專利名稱：噠嗪并[4,5－b]吲哚－1－乙酰胺衍生物在制備用于治療與周圍神經(jīng)受體苯并二氮雜的 ...的制作方法
在檢索可以促進(jìn)周圍神經(jīng)細(xì)胞的軸突損傷后再生的化合物時(shí)，在國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/FR98/01667的化合物中鑒別出了一小組通式(I)的化合物 其中X代表鹵原子；Y代表一個(gè)或多個(gè)選自H、鹵素和羥基、甲基、甲氧基和硝基的原子或基團(tuán)；R1代表(C1-C4)烷基；R2和R3各自獨(dú)立地代表H或C1-C4烷基，或者R2和R3與跟它們相連的氮原子一起形成一個(gè)吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基。
這些化合物對(duì)周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體(p位點(diǎn)，或PBR)具有很高的親和性，特別是有些化合物會(huì)使面部神經(jīng)劃傷后面部神經(jīng)核中神經(jīng)元的損傷減小。這些化合物還具有保護(hù)心臟和腎臟的作用。
特別優(yōu)選的用于本發(fā)明的化合物例如是7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺。
后者例如可以按照下列方法制備。實(shí)施例(下表中的化合物1)1. 6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在室溫下，把1.8g(45mmol)60％氫化鈉(事先用石油醚洗滌)和8.0g(35.8mmol)6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在80ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液攪拌2小時(shí)，然后加入2.8ml(45mmol)的碘甲烷，在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。
加入5ml無水乙醇，在減壓下蒸去溶劑。用水浸取殘留物，用二氯甲烷萃取混合物，干燥有機(jī)相，過濾，在減壓下蒸去溶劑，殘留物通過硅膠色譜柱純化，分離出8.5g(35.7mmol)白色結(jié)晶的化合物。熔點(diǎn)75.5-76.5℃。2. 6-氯-2-(乙氧基羰基)-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸乙酯把4ml(36.4mmol)四氯化鈦加入4ml(36mmol)氯代氧代乙酸乙酯在100ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入7.8g(32.8mmol)6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。
冷卻反應(yīng)介質(zhì)，加入200ml二氯甲烷和100ml水，潷出有機(jī)相，用水洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮濾液，殘留物通過硅膠色譜柱純化，分離出9.4g(29.0mmol)產(chǎn)物。熔點(diǎn)94-95℃3. 7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-甲酸乙酯在室溫下，把4ml(40.6mmol)苯肼加入4.6g(13.6mmol)6-氯-2-(乙氧基羰基)-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸乙酯在120ml乙酸中的溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后回流攪拌4小時(shí)。冷卻反應(yīng)介質(zhì)，加入350ml二氯甲烷和100ml水。潷出有機(jī)相，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，殘留物通過硅膠柱色譜純化，分離出4.1g(10.7mmol)產(chǎn)物。熔點(diǎn)216-218.5℃。4. 7-氯-1-(羥甲基)-5-甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮把2.5g(66.1mmol)硼氫化鈉加入4.04g(10.6mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-甲酸乙酯在150ml四氫呋喃中的溶液中。然后在攪拌下逐步加入2.25ml甲醇，然后加熱回流混合物5小時(shí)。
