專利名稱:基于多芳香化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及以特別可用作抗腫瘤醫(yī)藥產(chǎn)品的多芳香化合物為基礎(chǔ)的藥物組合物。
1999年,用于減少癌腫瘤大小,包括腫瘤發(fā)育過程,消除癌細(xì)胞腫塊和擴(kuò)散危險的細(xì)胞毒性治療(化療)使最近引入的化學(xué)物質(zhì)與已經(jīng)使用了幾十年的其它物質(zhì)結(jié)合。例如,近40年作為結(jié)腸直腸癌最活躍的治療劑5-氟脲嘧啶(5-FU),當(dāng)腫瘤不再對5-FU敏感時,可能被其它對拓?fù)洚悩?gòu)酶I專一性的抑制劑(irinotecan或topotecan)代替。更一般地,可得到的用于治療結(jié)腸直腸癌的治療性毒物也可以通過oxaliplatin,一種5-FU的新穎就地“供體”或胸苷酸合成酶的選擇性抑制劑的有效性而豐富。這種共存不限于結(jié)腸直腸癌的治療,因?yàn)槿橄?,卵巢和肺癌的化療現(xiàn)在廣泛地使用了紫杉烷衍生物家族(paclitaxel和docetaxel)。迫切需要更有效和更耐受的治療劑,從而改善存活率和患者的生活質(zhì)量,因?yàn)?,再以結(jié)腸直腸腫瘤為例,已經(jīng)證實(shí)(S.L.Parker,T.Tong,S.Bolden et al.,CA Cancer J.Clin.,1997),僅在美國,在1997年就有131000個新病例被確診,其中54000人死亡。這一現(xiàn)狀促使發(fā)明人將其注意焦點(diǎn)放在很少研究過,在溫海的海鞘類動物體內(nèi)鑒定的多芳香化合物家族,去開發(fā)新的醫(yī)用化合物,選擇性地合成從化學(xué)設(shè)計/修飾研究衍生,并具有明顯治療性細(xì)胞毒性活性的化合物。
覆蓋了地球表面70%以上的海洋是海洋植物和海綿的家,其進(jìn)行的系統(tǒng)生藥學(xué)研究顯示,這些生物種可能含有具有良好藥理性質(zhì)的復(fù)雜生物堿。例如,海綿Cryptotheca crypta和Halichondria okadai是深入研究的主體,因?yàn)樵谄浼?xì)胞中發(fā)現(xiàn)有cytarabin或halichondrinB存在。這與被囊類動物家族的情況相似,因?yàn)閺纳钤贐alearic島(西班牙)的被囊類動物Aplidium albicans分離出了aplidin。四氫異喹諾酮結(jié)構(gòu)的生物堿已經(jīng)從鞘類動物Ecteinascidia turbinata分離出來。其中,ecteinascidin-743已經(jīng)是臨床前深入研究的主體(E.Igbicka et al.,NCIEORTC symposium,1998;Abst.130 p.34),并且也是用于確定其作為抗癌醫(yī)藥品的治療效力的主體(A.Bowman etal.,NCIEORTC symposium,1998;Abst.452 p.118;M.Villanova-Calero et al.,NCIEORTC symposium,1998;Abst.455p.119;E.Citkovic et al.,NCIEORTC symposium,1998;Abst.456p.119)。新的五環(huán)吖啶衍生物已經(jīng)成為藥化研究的主體(D.J.Haganet al.,J.Chem.Soc.,Perkin Transf.,1997;12739-2746)。
這些化合物中,應(yīng)該提到meridine,一種從海鞘Amphicarpameridiana或海綿Corticum sp.提取的天然生物堿。meridine由Schmitz等人分離(J.Org.Chem.1991;56804-808),然后在US-A-5182287(Gunawardana等人,1993年1月23日)中描述了其在鼠白血病(P388)模型上的抗增生性質(zhì)和其抗真菌性質(zhì)。其抗真菌性質(zhì)由McCarthy等人(J.of Nat.Products 1992;551664-1668)描述,而其對兩種人細(xì)胞系結(jié)腸癌細(xì)胞(HT-29)和肺癌細(xì)胞(A549)的細(xì)胞毒性由Longley等人報道(J.of Nat.Products 1993;56915-920)描述。meridine的合成已經(jīng)根據(jù)Kitahara等人(Chem.Pharm.Bull.,1994;421363-1364),Bontemps等人(Tetrahedron 1997;371743-1750)和Kitahara等人(Tetrahedron 1998;548421-8432)的各種方法進(jìn)行。
