專利名稱：肉桂?；被榛〈谋交酋０费苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的肉桂?；被榛?取代的苯磺酰胺衍生物 其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X、Y和Z具有如下所示的定義。通式I的化合物為有價值的藥物活性化合物，例如，其顯示出在心肌和/或心臟神經(jīng)中對ATP-敏感性鉀通道具有抑制作用，適用于例如治療心血管系統(tǒng)疾病，如冠心病、心律失常、心功能不全或心肌病，或用于預(yù)防心性猝死或改善心臟收縮性減弱。進而，本發(fā)明涉及通式I化合物的制備方法、其用途和包含它們的藥物制劑。
某些苯磺酰基脲具有降血糖作用。格列本脲在治療上用作治療糖尿病的制劑，它被認為是此類降血糖的磺?；宓脑?。格列本脲可阻滯ATP-敏感性鉀通道，并在此類型的鉀通道研究中作為工具使用。除了降血糖作用外，格列本脲還具有其它一些作用，目前，認為這些作用也歸因于對ATP-敏感性鉀通道精確的阻滯，但是，其仍未用于治療。具體而言，這些作用包括對心臟的抗纖維化作用。但是，在用格列本脲治療心室纖顫或其早期時，由這種物質(zhì)同時產(chǎn)生的顯著的低血糖是不希望出現(xiàn)的，甚至是非常危險的，因為它可能使患者的身體狀況變得更差。
已有多件專利申請如US-A-5698596、US-A-5476850或US-A-5652268和WO-A-00/03978(德國專利申請19832009.4)公開了抗纖維性苯磺?；搴?硫脲，它們具有減弱的低血糖作用。WO-A-00/15204(德國專利申請19841534.6)描述了這些化合物中的一些對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用。但是，這些化合物的性質(zhì)在各個方面還不能令人滿意，因此，仍然希望找到具有更好的藥效學(xué)和藥物動力學(xué)性質(zhì)的化合物，特別是，它們更加適宜用于治療心臟節(jié)律紊亂和其它后果。在下述德國未審專利申請DE-A-1443878、DE-A-1518816、DE-A-1518877和DE-A-1545810中公開了具有?；被榛〈母鞣N苯磺?；?，其中的?；貏e是來源于肉桂酸。這些化合物具有降血糖作用，但對于心臟的作用是迄今為止未知的。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些肉桂?；被榛?取代的苯磺酰胺衍生物由于其對心臟中ATP-敏感性鉀通道的明顯作用和進一步有利的藥理學(xué)作用而顯得與眾不同。
本發(fā)明的主題是通式I的化合物 其中X為氧、硫或氰基亞氨基；Y為-(CR(5)2)n-；Z為NH或氧；殘基A(1)、A(2)和A(3)相互間是獨立的，它們可相同或不同，為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亞甲二氧基、甲酰基或三氟甲基；R(1)為1) (C1-C4)-烷基；或2) -O-(C1-C4)-烷基；或3) -O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)，其中，D(1)為氫或-E(2)-(C1-C4)-烷基-D(2)，其中，D(2)為氫或-E(3)-(C1-C4)-烷基、其中，E(1)、E(2)和E(3)相互間是獨立的，它們可相同或不同，為O、S或NH；或4) -O-(C1-C4)-烷基，它可被包含1或2個氧原子作為環(huán)雜原子的飽和4-7元雜環(huán)的殘基取代；或5) -O-(C2-C4)-鏈烯基；或6) -O-(C1-C4)-烷基-苯基，其中，苯基為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代的，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或7) -O-苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代的，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或8) 鹵素；或9) 苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代的，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、-S(O)m-(C1-C4)-烷基、苯基、氨基、羥基、硝基、三氟甲基、氰基、羥基羰基、氨基甲?；?、(C1-C4)-烷氧羰基和甲?；?；或10)(C2-C5)-鏈烯基，其為未取代的或被選自苯基、氰基、羥基羰基和(C1-C4)-烷氧羰基的取代基取代；或11)(C2-C5)-炔基，其為未取代的或被選自苯基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；或12)具有1或2個相同或不同的選自氧、硫和氮的環(huán)雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基；或13)-S(O)m-苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或14)-S(O)m-(C1-C4)-烷基；R(2)為氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，但如果Z為氧，則R(2)不為氫；殘基R(3)和R(4)相互間彼此獨立，可相同或不同，為苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基、或者氫或(C1-C4)-烷基；所有的殘基R(5)相互間彼此獨立，可相同或不同，為氫或(C1-C3)-烷基；m為0、1或2；n為1、2、3或4；它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽，其中，排除以下的通式I的化合物其中，同時地，X為氧，Z為NH，R(1)為鹵素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)為(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-環(huán)烷基。
在通式I的化合物中如果基團、殘基、取代基或變量出現(xiàn)幾次，它們彼此間是相同獨立的，并具有所指示的定義，并在每種情形下是相同或不同的。
術(shù)語烷基是指直鏈或支鏈的烴殘基。這也適用于那些衍生出烷基的殘基，例如烷氧基、烷氧羰基或殘基-S(O)m-烷基。烷基殘基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基或異己基。烷氧基的實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。同樣適用于取代的烷基殘基，例如苯基-烷基殘基，或二價烷基殘基(亞烷基殘基)，其中，經(jīng)其殘基鍵合至鄰近基團上的取代基或鍵可位于任何所需位置上。與兩個鄰近的基團鍵合的并具體可由基團Y表示的此類烷基殘基的實例為-CH2-，-CH(CH3)-、-C(CH3)2、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-。
鏈烯基和炔基是指直鏈或支鏈的單或多不飽和烴殘基，其中，雙鍵和/或叁鍵可位于任何所需位置。優(yōu)選地，殘基鏈烯基和炔基包含一個雙鍵或一個叁鍵。鏈烯基和炔基的實例為乙烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丙-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、戊-2，4-二烯基、乙炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丙-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。在取代的鏈烯基殘基和炔基殘基中，取代基可位于任何所需位置。
環(huán)烷基殘基的實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
鹵素為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯或氟。
在取代的苯基殘基中，取代基可位于任何所需位置。在單取代的苯基殘基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基殘基中，取代基可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。如果苯基殘基帶有三個取代基，它們可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。如果苯基殘基帶有其它苯基殘基作為取代基，該第二個苯基殘基也可為未取代或被取代基取代，所述的取代基如對第一個苯基殘基所給出(除苯基殘基外)。
雜芳基是指單環(huán)或二環(huán)芳環(huán)體系的殘基，在單環(huán)體系時，其具有5-元環(huán)或6-元環(huán)，在二環(huán)體系中，其具有兩個稠合的5-元環(huán)、6-元環(huán)稠合至5-元環(huán)上或兩個稠合的6-元環(huán)。雜芳基殘基可被看作是由環(huán)戊二烯基、苯基、戊烯基、茚基或萘基中1或2個CH基團和/或CH2基團被S、O、N、NH(或帶有取代基的N原子，如N-CH3)取代而得到的殘基，其中，芳環(huán)體系被保留或形成芳環(huán)體系。除了1或2個環(huán)雜原子外，它們可包含3-9個環(huán)碳原子。雜芳基的實例具體為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，3-噁唑基、1，2-噁唑基、1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基或苯并吡喃基。雜芳基殘基可經(jīng)任何適宜的碳原子進行鍵合。例如，噻吩基殘基可以2-噻吩基殘基或3-噻吩基殘基存在，呋喃基殘基可以2-呋喃基殘基或3-呋喃基殘基存在，吡啶基殘基可以2-吡啶基殘基、3-吡啶基殘基或4-吡啶基殘基存在。衍生自1，3-噻唑或咪唑的殘基可經(jīng)2-位、4-位或5-位鍵合。適宜的氮雜環(huán)也可以N-氧化物或季銨鹽存在，其具從自生理學(xué)上可容忍的酸得到的陰離子作為抗衡離子。吡啶基殘基例如可以吡啶N-氧化物存在。
如果兩個環(huán)氧原子存在于包含1或2個氧原子作為環(huán)雜原子的4-7元雜環(huán)，則它們之間相互不直接鍵合，但至少一個環(huán)碳原子位于它們之間。包含1或2個氧原子作為環(huán)雜原子的飽和4-7元雜環(huán)的實例為氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環(huán)庚烷、1，3-二氧戊環(huán)或1，4-二氧六環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)為包含一個環(huán)氧原子的那些雜環(huán)。特別優(yōu)選的雜環(huán)為四氫呋喃和四氫吡喃。飽和的氧雜環(huán)可經(jīng)任何環(huán)碳原子鍵合，例如，氧雜環(huán)丁烷經(jīng)2-位或3-位，四氫呋喃經(jīng)2-位或3-位，四氫吡喃經(jīng)2-位、3-位或4-位，1，3-二氧戊環(huán)經(jīng)2-位或4-位。四氫呋喃和四氫吡喃優(yōu)選經(jīng)2-位鍵合。
本發(fā)明包括通式I化合物的所有的立體異構(gòu)體形式。在通式I化合物中存在的不對稱中心相互間均是獨立的，相對于任一個不對稱中心，具有S構(gòu)型或R構(gòu)型或者化合物以R/S混合物存在。本發(fā)明包括所有可能的旋光對映體和非對映異構(gòu)體，以及兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物，例如，旋光對映體和/或非對映異構(gòu)體所有比例的混合物。因此，下述形式的旋光對映體均屬于本發(fā)明的主題，對映體純形式，左旋和右旋形式，外消旋物形式和以所有比例的兩種旋光對映體形式。在存在順/反異構(gòu)化時(或E/Z異構(gòu)化)時，本發(fā)明包括順式形式和反式形式和以所有比例的這些形式的混合物。如果需要的話，按照常規(guī)方法將混合物分離制備單獨的立體異構(gòu)體，例如可采用色譜法或結(jié)晶法，或者在合成過程中采用立體化學(xué)上相同的原料，或者通過立體選擇反應(yīng)。如果需要的話，可在分離立體異構(gòu)體之前對其進行衍生或成鹽。立體異構(gòu)體混合物的分離可在通式I化合物的階段進行或在合成過程中間體階段進行。本發(fā)明也包括通式I化合物的所有互變異構(gòu)體形式。
