始原料，分別在反應(yīng)歷程1、2和3中制備，其中此類起始原料的未取代苯并環(huán)被在環(huán)A的定義中的不是苯并的環(huán)所替代。
沒(méi)有具體地在前面的試驗(yàn)部分中描述的通式I的其它化合物的制備能夠使用由所屬領(lǐng)域中技術(shù)人節(jié)熟知的那些反應(yīng)的結(jié)合來(lái)完成。
在以上討論或說(shuō)明的那些反應(yīng)中的每一個(gè)中，壓力不是關(guān)鍵的，除非另有說(shuō)明。從大約0.5大氣壓到大約5大氣壓的壓力通常是可接受的，和環(huán)境壓力，即大約1個(gè)大氣壓，因?yàn)榉奖愣莾?yōu)選的。
通式II的化合物和它們的可藥用鹽能夠按照在已出版的PCT專利申請(qǐng)WO 97/36871中所述來(lái)制備，它指定美國(guó)和在1997年10月9日出版。前述申請(qǐng)以其全部?jī)?nèi)容被引入本文供參考。
通式II的化合物和它們的可藥用鹽能夠按照下面所述和按照在John A.Lowe，III的US臨時(shí)專利申請(qǐng)60/057739(標(biāo)題為“Phenylpyridin-2-yl-amine Derivatives”，1997年8月28日提出)中和在相關(guān)的世界專利申請(qǐng)WO 99/11620(1999年3月11日出版)中所述來(lái)制備。前述專利申請(qǐng)以其全部?jī)?nèi)容被引入本文供參考。
下面的反應(yīng)歷程4和5用于說(shuō)明制備通式III的化合物的方法。
反應(yīng)歷程4
反應(yīng)歷程4續(xù)
反應(yīng)歷程5 (X＝CH2)
參見(jiàn)反應(yīng)歷程4，通式(18)的化合物與通式CHR3R4Br或CHR2R4I的化合物和碳酸鉀在溶劑如乙腈中，在大約該反應(yīng)混合物的回流溫度下反應(yīng)，將通式(18)的羥基轉(zhuǎn)化成具有通式-OCHR3R4的基團(tuán)。所獲得的化合物然后在大約室溫下，在10％鈀/碳存在下，在乙醇溶劑中通過(guò)使用氫氣來(lái)還原，形成了3-OCHR3R4-4-氨基甲苯，它然后與亞硝酸鈉和溴化亞銅在濃硫酸中反應(yīng)形成了3-OCHR3R4-4-溴甲苯。
在前述反應(yīng)中生產(chǎn)的3-OCHR3R4-4-溴甲苯然后在干燥四氫呋喃(THF)中被冷卻至約-70℃，向其添加正丁基鋰的溶液。所獲得的溶液然后用硼酸三乙酯處理，讓其升至室溫以形成通式(19)的化合物。
通式(19)的化合物與通式(20)的化合物反應(yīng)而形成通式(21)的化合物。這一反應(yīng)通常是在含水的乙醇溶劑中，在碳酸鈉和四(三苯基膦)鈀存在下，在反應(yīng)混合物的大約回流溫度下進(jìn)行。
通式(23)的化合物能夠按下述方式形成。首先，通式(21)的化合物與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和雙-(1-氰基-1-氮雜)環(huán)己烷(通式(22))在四氯化碳中反應(yīng)和回流大約8小時(shí)，在大約1，2和4小時(shí)添加附加部分的引發(fā)劑。在溶劑蒸發(fā)后，這一反應(yīng)的產(chǎn)物與三乙基銨氰化物在二氯甲烷中在大約室溫下反應(yīng)，形成通式(23)的化合物。
通式(23)的化合物在乙醇中的溶液用氯化氫飽和，隨后讓混合物回流和然后在鹽酸水溶液中加熱，得到通式(24)的化合物。通式VIII的化合物的水解反應(yīng)得到通式(25)的相應(yīng)化合物。該堿水解典型地通過(guò)使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物在乙醇和水的混合物中在從大約室溫到大約該溶劑的回流溫度之間的溫度下來(lái)進(jìn)行。
在前一步驟中形成的通式(25)的化合物能夠按下述方式轉(zhuǎn)化成通式III的化合物(其中X是CH2)。首先，通式(25)的化合物與通式R2R1NH的適宜化合物和N-乙基-N-二甲氨基丙基碳化二亞胺(EDAC)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。合適堿的例子是選自三烷基胺，堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽的那些。這一反應(yīng)典型地是在溶劑如乙腈，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在大約室溫到大約100℃的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下進(jìn)行。優(yōu)選，該反應(yīng)是在催化添加劑如N-羥基琥珀酰亞胺或羥基苯并三唑存在下進(jìn)行。
前述反應(yīng)的產(chǎn)物然后使用由所屬領(lǐng)域中技術(shù)人節(jié)熟知的方法來(lái)還原。例如，該還原反應(yīng)能夠使用在四氫呋喃中的氫化鋰鋁，有或沒(méi)有氯化鋁，或使用在四氫呋喃中的硼烷甲基硫化物，在大約-78℃到大約0℃的溫度下，優(yōu)選在大約-70℃下來(lái)進(jìn)行，得到通式III的所需化合物(其中X是CH2)。
參見(jiàn)反應(yīng)歷程5，4-溴-3-氟代甲苯首先轉(zhuǎn)化成硼酸衍生物，然后按照下面方式偶合到6-溴-2-(叔丁基羰基氨基)吡啶上而形成通式(26)的化合物。鹵素-金屬互換反應(yīng)是在四氫呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷，己烷或另一合適的醚或烴熔劑中，在-100℃到大約室溫之間的溫度下，通過(guò)使用丁基鋰或另一合適的烷基鋰試劑對(duì)3-氟-4-溴甲苯來(lái)進(jìn)行的，隨后在大約-100℃至大約回流溫度之間的溫度下與硼酸三酯如三乙基或三異丙基的硼酸酯反應(yīng)大約1到大約48小時(shí)。該中間體硼酸衍生物然后在含水的乙醇溶劑中，在碳酸鈉和四(三苯基膦)鈀存在下，在反應(yīng)混合物的回流溫度下，通過(guò)使用6-溴-2-(叔丁基羰基氨基)吡啶作為偶合伙伴而被轉(zhuǎn)化成通式(26)的化合物。通式(26)的化合物通過(guò)在從大約室溫至大約回流溫度之間的溫度下經(jīng)過(guò)大約5分鐘至大約5小時(shí)的時(shí)間用合適的醇鹽(它是在溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二噁烷中形成的)和金屬氫化物如氫化鈉置換醇中的氟基而被轉(zhuǎn)化成通式(27)的化合物。與通式(26)的化合物的該反應(yīng)是在這一反應(yīng)體系中在從室溫至大約回流溫度之間的溫度下進(jìn)行大約1小時(shí)到大約48小時(shí)。
然后按照下述方式將通式(27)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(25)的相應(yīng)化合物。首先，通式(27)的化合物與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和雙-(1-氰基-1-氮雜)-環(huán)己烷(在反應(yīng)歷程4中的通式(22))在四氯化碳中反應(yīng)和回流大約8小時(shí)，在大約1，2和4小時(shí)之后添加附加部分的引發(fā)劑，來(lái)將該化合物的甲基溴化。在溶劑蒸發(fā)后，這一反應(yīng)的產(chǎn)物與三乙基銨氰化物在二氯甲烷中在大約室溫下反應(yīng)，形成了其中溴取代基被氰基取代的相應(yīng)化合物。所獲得的氰基衍生物然后被水解，形成通式(25)的相應(yīng)化合物。該堿水解典型地通過(guò)使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物在乙醇和水的混合物中在從大約室溫到大約該溶劑的回流溫度之間的溫度下來(lái)進(jìn)行。
在前一步驟中形成的通式(25)的化合物能夠按下述方式轉(zhuǎn)化成通式I的化合物。首先，通式(25)的化合物與通式R2R1NH的適宜化合物和N-乙基-N-二甲氨基丙基碳化二亞胺(EDAC)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。合適堿的例子是選自三烷基胺，堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽的那些。這一反應(yīng)典型地是在溶劑如乙腈，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在大約室溫到大約100℃的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下進(jìn)行。優(yōu)選，該反應(yīng)是在催化添加劑如N-羥基琥珀酰亞胺或羥基苯并三唑存在下進(jìn)行。
前述反應(yīng)的產(chǎn)物然后通過(guò)使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人節(jié)熟知的方法被還原，得到通式III的所需化合物(其中X是CH2)。例如，該還原反應(yīng)能夠使用在四氫呋喃中的氫化鋰鋁，有或沒(méi)有氯化鋁，或使用在四氫呋喃中的硼烷甲基硫化物，在大約-78℃到大約0℃的溫度下，優(yōu)選在大約-70℃下來(lái)進(jìn)行。
其中X是CHOH的通式III的化合物能夠通過(guò)使用與在本申請(qǐng)的實(shí)施例1中所述類似的程序來(lái)制備。其中X是5節(jié)或6節(jié)飽和環(huán)的一部分的通式I的化合物可通過(guò)使用與在實(shí)施例2中所述類似的程序來(lái)制備。
用于反應(yīng)歷程4和5的程序中的起始原料是可以商購(gòu)的，現(xiàn)有技術(shù)中已知的或容易由所屬領(lǐng)域的那些技術(shù)人節(jié)熟悉的方法從已知化合物獲得的。
沒(méi)有具體地在前面的試驗(yàn)部分中描述的通式III的其它化合物的制備能夠使用由所屬領(lǐng)域中技術(shù)人節(jié)熟知的那些反應(yīng)的結(jié)合來(lái)完成。
在以上討論或說(shuō)明的那些反應(yīng)中的每一個(gè)中，壓力不是關(guān)鍵的，除非另有說(shuō)明。從大約0.5大氣壓到大約5大氣壓的壓力通常是可接受的，和環(huán)境壓力，即大約1個(gè)大氣壓，因?yàn)榉奖愣莾?yōu)選的。
通式IV的化合物和它們的可藥用鹽能夠按照在世界專利申請(qǐng)WO98/34919(標(biāo)題為“4-氨基-(2-取代的-4-苯氧基)-取代的-吡啶”，1998年8月13日出版)和US臨時(shí)地申請(qǐng)60/037533(1997年2月10日提出，該國(guó)際專利申請(qǐng)要求了該申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán))中所述來(lái)制備。前述專利申請(qǐng)以其全部?jī)?nèi)容被引入本文供參考。
下面的反應(yīng)歷程6-14用于說(shuō)明制備通式IV的化合物的方法。
反應(yīng)歷程6
反應(yīng)歷程6續(xù)
反應(yīng)歷程7
反應(yīng)歷程8
反應(yīng)歷程9
反應(yīng)歷程10
反應(yīng)歷程11
反應(yīng)歷程12
反應(yīng)歷程12續(xù)
反應(yīng)歷程13
反應(yīng)歷程14
反應(yīng)歷程6說(shuō)明了制備其中G是氫，R1是-OR或其中R是(C1-C6)烷基和R2是氫的通式I的化合物的方法。這些化合物在反應(yīng)歷程I中稱作通式“IA”的化合物。
參見(jiàn)反應(yīng)歷程6，該通式(28)的化合物與過(guò)量的碳酸鉀和-個(gè)當(dāng)量的甲苯磺酰氯在丙酮中，在從大約0℃至大約80℃之間的溫度下，優(yōu)選在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。其中R是(C1-C6)烷基和X是碘，氯或溴的通式RX的化合物然后被加入到反應(yīng)混合物中，然后讓該混合物在從大約0℃至大約80℃之間的溫度下，優(yōu)選在混合物的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。這一反應(yīng)得到通式(29)的化合物。通式(29)的化合物然后通過(guò)使用水作為溶劑，與乙醇中的氫氧化鉀進(jìn)行反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成通式(30)的相應(yīng)化合物。這一反應(yīng)能夠在從大約室溫至大約反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，該反應(yīng)混合物被加熱至回流，在該溫度下反應(yīng)。
通式(30)的化合物然后與碳酸鉀和芐基溴在丙酮中，在從大約室溫至大約80℃之間的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，形成了通式(31)的相應(yīng)化合物。優(yōu)選地，該反應(yīng)是在大約該回流溫度下進(jìn)行。所獲得的通式(31)的化合物與丁基鋰在四氫呋喃(THF)中在大約-78℃下反應(yīng)，隨后添加硼酸三乙酯和讓該反應(yīng)混合物升至環(huán)境溫度，得到通式(32)的相應(yīng)苯基硼酸衍生物。
通式(32)的苯基硼酸衍生物與2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(33)，碳酸鈉和四(三苯基膦)鈀(O)在乙醇/水或THF/水中，在從大約室溫到大約該反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約該回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(34)的相應(yīng)化合物。另外，通式(33)的反應(yīng)物然后用下式的另一種化合物代替