這些化合物中,應(yīng)該提到cystodamine,一種由Bontemps等人(Tetrahedron lett.,1994;357023-7026)從海鞘類動物Cystodytes dellechiajei分離的對人淋巴性白血病具有活性的五環(huán)生物堿。
本發(fā)明的主題是含有有效量的選自下式化合物和這些化合物與藥用酸加成鹽的藥物組合物 其中R1,R3,R4,R5和R6選自氫,鹵素和羥基,-CHO,-OR,-COOH,-CN,-CO2R,-CONHR,-CONRR’, -NH2,-NHR,-N(R)2,-NH-CH2-CH2-N(CH3)2,-NHCOR,嗎啉代,硝基和-SO3H基,R和R’選自C1-C6烷基,而Ar是C6-C14芳基,R2選自硝基和-NHCOCF3基。
更具體地,本發(fā)明的主題是選自式I和式II的化合物,其中R1,R3和R4選自氫,鹵素和羥基,-CHO,-OR,-COOH,-CN,-CO2R,-CONHR,-CONRR’,-NH2,-NHR,-N(R)2,-NH-CH2-CH2-N(CH3)2,-NHCOR,嗎啉代,硝基和-SO3H基,R2選自硝基和-NHCOCF3基,和這些化合物與藥用酸的加成鹽。
在優(yōu)選的方案中,本發(fā)明的主題是包括有效量的選自其中R1選自氫和甲氧基和-N(CH3)2基的式I化合物,和其中R1選自氫和甲氧基,-N(CH3)2和-NHCOCH3基,而R2是-NHCOCF3基的式II化合物,和這些化合物與藥用酸的加成鹽的藥物組合物。
在另一種形式中,本發(fā)明的主題是包括有效量的選自其中R3是-COOEt基的式I化合物,和其中R3是-COOEt基而R2選自-NHCOCF3和-NO2的式II化合物,和這些化合物與藥用酸的加成鹽的藥物組合物。
在另一種形式中,本發(fā)明的主題是包括有效量的選自其中R4是甲氧基的式I化合物,和其中R4是甲氧基而R2選自-NHCOCF3和-NO2的式II化合物,和這些化合物與藥用酸的加成鹽的藥物組合物。
表述“與藥用酸的加成鹽”指具有游離堿的生物學(xué)性質(zhì),但沒有負(fù)作用的鹽。特別是這些鹽可以是與無機(jī)酸如鹽酸,氫溴酸,硫酸,硝酸或磷酸;酸性金屬鹽,如正磷酸二鈉和硫酸一鉀,和有機(jī)酸的鹽。
一般說來,式I和II的化合物根據(jù)Kitahara等人(Chem.Pharm.Bull.,1994;421363-1364),和Kitahara等人(Tetrahedron 1998;548421-8432)所述的一般反應(yīng)路線獲得。根據(jù)該路線,式II化合物可以通過在4-位取代的喹啉-5,8-二酮和取代的氮雜-二烯之間的雜Diels-Alder反應(yīng),接著使中間體二氫化的化合物脫氫而制備。式I化 下列實(shí)施例舉例說明式I和II化合物的制備。實(shí)施例16-氯-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3,2-g]喹啉-5,10-二酮(CR 8250)將1.2g(4mmol)4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-1-二甲基氨基-1-氮雜-1,3-丁二烯和1ML乙酸酐加入0.7g(3.63mmol)4-氯喹啉-5,8-二酮在50ML乙腈中的溶液。反應(yīng)介質(zhì)被回流6小時,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出溶劑。濾過硅膠(99.5/0.5二氯甲烷/甲醇)純化后,得到0.46g加合物。該化合物溶于100ML甲苯,加入4g Pd/C(10%),反應(yīng)介質(zhì)被回流2小時。過濾并用甲醇然后二氯甲烷洗滌殘余物后,將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮,然后通過快速硅膠柱層析(98/2二氯甲烷/甲醇)純化,給出87mg金黃色粉末形式的化合物CRL 8250?!ぎa(chǎn)率6%·熔點(diǎn)152℃··1H NMR(CDCl3)7.21(d,1H,J=9Hz);7.46(dd,1H,J=7.5和7.5Hz);7.58(m,2H);7.72(m,2H);7.81(s,1H);8.94(d,1H,J=5.1Hz);9.13(d,1H,J=4.7Hz).·13C NMR(CDCl3)115.49(q,J=287.2Hz);125.55;128.11;128.27;129.20;129.35;130.16;131.02;131.32;131.52;133.58;145.13;147.57;148.24;149.85;154.35;154.86;155.34(q,J=37Hz);179.28;182.40.