通式I化合物的生理學(xué)上可容忍的鹽具體為無毒鹽或可藥用的鹽。它們可包含無機鹽或有機鹽組分。這些鹽可例如通過使包含一個或多個酸性基團的通式I化合物與無毒的無機或有機堿反應(yīng)制得?？刹捎玫膲A的實例為適宜的堿金屬化合物或堿土金屬化合物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或氨或有機氨基化合物或季銨氫氧化物。通式I化合物與堿用于制備鹽的反應(yīng)通常按照常規(guī)過程在溶劑或稀釋劑中進行。根據(jù)生理學(xué)和化學(xué)穩(wěn)定性，在酸性基團存在下，優(yōu)選采用的鹽在多數(shù)情形下為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽或銨鹽，它們帶有在氮上的一個或多個有機殘基。在苯磺酰胺基團的氮原子上的成鹽導(dǎo)致形成通式II的化合物 其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X、Y和Z具有如前所述的定義，陽離子M的實例為堿金屬離子或等價的堿土金屬離子，例如鈉、鉀、鎂或鈣離子，或者未取代的銨離子或具有一個或多個有機殘基的銨離子。作為M的銨離子也可例如是由氨基酸經(jīng)質(zhì)子化獲得的陽離子，特別是堿性氨基酸如賴氨酸或精氨酸。
包含一個或多個可質(zhì)子化的堿性基團的通式I化合物可以其與生理上學(xué)可容忍的無機或有機酸的酸加成鹽的形式存在并用于本發(fā)明，如與下述酸形成的鹽，鹽酸、磷酸、硫酸或有機羧酸或磺酸，如對甲苯磺酸、乙酸、酒石酸、苯甲酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸等。酸加成鹽也可由通式I化合物經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法獲得，例如，在溶劑或稀釋劑中與有機或無機酸進行結(jié)合。如果通式I的化合物在一個分子中同時包含酸性和堿性基團，則除了所述的鹽形式外，本發(fā)明也包括內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(兩性離子)。本發(fā)明也包括通式I化合物的所有鹽，但因為某些鹽具有較低的生理學(xué)容忍性，所以并不直接適宜用于藥物中，但是，它們適宜例如作為化學(xué)反應(yīng)中的中間體，或者用于制備生理學(xué)上可容忍的鹽，例如通過陰離子交換或陽離子交換。
進而，本發(fā)明包括通式I化合物的所有溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物，還包括通式I化合物的衍生物，如通式I化合物的酸性基團的酯和酰胺，和其前藥和活性代謝物。
在通式I化合物中，X優(yōu)選為氧或硫。特別優(yōu)選的化合物是通過X為硫及Z為NH的化合物形成的。在其中Z為氧的通式I化合物中，X特別優(yōu)選氧。特別優(yōu)選的通式I化合物是通過那些其中X為氧，同時R(4)為氫或(C1-C4)-烷基的化合物形成的，而在特別優(yōu)選的化合物中，優(yōu)選其中R(2)為甲基的化合物。
Y優(yōu)選殘基-(CR(5)2)n-，其中，殘基R(5)為氫或甲基，特別優(yōu)選氫。n優(yōu)選2或3，特別優(yōu)選2。特別優(yōu)選的基團Y為基團-CH2-CH2-。
Z優(yōu)選NH，即優(yōu)選的通式I化合物為通式Ia的苯磺酰胺衍生物， 其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X和Y具有上述相同的定義，它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽。特別優(yōu)選的通式Ia化合物為那些其中X為氧或硫的化合物，即苯磺酰基脲衍生物或苯磺?；螂逖苌?。
殘基A(1)、A(2)和A(3)可位于與其相鍵合的苯環(huán)中的任何所需位置，通常如前對在苯基殘基上的取代基如上給出的解釋。如果殘基A(1)、A(2)和A(3)之一為氫，而另兩個具有除氫之外的含義，則這兩個不為氫的殘基優(yōu)選位于2，4-位。與殘基A(1)、A(2)和A(3)均未鍵合的苯基殘基位置帶有氫原子。優(yōu)選地，殘基A(1)、A(2)和A(3)中的一個為氫，而另兩個為相同或不同的殘基，選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亞甲二氧基、甲酰基和三氟甲基，即帶有殘基A(1)、A(2)和A(3)的苯基殘基優(yōu)選為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代。特別優(yōu)選地，殘基A(1)、A(2)和A(3)之一為氫，殘基A(1)、A(2)和A(3)中的一個為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亞甲二氧基、甲酰基或三氟甲基，殘基A(1)、A(2)和A(3)的一個為鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亞甲二氧基、甲?；蛉谆?，即帶有殘基A(1)、A(2)和A(3)的苯基殘基特別優(yōu)選為帶有1或2個相同或不同的取代取代基的苯基殘基。如果殘基A(1)、A(2)和A(3)具有除氫之外的含義，它們優(yōu)選為相同或不同的殘基，選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亞甲二氧基和三氟甲基，特別是相同或不同的殘基，選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基。更為優(yōu)選地，殘基A(1)、A(2)和A(3)為相同或不同的殘基，選自氫、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯和三氟甲基。在更為優(yōu)選的實施方案中，帶有殘基A(1)、A(2)和A(3)的苯基殘基為取代的苯基殘基，其帶有1或2個相同或不同的取代基，取代基選自甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯和三氟甲基。進而，更為優(yōu)選的是，帶有殘基A(1)、A(2)和A(3)的苯基殘基為2，4-二甲氧基苯基殘基。
代表R(1)的殘基(C1-C4)-烷基優(yōu)選是殘基甲基、乙基和異丙基中的一種。代表R(1)的殘基-O-(C1-C4)-烷基優(yōu)選是殘基甲氧基或乙氧基中的一種，特別是甲氧基。
在代表R(1)的殘基-O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)中，可能存在的基團E(1)、E(2)和E(3)優(yōu)選為氧。D(1)優(yōu)選為氫。如果D(1)具有除氫之外的含義，則D(2)優(yōu)選為氫。殘基-O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)的優(yōu)選含義為-O-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基和-O-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，特別優(yōu)選的含義是-O-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基。殘基-O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)特別優(yōu)選的含義為2-甲氧基乙氧基-和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基-，特別是2-甲氧基乙氧基-。被氧雜環(huán)的殘基取代的代表R(1)的殘基-O-(C1-C4)-烷基優(yōu)選為殘基四氫呋喃-2-基甲氧基和四氫吡喃-2-基甲氧基之一。代表R(1)的殘基-O-(C2-C4)-鏈烯基優(yōu)選是烯丙氧基。代表R(1)的殘基-O-(C1-C4)-烷基-苯基優(yōu)選是芐氧基。代表R(1)的殘基-O-苯基優(yōu)選未取代的或單取代的苯氧基，特別優(yōu)選未取代的苯氧基或在4-位上被取代的苯氧基，特別是未取代的苯氧基、4-甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氟苯氧基或4-三氟甲基苯氧基。代表R(1)的鹵素優(yōu)選溴或碘。
代表R(1)的苯基殘基優(yōu)選未取代的或單取代的苯基，特別優(yōu)選未取代的苯基或在4-位上取代的苯基，特別是未取代的苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基或4-三氟甲基苯基，特別是未取代的苯基。代表R(1)的殘基(C2-C5)-鏈烯基優(yōu)選烯丙基。代表R(1)的殘基(C2-C5)-炔基優(yōu)選乙炔基。代表R(1)的雜芳基殘基優(yōu)選包含一個雜原子，優(yōu)選單環(huán)殘基，特別優(yōu)選吡啶基殘基、噻吩基殘基或呋喃基殘基，特別是殘基2-吡啶基、3-吡啶基、2-噻吩基和2-呋喃基之一，尤其是2-呋喃基。
代表R(1)的殘基-S(O)m-苯基優(yōu)選未取代的或單取代的-S(O)m-苯基，特別優(yōu)選未取代的-S(O)m-苯基，尤其是未取代的殘基-S-苯基。作為R(1)的殘基-S(O)m-(C1-C4)-烷基優(yōu)選-S(O)m-甲基，特別是-S-甲基。
m優(yōu)選0或2，特別優(yōu)選0。
R(1)優(yōu)選1) 甲基、乙基或異丙基；或2) 甲氧基或乙氧基；或3) 2-甲氧基乙氧基；或4) 四氫呋喃-2-基甲氧基或四氫吡喃-2-基甲氧基；或5) 烯丙氧基；或6) 芐氧基；或7) 苯氧基、4-甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氟苯氧基或4-三氟甲基苯氧基；或8) 溴或碘；或9) 苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基或4-三氟甲基苯基；或10)烯丙基；或11)乙炔基；或12)吡啶基、呋喃基或噻吩基；或13)-S-苯基；或14)-S-甲基。
特別優(yōu)選地，R(1)為在R(1)的一般定義或優(yōu)選定義中提及的與經(jīng)氧原子帶有基團R(1)的苯環(huán)鍵合的殘基之一，或者任選取代的苯基殘基或雜芳基殘基。特別優(yōu)選地，R(1)為殘基甲氧基、2-甲氧基乙氧基-、四氫呋喃-2-基甲氧基-、四氫吡喃-2-基甲氧基-、烯丙氧基、芐氧基和苯氧基之一，特別優(yōu)選殘基甲氧基和2-甲氧基乙氧基之一。
如果Z為NH，R(2)優(yōu)選氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，特別優(yōu)選氫、甲基、乙基、異丙基或環(huán)己基。特別優(yōu)選的一組其中Z為NH的通式I化合物是通過其中R(2)為氫或甲基的化合物形成的，另一組是通過其中R(2)為甲基、乙基、異丙基或環(huán)己基的化合物形成的。如果Z為氧，則R(2)優(yōu)選(C1-C4)-烷基。R(2)特別優(yōu)選的含義為甲基。
R(3)優(yōu)選氫、甲基或未取代的苯基，特別優(yōu)選氫。R(4)優(yōu)選氫。
通式I的優(yōu)選化合物為，包含于其中的一個或多個殘基具有優(yōu)選的含義的那些，而優(yōu)選取代基定義的所有結(jié)合作為本發(fā)明的主題。同樣對于所有通式I的優(yōu)選化合物來說，本發(fā)明包括其所有立體異構(gòu)體形式和其以所有比例的混合物，和它們生理學(xué)上可容忍的鹽。同樣，從作為本發(fā)明主題的優(yōu)選的化合物中，也排除那些在通式I化合物的一般定義中通過放棄方式如上已排除的那些化合物。
因此，例如，由其中Z為NH，X為硫和R(2)為甲基，其它殘基具有如上指示的一般或優(yōu)選含義的通式I的這些化合物形成一組優(yōu)選的化合物，它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽。
一組優(yōu)選的化合物也由以下的通式I化合物形成，其中Y為-CH2-CH2-；殘基A(1)、A(2)和A(3)之一為氫，另兩個為相同或不同的殘基，選自氫、甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯和三氟甲基；R(2)為甲基、乙基、異丙基或環(huán)己基；R(3)和R(4)為氫；
并且，R(1)、X和Z具有如上所述一般或優(yōu)選的含義，它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽。特別優(yōu)選的這些化合物的亞組是由其中Z為NH和/或X為硫的通式I化合物形成的。更為優(yōu)選的亞組是由其中R(2)為甲基的通式I化合物形成的。
特別優(yōu)選的一組化合物為通式Ib的化合物 其中X為氧或硫；R(1)為甲氧基、2-甲氧基乙氧基-、四氫呋喃-2-基甲氧基-、四氫吡喃-2-基甲氧基-、烯丙氧基、芐氧基或苯氧基；R(2)為甲基、乙基、異丙基或環(huán)己基；它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽。在通式Ib化合物中R(2)的優(yōu)選含義為甲基。優(yōu)選地，在通式Ib化合物中殘基X為硫。因此，特別優(yōu)選的一組化合物是通過以下的通式Ib的化合物形成的，其中，X為硫；R(1)為甲氧基、2-甲氧基乙氧基-、四氫呋喃-2-基甲氧基-、四氫吡喃-2-基甲氧基-、烯丙氧基、芐氧基或苯氧基；R(2)為甲基、乙基、異丙基或環(huán)己基；它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽，在這些化合物中，R(2)優(yōu)選為甲基。
本發(fā)明也涉及一種如下所述通式I化合物的制備方法，通過該方法可獲得本發(fā)明的化合物。