把混合物倒入冰冷卻的1M鹽酸溶液中，通過在燒結(jié)玻璃上過濾而除去不溶物，用水和乙醚洗滌，然后干燥，分離出3.3g(9.7mmol)白色固體的化合物，該化合物用于下一步中。熔點(diǎn)219-220.5℃。5. 7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-甲醛把5.7g(65.6mmol)二氧化錳加入3.3g(9.7mmol)7-氯-1-(羥甲基)-5-甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮在300ml二氯甲烷中的溶液中，攪拌回流反應(yīng)混合物24小時(shí)。
冷卻反應(yīng)介質(zhì)，在TéflonTM膜上過濾，用二氯甲烷沖洗固體，然后在減壓下濃縮濾液。分離出2.88g(8.53mmol)白色固體的化合物，該化合物用于下一步反應(yīng)中。熔點(diǎn)235-236℃。6. 7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈分小批量地把1.27g(10.96mmol)1，1-二甲基乙醇鉀加入2.14g(10.96mmol)1-[(異氰基甲基)-磺酰基]-4-甲基苯在50ml1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中，在-60℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，加入2.88g(8.53mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-甲醛，在-60℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)30分鐘，加入9ml甲醇，然后在室溫下再次攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，回流1小時(shí)。
冷卻介質(zhì)，在減壓下濃縮，向殘留物中加入5ml乙酸和200ml二氯甲烷，潷出有機(jī)相，用二氯甲烷萃取水相。合并有機(jī)相，用水洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，殘留物通過硅膠色譜純化，分離出1.87g(5.36mmol)白色固體的化合物，該化合物用于下一步中。熔點(diǎn)305-315℃。7. 7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸甲酯把氯化氫通入1.83g(5.25mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈在250ml甲醇中的溶液中，直到該溶液飽和，攪拌回流反應(yīng)混合物4小時(shí)。
冷卻反應(yīng)介質(zhì)，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物中加入25ml水和25ml甲醇。攪拌后，通過過濾回收不溶物，用水和乙醚洗滌，干燥，并通過硅膠柱色譜純化，分離出1.00g(2.62mmol)白色固體的化合物。熔點(diǎn)188.5-190℃。8. 7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在0℃和氬氣氣氛下，把3ml(6mmol)三甲基鋁(2M的甲苯溶液)加入0.49g(6mmol)二甲基胺鹽酸鹽在80ml甲苯中的溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)30分鐘。
加入0.21g(0.55mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸甲酯，攪拌回流反應(yīng)混合物6小時(shí)。
把反應(yīng)介質(zhì)冷卻到4℃，加入10ml水和100ml二氯甲烷，過濾溶液，在減壓下濃縮濾液。
向殘留物中加入水、1M鹽酸和150ml二氯甲烷，分離出有機(jī)相，用水洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，殘留物通過硅膠柱色譜純化。
在二氯甲烷和乙酸乙酯混合物中重結(jié)晶后，分離出0.2g(0.51mmol)棉花狀白色固體的化合物。熔點(diǎn)229.5-230℃。
下表詳細(xì)說明可用于本發(fā)明的一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能。表中的符號(hào)“Me”和“Et”分別代表甲基和乙基；“pyrrolid”、“piperid”和“morph”分別代表吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基。
表