將1.9g(6.5mmol)4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-1-二甲基氨基-1-氮雜-1,3-丁二烯,2.2ML乙酸酐和1.6g Pd/C(10%)先后加入5,8-二氧代喹諾酮(1.04g,5.9mmol)在500ML乙腈中的溶液。反應(yīng)介質(zhì)在氮?dú)夥罩谢亓?5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出溶劑后,所得的粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱層析(二氯甲烷然后95/5二氯甲烷/甲醇)純化,給出400mg化合物CRL 8249黃色粉末(或其在8位的氧代互變異構(gòu)體)?!ぎa(chǎn)率16%·熔點(diǎn)>260℃·IR(CHCl3)1664,1685,1735,3 3 34,3401cm-1.·MSm/z 413(33);344(17);301(100);177(44).·1H NMR(CDCl3)6.90(dd,1H,J=9.9Hz);7.19(dd1H,J=7.8和1.5Hz);7.47(ddd,1H,J=7.8,7.8和1.1Hz);7.60(m,2H);7.68(m,2H);7.93(d,1H,J=9.9Hz);9.09(d,1H,J=4.8Hz).·13C NMR(CDCl3)115.56(q,J=288Hz);126.34;126.90;127.08;128.69;129.12;130.89;134.61;135.63;146.85;148.02;150.56;151.70;152.83;154.92;155.57(q,J=38Hz);161.92;169.63;179.50;181.13.
根據(jù)Kitahara等人,Tetrahedron 1998;548421-8432所述的方法合成此化合物。
將1.2ml(19.27mmol)甲基碘和158mg(1.8mmol)Ag2CO3加入100mg(0.288mmol)溶于75ML氯仿中的化合物CRL 8456。混合物在無光的情況下在50℃攪拌48小時。蒸出溶劑后,所得的粗產(chǎn)物通過快速柱層析(二氯甲烷)純化,以黃色粉末形式給出56mg化合物8457?!ぎa(chǎn)率54%·熔點(diǎn)>260℃·IR(CHCl3)1670,1701cm-1.·MSm/z 361(2);315(42);314(100);286(32);257(7);188(15).·1H NMR(CDCl3)4.21(s,3H);7.06(d,1H,J=8.8Hz);7.27(dd,1H,J=7.5和1.5Hz);7.45(d,1H,J=4.8Hz);7.69(ddd,1H,J=1.5;8.2和7.5Hz);7.77(ddd,1H,J=7.5;8.2和1.1Hz);8.20(d,1H,J=8.4Hz);8.34(dd,1H,J=8.2和1.1Hz);9.14(d,1H,J=4.8Hz).·13C NMR(CDCl3)55.00;117.62;124.77;125.53;126.64;128.51;129.40;129.85;133.93;135.03;137.64;146.82;147.68;149.25;149.43;154.24;167.63;179.85;182.07.