其中P是氮保護(hù)基團(tuán)如三苯甲基，乙?；?，芐基，三甲基乙酰基，叔丁氧基羰基，芐基氧基羰基，三氯乙基氧基羰基或另一適宜的氮保護(hù)基團(tuán)，和其中鍵接于該被保護(hù)的氮上的氫是不存在的，當(dāng)P是與受保護(hù)的氮形成環(huán)的保護(hù)基團(tuán)時(shí)，與P＝2，5-二甲基吡咯基的情況一樣。此類保護(hù)基是所屬領(lǐng)域中技術(shù)人節(jié)眾所周知的。通式(33A)的上述化合物是可以商購(gòu)的，是科學(xué)文獻(xiàn)中已知的或容易通過(guò)使用眾所周知的方法和試劑制備的。
通過(guò)讓通式(34)的化合物與甲酸銨在水或低級(jí)醇溶劑中或在一種或多種這些溶劑的混合物中，在從大約室溫至大約該反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從該化合物中除去芐基取代基。這一反應(yīng)優(yōu)選是在大約20％四氫氧化鈀/碳的存在下在回流溫度下進(jìn)行。通過(guò)讓所獲得的通式(35)的化合物與羥胺在從水、低級(jí)醇和這些溶劑的混合物中選擇的溶劑中，在從大約室溫至大約溶劑的回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，將通式(35)的化合物轉(zhuǎn)化成通式IVA的所需化合物。
反應(yīng)歷程6的程序也能夠用于制造其中R1和R2不是在以上所說(shuō)明的和不是在該反應(yīng)歷程中所描繪的通式IV的化合物。這能夠通過(guò)使用下式的化合物 作為起始原料和然后進(jìn)行如以上所述的系列反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，這些反應(yīng)在反應(yīng)歷程6中表示為反應(yīng)(30)→(31)→(32)→(33)→(34)→(35)→(IVA)。
反應(yīng)歷程7說(shuō)明了從其中G是氫的通式IV的化合物制備其中G不是氫的通式IV的相應(yīng)化合物的方法。
參見(jiàn)反應(yīng)歷程7，通過(guò)讓通式IVA的化合物與其中X是碘，氯或溴，和G是CH2CH2NR3R4的通式GX的化合物，和碳酸鉀在二甲基甲酰胺(DMF)或丙酮中，在從大約室溫至大約混合物的回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，能夠?qū)⑼ㄊ絀VA的化合物轉(zhuǎn)化成通式IVC的相應(yīng)化合物。如反應(yīng)歷程7中所示，通過(guò)首先制備通式IVB的相應(yīng)化合物，然后(如果需要的話)將它們轉(zhuǎn)化成通式IVC的相應(yīng)化合物，也能夠形成通式IVC的化合物。通過(guò)讓通式IVA的相應(yīng)化合物與其中X如以上所定義和G是CH2C(＝O)NR3R4的通式GX的化合物，和碳酸鉀，在DMF或丙酮中，在從大約室溫到大約該反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，能夠形成通式IVB的化合物。這一反應(yīng)也優(yōu)選在大約該回流溫度下進(jìn)行。
通過(guò)讓所獲得的通式IVB的化合物與氫化鋰鋁和氯化鋁在THF溶劑中，或與硼烷在THF中進(jìn)行反應(yīng)，能夠?qū)⒃摶衔镛D(zhuǎn)化成通式IVC的相應(yīng)化合物。還能夠使用其它鋁氫化物還原劑，如二異丁基鋁氫化物。還能夠使用乙硼烷。這一反應(yīng)一般能夠在從室溫至大約該反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行。其它適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄆ渌袡C(jī)醚如乙醚，二噁烷和甘醇二甲醚。THF是優(yōu)選的溶劑。
反應(yīng)歷程8說(shuō)明了如何能夠制備在反應(yīng)歷程6的過(guò)程中描繪過(guò)的具有不同取代基R1和R2的通式IV的化合物。利用與反應(yīng)歷程6中所描繪的方法相類似的方法制備此類化合物，例外的是在化合物(32)的合成上使用的反應(yīng)歷程6的過(guò)程能夠用反應(yīng)歷程8中描繪的那些代替。具體地說(shuō)，參見(jiàn)反應(yīng)歷程8，按照與反應(yīng)歷程(6)中的從通式(31)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(32)的那些化合物的過(guò)程相類似的方式，當(dāng)R2是氫和R1是在鄰位的氟時(shí)，通式(36)的化合物被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的苯基硼酸。所獲得的苯基硼酸衍生物在反應(yīng)歷程8中稱作化合物(32A)。類似地，如反應(yīng)歷程8中所示，按照與反應(yīng)歷程6中的從通式(31)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(32)的化合物的方式相類似的方式，其中R1和R2都是甲基和都在吡啶環(huán)的鄰位上的通式IV的化合物可通過(guò)將通式(37)的化合物(如反應(yīng)歷程8中所示)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的苯基硼酸衍生物(表示為化合物(32B))來(lái)制備。然后通過(guò)使用與反應(yīng)歷程6中所示類似的程序，將通式(32A)和(32B)的化合物轉(zhuǎn)變成通式IV的所需相應(yīng)化合物。
反應(yīng)歷程9舉例說(shuō)明了制備其中G是NR3R4和NR3R4形成N-甲基吡咯烷啉-2-基環(huán)的通式IV的化合物的方法。能夠按照類似方式，能夠制備其中G是NR3R4和NR3R4形成另一種含氮環(huán)的通式IV的化合物。參見(jiàn)反應(yīng)歷程9，通式IVD的化合物與甲烷磺?；趸?吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯反應(yīng)形成通式(38)的化合物。其它氮保護(hù)基團(tuán)如-C(＝O)CCH2C6H5和COO(其中R是芐基，苯基，叔丁基或類似基團(tuán))能夠用于保護(hù)該吡咯烷氮。同時(shí)，該甲磺酸根離去基團(tuán)能夠用另-適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)替代。優(yōu)選，將催化量的碘化四丁銨(TBAI)加入到該反應(yīng)混合物中。這一烷基化反應(yīng)典型地是在堿金屬醇鹽，優(yōu)選叔丁醇鉀存在下，在高沸點(diǎn)的極性有機(jī)溶劑如二甲亞砜(DMSO)或DMF，優(yōu)選DMSO中進(jìn)行。該反應(yīng)溫度能夠是在大約50℃至大約100℃范圍內(nèi)，和優(yōu)選是大約100℃。
通式XII的化合物的還原反應(yīng)得到通式IVF的相應(yīng)化合物。這一還原反應(yīng)優(yōu)選是通過(guò)使用氫化鋰鋁作為還原劑和四氫呋喃(THF)或另一有機(jī)醚(例如，乙醚或甘醇二甲醚)作為溶劑來(lái)進(jìn)行的。還能夠使用其它鋁氫化物還原劑，如二異丁基鋁氫化物。還能夠使用乙硼烷。前述反應(yīng)一般是在從大約室溫至大約該反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下進(jìn)行。
如反應(yīng)歷程10中所示，通式IVD的化合物用1-(2-氯乙基)-吡咯烷的烷基化得到了通式IVE的化合物。這一反應(yīng)通常是在堿如碳酸銫，碳酸鉀或碳酸鈉，優(yōu)選碳酸銫存在下，在溶劑如丙酮，DMSO或乙腈，優(yōu)選丙酮中，在從大約室溫至大約回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下進(jìn)行。
其中NR3R4不形成環(huán)的通式IV的化合物也能夠通過(guò)反應(yīng)歷程10中說(shuō)明的和以上對(duì)于通式IVE的化合物的形成所描述的方法來(lái)制備。在反應(yīng)歷程5中描繪的結(jié)構(gòu)式IVG包括此類化合物。
反應(yīng)歷程11說(shuō)明了制備用于以上反應(yīng)歷程6和8中描述的合成反應(yīng)中的苯硼酸中間體的方法，其中苯硼酸的苯環(huán)含有環(huán)烷基取代基。此類中間體能夠用于反應(yīng)歷程6和8的方法中形成其中R1和R2中一個(gè)或兩個(gè)是環(huán)烷基基的通式IV的化合物。參見(jiàn)反應(yīng)歷程11，通式(39)的化合物在金屬鎂存在下，在THF或乙醚中回流大約8小時(shí)，在此之后將環(huán)丁酮加入到反應(yīng)混合物中。這一反應(yīng)得到通式(40)的化合物。使用例如氫氣和10％鈀/碳，在低級(jí)醇溶劑如乙醇中，在大約室溫的溫度下，通式(40)的化合物的還原反應(yīng)得到了通式(41)的相應(yīng)化合物。
在堿如鉀，銫或鈉的碳酸鹽存在下，在溶劑如丙酮，二氯乙烷，氯仿或二氯甲烷中，在從大約室溫至大約反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下，通式(41)的化合物與芐基溴的反應(yīng)得到了通式(42)的相應(yīng)化合物。
在以上步驟中形成的通式(42)的化合物然后通過(guò)與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)和硅膠在氯化烴溶劑如四氯化碳，二氯甲烷或氯仿中反應(yīng)而被溴化。這一反應(yīng)典型地在室溫下進(jìn)行。按照下述方式將在這一反應(yīng)中產(chǎn)生的通式(43)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(44)的苯硼酸衍生物。首先，通式(43)的化合物在溶劑如THF中被冷卻到大約-78℃到大約-70℃的溫度，在此之后添加正丁基鋰。在攪拌該反應(yīng)混合物大約1小時(shí)后，添加硼酸三乙酯和混合物被攪拌例外1-3小時(shí)。苯硼酸中間體然后通過(guò)所屬領(lǐng)域中的技術(shù)人節(jié)已知的方法來(lái)分離(例如，用氯化銨驟冷，添加水，然后添加濃鹽酸，和用乙酸乙酯萃取)。
反應(yīng)歷程12舉例說(shuō)明了制備其中G是鏈烯基的通式IV的化合物和其中G是氫和R2是烷基或鏈烯基的通式IV的化合物的方法。參見(jiàn)反應(yīng)歷程12，通過(guò)使用與在反應(yīng)歷程11中用于將通式IVD的化合物轉(zhuǎn)化成通式IVG的化合物的反應(yīng)類似的烷基化反應(yīng)，將通式IVA的化合物轉(zhuǎn)化成具有通式IVH的相應(yīng)化合物。將所獲得的通式IVH的化合物加熱至大約230℃，得到了通式IVJ和IVK的相應(yīng)化合物。通過(guò)使用所屬領(lǐng)域中技術(shù)人節(jié)熟知的方法(例如使用大約50磅/平方英寸的在乙醇中的氫氣，在10％鈀/碳存在下，在大約室溫下)，通式IVJ和IVK的化合物的氫化得到了分別具有通式IVL和IVM的相應(yīng)烷基衍生物。通過(guò)使用在反應(yīng)歷程7、9和10中描述的烷基化方法中的任何一種方法和合適的烷基化劑，通式IVL和IVM(其中G是氫)的化合物的烷基化得到了其中G不是氫的相應(yīng)所需化合物。
反應(yīng)歷程13說(shuō)明制備其中G是NR3R4(C0-C4)烷基的通式IV的化合物的另一種方法。參見(jiàn)反應(yīng)歷程13，通式(45)的化合物與溴在乙酸中在大約0℃至大約60℃的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下進(jìn)行反應(yīng)。這一反應(yīng)產(chǎn)生了在氟取代基的對(duì)位有溴取代基的相應(yīng)化合物，然后按照以上對(duì)于通式(32)(反應(yīng)歷程6)和(44)(反應(yīng)歷程11)的化合物的合成所描述的方法，被轉(zhuǎn)化成通式(46)的相應(yīng)硼酸衍生物。
按照以上對(duì)于通式(34)的化合物的合成所描述的方法(反應(yīng)歷程6)，2，5-二甲基吡咯基保護(hù)基的加成得到了通式(47)的相應(yīng)化合物。通式(47)的化合物然后與通式R3R4NOH的化合物和堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)在極性有機(jī)溶劑如DMF或DMSO(優(yōu)選DMF)中，在約50℃和約110℃之間的溫度下，優(yōu)選在約100℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)形成了一種化合物，它等同于通式IVN的相應(yīng)所需化合物，但存在2，5-二甲基吡咯基保護(hù)基。按照以上對(duì)于通式IVA的化合物的制備所描述的方法(反應(yīng)歷程6)，保護(hù)基的除去得到了通式IVN的所需化合物。
反應(yīng)歷程14說(shuō)明了合成其中G是任選被取代的吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基基團(tuán)的通式I的化合物的方法。參見(jiàn)反應(yīng)歷程14，通式IVA的化合物與下式的化合物 三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯或另一種水溶性偶氮二羧酸酯在THF中在標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobo反應(yīng)條件進(jìn)行反應(yīng)。典型地，該反應(yīng)物在大約0℃下混合，然后升至室溫。(如果在通式IVP的最終產(chǎn)物中需要在吡咯烷氮上除甲基以外的烷基取代基，這可通過(guò)用通式-C(＝O)R的基團(tuán)取代通式(49)的BOC基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中R是所需烷基)。