試驗(yàn)方法以及試驗(yàn)結(jié)果如下所述。[3H]Ro5-4864與周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體結(jié)合力的研究測(cè)定了本發(fā)明的化合物對(duì)周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體(p位點(diǎn)或PBR)的親和性。
可以通過在[3H]Ro5-4864存在下溫育而在大鼠腎臟膜中選擇性地標(biāo)記p位點(diǎn)的受體。在試管中研究化合物對(duì)這些受體的親和性。所用的動(dòng)物是180-300mg的雄性Sprague-Dawley大鼠(Iffa Credo)。斷頭后，取出腎臟，在4℃下，在用NaH2PO4把pH調(diào)節(jié)到7.5的35倍體積的50mM Na2HPO4緩沖液中，用PolytronTM均化器以6/10最大速度把組織勻漿2分鐘。膜勻漿液在紗布上過濾，用緩沖液稀釋10倍。
在100μl膜勻漿液存在下，在最終體積為1ml的含有試驗(yàn)化合物的緩沖液中溫育[3H]Ro5-4864(比放射性70-90居里/毫摩爾；NewEngland Nuclear)。
在0℃下溫育3小時(shí)后，通過在Whatman GF/BTM過濾器上過濾來回收膜，以4.5ml冷的溫育用的緩沖液(0℃)洗滌過濾器兩次。通過液體閃爍照相法測(cè)定過濾器所保留的放射性數(shù)量。
對(duì)于每個(gè)濃度的被研究化合物，測(cè)定對(duì)[3H]Ro5-4864結(jié)合力的抑制百分?jǐn)?shù)，然后確定濃度CI50，即抑制50％的特異性結(jié)合力的濃度。
大多數(shù)活性化合物的CI50值在0.6 nM-20 nM的范圍。
結(jié)果，可用于本發(fā)明的化合物是對(duì)周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體具有很高親和性的配體。神經(jīng)萎縮活性的研究通過測(cè)量瞼反射的功能恢復(fù)來試驗(yàn)受損傷的面部神經(jīng)的再生，按照K.Kujawa等人在Experimental Neurology(1989)，105，80-85中所述方法的一種改進(jìn)方法進(jìn)行。
通過局部冷凍而產(chǎn)生的面部神經(jīng)的損傷能引起面部神經(jīng)的遠(yuǎn)端部分發(fā)生退化以及使眼皮的眨眼功能喪失。要研究的產(chǎn)物通過腹膜注射或口服方式給藥，每天兩次，其中間間隔6-8小時(shí)，共延續(xù)10天(試驗(yàn)期)。第一次給藥是在損傷前30分鐘。動(dòng)物的監(jiān)測(cè)每天每次給藥前，按照0-4的理論分值對(duì)受損傷動(dòng)物眼皮的功能恢復(fù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在第1天至第5天，每天早晨監(jiān)測(cè)一次；在第6天至第10天，每天監(jiān)測(cè)兩次(早晚各一次，中間間隔6-8小時(shí))。
0分眼睛睜開；1分眼睛閉上的程度少于一半；2分眼睛閉上的程度介于1/2和3/4之間；3分眼睛閉上的程度大于3/4；4分眼睛完全閉上。
結(jié)果用服藥組與對(duì)照組的AUC(曲線下面的面積)的比值來表示。大多數(shù)活性化合物的AUC比值介于1.12和1.20之間。
因此，這些化合物使面部神經(jīng)損傷后瞼反射的恢復(fù)增大了12-20％。在4天齡的大鼠中進(jìn)行的面部神經(jīng)切斷后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活的試驗(yàn)在未成熟大鼠的面部神經(jīng)損傷后，面神經(jīng)核的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元因凋亡而發(fā)生神經(jīng)元的死亡。使用組織學(xué)計(jì)數(shù)方法和神經(jīng)元計(jì)數(shù)方法對(duì)神經(jīng)元的存活進(jìn)行評(píng)價(jià)。
用戊巴比妥(3mg/kg，通過腹膜注射方式給藥)麻醉4天齡的未成熟大鼠。把右邊面神經(jīng)暴露出來，并且切斷，留下莖突孔。待年幼的大鼠恢復(fù)知覺后，使其回到母親身邊，并且以1-10mg/kg的劑量通過口服或腹膜注射方式給藥，每天一次或兩次，共給藥7天。在動(dòng)物受損傷7天后，把動(dòng)物斷頭，將其大腦放在-40℃的異戊烷中冷凍。使用恒冷切片機(jī)把面部神經(jīng)核全部切成10μm的片。用甲酚紫給運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元染色，在HistoTM軟件(BiocomTM)的輔助下給運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元計(jì)數(shù)。