下列藥理試驗(yàn)的結(jié)果證明了式I和II化合物的細(xì)胞毒性,和最大耐受劑量。1-測定最大耐受劑量(MTD)以4-至6-周大的B6D2F1/Jico小鼠評價最大耐受劑量?;衔镆栽?.5至160mg/kg范圍內(nèi)增加的劑量腹膜內(nèi)給藥。通過觀察單獨(dú)給藥所考慮的產(chǎn)物后14天的周期內(nèi)動物的存活率來測定MTD的值(以mg/kg表達(dá))。在此周期內(nèi)也監(jiān)測動物體重的變化。
最大耐受劑量(MTD)的估算結(jié)果在下表中給出
表I
2-在培養(yǎng)物中對腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性活性用MTT比色試驗(yàn)評價式I和II化合物對腫瘤細(xì)胞的影響。MTT試驗(yàn)的原理基于由代謝活性活細(xì)胞將黃色產(chǎn)物MTT(溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑翁)線粒體還原為藍(lán)色產(chǎn)物甲贊。所得的甲贊的量與在培養(yǎng)孔中存在的活細(xì)胞的量成正比。甲贊的量通過光譜計測量。
該細(xì)胞系在37℃,保持在含有25MMHEPES MEM(最少基本培養(yǎng)基)基培養(yǎng)基的有蓋的培養(yǎng)皿中的單層培養(yǎng)物中。適合于生長各種二倍體或初級哺乳動物細(xì)胞的該培養(yǎng)基然后補(bǔ)加-5%量的在56℃脫補(bǔ)體1小時的FCS(胎牛血清),-0.6mg/ml L-谷氨酰胺,-200IU/ML青霉素,-200mg/ml螺旋霉素,-0.1mg/ml慶大霉素。
從美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC,Rockville,MD,USA)獲得12種人癌細(xì)胞系。這12種細(xì)胞系是-U-373MG(ATCC編號HTB-17)和U-87MG(ATCC編號HTB-14),它們是兩種成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。-SW1088(ATCC編號HTB-12),它是一種星形細(xì)胞瘤,-A549(ATCC編號CCL-185)和A-427(ATCC編號HTB-53),它們是兩種非小細(xì)胞肺癌,-HCT-15(ATCC編號CCL-225)和LoVo(ATCC編號CCL-229),它們是兩種結(jié)腸直腸癌,-T-47D(ATCC編號HTB-133)和MCF7(ATCC編號HTB-22),它們是兩種乳腺癌,-J82(ATCC編號HTB-1)和T24(ATCC編號HTB-4),它們是兩種膀胱癌,-PC-3(ATCC編號CRL-1435),這是一種前列腺癌。
實(shí)驗(yàn)將100μl含有200000至50000(根據(jù)所用的細(xì)胞類型)細(xì)胞/ML培養(yǎng)基的細(xì)胞懸浮液在平底96-孔多孔板上接種,并在包含5%二氧化碳和70%濕度的大氣中于37℃溫育。溫育24小時后,將該培養(yǎng)基用100μl含有其濃度范圍為10-5至10-10M的各種試驗(yàn)化合物或用于溶解試驗(yàn)產(chǎn)物的溶劑(對照條件)的新鮮培養(yǎng)基代替。在上述條件下溫育72小時后,該培養(yǎng)基用100μl以1mg/ml的濃度溶于RPMI 1640中的MTT黃色溶液替換。微滴板在37℃再溫育3小時,然后在400×g離心10分鐘。除去MTT的黃色溶液,在細(xì)胞水平所形成的藍(lán)色甲贊晶體被溶于100μl DMSO。然后將微滴板振動5分鐘。通過在分別對應(yīng)于甲贊的最大吸收波長和背景干擾的570nm和630nm的波長用DYNATECHIMMUNOASSAY SYSTEM機(jī)器以分光光度計定量測定在實(shí)驗(yàn)的最后由仍然存活的細(xì)胞將黃色MTT產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為藍(lán)色甲所產(chǎn)生藍(lán)色的強(qiáng)度。軟件可以將分光光度計的讀數(shù)換算成平均光密度值,也可以是標(biāo)準(zhǔn)偏差(Std.Dev.)和平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)值。