其中X為硫和Z為NH的通式I化合物，即下面通式Ic的苯磺?；螂?其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和Y具有如上所述含義，可例如在惰性溶劑或稀釋劑中，通過使通式III的苯磺酰胺與一種堿和與一種通式IV的R(2)-取代的異硫氰酸酯反應(yīng)制備 其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(3)、R(4)和Y具有如上所述含義，R(2)-N＝C＝S IV其中，R(2)具有如前所述的含義。適宜的堿的實例為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氫化物、氨基化物或醇鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或季銨氫氧化物。通式III化合物與堿的反應(yīng)首先在分開的步驟中進行，初始形成通式V的鹽
其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(3)、R(4)和Y具有如前所述的含義，M1為堿金屬離子，如鈉或鉀，或等效的堿土金屬離子，如鎂或鈣，或在反應(yīng)條件下為惰性的銨離子，如季銨離子，如果需要的話，也可中間進行分離。但是，通式V的鹽特別有利地也可就地由通式III的化合物生產(chǎn)，并直接與通式IV的異硫氰酸酯進行反應(yīng)。適用于反應(yīng)的惰性溶劑例如為醚，如四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇二甲醚(DME)或二甘醇二甲醚、酮如丙酮或丁酮、腈如乙腈、硝基化合物如硝基甲烷、酯如乙酸乙酯、酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷三酰胺(HMPT)、亞砜如二甲亞砜(DMSO)，或烴如苯、甲苯或二甲苯。進而，也可采用這些溶劑的混合物。通式III化合物和/或通式V化合物與通式IV化合物的反應(yīng)通常在室溫至150℃下進行。
其中X為氧和Z為NH的通式I化合物，即通式Id的苯磺酰基脲 其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和Y具有如前所述含義，例如可通過與如上所述通式Ic硫脲衍生物類似的合成方法，在惰性溶劑或稀釋劑中，使通式III的苯磺酰胺和/或其通式V的鹽與堿和與通式VI的R(2)-取代的異氰酸酯反應(yīng)來制備R(2)-N＝C＝O VI其中，R(2)具有如前所述的含義。以上對與異硫氰酸酯反應(yīng)的解釋相應(yīng)用于與異氰酸酯的反應(yīng)。
通式Id的苯磺酰基脲也可由通式III的苯磺酰胺和/或其通式V的鹽經(jīng)與通式VII的R(2)-取代的2，2，2-三氯乙酰胺反應(yīng)制得Cl3C-CO-NH-R(2) VII其中，R(2)具有如前所述的定義，該反應(yīng)在堿存在下，在惰性高沸點溶劑如DMSO中進行。
通式Id的苯磺酰基脲也可由通式Ic的相應(yīng)苯磺?；螂褰?jīng)轉(zhuǎn)化反應(yīng)(脫硫反應(yīng))制備。例如采用重金屬的氧化物或鹽，或者使用氧化劑如過氧化氫、過氧化鈉或亞硝酸，使通式Ic化合物的硫脲基團中的硫原子被氧原子代替。
通式Id和Ic的苯磺?；搴土螂逡部赏ㄟ^使通式R(2)-NH2的胺與通式VIII的苯磺?；惽杷狨ズ彤惲蚯杷狨シ磻?yīng)制得 其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(3)、R(4)和Y具有如前所述含義，X為氧或硫。通式VIII的磺?；惽杷狨?X＝氧)可由通式III的苯磺酰胺按照常規(guī)方法獲得，例如采用光氣。通式VIII的磺酰基異硫氰酸酯(X＝硫)可由通式III的磺酰胺與堿金屬氫氧化物和二硫化碳在有機溶劑如DMF、DMSO或NMP中進行反應(yīng)制備。在此情形下獲得的磺?；虼被姿岬亩A金屬鹽可在惰性溶劑中與稍過量的光氣或光氣代用品如三光氣或與氯代甲酸酯(2當(dāng)量)或與亞硫酰氯反應(yīng)。獲得的通式VIII的磺酰基異(硫)氰酸酯溶液可直接與適宜的通式R(2)-NH2的取代胺反應(yīng)，或者如果要制備其中R(2)為氫的通式I化合物，與氨反應(yīng)。
相應(yīng)地，以通式VIII的苯磺?；?硫)氰酸酯為原料，通過加入通式R(2)-OH的醇，可制備其中Z為氧的通式I化合物，即通式Ie的苯磺酰基氨基甲酸乙酯衍生物 其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和Y具有如前所述含義，但R(2)不為氫和X為氧或硫。通式Ie的化合物也可采用與上述類似的合成方法制備，在惰性溶劑如高沸點醚中，使通式III的苯磺酰胺和/或其通式V的鹽與活潑碳酸衍生物進行反應(yīng)，例如與通式Cl-CO-OR(2)的氯代甲酸酯或通式(R(2)O-C(＝O))2O的二碳酸二酯反應(yīng)。以X為氧的通式Ie化合物為原料，在惰性高沸點溶劑如甲苯中，在高至所用溶劑的沸點的溫度下，通過用通式R(2)-NH2的適宜的胺進行作用，可獲得通式Id的化合物。
其中X為氰基亞氨基＝N-CN的通式I化合物例如可通過在堿存在下，使通式NC-N＝C(O-C6H5)2的N-氰基亞氨基碳酸二苯基酯與通式III的苯磺酰胺和/或其通式V的鹽進行反應(yīng)，然后用通式R(2)-NH2的胺處理作為中間體獲得的N-氰基-O-苯基苯磺?；愲宥频谩?br> 作為上述方法中用于合成通式I的苯磺?；?硫)脲的原料，通式III的苯磺酰胺可通過公知類似的方法制備，例如在下述標準教科書中所述的方法，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有機化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，和有機反應(yīng)(Organic Reactions)，John Wiley & Sons，Inc.，New York，也參見如上所述的專利文件，需要時，對反應(yīng)條件進行適宜的改變，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。也可以采用公知但未在本申請中詳細描述的合成方法。在合成過程中，也可適宜地采用保護基團或采用前體基團形式暫時封閉那些會以不希望出現(xiàn)的方式進行反應(yīng)或?qū)е赂狈磻?yīng)的官能團，以后再將其轉(zhuǎn)化成所需的基團。此類戰(zhàn)略是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。如果需要的話，原料物質(zhì)也可以這樣的方式就地形成，使其無需從反應(yīng)混合物中分離，而是立即進行下一步的反應(yīng)。
因此，例如，在吡啶存在下，在惰性溶劑如THF中，通式IX的對位取代的苯衍生物可與三氟乙酸酐反應(yīng)，獲得通式X的化合物 其中，Y具有如前所述的含義，R(0)例如為(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、溴或硝基， 其中，Y和R(0)具有如前所述的含義。
以其中R(0)為硝基的通式X的化合物為原料，可通過采用還原劑如SnCl2×2H2O在惰性溶劑如乙酸乙酯中還原硝基，將形成的氨基進行重氮化，隨后使中間體重氮化合物按照公知的方法進行反應(yīng)，例如下述文獻所述方法，Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH，1989，例如，通過與碘化鉀反應(yīng)制備碘化合物，獲得通式XI的相應(yīng)的對鹵代化合物 其中，Y具有如前所述定義，Hal為鹵素。
其中R(0)為(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或溴的通式XI的化合物和通式X的化合物可概括地用通式XII表示， 其中，Y具有如前所述含義和R(1a)為(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或鹵素，該式XII化合物可通過公知的方式轉(zhuǎn)化成式XIII的苯磺酰胺 其中，Y和R(1a)具有所述含義。通式XIII的磺酰胺可由通式XII的化合物以一步、兩步或多步制成。具體地說，在優(yōu)選的方法中，在存在或不存在惰性溶劑的情況下，在-20至120℃，優(yōu)選0℃至100℃下，首先通過親電試劑將通式XII的?；忿D(zhuǎn)化成2，5-取代的苯磺酸或其衍生物，如磺酰氯。為此，例如可以用硫酸或發(fā)煙硫酸進行磺化，用鹵代磺酸如氯磺酸進行鹵磺化，在無水金屬鹵化物存在下與磺酰鹵進行反應(yīng)，或在無水金屬鹵化物存在下與亞硫酰鹵進行反應(yīng)，隨后按照公知方式進行氧化以得到磺酰氯。如果磺酸為主要的反應(yīng)產(chǎn)物，它們或者可直接以公知的方法通過酰鹵如三鹵化磷、五鹵化磷、亞硫酰鹵或草酰鹵轉(zhuǎn)化成磺酰鹵，或者在用胺如三乙胺或吡啶，或堿金屬或堿土金屬氫氧化物或能就地形成這些堿性化合物的試劑處理后進行這種轉(zhuǎn)化。磺酸衍生物再以文獻中公知的方法轉(zhuǎn)化成通式XIII的磺酰胺。優(yōu)選地，使磺酰氯與氨水在惰性溶劑如丙酮中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃至100℃。
為制備其中R(1)為(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或鹵素的通式I的化合物，用酸如鹽酸或硫酸對通式XIII的化合物進行處理而轉(zhuǎn)化成通式XIV的化合物，如果需要的話，反應(yīng)中加入極性有機溶劑如甲醇或乙醇，反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的沸點， 其中，R(1a)為(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或鹵素，和Y具有如前所述含義。為制備其中R(1)代表其它上述殘基的通式I的化合物，在適宜的通式XIII化合物中的磺酰胺基團首先暫時通過轉(zhuǎn)化成N-(N，N-二甲基氨基亞甲基)磺酰胺基團而得以保護。例如以通式XIII的化合物為原料，通過使通式XIII的化合物與N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)，或者在脫水劑如亞硫酰氯、氯氧化磷或五氯化磷存在下與N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，制備通式XV的二甲基氨基亞甲基化合物 其中，Y具有所述含義和R(1b)為(C1-C4)-烷氧基、溴或碘。
然后，其中R(1b)為(C1-C4)-烷氧基的通式XV化合物可通過醚分裂而轉(zhuǎn)化成通式XVI的酚 其中，Y如上述定義。該醚分裂過程例如通過采用酸或路易斯酸如三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼或三氯化鋁或其醚合物，在惰性溶劑如二氯甲烷中對通式XV的甲氧基化合物進行處理來進行，優(yōu)選采用三溴化硼。獲得的通式XVI的酚可被轉(zhuǎn)化成通式XVII的化合物 其中，Y具有如前所述含義，R(1c)為下述殘基之一-O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)、被氧雜環(huán)基取代的-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C2-C4)-鏈烯基、-O-(C1-C4)-烷基-苯基或-O-苯基。該轉(zhuǎn)化過程是采用適宜的取代的鹵素化合物如碘化物或溴化物，或者采用適宜的取代的磺酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯對通式XVI的酚進行O-烷基化處理。因此，例如采用2-溴乙基甲基醚或芐基溴，可獲得其中R(1)為2-甲氧基乙氧基-或芐氧基的通式I的化合物。O-烷基化反應(yīng)通常在一種堿和惰性溶劑中于0℃至溶劑的沸點下以公知的方式進行。其中R(1c)為-O-苯基的通式XVII的化合物的制備可借助于通式XVI的酚進行O-芳基化反應(yīng)，其中采用苯基硼酸，如苯基硼酸或取代的苯基硼酸如4-甲氧基苯基硼酸，反應(yīng)中存在銅催化劑，如乙酸銅(II)，反應(yīng)過程例如類似于下述文獻所述的反應(yīng)Tetrahedron Lett.39(1998)，2937。
以通式XV的化合物為原料，可獲得其中R(1b)為溴或碘的通式XVIII的化合物 其中，Y具有所述含義，和R(1d)為下述殘基之一(C1-C4)-烷基、苯基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-炔基、雜芳基、-S(O)m-苯基或-S(O)m-(C1-C4)-烷基。向通式XVIII的轉(zhuǎn)化過程可通過與芳基硼酸或雜芳基硼酸進行鈀催化的Suzuki偶聯(lián)，或通過與三烷基錫烷進行Stille偶聯(lián)來進行，其中芳基硼酸例如苯基硼酸、4-甲氧基苯基硼酸或4-甲硫基苯基硼酸，雜芳基硼酸例如噻吩基硼酸，三烷基錫烷例如三丁基錫烷基呋喃、三甲基錫烷基吡啶或乙炔基三丁基錫烷。Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是在乙酸鈀(II)和三苯基膦存在下，或在四(三苯基膦)鈀和一種堿如碳酸銫或碳酸鉀存在下進行；相應(yīng)的反應(yīng)在文獻中有述。而Stille偶聯(lián)與采用雙(三苯基膦)氯化鈀(II)作為催化劑的文獻方法類似的過程進行。適宜的錫烷的制備例如在下述文獻中有述Tetrahedron 49(1993)，3325。其中R(1d)為烷基的通式XVIII化合物的制備過程是在惰性溶劑中，使其中R(1b)為碘的通式XV化合物與適宜的有機鋅衍生物進行Pd(0)-催化的Nikishi-Kumada偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)采用1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵、乙酸鈀(II)和碘化銅(I)作為催化劑；相應(yīng)的偶聯(lián)例如在下述文獻中有述Synlett 1996，473。