在這個(gè)模型中，大多數(shù)活性化合物都能使神經(jīng)元的存活率增大大約10-30％，例如實(shí)施例中描述的化合物(表中的化合物1)通過腹膜注射方式給藥使神經(jīng)元的存活率增大了31％。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，通式(I)的化合物能促進(jìn)神經(jīng)的再生。心臟保護(hù)作用的研究針對(duì)從經(jīng)受了局部缺血和再灌注的野兔身上剝離下來的心臟，研究了心臟保護(hù)作用。測(cè)定了再灌注后梗塞的尺寸和收縮功能的恢復(fù)程度。
用氯胺酮-甲苯噻嗪混合物把新西蘭野兔(2.3-2.5kg，ESD法國(guó))麻醉，并且肝素化。取出心臟，迅速通過逆行動(dòng)脈方式在75mmHg的壓力下注入Krebs Henselheit-型溶液。把一個(gè)氣泡引入左心室中，施加5mmHg的遠(yuǎn)端舒張壓。穩(wěn)定20分鐘后，在缺血前15分鐘和進(jìn)行試驗(yàn)的整個(gè)期間把被研究的化合物(1mM)或其載體加入灌注液中。局部缺血是通過完全結(jié)扎左側(cè)冠狀動(dòng)脈30分鐘而產(chǎn)生的，然后再灌注心臟2小時(shí)。
在整個(gè)試驗(yàn)期間監(jiān)測(cè)心室壓、心率和冠狀動(dòng)脈的流量參數(shù)。
再灌注后，再次堵塞冠狀動(dòng)脈并注入中國(guó)墨水以便劃分危險(xiǎn)區(qū)域，然后制備切片，在1％三苯基四唑翁溶液中溫育以測(cè)定梗塞的尺寸。壞死區(qū)域的數(shù)量用危險(xiǎn)區(qū)面積的％表示，可利用圖象分析軟件獲得。
例如，實(shí)施例中描述的化合物(表中的化合物1)使得梗塞的尺寸顯著地減小了47％(對(duì)照組41.7±5.3，而被研究的化合物22±3.3，p＜0.01)。在兩組中危險(xiǎn)區(qū)域相當(dāng)，都大約為50％。
化合物1減少了再灌注期間發(fā)生的痙攣，顯著地修復(fù)了左側(cè)心室壓(再灌注2小時(shí)后恢復(fù)到局部缺血前心室壓的百分?jǐn)?shù)在對(duì)照組中為36％，而在給藥的動(dòng)物中為65％)、最大和最小dP/dt值以及雙倍的頻率-壓力乘積。腎臟保護(hù)作用的研究在270-330g的Sprague-Dawley雄性大鼠(Charles RiverFrance)上進(jìn)行試驗(yàn)。用戊巴比妥(60mg/kg，腹膜注射)麻醉動(dòng)物，用喉管插入法進(jìn)行人工通氣，維持37-38℃的溫度。
以仰臥位對(duì)動(dòng)物進(jìn)行剖腹術(shù)，把左右腎動(dòng)脈暴露出來，并且堵塞30分鐘，然后在視覺監(jiān)測(cè)下對(duì)腎臟進(jìn)行再灌注，封閉切口。根據(jù)在第0天(麻醉前)、第1天、第2天、第3天、第4天、第8天(堵塞-再灌注1天后)從眼眶竇采集的血液樣品測(cè)定血清中肌酸酐和尿氮水平。
在堵塞前，通過腹膜注射方式，用60分鐘以3mg/kg的劑量，把被研究的化合物或其載體給藥到動(dòng)物中。
例如，與載體相比，化合物1在第3天把肌酸血減少了56％，把尿血減少了49％?；衔?還減少了動(dòng)物的死亡率1/12，而只接受了載體的動(dòng)物的死亡率為4/9。
前面兩個(gè)試驗(yàn)表明，一方面本發(fā)明的化合物可用于減小由大鼠心臟局部缺血-再灌注引起的梗塞的尺寸，使得再灌注后收縮功能能更好地恢復(fù)，另一方面，本發(fā)明的化合物能限制由腎臟局部缺血-再灌注意外引起的急性腎衰竭。
因此，通式(I)的化合物可用于制備預(yù)防和治療各種周圍神經(jīng)病，例如與外傷有關(guān)的神經(jīng)病或缺血性神經(jīng)病、感染性神經(jīng)病、與酒精有關(guān)的神經(jīng)病、與藥物有關(guān)的神經(jīng)病或普通的神經(jīng)病以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病例如脊柱肌萎縮和肌萎縮性側(cè)索硬化。還發(fā)現(xiàn)這些藥物可用于治療急性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退化病例如腦血管意外傷害以及腦顱和髓外傷，或者可用于治療慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退化病例如自免疫疾病(多發(fā)性硬化癥)、早老性癡呆癥、帕金森氏病以及其它被認(rèn)為可通過服用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子而達(dá)到治療效果的疾病。