式I和式II化合物對不同腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞生長的抑制活性與天然產(chǎn)物Meridine(CRL 8348)比較。所有式I和式II化合物根據(jù)所試驗(yàn)的化合物和腫瘤系,以10-6M和10-10M之間的抑制濃度50(IC50)對12種人腫瘤系U-87MG,U-373MG,SW1088,T24,J82,HCT-15,LoVo,MCF7,T-47D,A549,A-427和PC-3細(xì)胞的增殖顯示明顯的抑制活性。在各種細(xì)胞系上獲得的在IC50附近(flanking)的濃度值以舉例的方式在表II中給出
表II
表III給出了平均IC50值(nM)(從對所研究的12種腫瘤系的細(xì)胞毒性計算)的結(jié)果和MTD/IC50比(這些比值通過形成以無單位數(shù)值表達(dá)的MTD值和IC50值的比值而計算)。
表III
*各種化合物的MTD/IC50比以meridine的比值等于1作為參考來估算。
所述化合物對腫瘤細(xì)胞系模型所給出的IC50值(nM)小于或等價于天然化合物(meridine和cystodamine)。其最大耐受劑量接近于meridine和cystodamine。如表III中所示,當(dāng)其IC50值明顯地低于天然產(chǎn)物時,則本發(fā)明中舉例的化合物的耐受性/細(xì)胞毒性活性比明顯地高于meridine和cystodamine。因而這些化合物由于其細(xì)胞毒性,可以在高于由天然產(chǎn)物meridine和cystodamine誘導(dǎo)的組織濃度用作抗腫瘤藥品。因此,其特征在于更好的治療可操縱性。
由于其細(xì)胞毒性,所述的式I和II化合物,或以其藥用鹽或溶劑化物形式可以用作藥品的活性成分。
式I和II化合物一般以根據(jù)每m2體表或每kg體重所確定的劑量單位給藥。所說的劑量單位優(yōu)選地被配制成其中活性成分與一種(或多種)藥用賦形劑混合的藥用組合物。
根據(jù)被治療個體的癌癥病理,上述式I和II的化合物以0.05至350mg/m2體表的劑量使用,優(yōu)選地為0.5至50mg/m2/天,在急性期,治愈性治療的情況下,其劑量為各療程治療周期數(shù)的函數(shù)。對于維持性治療,根據(jù)療程的治療周期數(shù),式I和II化合物最好以0.05至25mg/m2/天,的劑量,優(yōu)選地以0.1至1.5mg/m2/天,的劑量使用。
在本發(fā)明用于口服或靜脈內(nèi)給藥的藥物組合物中,活性成分可以以給藥單位形式給藥,與適合于人治療的常規(guī)藥用載體混合。適合于給藥的單位形式包含口服給藥形式如片劑,它是可劃分的,或膠囊,植入和靜脈內(nèi)給藥形式。
對于腸胃外給藥(以恒定的流速靜脈內(nèi)灌注),含有藥理上可共容的分散劑和/或增溶劑,例如丙二醇或聚乙二醇的無菌水懸浮液,無菌等滲鹽溶液或無菌和可注射溶液被使用。
因此,為了制備用于在1至24小時進(jìn)行灌注的靜脈注射的水溶液,可以使用共溶劑醇類如乙醇,甘醇如聚乙二醇或丙二醇,和親水性表面活性劑如Tween80。
當(dāng)制備片劑形式的固體組合物時,潤濕劑如月桂基硫酸鈉可被加入微粒化或非微?;幕钚猿煞种?,整體與藥用載體與硅膠,明膠,淀粉,乳糖,硬脂酸鎂,滑石,阿拉伯膠等混合。片劑可以用蔗糖,各種聚合物或其他合適的材料包衣,或者被這樣處理,使其具有維持或延長的活性,和連續(xù)釋放預(yù)定量的活性成分。
膠囊的制備通過將活性成分與稀釋劑如甘醇或甘油酯混合,并將所得的混合物灌入軟或硬膠囊中而獲得。
活性成分也可以被任選地與一種或多種載體或添加劑配制為微膠囊或微球的形式。
活性成分也可以以與環(huán)糊劑,例如α-,β-或γ-環(huán)糊劑,2-羥基丙基-β-環(huán)糊劑或甲基-β-環(huán)糊劑的配合物的形式存在。
由于其強(qiáng)有力的細(xì)胞毒性,式I和II的化合物可被用于治療大多數(shù)實(shí)體腫瘤,尤其是用于治療腦瘤,肺癌,卵巢和乳腺腫瘤,結(jié)腸直腸癌,前列腺癌和睪丸腫瘤。
權(quán)利要求
1.含有有效量的選自下式化合物和這些化合物與藥用酸加成鹽的化合物的藥物組合物 其中R1,R3,R4,R5和R6選自氫,鹵素和羥基,-CHO,-OR,-COOH,-CN,-CO2R,-CONHR,-CONRR’, -NH2,-NHR,-N(R)2,-NH-CH2-CH2-N(CH3)2,-NHCOR,嗎啉代,硝基和-SO3H基,R和R’選自C1-C6烷基,而Ar是C6-C14芳基,R2選自硝基和-NHCOCF3基。