其中R(1d)為-S-苯基或-S-(C1-C4)-烷基的通式XVIII化合物可類似地按照采用碘化銅(I)催化的親核取代反應(yīng)以R(1b)為碘的通式XI化合物為原料進行制備，其中采用相應(yīng)硫醇的鈉鹽。如此在通式I中所引入的硫醚基團以及在通式I核的另一位置的硫醚基團可通過標準過程被氧化成亞砜基團或砜基團，例如采用過酸，如間氯過苯甲酸。
然后，從通式XVII和XVIII化合物中，分別將用作磺酰胺保護基或氨基保護基的二甲基氨基亞甲基和/或三氟乙酰基除去，獲得具有H2N-Y基團和H2N-SO2基團的相應(yīng)化合物，它們與通式XIV的化合物一起由通式XIX的化合物表示， 其中，Y和R(1)具有如上對通式I所示的含義。保護基的脫除過程可在堿性或酸性條件下進行。優(yōu)選地，在適宜的溶劑如醇中用酸如鹽酸處理通式XVII和XVIII的化合物。
然后，使通式XIX的苯磺酰胺與肉桂酸衍生物反應(yīng)，獲得通式III的肉桂?；被榛?取代的苯磺酰胺。通常，該酰化反應(yīng)中，首先將適宜的肉桂酸轉(zhuǎn)化成其活潑衍生物，例如使肉桂酸與羰基二咪唑在惰性溶劑如THF、二噁烷或DMF中進行反應(yīng)，隨后，再與式XIX的胺反應(yīng)，如果需要的話，該反應(yīng)過程中存在一種堿如三乙胺或吡啶?？刹捎玫牡幕顫娙夤鹚嵫苌镆部梢允侨夤瘐｛u或肉桂酸酐。在此情形下，反應(yīng)優(yōu)選在0℃至所選溶劑的沸點下進行，特別優(yōu)選在室溫下進行。通式XIX的胺與肉桂酸的酰化反應(yīng)例如可在縮合劑存在下進行，如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺、O-((氰基(乙氧基羰基)亞甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基烏龍鎓(uronium)四氟硼酸鹽(TOTU)或1-苯并三唑氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)。
所述通式I化合物的制備步驟也可按照其它順序進行。根據(jù)引入各步驟中的取代基，一種或多種其它過程可能是更為有利的。因此，其中R(1)為殘基(C1-C4)-烷基、苯基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-炔基、雜芳基、-S(O)m-苯基或-S(O)m-(C1-C4)-烷基之一的通式III化合物的制備也可以這樣一種方式進行，使得R(1a)為碘或溴的通式XIV化合物首先通過與如上所述的肉桂酸衍生物進行偶聯(lián)并暫時保護磺酰胺基，從而轉(zhuǎn)化成通式XX的化合物 其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(3)、R(4)和Y具有如對通式I的定義，Hal1為碘或溴。然后，采用通式XX的化合物為原料，通過如上所述的Suzuki、Stille或Nikishi-Kumada偶聯(lián)過程與如上所述適宜的偶聯(lián)成分進行偶聯(lián)，獲得通式XXI的化合物 其中，A(1)、A(2)、A(3)、R(1d)、R(3)、R(4)和Y具有如上所述含義。然后，按照如上所述方法，通過除去磺酰胺保護基團而將通式XXI的化合物轉(zhuǎn)化成通式III的化合物。
通式I的化合物抑制ATP-敏感性鉀通道，并對細胞的動作電位有作用，特別是心肌細胞。具體而言，它們對于紊亂的動作電位具有標準化作用，正如所提出的，對于局部缺血具有作用，例如適用于治療和預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病，特別是心律失常和其后遺癥，如心室纖顫。通式I的化合物的活性可例如以下述模型說明，其中，動作電位時間根據(jù)豚鼠的乳頭肌進行測量。
除了對心肌細胞中ATP-敏感性鉀通道的作用外，通式I的化合物也對周圍和/或中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)具有作用。具體而言，它們會作用于迷走神經(jīng)系統(tǒng)的ATP-敏感性鉀通道，并對迷走神經(jīng)系統(tǒng)具有刺激作用，特別是通過抑制在心臟神經(jīng)中的ATP-敏感性鉀通道而對心臟迷走神經(jīng)系統(tǒng)具有刺激作用。
在正常情況下，適用于特定情形下的最佳協(xié)同作用存在于迷走神第(或副交感神經(jīng))系統(tǒng)(＝抑郁神經(jīng)系統(tǒng))與交感神經(jīng)系統(tǒng)(＝刺激性神經(jīng)系統(tǒng))之間。但是，在疾病狀態(tài)下，這種協(xié)同作用可能會受到干擾，并且可能發(fā)生自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，即在迷走神第系統(tǒng)活性與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性間存在不平衡。迷走交感失調(diào)通常理解為是指交感(刺激)神經(jīng)系統(tǒng)的活動過度或功能亢進和/或迷走(抑郁)神經(jīng)系統(tǒng)的功能損害或功能減退，神經(jīng)系統(tǒng)的這兩個部分可相互影響。特別是，迷走神經(jīng)系統(tǒng)的功能減退會導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進是公知的。因此，為避免由于交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性太高刺激的過調(diào)生物學(xué)或生物化學(xué)的過程對身體細胞或器官的損傷，人們試圖平衡交感迷走失調(diào)，例如通過治療迷走神經(jīng)功能障礙或功能減退而恢復(fù)正常的迷走神經(jīng)活性。
通過治療迷走神經(jīng)功能障礙從而有可能除去有害的交感迷走失調(diào)的疾病的實例為器官性心臟病，例如冠心病、心功能不全和心肌病。當(dāng)與心相關(guān)的功能障礙時由自主神經(jīng)系統(tǒng)不平衡導(dǎo)致的健康受損會導(dǎo)致心肌收縮力減弱和致死性心臟心律失常。自主神經(jīng)系統(tǒng)對心臟疾病中的心性猝死的重要性例如在下述文獻中有述P.J.Schwartz(TheATRAMI預(yù)期性研究心肌梗死后危險分層的關(guān)聯(lián)(implications forrisk stratification after myocardial infarction)；CardiacElectrophysiology Review 1998，2，38-40)或T.Kinugawa等(在左心室功能障礙和心衰竭中心率的改變迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)控制(Altered vagal and sympathetic control of heart rate in leftventricular dysfunction和heart failure)；Am.J.Physiol.1995，37，R310-316)。采用電刺激心迷走神經(jīng)或刺激迷走神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿如卡巴膽堿的類似物，該實驗研究證實，迷走神經(jīng)活化對致死性心臟心律失常具有保護作用(參見，例如E.Vanoli等，清醒狗的猝死與治愈性心肌梗塞的迷走神經(jīng)刺激和預(yù)防(Vagal stimulation andprevention of sudden death in conscious dogs with a healedmyocardial infarction)；Circ.Res.1991，68(5)，1471-81)。
但是，交感迷走失調(diào)也可能會由于代謝紊亂如糖尿病引起(例如參見，A.J.Burger等，長期I型糖尿病患者中心率變化的短期和長期再生性(Short-and long-term reproducibility of heart ratevariability in patients with long-standing type I diabetesmelltitus)；Am.J.Cardiol.1997，80，1198-1202)。迷走神經(jīng)系統(tǒng)的功能減退也可能暫時出現(xiàn)，例如，當(dāng)缺氧時，例如心臟缺氧時，會導(dǎo)致迷走神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿分泌不足。
由于通式I化合物具有令人驚奇的廢止迷走神經(jīng)系統(tǒng)的功能減退的能力或恢復(fù)正常迷走神經(jīng)活性的能力，這些化合物有可能有效地降低、消除或預(yù)防自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，特別是心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)，以及由其產(chǎn)生的結(jié)果，如所提及的疾病。通式I的化合物在消除自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙方面，特別是在心臟迷走神經(jīng)功能障礙方面的功效可例如由以下將描述的在小鼠中由氯仿引起的心室纖顫模型進行說明。
上面和下面有關(guān)對心臟中ATP-敏感性鉀通道和自主神經(jīng)系統(tǒng)的生理學(xué)作用的說明以及通式I化合物的使用不僅適用于自身構(gòu)成本發(fā)明主題的如上定義的化合物，而且適用于以下的通式I化合物，其中，同時地，X為氧，Z為NH，R(1)為鹵素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)為(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-環(huán)烷基，和它們生理學(xué)上可容忍的鹽和前藥，即，適用于在上述對化合物的定義中通過排除而除去的那些化合物，但這些化合物同樣令人驚奇地具有對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用，特別是對心臟的作用，可用于消除迷走神經(jīng)功能障礙。如果沒有另外說明，在上述和下述有關(guān)生理學(xué)作用和用途方面的描述中，通式I的化合物可清楚地理解為包括那些通過上述的排除除去的化合物。上面對具體化合物的解釋，例如對殘基的優(yōu)選定義的解釋，相應(yīng)地適用于這里所理解的通式I的所有化合物。就生理學(xué)作用和用途而言，作為特別優(yōu)選的化合物，進而在通式I的化合物中，包括以下的化合物，即同時地，X為氧，Z為NH，R(1)為鹵素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)為(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-環(huán)烷基和其生理學(xué)上可容忍的鹽，此處可提及的化合物為其中R(2)為(C1-C3)-烷基、特別是甲基和/或X為硫。
通式I的化合物和其生理學(xué)上可容忍的鹽可以其自身，或者以其相互間的混合物或藥物制劑形式用作用于動物的藥物，優(yōu)選哺乳動物，特別是人類。可使用或試驗通式I化合物的哺乳動物例如為猴子、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、貓和更大的農(nóng)用動物如牛和豬。因此，本發(fā)明也涉及用作藥物的通式I的化合物，但排除以下的化合物，其中，同時地，X為氧，Z為NH，R(1)為鹵素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)為(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-環(huán)烷基和其生理學(xué)上可容忍的鹽和其前藥。本發(fā)明也涉及藥物制劑(或藥物組合物)，其包含作為活性成分的有效量的至少一種通式I的化合物，但排除以下的化合物，其中，同時地，X為氧，Z為NH，R(1)為鹵素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)為(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-環(huán)烷基和/或其生理學(xué)上可容忍的鹽和其前藥，和藥學(xué)上可容忍的載體，即一種或多種藥學(xué)上無害的溶媒和/或添加劑。