可用于本發(fā)明的化合物也可用于治療急性或慢性腎衰竭、腎小球腎炎、糖尿病性腎病、心臟缺血、心力衰竭、心肌梗塞、下肢缺血、冠狀血管痙攣、心絞痛、與心臟瓣膜有關(guān)的疾病、發(fā)炎性心臟病、由心臟毒性藥物或心臟外科手術(shù)后產(chǎn)生的副作用、動(dòng)脈粥樣硬化及其血栓栓塞性綜合癥、再狹窄病、移植排斥、與平滑肌細(xì)胞的非正常增殖或遷移相關(guān)的疾病。
而且，最近文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體在調(diào)控細(xì)胞增殖和癌變的過程中發(fā)揮著基本作用?？傊?，在各種類型的腫瘤和癌組織中觀察到的周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體的密度比在正常組織中的高。
在人類星形細(xì)胞瘤中，周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體的表達(dá)水平與腫瘤的惡變程度、增殖指數(shù)和病人的存活率相關(guān)。在人類大腦腫瘤中，周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體數(shù)量的增加被用作醫(yī)學(xué)成象中的診斷指標(biāo)，并且被用作由一種周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體的配體和一種細(xì)胞靜止劑構(gòu)成的共軛物的治療目標(biāo)。在卵巢瘤和乳腺癌中也觀察到高密度的周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體。對(duì)于后者，已經(jīng)證明，周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體的表達(dá)水平與腫瘤的擴(kuò)張勢(shì)能相關(guān)；而且，周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體拮抗劑的存在還激發(fā)了乳腺癌細(xì)胞線的生長(zhǎng)。
所有這些結(jié)果都暗示在癌變過程中，周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體功能發(fā)生惡化，為尋找能特異性地阻斷周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體作用的合成配體奠定了相關(guān)的基礎(chǔ)。
因此，這些化合物可用于治療腫瘤和癌癥。
周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體還存在于皮膚中，由于這些受體，可用于本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防或治療皮膚應(yīng)激。
應(yīng)當(dāng)把術(shù)語皮膚應(yīng)激理解為是指能引起損傷特別是表皮程度上的各種情況，而不管引起這種應(yīng)激的試劑。這種試劑可以是體內(nèi)的/或體外的，例如是化學(xué)試劑或自由基試劑，或者是其它外在的東西，例如紫外線。
因此，可用于本發(fā)明的化合物可以用來預(yù)防和/或治療皮膚過敏、皮膚病、紅斑、麻醉障礙性過敏、過熱性過敏、皮膚搔癢和/或粘膜搔癢、衰老，并且可用于治療皮膚病，例如牛皮癬、癢疹病、皰疹、光照性皮膚病、特異性皮炎、接觸性皮膚病、蘚、癢疹、搔癢、昆蟲叮咬、纖維變性和其它膠原化膿病以及免疫性疾病或其它皮膚病例如濕疹。
因此，本發(fā)明的目的是通式(I)的化合物在制備藥物組合物中的用途，該組合物含有有效劑量的以藥學(xué)上可接受的堿、鹽或溶劑合物或其混合物形式存在的至少一種通式(I)的化合物，以及如果合適的話，還含有一種合適的賦形劑。
所說的賦形劑可根據(jù)藥劑的劑型和希望的給藥方式來選擇。
因此，本發(fā)明的藥物組合物可用于口服、舌下給藥、皮下給藥、肌肉注射、靜脈注射、局部給藥、氣管內(nèi)給藥、鼻腔給藥、透皮給藥、直腸給藥或眼球內(nèi)給藥。
用于給藥的單位劑型例如可以是片劑、膠囊、顆粒、粉末、口服或注射的溶液或懸浮液、透皮貼或栓劑。用于局部給藥的劑型可以包括油膏、洗液和洗眼液。
根據(jù)蓋侖劑型的不同，所說的單位劑型的劑量允許每kg體重施用0.001-20mg的活性組份。
為了制備片劑，向微?；蚱渌螒B(tài)的活性組份中加入藥用載體，藥用載體可以由稀釋劑例如乳糖、微晶纖維素、淀粉和成型助劑例如粘合劑(聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等)、滑動(dòng)劑例如硅膠、潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油基三(二十二碳烷酸)酯、硬脂酰基富馬酸鈉組成。也可以添加增濕劑或表面活性劑例如月桂基硫酸鈉。