2. 如權(quán)利要求1的藥物組合物,含有有效量的選自式I和式II化合物和這些化合物與藥用酸加成鹽的化合物,其中R1,R3和R4選自氫,鹵素,羥基,-CHO,-OR,-COOH,-CN,-CO2R,-CONHR,-CONRR’,-NH2,-N(R)2,-NHR,-NH-CH2-CH2-N(CH3)2,-NHCOR,嗎啉代,硝基和-SO3H基,R2選自硝基和-NHCOCF3基。
3.如權(quán)利要求2的藥物組合物,包含有效量的選自其中R1選自氫和甲氧基和-N(CH3)2的式I化合物和其中R1選自氫和甲氧基,-N(CH3)2和-NHCOCH3基,而R2是-NHCOCF3基的式II化合物,和這些化合物與藥用酸的加成鹽的化合物。
4.如權(quán)利要求2的藥物組合物,包括有效量的選自其中R3是-COOEt基的式I化合物,和其中R3是-COOEt基而R2選自-NHCOCF3和-NO2的式II化合物,和這些化合物與藥用酸的加成鹽的化合物。
5.如權(quán)利要求2的藥物組合物,包括有效量的選自其中R4是甲氧基的式I化合物,和其中R4是甲氧基而R2選自-NHCOCF3和-NO2的式II化合物,和這些化合物與藥用酸的加成鹽的化合物。
6.如下化合物4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3,2-g]喹啉-5,10-二酮,6-甲氧基-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3,2-g]喹啉-5,10-二酮,6-(二甲基氨基)-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3,2-g]喹啉-5,10-二酮,6-(乙酰氨基)-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3,2-g]喹啉-5,10-二酮,8-甲氧基-4-(2-三氟乙酰氨基苯基)吡啶并[3,2-g]喹啉-5,10-二酮,4-(2-三氟乙酰氨基苯基)-5,10-二氧代吡啶并[3,2-g]喹啉-7-羧酸乙酯,8-甲氧基-4-(2-硝基苯基)吡啶并[3,2-g]喹啉-5,10-二酮,4-(2-硝基苯基)-5,10-二氧代吡啶并[3,2-g]喹啉-7-羧酸乙酯,苯并[b]吡啶并[4,3,2-de][1,7]菲咯啉-8-酮,12-二甲基氨基苯并[b]吡啶并[4,3,2-de][1,7]菲咯啉-8-酮,10-羥基苯并[b]吡啶并[4,3,2-de][1,7]菲咯啉-8-酮,10-甲氧基苯并[b]吡啶并[4,3,2-de][1,7]菲咯啉-8-酮,11-乙基苯并[b]吡啶并[4,3,2-de][1,7]菲咯啉羧酸酯-8-酮,和其與藥用酸的加成鹽。
7.選自下式化合物和這些化合物與藥用酸加成鹽的化合物在生產(chǎn)抗腫瘤藥物中的用途 其中R1,R3,R4,R5和R6選自氫,鹵素和羥基,-CHO,-OR,-COOH,-CN,-CO2R,-CONHR,-CONRR’, -NH2,-NHR,-N(R)2,-NH-CH2-CH2-N(CH3)2,-NHCOR,嗎啉代,硝基和-SO3H基,R和R’選自C1-C6烷基,而Ar是C6-C14芳基,R2選自硝基和-NHCOCF3基。
8.治療腫瘤患者的方法,包括對該患者施用有效量的選自下式化合物和這些化合物與藥用酸加成鹽的化合物 其中R1,R3,R4,R5和R6選自氫,鹵素和羥基,-CHO,-OR,-COOH,-CN,-CO2R,-CONHR,-CONRR’, -NH2,-NHR,-N(R)2,-NH-CH2-CH2-N(CH3)2,-NHCOR,嗎啉代,硝基和-SO3H基,R和R’選自C1-C6烷基,而Ar是C6-C14芳基,R2選自硝基和-NHCOCF3基。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含有效量的選自式(I)和(II)化合物的化合物的藥物組合物,其中:R
文檔編號A61K31/4745GK1344269SQ0080519
公開日2002年4月10日 申請日期2000年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月18日
發(fā)明者E·德弗洛納, N·博特普斯-薩別羅斯, F·達(dá)羅, J·巴斯蒂德, R·基斯, A·弗里德曼 申請人:L·拉峰試驗(yàn)公司