藥物制劑可腸內(nèi)給藥或腸胃外給藥，通常包含約0.5-90wt％的通式I的化合物和/或其生理學(xué)上可容忍的鹽。通式I的活性化合物和/或其生理學(xué)上可容忍的鹽在藥物制劑中的含量通常為約0.2至約1000mg，優(yōu)選地約1至約500mg。藥物制劑可以公知的方式生產(chǎn)。為此，將通式I的活性化合物和/或其生理學(xué)上可容忍的鹽與一種或多種固體或液體溶媒和/或賦形劑混合，如果需要的話，還可包含其它藥物，例如心血管-活性藥物，如鈣拮抗劑、ACE抑制劑或β-阻滯劑，并且藥物制劑為適宜的劑型和給藥形式，然后，將其用作人藥或獸藥中的藥物。
適宜的溶媒為有機和無機物質(zhì)，其例如適用于腸內(nèi)給藥(如口服或直腸給藥)或適用于腸胃外給藥(如靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥或皮下注射或輸注)或適用于局部給藥或透皮給藥，其不應(yīng)與通式I的化合物以不希望出現(xiàn)的方式進行反應(yīng)?？商峒暗膶嵗秊樗?、植物油、蠟、醇如乙醇、丙二醇或苯甲醇、甘油、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、糖如乳糖或淀粉，硬脂酸和其鹽如硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、石油凝膠或溶媒的混合物，例如水與一種或多種有機溶劑的混合物，如水與醇的混合物。為進行口服給藥和直腸給藥，可采用特定的藥物形式，如片劑、包衣片、糖衣片、顆粒、硬和軟明膠膠囊、栓劑、溶液(優(yōu)選油性溶液、醇溶液或水溶液)、糖漿、汁或滴劑，以及懸浮液或乳液。為進行局部給藥，可具體采用軟膏劑、霜劑、糊劑、洗劑、凝膠、噴霧劑、泡沫、氣溶膠、溶液或粉末?？捎糜谌芤褐械娜軇├鐬樗虼既缫掖?、異丙醇或1，2-丙二醇或它們的混合物或它們與水的混合物。其它可采用的藥物形式例如為植入物。通式I的化合物和其生理學(xué)上可容忍的鹽也可為以進行冷凍干燥，獲得的凍干產(chǎn)物例如用于生產(chǎn)注射制劑。也可以采用脂質(zhì)體制劑，特別是用于局部給藥。可存在于藥物制劑中并可提及的的賦形劑(或添加劑)的實例為潤滑劑、防腐劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、濕潤劑、實現(xiàn)貯存效果的試劑、乳化劑、鹽(例如用于影響滲透壓)、緩沖性物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和香料。如果需要的話，藥物制劑也可包含一種或多種其它的活性化合物和/或例如一種或多種維生素。
根據(jù)抑制ATP-敏感性鉀通道特別是心臟中的能力，和/或降低或消除迷走神經(jīng)系統(tǒng)不適當(dāng)功能的能力，從而降低或消除迷走神經(jīng)功能障礙或自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，特別是在心臟中的，通式I的化合物和其生理學(xué)上可容忍的鹽和前藥是用于治療和預(yù)防的有價值的試劑，不僅適用于作為抗心律失常藥以及用于控制和預(yù)防心律失常后遺癥，還可用于治療和預(yù)防其它心臟疾病或心血管系統(tǒng)異常?？商峒暗拇祟惣膊樾墓δ懿蝗⑿募〔?、心肥大、冠心病、心絞痛、局部缺血、心臟迷走神經(jīng)功能障礙，或者，例如在糖尿病中的心臟迷走神經(jīng)功能障礙。通式I的化合物通?？捎糜谥委熁蝾A(yù)防與自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙或迷走神經(jīng)系統(tǒng)功能減退或功能障礙(特別是在心臟中的)有關(guān)的疾病，或者由于此類的功能障礙引起的疾病，或者對其治療或預(yù)防來說，希望迷走神經(jīng)系統(tǒng)的活性增加或正?；募膊?。通式I的化合物也可用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，特別是在心臟中的迷走神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，其是代謝性疾病如糖尿病引起的。
最重要的是，通式I的化合物可用作用于治療各種不同起因的心臟心律失常的抗心律失常藥，特別是用于預(yù)防由于心律失常引起的心性猝死。心臟心律不齊疾病的實例為室上性心律失常如房性心動過速、房性撲動或突發(fā)性室上性心律失常或室性心律失常如室性期外收縮，特別是威脅生命的室性心動過速，特別是危險的心室纖顫。它們特別適用于由于冠狀脈管狹窄引起的心律失常，如在心絞痛中出現(xiàn)的，或在急性心梗死期間發(fā)生的，或者由于心梗死引起的慢性疾病。因此，它們特別適用于梗死后患者以防止心性猝死。其中這種類型的心律失常和/或由于心律失常而引起的心性猝死起重要作用的其它綜合征例如為由于慢性升高血壓引起的心功能不全或心臟肥大。
進而，通式I的化合物能夠?qū)π呐K收縮性降低和心肌收縮力減弱具有積極作用。這可為在心臟收縮性方面與疾病相關(guān)的減退，如在心功能不全中，但也出現(xiàn)在急性疾病中，如由于休克導(dǎo)致的心力衰竭。
通常，通式I的化合物和其生理學(xué)上可容忍的鹽適用于改善心臟功能。特別是在心臟的移植術(shù)中，在通式I的化合物的影響下，在進行手術(shù)后，心臟也可重新開始具有更快和更可靠的能力。相同的情形適用于必須通過心麻痹溶液暫時停止心臟活動的心臟手術(shù)。
由于除了直接心臟作用外，即對心肌細胞的動作電位的作用外，通式I的化合物還對心臟的神經(jīng)系統(tǒng)或者對心臟起用途的部分神經(jīng)系統(tǒng)具有間接作用，它們可降低或防止源于神經(jīng)系統(tǒng)或由在各疾病狀態(tài)存在下神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的不希望發(fā)生的后遺癥。從而或減少或避免其它對健康的損害如心肌收縮力的減弱或在某些時候的致死性心臟心律失常如心室纖顫。通過消除或減少自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，通式I的化合物表現(xiàn)出使弱化的心肌收縮力重新正常化，并且使能夠?qū)е滦男遭赖男呐K心律失常不再發(fā)生。通過選擇通式I的化合物，一方面其具有關(guān)于直接心臟作用的適宜的作用能力(＝對于心肌細胞的作用電位的直接作用和因其對收縮力的直接作用以及直接抗心律失常藥作用)，另一方面其具有對心臟神經(jīng)的作用，這樣有可能以一種特別有效的方式，在通式I化合物的幫助下有利地對心臟疾病產(chǎn)生作用。根據(jù)所發(fā)生的綜合癥，在此情形下也可有利地采用那些僅具有相對較低的直接心臟作用并由此例如僅對心臟收縮力或心律失常形成具有相對較低的直接作用的通式I化合物，但它們可通過自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用而改善或使心臟收縮力或心律正常。
因此，本發(fā)明也涉及通式I化合物在治療或預(yù)防所述綜合癥中的用途，以及它們在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防所述綜合癥的藥物中的用途，所述通式I化合物包括同時符合以下的化合物，X為氧，Z為NH，R(1)為鹵素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)為(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-環(huán)烷基-和/或它們生理學(xué)上可容忍的鹽和/或它們的前藥。在通式I的化合物中，其中，同時地，X為氧，Z為NH，R(1)為鹵素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)為(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-環(huán)烷基，用于治療或預(yù)防所述的綜合癥的優(yōu)選化合物和用于生產(chǎn)用于治療或預(yù)防所述綜合癥的藥物的優(yōu)選化合物為那些對血糖水平只有輕微影響的化合物。
通式I的化合物或其生理學(xué)上可容忍的鹽的劑量通常取決于具體情形，是本領(lǐng)域技術(shù)人員按照一般規(guī)則及按照程序可進行調(diào)節(jié)的。例如，其取決于給藥的通式I化合物、其效力和作用時間、個別綜合癥的性質(zhì)和嚴重程度、性別、年齡、體重以及患者(人或動物)的個體反應(yīng)能力、治療為急性治療還是預(yù)防，除通式I的化合物外，還可給藥其它活性化合物。通常，對體重為約75kg的成人來說，劑量為約0.1mg至約100mg/kg/天，優(yōu)選約1mg至約10mg/kg/天(在每種情形下，以mg/kg體重計)。每日劑量可以口服形式或非腸道的單次劑量形式給藥，或者可分成幾次，例如，分成例如2、3或4次單次劑量。也可以連續(xù)給藥。具體而言，如果治療急性心律失常，優(yōu)選例如以強治療單位進行非腸道給藥，如通過注射或靜脈內(nèi)連續(xù)輸注。因此，在臨界狀態(tài)下的優(yōu)選劑量范圍為約1至約100mg/kg體重/天。如果需要的話，根據(jù)個體的差異，有必要向上或向下偏離所述劑量。
除了作為在人藥和獸藥中作為藥物活性化合物之外，通式I的化合物也可在生物化學(xué)研究中作為助劑使用，或者作為一種科學(xué)研究工具，不論打算在離子通道上的各個作用，或用于分離或表征鉀通道。進而，它們可用于診斷用途，例如用于對細胞樣品或組織樣品的體外診斷。通式I的化合物和其鹽還可用作化學(xué)中間體，例如用于制備其它藥物活性化合物。
本發(fā)明的目的還在于涉及肉桂?；被榛?取代的苯磺酰基脲，其是從上述作為本發(fā)明主題的通式I定義的化合物中排除的例外情形，但這些例外情形并未具體在現(xiàn)有技術(shù)中描述，它們是選自在現(xiàn)有技術(shù)中通常一般描述的化合物。這些化合物為通式If的化合物 其中，Y(f)為-(CR(5f)2)n(f)-；殘基A(1f)、A(2f)和A(3f)相互間是獨立的，它們可相同或不同，為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亞甲二氧基、甲?；蛉谆?；R(1f)為-O-(C1-C4)-烷基；R(2f)為(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-環(huán)烷基；殘基R(3f)和R(4f)相互間是獨立的，它們可相同或不同，為氫或(C1-C4)-烷基；所有的殘基R(5f)相互間彼此獨立，可相同或不同，為氫或(C1-C3)-烷基；n(f)為1、2、3或4；它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽。
與通式I的化合物類似，通式If的化合物也顯示出(如上已解釋過的)ATP-敏感性鉀通道，特別是在心臟中，它們能夠緩減或恢復(fù)自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙或迷走神經(jīng)系統(tǒng)的功能減退或功能障礙，特別是在心臟中。所有上述有關(guān)通式I化合物的詳細描述相應(yīng)地可用于通式If的化合物。在通式If中，Y(f)優(yōu)選為殘基-CH2-CH2-。殘基A(1f)、A(2f)和A(3f)相互間是獨立的，它們可相同或不同，優(yōu)選為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或三氟甲基，特別是氫、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。如上所述殘基A(1)、A(2)和A(3)所給出的其它進一步說明均適用于A(1f)、A(2f)和A(3f)。R(1f)優(yōu)選為甲氧基或乙氧基，特別是甲氧基。R(2f)優(yōu)選為(C2-C3)-烷基或環(huán)己基，特別是乙基、異丙基或環(huán)己基。R(3f)和R(4f)優(yōu)選為氫。本發(fā)明也涉及用作藥物的通式If的化合物和其生理學(xué)上可容忍的鹽和前藥，也涉及藥物制劑，其包含有效量的至少一種通式If的化合物和/或其生理學(xué)上可容忍的鹽和/或其前藥和藥學(xué)上可容忍的載體。另外，以上的描述相應(yīng)也適用于這些藥物制劑。
本發(fā)明通過以下的實例作進一步說明，這些實施例并非對本發(fā)明的限定。
縮寫DCI解吸化學(xué)電離DCM二氯甲烷EA 乙酸乙酯ESI電子噴霧電離FAB快速原子轟擊M.p. 熔點h 小時mm 分鐘MS 質(zhì)譜RT 室溫
MS(ESI)m/e＝248[M+H]+b)2-甲氧基-5-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基)苯磺酰胺將36.3g(0.15mol)來自實施例1a)的化合物分批加至200ml的氯磺酸中，將形成的混合物在RT下攪拌2h。然后，將反應(yīng)溶液滴加至約1.51的冰中，抽濾出沉淀出來的沉淀物。將獲得的沉淀物溶解于100ml的丙酮中，在冰冷卻及攪拌下，將溶液用250ml的濃氨水溶液處理45min。然后，將反應(yīng)溶液倒入約800ml的冰中。抽濾出沉淀出來的沉淀物，在高真空下進行干燥。獲得30.4g的標題化合物，為淺黃色固體。M.p.160-161℃，Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.51.