制劑技術(shù)可以是直接壓縮、干法造粒、濕法造粒或熱熔融。
片劑可以是沒有包衣的、糖包衣的例如用蔗糖包衣的、用各種聚合物或其它合適的材料包衣的。可以利用聚合物基質(zhì)或包衣中所用的特定聚合物來設(shè)計(jì)片劑，使其迅速釋放、延遲釋放或延長(zhǎng)釋放活性組份。
為了制備膠囊，把活性組份與干燥的(簡(jiǎn)單混合、干法造粒、濕法造?；驘崛廴?、液體的或半固體狀的藥用載體混合。
膠囊可以是具有迅速釋放、延遲釋放或延長(zhǎng)釋放活性(例如腸衣型)方式的硬膠囊或軟膠囊、薄膜包衣的或其它形態(tài)。
糖漿型或酏劑型的組合物或滴劑型的藥物組合物可以含有活性組份以及一種甜味劑，優(yōu)選不產(chǎn)熱的甜味劑、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、調(diào)味劑和著色劑。
可分散于水中的粉末和顆?？梢院幸耘c分散劑或增濕劑形成的混合物形式存在的活性組份、或分散劑例如聚乙烯基吡咯烷酮以及甜味劑和增味劑。
用于直腸給藥時(shí)，使用栓劑，使用可在直腸溫度下融化的粘合劑例如可可油或聚乙二醇來制備栓劑。
用于非腸胃給藥時(shí)，使用含有藥學(xué)上容許的分散劑和/或增濕劑例如丙二醇或丁二醇的可注射的水懸浮液、等滲的鹽水溶液或無菌液。
可以任選地用一種或多種載體或添加劑，或者用聚合物基質(zhì)或環(huán)糊精把活性組份配制成微膠囊形式(透皮貼、延長(zhǎng)釋放型)。
本發(fā)明的局部用組合物包含一種與皮膚相容的介質(zhì)。該組合物尤其是呈以下劑型水溶液、醇溶液或水-醇溶液、凝膠、具有乳膏或凝膠外觀的水/油或油/水型乳液、微乳液、氣溶膠或含有離子型和/或非離子型脂質(zhì)的起泡的分散液。這些蓋侖劑型可以按照本領(lǐng)域中的常規(guī)方法制備。
最后，本發(fā)明的藥物組合物除了含有通式(I)的化合物外，還可以包含其它可用于治療上述障礙和疾病的活性組份。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物在制備用于預(yù)防和治療與周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體的功能失調(diào)有關(guān)的疾病和障礙的藥物中的用途 其中X代表鹵原子；Y代表一或多個(gè)選自H、鹵素和羥基、甲基、甲氧基和硝基的原子或基團(tuán)；R1代表(C1-C4)烷基；R2和R3各自獨(dú)立地代表H或C1-C4烷基，或者R2和R3與跟它們相連的氮原子一起形成一個(gè)吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基。
2.權(quán)利要求1的用途，其特征在于通式(I)的化合物是7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺。
3.權(quán)利要求1和2的任何一個(gè)的用途，其特征在于所說的疾病或障礙是中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的退化病。
4.權(quán)利要求1和2的任何一個(gè)的用途，其特征在于所說的疾病或障礙是心臟疾病或障礙。
5.權(quán)利要求1和2的任何一個(gè)的用途，其特征在于所說的疾病或障礙是腎臟病。
6.權(quán)利要求1和2的任何一個(gè)的用途，其特征在于所說的疾病或障礙是皮膚應(yīng)激。
7.權(quán)利要求1和2的任何一個(gè)的用途，其特征在于所說的疾病或障礙是腫瘤或癌癥。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及通式(I)的化合物在制備用于預(yù)防或治療與周圍神經(jīng)型苯并二氮雜受體有關(guān)的疾病的藥物中的用途,其中:X代表一個(gè)鹵原子;Y代表一個(gè)或多個(gè)選自H、鹵素原子和羥基、甲基、甲氧基和硝基的原子或基團(tuán);R
文檔編號(hào)A61P25/02GK1344161SQ0080527
公開日2002年4月10日 申請(qǐng)日期2000年1月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月26日
發(fā)明者B·菲爾扎茲, J·貝納維德斯, F·馬圭特, J·弗羅伊桑特, B·馬拉布特, Y·埃范諾, M·塞夫林, P·雅尼爾克 申請(qǐng)人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司