在以上反應(yīng)中形成的通式(48)的化合物(或相應(yīng)的-C(＝O)R保護(hù)的化合物)通過(guò)還原而能夠轉(zhuǎn)化成具有通式IVP的所需產(chǎn)物(或其中在結(jié)構(gòu)式IVP中描繪的甲基取代基被另一種烷基替代的類似化合物)。這一反應(yīng)能夠通過(guò)將前一步驟的產(chǎn)物與氫化鋰鋁和氯化鋁在THF中或與硼烷在THF中進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)施，按照以上對(duì)于通式IVC的化合物的形成所描述的方法。
其中在通式IVP的吡咯烷氮上的烷基取代基被氫代替的通式IV的相應(yīng)化合物能夠通過(guò)讓通式(48)的化合物或通式(48)的烷基類似物(如以上所述)與三氟乙酸或鹽酸在溶劑如二噁烷，或醚，優(yōu)選二噁烷中，在從大約0℃到大約該反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約該回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)獲得。
在反應(yīng)歷程6-14的程序中使用的該起始原料(它的合成沒(méi)有在以上描述過(guò))是可以商購(gòu)的，現(xiàn)有技術(shù)中已知的或容易通過(guò)使用在所屬領(lǐng)域中那些技術(shù)人節(jié)熟知的方法從已知化合物獲得的。
沒(méi)有具體地在前面的試驗(yàn)部分中描述的通式IV的其它化合物的制備能夠使用由所屬領(lǐng)域中技術(shù)人節(jié)熟知的那些反應(yīng)的結(jié)合來(lái)完成。
在以上討論或說(shuō)明的那些反應(yīng)中的每一個(gè)中，壓力不是關(guān)鍵的，除非另有說(shuō)明。從大約0.5大氣壓到大約5大氣壓的壓力通常是可接受的，和環(huán)境壓力，即大約1個(gè)大氣壓，因?yàn)榉奖愣莾?yōu)選的。
通式V的化合物和它們的可藥用鹽能夠按照在世界專利申請(qǐng)WO 98/24766(標(biāo)題為“衍生物”，1998年6月11日出版)和1996年12月6日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)No.60/032793(前一申請(qǐng)要求了后一申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán))中所述來(lái)制備。前述專利申請(qǐng)以其全部?jī)?nèi)容被引入本文供參考。
下面的反應(yīng)歷程15-19說(shuō)明制備通式V的化合物的方法。
反應(yīng)歷程15 G＝B
反應(yīng)歷程16
反應(yīng)歷程17 G＝A，X＝Nn＝1，q＝1，Y芐基反應(yīng)歷程18 G＝A，q＝1X＝CH，Y＝NR3R4
反應(yīng)歷程19 G＝A，q＝0，X＝NY＝H
用于反應(yīng)歷程15-19的程序中的起始原料是可以商購(gòu)的，現(xiàn)有技術(shù)中已知的或容易使用所屬領(lǐng)域的那些技術(shù)人節(jié)熟悉的方法從已知化合物獲得的。
參見(jiàn)反應(yīng)歷程15，化合物(50)是由1，4-二溴苯與有機(jī)鋰試劑(優(yōu)選丁基鋰)在-100℃至大約0℃的溫度下反應(yīng)，隨后在大約0℃到大約50℃的溫度下在醚溶劑(優(yōu)選乙醚)中經(jīng)過(guò)大約1-24小時(shí)加成到2-(2，5-二甲基吡咯基)-吡啶上來(lái)制備?；衔?51)是使用鈀型催化劑，鈀-O或鈀-II氧化態(tài)，典型地具有膦配位體，優(yōu)選四-(三苯基膦)鈀，由(50)與通式p-OHC(CH2)m-2(C6H3R1R2)B(OH)2的硼酸衍生物在由醇(優(yōu)選乙醇)組成的、任選混有水和鹵代烴的溶劑中，在從大約25℃到大約150℃之間的溫度下反應(yīng)大約1-24小時(shí)來(lái)制備的。
化合物(52)是由(51)與甲苯磺?；纂淘谑宥〈尖浐鸵掖即嬖谙?，在醚溶劑如1，2-二甲氧基乙烷中，在大約-100℃到大約100℃之間的溫度下反應(yīng)大約1-24小時(shí)來(lái)制備?；衔?53)是通過(guò)使用堿金屬氫氧化物在含水的醇類溶劑如含水乙醇中，在大約25℃-大約125℃之間的溫度下，經(jīng)過(guò)大約30分鐘到48小時(shí)由腈的堿水解從(52)制備。化合物(54)是通過(guò)與通式R3R4NH的氨、伯胺或仲胺的脫水偶合反應(yīng)從(53)制備，該反應(yīng)是利用脫水劑如碳化二亞胺，例如N-乙基-N-(二甲氨基丙基)碳化二亞胺，在溶劑(它是鹵代烴或N，N-二烷基酰胺如二甲基甲酰胺)中，在大約0℃-大約100℃之間的溫度下經(jīng)過(guò)大約1-48小時(shí)來(lái)進(jìn)行的?；衔?55)是使用鹽酸羥胺，在含水的或含醇的溶劑中，優(yōu)選在含水的乙醇中，在大約25℃-大約100℃的溫度下，經(jīng)過(guò)大約1-48小時(shí)進(jìn)行去封閉從(54)制備，并包括通過(guò)與三氟乙酸或相關(guān)的多鹵化乙酸或氣態(tài)氫鹵化物如HCl，在鹵代烴、醚溶劑或乙酸乙酯中，在大約-70℃-大約100℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)大約10分鐘到24小時(shí)，對(duì)保護(hù)基如丁氧基羰基實(shí)施去封閉。
在反應(yīng)歷程15中的最終化合物VB(其中G＝B)是通過(guò)用硼烷，三烷基硼烷，鋁烷或氫化鋰鋁在醚溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在大約-100℃-大約100℃的溫度下，經(jīng)過(guò)大約30分鐘到24小時(shí)，和任選使用氟化銫和堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽在含水的醇溶劑中，在大約25℃-大約125℃的溫度下經(jīng)過(guò)1-72小時(shí)，將(55)還原來(lái)制備的。
參見(jiàn)反應(yīng)歷程16，化合物(56)是通過(guò)(50)與3-吡啶基硼酸和具有典型由三烷基或三芳基膦組成的配位體的處于鈀-O或鈀-II氧化態(tài)的鈀催化劑如四-(三苯基膦)鈀，在含水的醇溶劑中在大約25℃-大約125℃的溫度下反應(yīng)大約1-48小時(shí)來(lái)制備的?；衔?57)是通過(guò)在醚、醇、含水的醇或二烷基胺型溶劑如二甲基甲酰胺中，在大約0℃-大約125℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約30分鐘到72小時(shí)的時(shí)間用烷基或芳烷基鹵或磺酸酯對(duì)(56)加以烷基化，然后在醚、醇、或含水的醇溶劑中，典型在甲醇中，在大約0℃-大約125℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約1-72小時(shí)用硼氫化物-或氫化鋁-型試劑如硼氫化鈉加以還原來(lái)制備的。在反應(yīng)歷程作的終產(chǎn)物，化合物VA-a，其中G＝A，n＝1，和q＝0，是通過(guò)在醇或含水的醇溶劑中，典型在含水的乙醇中，在大約25℃-大約125℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約1-72小時(shí)用鹽酸羥胺進(jìn)行去封閉來(lái)從(57)制備的。
在反應(yīng)歷程16的方法中，在通式(57)和Va-a中Y的優(yōu)選值是芐基。其中Y是芐基的通式VA-a的化合物能夠通過(guò)在貴金屬催化劑如鈀存在下，在醚、鹵代烴、醇或含水的醇溶劑中，在0℃-100℃的溫度下經(jīng)過(guò)30分鐘到24小時(shí)的時(shí)間使用氫或甲酸銨進(jìn)行脫芐基，然后在硼氫化物-試劑如氰基硼氫鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在醚、鹵代烴、醇或含水的醇溶劑中，在0℃-100℃的溫度下經(jīng)過(guò)1-72小時(shí)的時(shí)間用烷基或芳烷基醛進(jìn)行還原胺化，最終被轉(zhuǎn)化成其中Y不是芐基的相應(yīng)化合物。
參見(jiàn)反應(yīng)歷程17，化合物(58)是通過(guò)在醚、鹵代烴、醇或含水的醇中，在大約0℃-大約100℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約1-72小時(shí)的時(shí)間用苯甲醛和硼氫化物型試劑如氰基硼氫鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉對(duì)2-(4-溴苯基甲基)哌啶進(jìn)行還原胺化來(lái)制備的。化合物(59)是通過(guò)化合物(58)與有機(jī)鋰試劑(典型為丁基鋰)反應(yīng)，隨后在大約-70℃-大約100℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約30分鐘到48小時(shí)的時(shí)間在醚溶劑如乙醚中將所獲得的有機(jī)鋰試劑加成到2-(2，5-二甲基吡咯基)-吡啶上來(lái)從化合物(58)制備。在反應(yīng)歷程17中的終產(chǎn)物，IA-b，其中G＝A，n＝1，q＝1和Y是芐基，是通過(guò)在醇或含水的醇溶劑中，典型在含水的乙醇中，在大約25℃-大約125℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約1-72小時(shí)用鹽酸羥胺進(jìn)行去封閉來(lái)從化合物(59)制備的。
通過(guò)使用以上對(duì)于將通式IA-a的化合物轉(zhuǎn)化成其中Y不是芐基的類似化合物所描述的程序，通式IA-b的化合物能夠被轉(zhuǎn)化成其中Y不是芐基的相應(yīng)化合物。
參見(jiàn)反應(yīng)歷程18，化合物(60)是在處于鈀-O或鈀-II氧化態(tài)的具有典型由三烷基或三芳基膦組成的配位體的鈀催化劑如四-(三苯基膦)鈀存在下，在含水的醇溶劑中，在大約25℃-大約125℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約1-48小時(shí)從6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)-吡啶和4-甲?；交鹚嶂苽涞摹；衔?61)然后是通過(guò)在芳族烴、烴或鹵代烴溶劑(優(yōu)選甲苯)中，在大約25℃-大約150℃的溫度下讓化合物(60)與酮或醛的烯胺(典型有嗎啉或吡咯烷烯胺)反應(yīng)大約1-72小時(shí)，然后在貴金屬催化劑如鈀存在下，在醚、鹵代烴、醇或含水的醇溶劑中，在大約0℃-大約100℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約30分鐘到24小時(shí)用氫氣或甲酸銨還原，來(lái)從(60)制備的。在反應(yīng)歷程18中的終產(chǎn)物，通式VA，其中G＝A，q＝1，X＝CH，和Y＝NR3R4，是通過(guò)在硼氫化物型試劑如氰基硼氫鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在醚、鹵代烴、醇或含水的醇溶劑中，在大約0℃-大約100℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約1-72小時(shí)用氨氣、伯胺或仲胺將化合物(61)進(jìn)行還原胺化，隨后在醇或含水的醇溶劑中，典型在含水的乙醇中，在大約25℃-大約125℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約1-72小時(shí)用鹽酸羥胺進(jìn)行去封閉而最終制得。
參見(jiàn)反應(yīng)歷程19，化合物(62)是通過(guò)用乙酸酐或類似的脫水試劑將3-(4-溴苯基)-戊二酸脫水，隨后與芐基胺在烴、芳族烴或鹵代烴溶劑中，在大約25℃-大約180℃的溫度下反應(yīng)大約1-48小時(shí)，接著用乙酸酐或類似的脫水試劑，在大約25℃-大約回流溫度之間的溫度下經(jīng)過(guò)大約1-48小時(shí)的時(shí)間脫水而最終制得?；衔?63)是通過(guò)在醚或烴熔劑中，在大約0℃-大約100℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約30分鐘到48小時(shí)用硼烷、硼烷甲基硫化物、鋁烷或氫化鋰鋁將(64)還原來(lái)制備的?；衔?64)是通過(guò)化合物(63)與有機(jī)鋰試劑(典型為丁基鋰)反應(yīng)，隨后在大約-70℃-大約100℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約30分鐘到48小時(shí)的時(shí)間在醚溶劑如乙醚中將所獲得的有機(jī)鋰試劑加成到2-(2，5-二甲基吡咯基)-吡啶上，來(lái)從化合物(63)制備。在反應(yīng)歷程19中的終產(chǎn)物，VA-a，其中G＝A，Y＝H，q＝0，和X＝N，是通過(guò)在貴金屬催化劑如鈀存在下，在醚、鹵代烴、醇或含水的醇溶劑中，在0℃-100℃的溫度下經(jīng)過(guò)30分鐘到24小時(shí)用氫氣或甲酸銨對(duì)化合物(64)進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，隨后在醇或含水的醇溶劑(典型為含水的乙醇)中，在大約25℃-大約125℃的溫度下經(jīng)過(guò)大約1-72小時(shí)用鹽酸羥胺進(jìn)行去封閉而最終制得。
