喜樹堿類化合物及其制備和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的喜樹堿類化合物、其藥物組合物、其制備及其作為抗腫瘤藥的用途。
【專利說明】喜樹堿類化合物及其制備和用途【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類新的具有抗腫瘤活性的喜樹堿類化合物，其藥物組合物及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002]喜樹喊(camptothecin,CPT, IUPAC 命名:(S) _4_ 乙基 ~4~ 羥基-1H-吡喃[3，4，:6，7]吲哚嗪并[I, 2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮)是在 1966 年首先由 Wall等人[J.Am.Chem.Soc., 1966, 88 (16), 3888-990]從中國拱桐科植物喜樹(camptothecaacuminate)中提取出來的一種生物堿。試驗表明，它對白血病和許多實體瘤具有抗腫瘤活性，是一種天然的細(xì)胞毒性化合物。到20世紀(jì)70年代，已經(jīng)對CPT進(jìn)行了 I期和II期臨床試驗，發(fā)現(xiàn)盡管其具有抗腫瘤活性，但存在著許多的副作用。副作用包括骨髓抑制、胃腸道毒性、出血性膀胱炎、脫發(fā)、腹瀉、惡心、嘔吐等。
[0003]為了得到活性高、毒性小的喜樹堿衍生物，人們進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，通過半合成及全合成方法合成了一系列喜樹堿衍生物。1994年，美國FDA批準(zhǔn)喜樹堿類藥物伊立替康(Irinotecan, CPT-1I)上市,用于治療結(jié)直腸癌。1996年，拓?fù)涮婵?Topotecan)獲準(zhǔn)上市用于治療卵巢癌，美國FDA又于1999年批準(zhǔn)其作為小細(xì)胞肺癌(SCLC)的二線治療藥物。目前尚有十余種喜樹堿類藥物處于臨床試驗階段。
[0004]喜樹堿是繼紫杉醇后的第二個從植物中提取的抗癌藥物。由于喜樹堿類藥物療效顯著、抗腫瘤譜廣、與其它抗腫瘤藥物無交叉耐藥性，因此自其上市以來，已成為臨床上使用最多的抗腫瘤藥物之一。但現(xiàn)有的喜樹堿類化合物依然存在明顯的副作用。因此提高喜樹堿類衍生物的活性，降低其毒性一直是這類化合物研究的重點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、
互變異構(gòu)體或前藥:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥，其中: R1^R2以及R3、R4、R5各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、Cp6烷氧基、氨基、單(Cp6烷基)氨基、 (C1^烷基)氣基、C3_8環(huán)烷基氣基、疏基、C^6燒硫基或氛基； 或者 R3和R4 二者或R4和R5 二者或R5和R1 二者與它們所連接的碳原子共同組成含有O至3個選自氮、氧或硫的雜原子的五至七元非芳香環(huán)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥，其中: R1^R2以及R3、R4、R5各自獨立地選自氫、羥基、Cp6烷氧基、氨基、單(Cp6烷基)氨基、二(C^6烷基)氣基、疏基或(V6燒硫基。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥，其中: R^R2均為氫； R3、R4、R5各自獨立地選自氫、羥基、C^6烷氧基、氨基、單(C^6烷基)氨基或二(C^6烷基)氣基°
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥，其選自:
6.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥:
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥，其中: R4和R5 二者與它們所連接的碳原子共同組成含有I個選自氮、氧和硫的雜原子的五至七元非芳香環(huán)，且HR3各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、CV6烷氧基、氨基、單(Cu烷基)氣基、 (C1^烷基)氣基和C3_8環(huán)烷基氣基。
8.如權(quán)利要求6或7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥，其中: R4和R5 二者與它們所連接的碳原子共同組成含有I個選自氮、氧或硫的雜原子的五元非芳香環(huán)，且％、R2、R3均為氫。
9.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥，其中:Rr R2、R3均為氫，且R4、R5互相不同且各自獨立地選自鹵素、羥基或C^6烷氧基。
10.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥，其中: RpR3均為氫，R2為氨基或Cu烷基，且R4、R5各自獨立地選自鹵素、羥基或Cu烷氧基。
11.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥，其選自:
12.一種藥物組合物，其包含:權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或者權(quán)利要求12所述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P35/00GK103509030SQ201310239097
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2013年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月18日
【發(fā)明者】李雨亮, 王虎庭, 朱巖, 王哲, 張慧, 趙瑞玉, 黃園園, 王鶴, 彭勇, 羅鴻, 校登明, 曹壽松, 韓永信 申請人:李雨亮