MS(DCI)m/e＝327[M+H]+c)5-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺將30.3g(93.0mmol)來自實施例1b)化合物在130ml的2N鹽酸中的水溶液回流加熱12h。將沉淀出來的沉淀物進行抽濾，溶解于70ml的水中，將形成的溶液的pH值通過加入2N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至約10。快速升溫至100℃。然后將溶液在冰浴中冷卻，抽濾出沉淀出來的沉淀物，在高真空下進行干燥。獲得13.7g的標題化合物，為一種米黃色固體。M.p.180-181℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.02。
MS(ESI)m/e＝231[M+H]+d)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂?；被?乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺將500mg(2.17mmol)來自實施例1c)的化合物，452mg(2.17mmol)的反-2，4-二甲氧基肉桂酸，752mg(2.17mmol)的TOTU和382μl(2.17mmol)的N-乙基二異丙基胺在50ml無水DMF中的溶液在RT下攪拌2h。將反應(yīng)溶液濃縮，將殘余物吸收于DCM/水中。將有機相分出，水相用DCM萃取兩次，將合并后的有機相用硫酸鈉干燥。在汽提出溶劑后余下的油狀殘余物通過硅膠色譜進行純化，采用DCM/EA(2∶1)作為洗脫劑。合并包含產(chǎn)物的級分，汽提出溶劑，將余下的結(jié)晶殘余物在少量EA中進行研制。濾出沉淀物，在高真空下進行干燥。獲得606mg的標題化合物，為白色固體。M.p.183℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.13。
MS(DCI)m/e＝421[M+H]+e)1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺?；?-3-甲基硫脲將600mg(1.43mmol)來自實施例1d)的化合物和192mg(1.71mmol)的叔丁醇鉀在12ml無水DMF中的溶液在RT下攪拌15min。加入1.57ml(1.57mmol)的1M異硫氰酸甲酯的無水DMF溶液，將形成的溶液在80℃下攪拌1h。然后，將反應(yīng)溶液倒入80ml的1N鹽酸中，抽濾出沉淀出來的沉淀物，并用水洗滌幾次。在高真空下干燥沉淀物，獲得626mg的標題化合物，為淺黃色無定形固體。Rf(SiO2，EA/庚烷10∶1)＝0.52。
MS(DCI)m/e＝494[M+H]+
MS(DCI)m/e＝478[M+H]+
MS(ESI)m/e＝508[M+H]+
MS(FAB)m/e＝492[M+H]+
MS(ESI)m/e＝389[M+H]+b)1-(5-(2-(2，4-二甲基肉桂酰基氨基)乙基))-2-甲氧基苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法進行制備，在此情形下，由604mg(1.56mmol)來自實施例5a)的化合物和1.7ml(1.71mmol)的異硫氰酸甲酯，獲得580mg的標題化合物，為白色固體。M.p.190-192℃。Rf(SiO2，EA/庚烷6∶1)＝0.47。
MS(ESI)m/e＝462[M+H]+
MS(FAB)m/e＝446[M+H]+
MS(DCl)m/e＝382(M+H)+b)N-二甲基氨基亞甲基-2-羥基-5-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-乙基)苯磺酰胺在RT下，在40min內(nèi)，將100ml的1M的BBr3的DCM溶液滴加至29.5g(77.2mmol)來自實施例7a)的化合物在450ml的DCM中的溶液中。在RT下攪拌5h后，將反應(yīng)混合物用150ml的甲醇處理，再用約21的二異丙醚處理。抽濾出沉淀出來的沉淀物，在高真空下進行干燥，獲得32.7g的標題化合物，為氫溴酸鹽，為白色固體。M.p.160-161℃。Rf(SiO2，EA)＝0.52。
MS(DCI)m/e＝368[M+H]+c)N-二甲基氨基亞甲基-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)乙基)苯磺酰胺將9.1g(20.3mmol)來自實施例7b)的化合物和7.1g(50.8mmol)的碳酸鉀在50ml無水DMF中的溶液用6.7ml(71.7mmol)的2-溴乙基甲基醚處理，將混合物在70℃下攪拌3h。再加入6.7ml的2-溴乙基甲基醚后，在70℃下攪拌2h，將反應(yīng)溶液用約300ml的EA處理。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，將有機相用硫酸鈉干燥和濃縮至干。將殘余的淡黃色油通過硅膠色譜純化，采用EA作為洗脫劑。在濃縮含產(chǎn)物的餾分后，在高真空下進行干燥，獲得7.25g的標題化合物，為淺黃色固體。M.p.134-136℃。Rf(SiO2，EA)＝0.35。
MS(DCI)m/e＝426[M+H]+d)5-(2-氨基乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺將7.24g(17.0mmol)來自實施例7c)的化合物在100ml的甲醇和100ml的半-濃縮鹽酸中的溶液加熱回流8h。然后，向反應(yīng)溶液中加入約40ml的乙醇，抽濾出沉淀出來的沉淀物。將沉淀物用冷乙醇進行洗滌，在高真空下干燥，獲得4.0g的標題化合物，為鹽酸鹽，為白色固體。M.p.230-233℃。
MS(DCI)m/e＝275[M+H]+e)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂?；被?乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺按照實施例7d)中所述的方法進行制備，使2.00g(6.34mmol)來自實施例7d)的化合物與1.32g(6.34mmol)的反-2，4-二甲氧基肉桂酸進行反應(yīng)。進行硅膠色譜純化，采用DCM/EA(2∶1)作為洗脫劑，獲得2.40g的標題化合物，為白色固體。M.p.175-178℃。Rf(SiO2，EA)＝0.13。
MS(DCI)m/e＝465[M+H]+f)1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂?；被?乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法進行制備，采用1.30g(2.80mmol)來自實施例7e)的化合物和1.1ml(1.10mmol)的1M異硫氰酸甲酯在無水DMF中的溶液，經(jīng)硅膠色譜處理，采用EA/庚烷(6∶1)作為洗脫劑，獲得857mg的標題化合物，為白色無定形泡沫物。Rf(SiO2，EA/庚烷10∶1)＝0.51。
MS(DCI)m/e＝538[M+H]+
MS(DCI)m/e＝522[M+H]+
MS(ESI)m/e＝552[M+H]+
按照實施例2)中所述的方法進行制備，采用80mg(0.15mmol)來自實施例9)的化合物，獲得68mg的標題化合物，為淺黃色無定形固體。Rf(SiO2，EA/庚烷10∶1)＝0.09。
MS(ESI)m/e＝536[M+H]+
MS(DCI)m/e＝523[M+H]+
MS(ESI)m/e＝361 [M+H]+b)1-(5-(2-肉桂?；被?乙基)-2-甲氧基苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法進行制備，使94mg(0.26mmol)的來自實施例12a)的化合物與異硫氰酸甲酯反應(yīng)，獲得46mg的標題化合物，為白色無定形固體。Rf(SiO2，EA/庚烷5∶1)＝0.46。
MS(FAB)m/e＝434[M+H]+
MS(DCI)m/e＝375[M+H]+b)1-(5-(2-(α-甲基肉桂?；被?乙基)-2-甲氧基苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法進行制備，使來自實施例13a)的化合物與異硫氰酸甲酯進行反應(yīng)。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.46。
MS(DCI)m/e＝448[M+H]+
MS(DCI)m/e＝437[M+H]+b)1-(5-(2-(α-苯基肉桂?；被?乙基)-2-甲氧基苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法進行制備，使來自實施例14a)的化合物與異硫氰酸甲酯進行反應(yīng)。Rf(SiO2，EA/庚烷5∶1)＝0.42。
MS(DCI)m/e＝510[M+H]+
MS(ESI)m/e＝263[M+H]+b)2，2，2-三氟-N-(2-(4-氨基苯基)乙基)乙酰胺將34.6g(0.13mol)來自實施例15a)的化合物和197g(0.87mol)的SnCl2×2H2O在1L的EA中的溶液在80℃下攪拌3.5h。然后，將反應(yīng)溶液用2L的10％NaHCO3溶液進行處理，濾出沉淀物。分離出有機相，用硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到26.9g的標題化合物，為淺褐色固體。M.p.81-85℃。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.35。
MS(ESI)m/e＝233[M+H]+c)2，2，2-三氟-N-(2-(4-碘苯基)乙基)乙酰胺將8.3g(0.12mol)的亞硝酸鈉在28ml水中的溶液滴加至冷卻至0℃的26.8g(0.11mol)來自實施例15b)的化合物在125ml稀鹽酸中的懸浮液中。在該溫度下攪拌15min后，滴加入19.9g(0.12mol)的碘化鉀在28ml水中的溶液，將形成的反應(yīng)溶液在RT下攪拌3h。用DCM進行萃取，分離出有機相，用10％NaHSO3溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥。濃縮后，對殘余物進行硅膠色譜純化，采用DCM/EA(80∶1)作為洗脫劑，獲得17.1g的標題化合物，為淺黃色固體。
M.p.136-138℃。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.67。
MS(DCI)m/e＝344[M+H]+d)2-碘-5-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基)苯磺酰胺將10g(29.1mmol)來自實施例15c)的化合物分批加至冷卻至0℃的95ml的氯磺酸中。在RT下攪拌3.5h后，將反應(yīng)溶液滴加至400ml的冰中，抽濾出沉淀出來的沉淀物。將沉淀物溶解于200ml的丙酮中，在冰冷卻下向溶液中滴加56ml的濃氨水。在RT下攪拌45min后，抽濾出沉淀出來的沉淀物，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器汽提出丙酮。將余下溶液用EA進行萃取，分離出EA相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。濃縮后，對殘余物進行硅膠色譜純化，采用EA/庚烷(1∶2)作為洗脫劑，獲得4.5g的標題化合物。M.p.100℃軟化。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.32。
MS(ESI)m/e＝423[M+H]+e)5-(2-氨基乙基)-2-碘苯磺酰胺將4.0g(9.47mmol)來自實施例15d)的化合物在25ml2N鹽酸中的溶液攪拌回流4.5h。然后，通過加入2N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10，用EA對其萃取幾次。有機相用硫酸鈉干燥，濃縮。將余下的殘余物與來自水相的沉淀物合并，進行抽濾。在高真空下干燥后，獲得2.65g的標題化合物。M.p.215℃。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶1)＝0.10。
MS(ESI)m/e＝327[M+H]+f)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂?；被?乙基)-2-碘苯磺酰胺將693mg(3.33mmol)的反-2，4-二甲氧基肉桂酸和583mg(3.60mmol)的羰基二咪唑在25ml的THF中的溶液在RT下攪拌2h。然后，向該溶液中加入1.2g(3.73mmol)來自實施例15e)的化合物，將溶液在RT下攪拌24h。將反應(yīng)溶液倒入70ml的1N鹽酸中，用EA進行萃取，有機萃取液用硫酸鈉干燥，濃縮。將殘余物與EA一起攪拌，抽濾出余下的沉淀物，用硅膠色譜進行純化，采用EA/庚烷(2∶1)作為洗脫劑，獲得1.2g的標題化合物，為淺黃色固體。M.p180℃。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.26。
MS(FAB)m/e＝517[M+H]+g)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂?；被?乙基))-N-二甲基氨基亞甲基-2-碘苯磺酰胺將1.1g(2.15mmol)來自實施例16f)的化合物和346μl(2.58mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在8ml無水DMF中的溶液在RT下攪拌1h。將其真空濃縮至于，將殘余物吸收于DCM中，將溶液用水和氯化鈉溶液洗滌和濃縮。殘余物用硅膠色譜純化進行純化，采用DCM/甲醇(20∶1)作為洗脫劑，得到998mg的標題化合物，為無定形黃色泡沫狀物。Rf(SiO2，EA/庚烷7∶3)＝0.10。
MS(ESI)m/e＝572[M+H]+h)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基))-N-二甲基氨基亞甲基-2-苯基苯磺酰胺在氬氣氛下，將53mg(0.44mmol)的苯基硼酸在2.5ml乙醇中的溶液滴加至250mg(0.44mmol)來自實施例15g)的化合物和16mg(0.01mmol)四(三苯基膦)鈀在2.5ml甲苯中的溶液中。在RT下攪拌15min后，加入510μl的2M碳酸銫溶液，將形成的反應(yīng)混合物在80℃下攪拌6h。進行真空濃縮，將殘余物吸收于DCM中，將溶液用水洗滌幾次，用硫酸鈉干燥，濃縮。用硅膠色譜進行純化，采用EA作為洗脫劑，得到207mg的標題化合物，為無定形的米黃色固體。Rf(SiO2，EA)＝0.25。
MS(FAB)m/e＝522[M+H]+i)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂?；被?乙基)-2-苯基苯磺酰胺將202mg(0.39mmol)來自實施例15h)的化合物和1ml濃鹽酸在5ml甲醇中的溶液加熱回流4h。通過加入2N氫氧化鈉溶液將反應(yīng)溶液的pH值調(diào)節(jié)至5，然后用EA對其萃取幾次。合并后的EA萃取液用硫酸鈉干燥，濃縮。用硅膠色譜進行純化，采用EA/甲苯(5∶1)作為洗脫劑，得到78mg的標題化合物，為米黃色固體。M.p85℃(軟化)。Rf(SiO2，EA/甲苯5∶1)＝0.48。
MS(ESI)m/e＝467[M+H]+j)1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂?；被?乙基)-2-苯基苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法進行制備，使64mg(0.14mmol)來自實施例15i)的化合物與異硫氰酸甲酯反應(yīng)，獲得68mg的標題化合物，為淺黃色的無定形固體。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.29。
MS(ESI)m/e＝540[M+H]+