通過(guò)使用反應(yīng)歷程19的程序所制得的通式VA-d的化合物，能夠在硼氫化物型試劑如氰基硼氫鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在醚、鹵代烴、醇或含水的醇溶劑中，在0℃-100℃的溫度下經(jīng)過(guò)1-72小時(shí)的時(shí)間用烷基或芳烷基醛進(jìn)行還原胺化，而被轉(zhuǎn)化成其中Y是烷基或芳烷基的類似化合物沒(méi)有具體地在前面的試驗(yàn)部分中描述的通式V的其它化合物的制備能夠使用由所屬領(lǐng)域中技術(shù)人節(jié)熟知的那些反應(yīng)的結(jié)合來(lái)完成。
在以上討論或說(shuō)明的那些反應(yīng)中的每一個(gè)中，壓力不是關(guān)鍵的，除非另有說(shuō)明。從大約0.5大氣壓到大約5大氣壓的壓力通常是可接受的，和環(huán)境壓力，即大約1個(gè)大氣壓，因?yàn)榉奖愣莾?yōu)選的。
通式VI的化合物能夠按照以下所述和在US臨時(shí)申請(qǐng)60/087881(1998年6月3日提交，標(biāo)題為“含有稠環(huán)取代基的2-氨基吡啶”)和世界專利申請(qǐng)PCT/IB 99/00825(1999年5月7日提出，指定美國(guó)，它要求了臨時(shí)申請(qǐng)60/087881的優(yōu)先權(quán))中所述來(lái)制備。前述專利申請(qǐng)以其全部?jī)?nèi)容被引入本文供參考。
下面的反應(yīng)歷程20用于說(shuō)明制備通式VI的化合物的方法。
反應(yīng)歷程20
參見(jiàn)反應(yīng)歷程20，通式(65)的化合物是按照在Syn.Commun.，5，461(1975)中所述，通過(guò)降冰片烯和2-羥基吡喃酮反應(yīng)，隨后用氧化鈀進(jìn)行芳構(gòu)化來(lái)制備。它然后與四丁銨三溴化合物在1，2-二氯乙烷中在大約室溫下反應(yīng)大約10分鐘到大約10小時(shí)。這一反應(yīng)的產(chǎn)物然后與芐基溴和碳酸鉀在溶劑如乙腈中，在大約該反應(yīng)混合物的回流溫度下反應(yīng)大約1-48小時(shí)，形成通式(66)的化合物。
通過(guò)將通式III的化合物在干燥四氫呋喃(THF)中冷卻至約-70℃和向其添加正丁基鋰的溶液，將通式(66)的化合物轉(zhuǎn)化成5-芐氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-8-硼酸。所獲得的溶液然后經(jīng)過(guò)大約1-48小時(shí)用硼酸三乙酯處理和升至室溫，形成了5-芐氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-8-硼酸。5-芐氧基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-8-硼酸與6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶在乙醇溶劑中，在碳酸鈉和四-(三苯基膦)鈀存在下，在大約該反應(yīng)混合物的回流溫度下反應(yīng)大約1-48小時(shí)，得到通式(67)的化合物。
通式(67)的化合物能夠使用下面的兩步方法被轉(zhuǎn)化成通式V的化合物。通式(67)的化合物與甲酸銨和10％鈀/碳在乙醇溶劑中，在大約該反應(yīng)混合物的回流溫度下反應(yīng)大約10分鐘-大約10小時(shí)，得到與具有通式(67)的化合物類似的化合物，其中通式(67)的芐氧基被羥基替代。然后由以上羥基衍生物與乙酸2-溴乙基酯和碳酸鉀在乙腈中，在大約該反應(yīng)混合物的回流溫度下反應(yīng)大約1-48小時(shí)來(lái)形成通式(68)的化合物。
通式(68)的化合物的堿水解，隨后與N-乙基-N-3-二甲基氨基丙基碳化二亞胺(EDAC)和具有通式R1R2NH的適宜化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(69)的所需化合物。該堿水解典型地通過(guò)使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物在THF、甲醇和水的混合物中在大約室溫下進(jìn)行大約1-48小時(shí)。與通式R1R2NH的適宜化合物和N-乙基-N-二甲氨基丙基碳化二亞胺(EDAC)的反應(yīng)是在堿存在下進(jìn)行的。合適堿的例子是選自三烷基胺，堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽的那些。這一反應(yīng)典型地是在溶劑如乙腈，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在大約室溫到大約100℃的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下進(jìn)行大約1-48小時(shí)。優(yōu)選，該反應(yīng)是在催化添加劑如N-羥基琥珀酰亞胺或羥基苯并三唑存在下進(jìn)行。
通式(69)的化合物能夠按下述方法被轉(zhuǎn)化成通式I的所需化合物。通式(69)的化合物被還原成其中羰基被亞甲基替代的相應(yīng)化合物，在此之后除去2，5-二甲基吡咯基保護(hù)基。該還原反應(yīng)能夠使用所屬領(lǐng)域中技術(shù)人節(jié)周知的方法，例如使用在四氫呋喃中的氫化鋰鋁，有或沒(méi)有氯化鋁，或使用在四氫呋喃中的硼烷甲基硫化物，在大約-78℃到大約回流溫度的溫度下，優(yōu)選在大約-70℃到室溫之間的溫度下來(lái)進(jìn)行大約1-大約24小時(shí)。
2，5-二甲基吡咯基保護(hù)基的除去能夠通過(guò)與鹽酸羥胺反應(yīng)來(lái)完成。這一反應(yīng)通常是在醇或含水的醇溶劑中(優(yōu)選使用乙醇作為醇)，在大約室溫到大約反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下，進(jìn)行大約8到大約72小時(shí)。
其中在這些橋連環(huán)中的一個(gè)中有雜原子的通式VI的化合物能夠按類似的方式，用與通式(65)的化合物類似的適宜化合物開(kāi)始來(lái)制備，其中通式(65)的未被取代的橋連的環(huán)被包含雜原子的橋連的環(huán)所替代。
沒(méi)有具體地在前面的試驗(yàn)部分中描述的通式VI的其它化合物的制備能夠使用由所屬領(lǐng)域中技術(shù)人節(jié)熟知的以上所述那些反應(yīng)的結(jié)合來(lái)完成。
在以上討論或說(shuō)明的那些反應(yīng)中的每一個(gè)中，壓力不是關(guān)鍵的，除非另有說(shuō)明。從大約0.5大氣壓到大約5大氣壓的壓力通常是可接受的，和環(huán)境壓力，即大約1個(gè)大氣壓，因?yàn)榉奖愣莾?yōu)選的。
屬于堿性的通式I-VI的化合物能夠與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。雖然此類鹽必須是哺乳動(dòng)物的可藥用的鹽，但在實(shí)踐中常常希望最初從反應(yīng)混合物中分離出藥物學(xué)上不可接受的鹽形式的I，II，III，IV，V或VI的化合物，然后用堿性試劑處理簡(jiǎn)單地將該鹽轉(zhuǎn)化回到游離堿化合物，隨后將該游離堿轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的酸加合鹽。本發(fā)明的活性堿化合物的酸加合鹽能夠容易地在含水溶劑介質(zhì)或合適的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中用基本上等量的所選擇無(wú)機(jī)或有機(jī)酸處理該堿化合物來(lái)制備。在小心地蒸發(fā)溶劑之后，容易地獲得了所需固體鹽。
通式I、II、III、IV、V或VI的化合物和它們的可藥用的鹽可以用作NOS抑制劑，即它們能夠抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)的NOS酶，因此它們能夠用作治療劑用于治療受折磨的哺乳動(dòng)物的上述病癥和疾病。
通過(guò)使用在文獻(xiàn)中描述的程序測(cè)定通式I-IV的化合物抑制NOS的能力。通式I的化合物抑制內(nèi)皮NOS的能力可通過(guò)使用Schmidt等人在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，88，pp.365-369(1991)中和由Pollock等人在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.10480-10484(1991)中描述的程序蠟測(cè)定。通式I的化合物抑制可誘導(dǎo)的NOS的能力可通過(guò)使用Schmidt等人在Proc.Natl.Acad Sci.U.S.A.，88，pp.365-369(1991)和由Garvey等人在J.Biol.Chem.，269，pp.26669-26676(1994)中所述的程序來(lái)測(cè)定。通式I的化合物抑制神經(jīng)元NOS的能力可通過(guò)使用由Bredt和Snyder在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87，682-685(1990)中描述的程序來(lái)測(cè)定。
通式I-IV的化合物和它們的可藥用的鹽能夠經(jīng)過(guò)口服、胃腸外的或局部的路徑給藥。通常，當(dāng)作為單種活性劑用于治療可通過(guò)改變生理節(jié)律來(lái)治療的那些病癥或癥狀時(shí)，最希望這些化合物是以約0.01到約250mg/天的劑量施用，單次劑量或分劑量(即，1-4個(gè)劑量/每天)，雖然根據(jù)所要治療的主體的種類、體重和癥狀以及所選擇的具體的給藥途徑需要改變劑量。然而，在約0.07mg到約21mg/千克體重/天的范圍內(nèi)的劑量水平是最希望使用的。然而，需要根據(jù)所要治療的動(dòng)物的種類和它們各自對(duì)該藥劑的響應(yīng)，以及根據(jù)所選擇的藥物配制劑的類型和施用的時(shí)間長(zhǎng)度和時(shí)間間隔，對(duì)劑量進(jìn)行改變。在一些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平也許是足夠的，而在其它情況下可以使用較大的劑量而不引起任何有害的副作用，只要該較大的劑量首先被分成數(shù)個(gè)小劑量以供整天施用。
通式I-VI的化合物可以單獨(dú)或與可藥用的載體或稀釋劑相結(jié)合通過(guò)前面所述的三種途徑中的任何一種途徑施用，而且該施用能夠以單個(gè)劑量或多個(gè)劑量來(lái)進(jìn)行。更具體地說(shuō)，此類治療劑能夠以各種各樣的不同劑型施用，即，它們能夠與各種可藥用的惰性載體相結(jié)合，形式是片劑，膠囊劑，糖錠劑，錠劑，硬糖塊，粉劑，噴霧劑，乳膏劑，油膏藥，栓劑，果凍劑，凝膠劑，漿劑，洗液，軟膏，水懸浮體，可注射的溶液，酏劑，糖漿，等。此類載體包括固體稀釋劑或填料，無(wú)菌的含水介質(zhì)和各種無(wú)毒的有機(jī)溶劑等。而且，口服藥物組合物能夠合適地調(diào)節(jié)甜味和/或口味。通常，本發(fā)明的治療有效的化合物是以約5.0％-約70％(按重量計(jì))范圍內(nèi)的濃度水平存在于此類劑型中。
對(duì)于口服，含有各種賦形劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和甘氨酸的片劑還一起使用了各種崩解劑如淀粉(和優(yōu)選玉米淀粉，馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)，藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及造粒粘結(jié)劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹(shù)膠。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石常?？捎糜趬浩康?。類似類型的固體組合物也可在膠囊劑中用作填料；在這方面優(yōu)選的原料也包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。當(dāng)水懸浮體和/或酏劑希望被口服時(shí)，該活性成分可與各種增甜劑或調(diào)味劑，色素或染料和如果需要，乳化劑和/懸浮劑相結(jié)合，一起還有諸如水，乙醇，丙二醇，甘油和它們的各種類似結(jié)合物之類的稀釋劑。
對(duì)于腸胃外投藥，能夠使用通式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其可藥用的鹽在芝麻油或花生油中或在含水的丙二醇中的溶液。該水溶液應(yīng)該根據(jù)需要適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行緩沖(優(yōu)選pH大于8)，和液體稀釋劑首先賦予等滲性。這些水溶液適合于靜脈注射目的。該油性溶液適合于關(guān)節(jié)內(nèi)，肌內(nèi)和皮下注射目的。所有這些溶液劑在無(wú)菌條件下的制備能夠容易地通過(guò)所屬領(lǐng)域中那些技術(shù)人節(jié)熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥物技術(shù)來(lái)進(jìn)行。
另外，它還可能局部施用通式I-VI的化合物，當(dāng)治療皮膚的炎癥時(shí)，而這可利用乳膏劑，果凍劑，凝膠劑，漿劑，片劑，軟膏等，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)踐來(lái)進(jìn)行。
本發(fā)明涉及治療可通過(guò)改變生理節(jié)律來(lái)制備的那些病癥或癥狀的方法，其中NOS抑制化合物和SSRI和/或NK-1受體拮抗劑一起施用，作為同一藥物組合物的一部分，和涉及這樣一種治療方法，其中這些活性劑是單獨(dú)作為合適劑量要求(regimen)(被設(shè)計(jì)來(lái)獲得組合治療的益處)的一部分來(lái)施用。適宜的劑量要求，被施用的每一次劑量的量，和在各活性劑的劑量之間的特定間隔將取決于被治療的主體，以及癥狀的來(lái)源和嚴(yán)重程度。通常，在進(jìn)行本發(fā)明的該方法中，該NOS抑制化合物是以約0.01-約10mg/kg所要治療主體的體重/每天(單次劑量或分劑量)，優(yōu)選約1-約3mg/kg范圍內(nèi)的量施用于平均70kg成年人，SSRI是以約0.2-約30mg/kg所要治療主體的體重/每天(單次劑量或分劑量)范圍內(nèi)的量施用，和該NK-1受體拮抗劑是以約0.16-約500mg/每天(單次劑量或分劑量)范圍內(nèi)的量施用。然而，需要根據(jù)所要治療的動(dòng)物的種類和它們各自對(duì)該藥劑的響應(yīng)，以及根據(jù)所選擇的藥物配制劑的類型和施用的時(shí)間長(zhǎng)度和時(shí)間間隔，對(duì)劑量進(jìn)行改變。在一些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平也許是足夠的，而在其它情況下可以使用較大的劑量而不引起任何有害的副作用，只要該較大的劑量首先被分成數(shù)個(gè)小劑量以供整天施用。
權(quán)利要求
1.用于治療能夠通過(guò)改變哺乳動(dòng)物的生理節(jié)律來(lái)治療的那些病癥或癥狀的藥物組合物，它包括NOS抑制化合物或其可藥用的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，包括(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；和(b)NK-1受體拮抗劑或其可藥用的鹽；其中活性劑“a”和“b”是以一定量存在于該組合物中，該量使得兩種藥劑的結(jié)合物可有效地治療能夠通過(guò)改變生理節(jié)律來(lái)治療的這類病癥或癥狀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，包括(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；(b)NK-1受體拮抗劑或其可藥用的鹽；和(c)SSRI或其可藥用的鹽；其中活性劑“a”，“b”和“c”是以一定量存在于該組合物中，該量使得三種藥劑的結(jié)合物可有效地治療能夠通過(guò)改變生理節(jié)律來(lái)治療的這類病癥或癥狀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，包括(a)NOS抑制化合物，或其可藥用的鹽；和(b)SSRI或其可藥用的鹽；其中活性劑“a”和“b”是以一定量存在于該組合物中，該量使得兩種藥劑的結(jié)合物可有效地治療能夠通過(guò)改變生理節(jié)律來(lái)治療的這類病癥或癥狀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該病癥或癥狀是選自失明，肥胖，季節(jié)性情感障礙，兩極的病癥；時(shí)差綜合癥，晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥，睡眠功能喪失癥，速波睡眠病癥，睡眠過(guò)度癥，深眠病癥，睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥，嗜眠發(fā)作癥和與輪班工作或無(wú)規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，和多動(dòng)腿并發(fā)癥。
6.根據(jù)權(quán)利要求2，3或4中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中該病癥或癥狀是選自精神抑郁癥，主要的壓抑病癥，兩極的病癥，季節(jié)性情感障礙及其它心情病癥；包括廣義的焦慮病癥，強(qiáng)迫性的強(qiáng)制病癥，恐慌病癥，外傷后的緊張病癥，社會(huì)的恐怖病，廣場(chǎng)恐怖癥及其它恐怖病在內(nèi)的焦慮病癥；失明，肥胖，中風(fēng)，時(shí)差綜合癥，睡眠障礙如晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥，嗜眠發(fā)作癥，睡眠呼吸暫停，速波睡眠病癥，深眠病癥，睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥，睡眠功能喪失，失眠癥，睡眠過(guò)度癥，和與增大的年齡、輪班工作或無(wú)規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，多動(dòng)腿并發(fā)癥和認(rèn)知病癥如癡呆和記憶病癥。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或4的藥物組合物，其中SSRI是舍曲林，氟苯氧丙胺，氟苯草胺，氰酞氟苯胺或氟苯哌苯醚。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或3的藥物組合物，其中用于該方法中的該NK-1受體拮抗劑是選自下列化合物和它們的可藥用的鹽2-(二苯甲基)-N-((2-二氟甲氧基)苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]-氨基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5，6-二甲氧基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶；(2S，3S)-3-(2-羥基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-(3-三氟甲氧基芐基)-氨基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-異丙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-二甲氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-N，N-二甲氨基-芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[2，5-雙(二氟甲氧基)芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-二氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)-氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-硝基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-異丙基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-乙酰胺基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-乙基芐基)氨基-2-苯基哌啶；順-3-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；順-2-(3，5-二溴苯基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶；(2S-3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-甲苯甲基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；(2S，3S)-3(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；順-3-(2-氯芐基氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(2-三氟甲基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-氟苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-氯苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-甲基苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-氟苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-氯苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-甲基苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(4-氟苯基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-噻吩基)-哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基氮雜環(huán)庚烷；3-(2-甲氧基芐基氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐基氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐基氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-羰基乙氧基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧苯甲基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(6-羥基-己-1-基)-3-(2-甲氧基芐基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-羥基-4-苯基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5，6-二羥基己烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基-氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(5-氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁烷-1-基]-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-[4-氟苯基)-4-羥基丁烷-1-基]-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-1-(4-苯甲酰胺基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐基-氨基)-2-苯基哌啶；順-3-(2-甲氧基萘-1-基甲基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-1-(5-N-甲基-羧酰胺基戊烷-1-基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氰基丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(2-萘甲酰胺基)丁-1-基]-3-(2-甲氧基-芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-苯甲酰胺基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基-氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-氨基戊烷-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；順-3-(3，5-二氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；順-3-(4，5-二氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基-哌啶；順-3-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁烷-1-基]-2-苯基哌啶；順-3-(5-氯-2-甲氧基芐基氨基)-1-(5，6-二羥基己烷-1-基)-2-苯基哌啶；順-1-(5，6-二羥基己烷-1-基)-3-(2，5-二甲氧基-芐氨基)-2-苯基哌啶；順-2-苯基-3-[-2(丙-2-基氧基)芐氨基]哌啶；順-3-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶氯化氫；順-3-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧基-苯基)哌啶二鹽酸化物；順-3-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