MS(ESI)m/e＝512[M+H]+b)5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂?；被?乙基)-2-(2-呋喃基)苯磺酰胺按照實施例15i)中所述的方法進行制備，用鹽酸處理281mg(0.55mmol)來自實施例16a)的化合物。用硅膠色譜進行純化，采用EA作為洗脫劑，得到82mg的標題化合物，為黃色無定形固體。Rf(SiO2，EA)＝0.72。
MS(ESl)m/e＝457[M+H]+c)1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂?；被?乙基)-2-(2-呋喃基)苯基磺酰基)-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法進行制備，使52mg(0.14mmol)來自實施例16b)的化合物與異硫氰酸甲酯反應(yīng)，獲得28mg的標題化合物，為無定形固體。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.18。
MS(ESI)m/e＝530[M+H]+
MS(ESI)m/e＝405[M+H]+b)1-(5-(2-(肉桂?；被?乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法，使來自實施例17a)的化合物與異硫氰酸甲酯進行反應(yīng)獲得標題化合物。采用600mg(1.48mmol)來自實施例17a)的化合物，形成的產(chǎn)物進行硅膠色譜純化，采用EA作為洗脫劑，獲得401mg的標題化合物，為白色固體。M.p.150℃(軟化)。Rf(SiO2，EA)＝0.75。
MS(ESI)m/e＝478[M+H]+
MS(ESI)m/e＝500[M+H]+實施例191-(5-(2-(肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺?；?-3-甲基脲 按照實施例2中所述的方法，用過氧化氫處理來自實施例17b)的化合物，制備標題化合物。采用48mg(0.1mmol)來自實施例17b)的化合物，得到25mg的標題化合物，為白色固體。M.p.65℃(軟化)。Rf(SiO2，EA)＝0.10。
MS(ESI)m/e＝462[M+H]+
MS(ESI)m/e＝458[M+H]+b)5-(2-氨基乙基)-2-芐氧基苯磺酰胺按照實施例7d)中所述的方法，用2N HCl處理來自實施例20a)的化合物。采用1.88g(4.13mmol)來自實施例20a)的化合物，獲得1.2g的標題化合物，為白色固體。M.p.210℃。Rf(SiO2，EA)＝0.02。
MS(ESI)m/e＝307[M+H]+c)2-芐氧基-5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂?；被?乙基)苯磺酰胺按照實施例5a)中所述的方法，使來自實施例20b)的化合物與反-2，4-二甲氧基肉桂酸進行反應(yīng)制備標題化合物。采用1.2g(4.1mmol)來自實施例20b)的化合物，獲得503mg的標題化合物，為白色固體。M.p.133℃。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.43。
MS(ESI)m/e＝497[M+H]+d)1-(2-芐氧基-5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基)乙基)苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法，使來自實施例20c)的化合物與異硫氰酸甲酯進行反應(yīng)，制備標題化合物。采用181mg(0.36mmol)來自實施例20c)的化合物，獲得204mg的標題化合物，為米黃色的無定形固體。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.23。
MS(ESI)m/e＝570[M+H]+
MS(ESI)m/e＝241[M+H]+b)5-氯-2-甲氧基肉桂酸將0.84g(3.46mmol)來自實施例21a)的化合物在2ml乙醇和1ml水中的溶液用0.67g(12mmol)的氫氧化鉀處理，在RT下攪拌45min。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空汽提出乙醇，將殘余物用10ml的水稀釋，通過加入2N HCl調(diào)節(jié)溶液的pH值至1。抽濾沉淀出來的沉淀物，用水洗滌和在40℃下高真空干燥，獲得545mg的標題化合物，為白色固體。M.p188-190℃。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶2)＝0.14。
MS(ESI)m/e＝213[M+H]+c)5-(2-(5-氯-2-甲氧基肉桂?；被?乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺按照實施例5a)中所述的方法，使來自實施例21b)的化合物與來自實施例1c)的化合物進行反應(yīng)制備標題化合物，采用350mg(1.64mmol)來自實施例21b)的化合物和315mg(1.37mmol)來自實施例1c)的化合物，形成470mg的標題化合物，為白色固體。m.p.196-198℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.13。
MS(ESI)m/e＝425[M+H]+d)1-(5-(2-(5-氯-2-甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-甲氧基苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法，使來自實施例21c)的化合物與異硫氰酸甲酯反應(yīng)制備標題化合物。采用100mg(0.24mmol)來自實施例21c)的化合物，形成93mg的標題化合物，為白色固體。M.p188-190℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.33。
MS(ESI)m/e＝499[M+H]+
MS(ESI)m/e＝444[M+H]+b)5-(2-氨基乙基)-2-苯氧基苯磺酰胺按照實施例7d)中所述的方法，用2N HCl處理來自實施例22a)的化合物制備標題化合物，采用149mg(0.34mmol)來自實施例22a)的化合物，形成98mg的標題化合物，為白色無定形固體。Rf(SiO2，EA)＝0.02。
MS(ESI)m/e＝293[M+H]+c)1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-苯氧基苯磺酰胺按照實施例5a)中所述的方法，使來自實施例22b)的化合物與反-2，4-二甲氧基肉桂酸進行反應(yīng)制備標題化合物。采用96mg(0.33mmol)來自實施例22b)的化合物，獲得90mg的標題化合物，為淡黃色的無定形固體。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.27。
MS(ESI)m/e＝483[M+H]+d)1-(5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)-2-苯氧基苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法，使來自實施例22c)的化合物與異硫氰酸甲酯進行反應(yīng)制備標題化合物。采用85mg(0.18mmol)來自實施例22c)的化合物，獲得77mg的標題化合物，為米黃色無定形固體。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.23。
MS(ESI)m/e＝556[M+H]+
MS(ESI)m/e＝408[M+H]+b)2-烯丙氧基-5-(2-氨基乙基)苯磺酰胺按照實施例7d)中所述的方法，使來自實施例23a)的化合物用2NHCl處理，采用1.2g(2.95mmol)來自實施例23a)的化合物，獲得550mg的標題化合物，為白色固體。M.p.195℃。Rf(SiO2，EA)＝0.02。
MS(ESI)m/e＝257[M+H]+c)1-(2-烯丙氧基-5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂?；被?乙基)苯磺酰胺按照實施例5a)中所述的方法，使來自實施例23b)的化合物與2，4-二甲氧基肉桂酸進行反應(yīng)制備標題化合物。采用1.55g(6.05mmol)來自實施例23b)的化合物和1.26g(6.05mmol)的2，4-二甲氧基肉桂酸，形成430mg的標題化合物，為淺黃色固體。M.p.166-168℃。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.26。
MS(ESI)m/e＝447[M+H]+d)1-(2-烯丙氧基-5-(2-(2，4-二甲氧基肉桂酰基氨基)乙基)苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法，使來自實施例23c)的化合物與異硫氰酸甲酯進行反應(yīng)制備標題化合物。采用180mg(0.40mmol)來自實施例23c)的化合物，獲得110mg的標題化合物，為淺黃色固體。M.p.171-175℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.18。
MS(ESI)m/e＝520[M+H]+
MS(ESI)m/e＝474[M+H]+b)1-(5-(2-(2，4-二氯肉桂酰基氨基)乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法，使來自實施例24a)的化合物與異硫氰酸甲酯進行反應(yīng)制備標題化合物。采用150mg(0.32mmol)來自實施例24a)的化合物，獲得143mg的標題化合物，為白色固體。M.p.76-78℃。Rf(SiO2，EA/庚烷4∶1)＝0.15。
MS(ESI)m/e＝547[M+H]+
MS(ESI)m/e＝291[M+H]+b)5-叔丁基-2-甲氧基肉桂酸乙酯在氬氣氛下，將25g(86.4mmol)來自實施例25a)的化合物、18.1ml(145.6mmol)的丙烯酸乙酯、2.2g(7.23mmol)的三鄰甲苯基膦和814mg(3.62mmol)的氯化鈀(II)的溶液在60℃下攪拌2h。然后，將反應(yīng)混合物用150ml的EA稀釋，濾出沉淀物，將濾液用1N HCl和飽和氯化鈉溶液洗滌。在用硫酸鈉干燥后，進行濃縮，對殘余物進行硅膠色譜純化，采用EA/庚烷(1∶20)作為洗脫劑，獲得19.7g的標題化合物，為淺黃色油。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶10)＝0.30。
MS(ESI)m/e＝263[M+H]+c)5-叔丁基-2-甲氧基肉桂酸按照實施例21b)中所述的方法，將來自實施例25b)的化合物用KOH處理制備標題化合物。采用19.7g(75.1mmol)來自實施例25b)的化合物，獲得17.5g的標題化合物，為淺灰色固體。M.p.165-167℃。Rf(SiO2，EA/庚烷1∶10)＝0.04。
MS(ESI)m/e＝235[M+H]+d)1-(5-(2-(5-叔丁基-2-甲氧基肉桂?；被?乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺按照實施例5a)中所述的方法，使來自實施例7d)的化合物與來自實施例25c)的化合物進行反應(yīng)制備標題化合物。采用1.1g(3.56mmol)來自實施例7d)的化合物和1.0g(4.27mmol)來自實施例25c)的化合物，獲得866mg的標題化合物，為白色固體。M.p.154℃。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.13。
MS(ESI)m/e＝491[M+H]+e)1-(5-(2-(5-叔丁基-2-甲氧基肉桂?；被?乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法，使來自實施例25d)的化合物與異硫氰酸甲酯進行反應(yīng)制備標題化合物。采用286mg(0.58mmol)來自實施例25d)的化合物，形成327mg的標題化合物，為白色固體。M.p73℃(軟化)。Rf(SiO2，EA)＝0.64。
MS(ESI)m/e＝564[M+H]+
MS(ESI)m/e＝432[M+H]+b)1-(5-(2-(2，4-二甲基肉桂?；被?乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺?；?-3-甲基硫脲按照實施例1e)中所述的方法，使來自實施例26a)的化合物與異硫氰酸甲酯進行反應(yīng)制備標題化合物。采用150mg(0.35mmol)來自實施例26a)的化合物，獲得134mg的標題化合物，為米黃色無定形固體。M.p.116℃。Rf(SiO2，EA/庚烷2∶1)＝0.16。
MS(ESI)m/e＝506[M+H]+藥理學(xué)研究在豚鼠的乳頭肌中的動作電位時間如在心臟肌肉細胞中在局部缺血時所觀察到的ATP缺乏狀態(tài)會導(dǎo)致動作電位時間縮短。它們被認為是引起所謂折返性心律不齊的原因之一，而這種折返性心律不齊會引起心性猝死。據(jù)認為，這是因為降低ATP水平而導(dǎo)致ATP-敏感性鉀通道被打開(ATP＝三磷酸腺苷)。為測量在豚鼠的乳頭肌中的動作電位，采用標準的微電極技術(shù)。
通過斷頭法將兩種性別的豚鼠處死，除去血液，分離出乳頭肌，將其懸浮于器官浴中。器官浴用林格氏溶液(136mmol/l的NaCl，3.3mmol/l的KCl，2.5mmol/l的CaCl2，1.2mmol/l的KH2PO4，1.1mmol/l的MgSO4，5.0mmol/l的葡萄糖，10.0mmol/l的N-(2-羥基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)(HEPES)，用NaOH調(diào)節(jié)pH至7.4)沖洗，并在37℃下用100％的氧進行充氣。通過電極用1V和1ms延續(xù)時間的方波脈動刺激肌肉，頻率為1Hz。通過細胞內(nèi)插入的玻璃微電極取得并記錄電位。將受試物質(zhì)加至林格氏溶液中，用3mol/l的KCl溶液填滿。采用來自Hugo Sachs(March-Hugstetten，德國)的放大器將動作電位放大，通過計算機進行存儲和分析。在再極化90％的程度測量動作電位時間(APD90)。動作電位縮短是由于加入了鉀通道打開劑Rilmakalim的溶液(HOE234) (W.Linz等，Arzneimittelforschung/DrugResearch，42(II)(1992)1180-1185)(rilmakalim濃度1μg/ml)。在給藥rilmakalim30分鐘后，記錄動作電位時間。然后，加入受試物質(zhì)，在60分鐘后記錄再次延長的動作電位時間。將受試物質(zhì)作為在丙二醇中的貯存液加至浴溶液中。
記錄以下的APD90值(毫秒)。
初始值 +HOE234，30分鐘+HOE234，30min，然后+實驗物質(zhì)，60min實驗物質(zhì)實施例1185 24 177實施例7192 34 175實施例8193 34 92
測量結(jié)果證實，本發(fā)明的物質(zhì)對于縮短的動作電位時間起到了標準化的作用。氯仿引起的小鼠心室纖顫(在迷走神經(jīng)功能障礙情形下的作用)迷走神經(jīng)系統(tǒng)的功能減退會導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進。如果功能障礙與心臟有關(guān)，則由自主神經(jīng)系統(tǒng)不平衡引起的對健康的損害包括心肌收縮力的疲軟和致命的心律失常如心室纖顫。采用氯仿引起的小鼠心室纖顫模型對受試化合物的作用進行了研究(參見J.W.Lawson，在小鼠中的迅速篩選程序測得的某些異喹啉衍生物的抗心律失常藥活性；J.Pharmacol.Exp.Ther.(1968)160，22)。