-氯-苯基)哌啶二鹽酸化物；3-(2-甲氧基芐基氨基)-2，4-二苯基哌啶；順-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基吡咯烷；(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-異丙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基芐基)氨基-2-苯基-哌啶；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲基酰胺；N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基-氨基甲基)苯基]-甲烷磺酰胺；{5-[(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧基芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；{5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧基芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺；4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)-4-三氟甲氧基苯基]-酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丙基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丙基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丁基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丁基酰胺；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-正-丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺，(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-異丙基-2-甲氧基-芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲基硫基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)-[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基-芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；S基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基硫基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基芐基-氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸； 和
9.根據(jù)權(quán)利要求1，2，3或4中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中NOS抑制化合物選自下列化合物和它們的可藥用的鹽類6-[4-(3-氨基-環(huán)己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)戊基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)丁基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-環(huán)己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)戊基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丁基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丙基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)己基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)戊基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)丁基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-環(huán)己基氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-哌啶-3-基甲氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)己基氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-[(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基]-乙氧基}-萘-1-基)-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基氧基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；6-(4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基)-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-異丁基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)己基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-異丁基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-二甲氨基-乙氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-茚滿-4-基]-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙氧基]-茚滿-4-基}吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-茚滿-4-基}-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(叔丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5-，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-6-基)乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-異丁基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(2-二乙氨基-乙氧基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基}吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)己基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；和6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)戊基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丁基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丙基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)己基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)戊基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-環(huán)丁基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-環(huán)己基氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)戊基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)丁基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-環(huán)戊基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基))-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基))-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-乙酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮；(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-環(huán)戊基-甲酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；6-{4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙醇；{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；6-(4-{2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-氨基-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；(3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)二甲基-胺；6-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-乙酰胺；4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸對(duì)-甲苯基酰胺；6-(4-{2-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-吡啶-2-基胺；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氯-苯基)-乙酮；8-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-芐基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；N-(1-{2-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；8-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基胺；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基胺；2-氨基-1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-3-苯基-丙-1-酮；6-(4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[(環(huán)己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[(環(huán)己基-甲基-氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(苯乙基氨基-甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[(環(huán)己基-甲基-氨基)-甲基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮；6-{-4-[2-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-1-基胺；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-(3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；6-(4-{2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-氨基-2-甲氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-乙酰胺；6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基}-哌啶-2-基胺；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮；6-{4-[2-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-哌啶-2-基胺；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；6-{4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙醇；{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基-乙基}-(3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；6-(4-{2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-氨基-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-吡啶-2-胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-乙酰胺；6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基}-吡啶-2-基胺；N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-苯基-乙酰胺；N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-乙酰胺；N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-(4-甲苯基)-乙酰胺；N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-環(huán)己基-乙酰胺；2-(4-{2-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-(4-甲苯基)-乙酮；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-乙酮；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-乙酮；2-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)己基-乙酮；1-(4-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮；6-(4-[2-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基乙酮；1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮；6-(4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙醇；{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-(3-氧雜-9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；6-(4-{2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(4-氨基-2-氟-哌啶-1-基)-乙基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺；2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-乙酰胺；6-[4-4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(4-氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(4-氨基-2，6-二芐基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺；{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-氟代)-芐基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-氯代)-芐基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-甲基)-芐基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-甲氧基)-芐基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-胺；6-[2-異丙氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丁氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙氧基-4-((4-二甲基氨基乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙醇；6-[2-環(huán)戊基氧基-4-((4-二甲基氨基乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)戊基氧基-4-((4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)己基氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)戊基氧基-4-((4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)戊基氧基-4-((4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異戊氧基-4-((4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異己基氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)戊基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)己基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丁基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丙基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異戊氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異己基氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-異丁氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙醇；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-苯基]-2-(6，7-二甲氧基-四氫異喹啉-2-基)-乙醇；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-苯基]-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙醇；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-異丙氧基-苯基]-2-(二甲氨基)-乙醇；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環(huán)戊基氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙醇；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-異丙基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丁基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)戊基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-5-丙基-苯基]-吡啶基胺；6-[4-(1-甲基氮雜環(huán)丁烯-3-基氧基)-2-甲氧基-5-乙基-苯基]-吡啶-2-基胺；2-(6-氨基-吡啶-2-基)-5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯酚；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-丙氧基苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-異丙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-5-丙基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[5-烯丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-烯丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-異丙基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-叔丁基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基苯酚；6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-(N-甲基)吡啶基氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}吡啶-2-基胺；6-{3-甲氧基-4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基)-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環(huán)丙基-苯酚；6-[2-環(huán)丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-環(huán)丙基-含苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；6-[2-環(huán)丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環(huán)丁基-苯酚；6-[2-環(huán)丁基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-環(huán)丁基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環(huán)戊基-苯酚；6-[2-環(huán)戊基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；6-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；4-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-烯丙基-苯酚；4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-烯丙基-苯酚；4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-丙基-苯酚；6-[2-異丙基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(2-甲基-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙酰胺；6-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(3，4-二氫-1h-異喹啉-2-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙醇；6-(2-甲氧基-4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-1-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)乙酮；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-丙氧基苯基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-異丙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[2-乙氧基-4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；1-(6-氨基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-乙氧基-苯氧基]-乙酮；6-[2-乙氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-乙氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；1-(6-氨基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙酮；3-(2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；6-[2-異丙氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-異丙氧基-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[5-烯丙基-2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯；6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(2-甲基-2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[5-烯丙基-2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2，6-二甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2，6-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(2，6-二甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[2，6-二甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-吡啶-2-基胺；2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3，5-二甲基-苯氧基]-乙酰胺；6-[4-(2-氨基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-異丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[2-異丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶；6-(4-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-異丙基-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[2-叔丁基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-(2-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)聯(lián)苯-4-基]-乙基}-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；6-[4’-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-吡啶-2-基胺；3-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；3-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺；2-氨基-N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酰胺；2-氨基-N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-3-苯基-丙酰胺；6-[4-(1-芐基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-芐基-哌啶-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-芐基-哌啶-2-基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[1-(2，2-二苯基-乙基)-哌啶-2-基甲基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-二甲氨基-環(huán)戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-環(huán)戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(N-環(huán)己基氨基)-環(huán)戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(N-環(huán)己基氨基)-環(huán)戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(N-苯乙基氨基)-環(huán)戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(N-苯乙基氨基)-環(huán)戊基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-環(huán)己基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[3-(2-(N-芐氨基)-環(huán)己基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-(4-[2-(2-乙氧基-乙胺基)-環(huán)己基甲基]-苯基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)-環(huán)己基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-(4-(N-異丙基乙酰胺基)哌嗪-1-基)-環(huán)己基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-((2-(苯乙基)-[2.2.1]雙環(huán)庚-1-基)甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-((2-(3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基)-[2.2.1]雙環(huán)庚-1-基)甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-(N-苯乙基氨基)-5-苯基-環(huán)己基甲基)甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-((2-(苯乙基)-[2.2.1]雙環(huán)庚-1-基)甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[((2-(3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基氨基)-5-苯基-環(huán)己基甲基)甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；N-甲基-(2-氨基吡啶-6-基-芐叉基)-羥吲哚；N-甲基-(2-氨基吡啶-6-基-芐基)-羥吲哚；N-(2-二甲基氨基乙基)-(2-氨基吡啶-6-基-芐叉基)-羥吲哚；N-(2-二甲基氨基乙基)-(2-氨基吡啶-6-基-芐基)-羥吲哚；6-[(N-5-異噁唑基甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-乙酰胺基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-苯甲?；谆?-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(3，4-二甲氧基芐基))-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(3，4-亞甲基二氧基芐基))-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-呋喃基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；6-[(N-(5-異噻唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(5-噻唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(3-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-咪唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(4-咪唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(4-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-呋喃基)甲基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-3-異丁基-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-醇；8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-3-呋喃-2-基甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-醇；8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-3-芐基-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-醇；6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基]吡啶-2-基胺；6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基]吡啶-2-基胺；6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-乙撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-(6，7-二甲氧基-四氫異喹啉-2-基)-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；和6-[8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基]-吡啶-2-基胺。
10.用于治療能夠通過(guò)改變哺乳動(dòng)物的生理節(jié)律來(lái)治療的那些病癥或癥狀的方法，它包括對(duì)該哺乳動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4中任何一項(xiàng)的藥物組合物。
11.治療哺乳動(dòng)物的病癥或癥狀的方法，該病癥或癥狀選自失明，肥胖，季節(jié)性情感障礙，兩極的病癥；時(shí)差綜合癥，晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥，睡眠功能喪失，速波睡眠病癥，睡眠過(guò)度癥，深眠病癥，睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥，嗜眠發(fā)作癥和與輪班工作或不規(guī)律工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，和多動(dòng)腿并發(fā)癥，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4中任何一項(xiàng)的藥物組合物。
12.治療哺乳動(dòng)物的病癥或癥狀的方法，該病癥或癥狀選自精神抑郁癥，主要的壓抑病癥，兩極的病癥，季節(jié)性情感障礙及其它心情病癥；包括廣義的焦慮病癥，強(qiáng)迫癥，恐慌病癥，外傷后的緊張病癥，社會(huì)恐怖病，廣場(chǎng)恐怖癥及其它恐怖病在內(nèi)的焦慮病癥；失明，肥胖，中風(fēng)，時(shí)差綜合癥，睡眠障礙如晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥，嗜眠發(fā)作癥，睡眠呼吸暫停，速波睡眠病癥，深眠病癥，睡眠-覺(jué)醒周期紊亂癥，睡眠功能喪失，失眠癥，睡眠過(guò)度癥，和與增大的年齡、輪班工作或無(wú)規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，多動(dòng)腿并發(fā)癥和認(rèn)知病癥如癡呆和記憶病癥，包括對(duì)該哺乳動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求2、3或4中任何一項(xiàng)的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及顯示出活性為一氧化氮合酶(NOS)抑制劑的化合物的新藥物應(yīng)用。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及NOS抑制劑，尤其選擇性神經(jīng)元NOS(nNOS)抑制劑單獨(dú)或與另外的活性劑尤其SSRI或NK－1受體拮抗劑相結(jié)合用于治療一些疾病和癥狀的用途，該治療可通過(guò)改變生理節(jié)律來(lái)實(shí)施或促進(jìn)。該病癥或癥狀的例子是選自失明，肥胖，季節(jié)性情感障礙，兩極的病癥；時(shí)差綜合癥，晝夜睡眠節(jié)律紊亂癥，睡眠功能喪失癥，速波睡眠病癥，睡眠過(guò)度癥，深眠病癥，睡眠－覺(jué)醒周期紊亂癥，嗜眠發(fā)作癥和與輪班工作或無(wú)規(guī)律的工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙；夜遺尿，和多動(dòng)腿并發(fā)癥。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1617743SQ00807878
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2000年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月21日
發(fā)明者M·D·薩爾塔利, J·A·勒沃三世 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司