將實驗物質(zhì)溶解于二甲基亞砜(DMSO)和10％的碳酸氫鈉溶液中，并進行腹膜內(nèi)給藥(i.p.)。劑量為3mg/kg。30分鐘后，在燒杯中用氯仿使小鼠麻醉。在深度麻醉下出現(xiàn)呼吸停止后(毒性感覺缺失階段)，用剪刀對小鼠開胸，目視觀察脈搏。很容易地檢測到，心臟是否還在搏動、纖維性顫動或已停跳。由氯仿引起的呼吸停止經(jīng)絕對缺氧(氧缺失)與氯仿對交感神經(jīng)系統(tǒng)的直接刺激作用相結(jié)合造成交感神經(jīng)系統(tǒng)的強刺激，依次，通過由氧缺失而在心臟中產(chǎn)生的能量缺失相結(jié)合，導(dǎo)致致死性心律失常，心室纖顫。這種毒性氯仿感覺缺失導(dǎo)致100％未治療的小鼠(對照組)心室纖顫。在單獨實驗組(具有n支小鼠)中具有心室纖顫的小鼠的百分比表示為纖維性顫動比值。
測定下述的纖維性顫動比值。
實驗物質(zhì) 纖維性顫動比值(％)未處理的對照組(n＝300)100％實施例1(n＝10)60％實施例5(n＝10)70％實施例8(n＝10)60％實施例9(n＝10)63％實施例12(n＝10) 63％
與對照組(具有100纖維性顫動比值)相比，小鼠心室纖顫百分比的減少證實，通式I的化合物可顯著地防止心室纖顫的發(fā)生。
自主神經(jīng)系統(tǒng)的蕈毒堿(迷走神經(jīng))受體阻滯劑可以在受體水平上阻滯迷走神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿的作用，阿托品作為一種常規(guī)的阻滯劑，通過對觀察其其效果可推斷作用的機理。按照如上所述進行實驗。將實施例8的化合物腹膜內(nèi)給藥于第一實驗組的動物(n＝動物數(shù)＝20)，給藥量為10mg/kg，在給藥30分鐘后，用氯仿將動物麻醉，測量纖維性顫動比值。將阿托品靜脈注射于第二實驗組的動物(n＝10)，給藥量為1mg/kg，在給藥15分鐘后，用氯仿將動物麻醉，測量纖維性顫動比值。對第三實驗組的動物(n＝10)，首先腹膜內(nèi)給藥實施例8的化合物，給藥量為10mg/kg，在10分鐘后，再靜脈注射阿托品，用量為1mg/kg。在15分鐘后，用氯仿將動物麻醉，測量纖維性顫動比值。
實施例8 阿托品 實施例8+阿托品(10mg/kg， (1mg/kgn＝10腹膜內(nèi)給藥) 靜脈注射)n＝20n＝10纖維性顫動動物數(shù)量 9 109規(guī)則心跳的動物數(shù)量 11 0 1纖維性顫動比值 45％1)2)100％ 90％1)在卡方實驗或費希爾氏征精確實驗中p＜0.0001；與對照組(阿托品)相比，心室纖顫降低。
2)在卡方實驗或費希爾氏征精確實驗中p＝0.024；與結(jié)合組相比，心室纖顫降低。
結(jié)果表明，阿托品降低或可阻止通式I化合物的保護作用。由阿托品對通式I化合物的保護作用禁止清楚地表明了迷走神經(jīng)的作用機理。
按照US-A-5698596或EP-A-612724所述的方法，通過測量在胰腺的分離β細胞上的膜電位，可測得通式I化合物具有非常低的降血糖作用或無此作用，上述專利涉及的內(nèi)容為本申請公開的一部分，它們引入本文作為參考，或者，也可在適宜的哺乳動物細胞如CHO細胞中看出，所述細胞是轉(zhuǎn)染人SUR1/Kir6.2蛋白作為胰腺ATP-敏感性鉀通道的分子組分。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中X為氧、硫或氰基亞氨基；Y為-(CR(5)2)n-；Z為NH或氧；殘基A(1)、A(2)和A(3)相互間是獨立的，它們可相同或不同，為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亞甲二氧基、甲?；蛉谆籖(1)為1) (C1-C4)-烷基；或2) -O-(C1-C4)-烷基；或3) -O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)，其中，D(1)為氫或-E(2)-(C1-C4)-烷基-D(2)，其中，D(2)為氫或-E(3)-(C1-C4)-烷基、其中，E(1)、E(2)和E(3)相互間是獨立的，它們可相同或不同，為O、S或NH；或4) -O-(C1-C4)-烷基，它可被包含1或2個氧原子作為環(huán)雜原子的飽和4-7元雜環(huán)的殘基取代；或5) -O-(C2-C4)-鏈烯基；或6) -O-(C1-C4)-烷基-苯基，其中，苯基為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代的，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或7) -O-苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代的，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或8) 鹵素；或9) 苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代的，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、-S(O)m-(C1-C4)-烷基、苯基、氨基、羥基、硝基、三氟甲基、氰基、羥基羰基、氨基甲酰基、(C1-C4)-烷氧羰基和甲酰基；或10)(C2-C5)-鏈烯基、其為未取代的或被選自苯基、氰基、羥基羰基和(C1-C4)-烷氧羰基的取代基取代；或11)(C2-C5)-炔基、其為未取代的或被選自苯基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；或12)具有1或2個相同或不同的選自氧、硫和氮的環(huán)雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基；或13)-S(O)m-苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或14)-S(O)m-(C1-C4)-烷基；R(2)為氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，但如果Z為氧則R(2)不為氫；殘基R(3)和R(4)相互間彼此獨立，可相同或不同，為苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基、或者氫或(C1-C4)-烷基；所有的殘基R(5)相互間彼此獨立，可相同或不同，為氫或(C1-C3)-烷基；m為0、1或2；n為1、2、3或4；它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽，其中，排除以下的通式I的化合物其中，同時地，X為氧，Z為NH，R(1)為鹵素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基和R(2)為(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-環(huán)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中，R(3)為氫、甲基或未取代的苯基、R(4)和R(5)為氫，n為2或3，它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式I的化合物，其中，R(1)為1)-O-(C1-C4)-烷基；或2)-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-D(1)，其中，D(1)為氫或-O-(C1-C4)-烷基-D(2)，其中，D(2)為氫或-O-(C1-C4)-烷基；或3)-O-(C1-C4)-烷基，它可被包含1或2個氧原子作為環(huán)雜原子的飽和4-7元雜環(huán)的殘基取代；或4)-O-(C2-C4)-鏈烯基；或5)-O-(C1-C4)-烷基-苯基，其中，苯基為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或6)-O-苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或7)苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、-S(O)m-(C1-C4)-烷基、苯基、氨基、羥基、硝基、三氟甲基、氰基、羥基羰基、氨基甲?；?、(C1-C4)-烷氧羰基和甲?；?；或8)具有1或2個相同或不同的選自氧、硫和氮的環(huán)雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基；它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中一項或多項的通式I的化合物，其中，Z為NH和R(2)為甲基，它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項或多項的通式I的化合物，其中，Z為NH和X為硫，它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中一項或多項的通式Ib的化合物 其中X為氧或硫；R(1)為甲氧基、2-甲氧基乙氧基-、四氫呋喃-2-基甲氧基-、四氫吡喃-2-基甲氧基-、烯丙氧基、芐氧基或苯氧基；R(2)為甲基、乙基、異丙基或環(huán)己基；它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求7的通式Ib的化合物，其中，X為硫，它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽。
8.權(quán)利要求1-7中一項或多項的通式I的化合物的制備方法，包括將通式III的苯磺酰胺 轉(zhuǎn)化成通式VIII的苯磺?；?硫)氰酸酯 和將該物質(zhì)與通式R(2)-NH2的胺或通式R(2)-OH的醇反應(yīng)，或為制備其中Z為NH的通式I化合物，使通式III的苯磺酰胺或其鹽與通式R(2)-N＝C＝X的異(硫)氰酸酯反應(yīng)，或者為制備其中Z為NH和X為氧的通式I化合物，使通式III的苯磺酰胺或其鹽與通式Cl3C-CO-NH-R(2)的三氯乙酰胺反應(yīng)，或者為制備其中Z為NH和X為氧的通式I化合物，將在硫脲基團上Z為NH和X為硫的相應(yīng)通式I化合物進行脫硫，A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X和Y如權(quán)利要求1-7定義。
9.用作藥物的權(quán)利要求1-7中一項或多項的通式I化合物和/或其生理學(xué)上可容忍的鹽。
10.一種藥物制劑，其包含權(quán)利要求1-7中一項或多項的通式I化合物和/或其生理學(xué)上可容忍的鹽以及藥學(xué)上可容忍的載體。
11.通式I的化合物 其中X為氧、硫或氰基亞氨基；Y為-(CR(5)2)n-；Z為NH或氧；殘基A(1)、A(2)和A(3)相互間是獨立的，它們可相同或不同，為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亞甲二氧基、甲?；蛉谆?；R(1)為1) (C1-C4)-烷基；或2) -O-(C1-C4)-烷基；或3) -O-(C1-C4)-烷基-E(1)-(C1-C4)-烷基-D(1)，其中，D(1)為氫或-E(2)-(C1-C4)-烷基-D(2)，其中，D(2)為氫或-E(3)-(C1-C4)-烷基、其中，E(1)、E(2)和E(3)相互間是獨立的，它們可相同或不同，為O、S或NH；或4) -O-(C1-C4)-烷基，它可被包含1或2個氧原子作為環(huán)雜原子的飽和4-7元雜環(huán)的殘基取代；或5) -O-(C2-C4)-鏈烯基；或6) -O-(C1-C4)-烷基-苯基，其中，苯基為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代的，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或7) -O-苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代的，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或8) 鹵素；或9) 苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代的，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、-S(O)m-(C1-C4)-烷基、苯基、氨基、羥基、硝基、三氟甲基、氰基、羥基羰基、氨基甲?；?、(C1-C4)-烷氧羰基和甲酰基；或10)(C2-C5)-鏈烯基、其為未取代的或被選自苯基、氰基、羥基羰基和(C1-C4)-烷氧羰基的取代基取代；或11)(C2-C5)-炔基、其為未取代的或被選自苯基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代；或12)具有1或2個相同或不同的選自氧、硫和氮的環(huán)雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳基；或13)-S(O)m-苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基；或14)-S(O)m-(C1-C4)-烷基；R(2)為氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，但如果Z為氧則R(2)不為氫；殘基R(3)和R(4)相互間彼此獨立，可相同或不同，為苯基，其為未取代的或被1或2個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基、或者氫或(C1-C4)-烷基；所有的殘基R(5)相互間彼此獨立，可相同或不同，為氫或(C1-C3)-烷基；m為0、1或2；n為1、2、3或4；它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽，用于抑制ATP-敏感性鉀通道或用于刺激迷走神經(jīng)系統(tǒng)。
12.權(quán)利要求11的通式I化合物和/或其生理學(xué)上可容忍的鹽，用于緩減、消除或避免心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。
13.權(quán)利要求11的通式I化合物和/或其生理學(xué)上可容忍的鹽，用于治療或預(yù)防心血管疾病、心臟局部缺血、冠心病、心肌收縮力減弱、心功能不全、心肌病或心臟心律失常，或者用于預(yù)防心性猝死或用于改善心臟功能。
14.通式If的化合物 其中Y(f)為-CR(5f)2)n(f)-；殘基A(1f)、A(2f)和A(3f)相互間彼此獨立，可相同或不同，為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、亞甲二氧基、甲?；蛉谆籖(1f)為-O-(C1-C4)烷基；R(2f)為(C2-C6)-烷基或(C5-C7)-環(huán)烷基；殘基R(3f)和R(4f)相互間彼此獨立，可相同或不同，為氫或(C1-C4)-烷基；所有的殘基R(5f)相互間彼此獨立，可相同或不同，為氫或(C1-C3)-烷基；n(f)為1、2、3或4；它們所有的立體異構(gòu)體形式和以所有比例的混合物，和其生理學(xué)上可容忍的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的肉桂?；被榛〈谋交酋０费苌?其中,A(1)、A(2)、A(3)、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X、Y和Z具有如權(quán)利要求所述的定義。通式I的化合物為有價值的藥物活性化合物,其顯示出例如在心肌和/或心臟神經(jīng)中對ATP－敏感性鉀通道具有抑制作用,適用于治療心血管系統(tǒng)疾病,如冠心病、心律失常、心功能不全或心肌病,并且用于預(yù)防心性猝死或改善心臟收縮性減弱。進而,本發(fā)明涉及通式I化合物的制備方法、其用途和包含它們的藥物制劑。
文檔編號A61P9/04GK1360571SQ00807820
公開日2002年7月24日 申請日期2000年5月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月20日
發(fā)明者H·希特施, H·C·恩格勒特, K·沃斯, H·戈格倫 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司