專利名稱：四氫吡喃衍生物及其作為治療藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及被用作速激肽拮抗劑的一類四氫吡喃化合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的這些化合物是有用的神經(jīng)激肽1(NK-1)的受體拮抗劑。
本發(fā)明提供式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟C1-6烷基、氟C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基；R2是氫、鹵素、C1-6烷基、氟C1-6烷基或被C1-4烷氧基取代的C1- 6烷氧基；R3是氫、鹵素、C1-6烷基或氟C1-6烷基；R4是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟C1-6烷基、氟C1-6烷氧基、羥基、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb同前文定義；
R5是氫、鹵素、C1-6烷基、氟C1-6烷基或被C1-4烷氧基取代的C1- 6烷氧基；R6代表氫或任選被羥基取代的C1-4烷基；R7代表鹵素、羥基、C2-4鏈烯基、N3、-NR11R12、-NRaCORb、-OSO2Ra、-(CH2)pNRa(CH2)qCOORb、CORa、COORa，或五元或六元含氮雜芳環(huán)，其任選另含1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子，所述雜芳環(huán)任選在任何可以取代的位置上被選自＝O、＝S、鹵素、羥基、-SH、CORa、CO2Ra、-ZNR11R12、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟C1-4烷氧基或被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷氧基的取代基取代；R8代表氫、C1-6烷基、氟C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基或羥基C1- 6烷基；R9和R10各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、C1-6烷基、CH2ORc、氧代、CO2Ra或CONaRb其中Ra和Rb同前文定義而Rc代表氫、C1-6烷基或苯基；R11是氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、被C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基，或R11是前文定義的五元或六元含氮雜芳環(huán)；R12是氫或C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基，或被C1- 4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基；或R11、R12與它們所連接的氮原子形成含4-7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)，任選被一或二個(gè)選自羥基、CORe、CO2Re、C1-4烷基(其任選被C1-4烷氧基或羥基取代)，或C1-4烷氧基(其任選被C1-4烷氧基或羥基取代)，或如上定義的五元或六元含氮雜芳環(huán)的基團(tuán)取代，或所述脂族雜環(huán)被螺環(huán)稠合的內(nèi)酯環(huán)取代，且所述脂族雜環(huán)任選含有雙鍵，該脂族雜環(huán)可以任選含有環(huán)原子氧或硫、基團(tuán)S(O)或S(O)2或第二個(gè)氮原子，其為NH或NRd基團(tuán)的一部分，其中Rd是任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，而其中Re是氫、C1-4烷基或芐基；
或R11、R12與它們所連接的氮原子形成6-12個(gè)環(huán)原子的非芳族氮雜雙環(huán)系；或R11、R12與它們所連接的氮原子形成4-7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)，其與苯環(huán)或任選含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的五元或六元含氮雜芳環(huán)稠合。
Z代表鍵、C1-6亞烷基或C3-6亞環(huán)烷基；n是0、1或2；p是1或2；且q是1或2。
一類優(yōu)選的式(I)化合物為這樣的化合物，其中R7代表鹵素、羥基、C2-4鏈烯基、N3、-NR11R12、-NRaCORb、-OSO2Ra、-(CH2)pNRa(CH2)qCOORb或五元或六元含氮雜芳環(huán)，其任選含1、2或3個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，所述雜芳環(huán)任選在任何可以被取代的位置上被選自＝O、＝S、鹵素、羥基、-SH、CORa、CO2Ra、-ZNR11R12、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟C1-4烷氧基或被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷氧基的取代基取代；R11是氫或C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基，或被C1- 4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基；R12是氫或C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、或被C1- 4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基；或R11、R12與它們所連接的氮原子形成含4-7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)，其任選被一或二個(gè)選自羥基、CORa、CO2Ra或任選被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷氧基的基團(tuán)取代，且所述環(huán)任選含有雙鍵，該環(huán)可以任選含有環(huán)原子氧或硫、基團(tuán)S(O)或S(O)2或第二個(gè)氮原子，其將為NH或NRd基團(tuán)的一部分，其中Rd是任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；或R11、R12與它們所連接的氮原子形成6-12個(gè)環(huán)原子的非芳族氮雜雙環(huán)系；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
再一類優(yōu)選的式(I)化合物為這樣的化合物，其中R1是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或CF3。
另一類優(yōu)選的式(I)化合物為這樣的化合物，其中的R2是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或CF3。
R3是氫、氟、氯或CF3的一類式(I)化合物也是優(yōu)選的。
特別優(yōu)選的一類式(I)化合物為這樣的化合物，其中的R1是氟、氯或CF3。
另一類特別優(yōu)選的式(I)化合物為這樣的化合物，其中的R2是氫、氟、氯或CF3。
R3是氫、氟、氯或CF3的一類式(I)化合物也是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選R1和R2在苯環(huán)的3和5位上。
更加優(yōu)選R1為3-氟或3-CF3。
更加優(yōu)選R2為5-氟或5-CF3。
更加優(yōu)選R3為氫。
最優(yōu)選R1為3-F或3-CF3，R2為5-CF3且R3為氫。
再一類優(yōu)選的式(I)化合物為這樣的化合物，其中的R4為氫。
另一類優(yōu)選的式(I)化合物為這樣的化合物，其中的R5為氫、氟、氯或CF3。
優(yōu)選R4為氫且R5為氫或4-氟。
R6優(yōu)選為任選被羥基取代的C1-4烷基。特別地，R6優(yōu)選為甲基或羥甲基基團(tuán)。
當(dāng)-NR11R12定義為取代基R7或R7定義中的雜芳環(huán)上的取代基時(shí)，則R11可適宜為C1-4烷基基團(tuán)或被羥基或C1-2烷氧基取代的C2-4烷基基團(tuán)，R12可適宜為C1-4烷基基團(tuán)或被羥基或C1-2烷氧基取代的C2-4烷基基團(tuán)，或R11與R12與它們所連接的氮原子共同連接在一起，它們形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基或氮原子上被C1-4烷基基團(tuán)或被羥基或C1-2烷氧基取代的C2-4烷基基團(tuán)取代的哌嗪基。特別優(yōu)選的由-NR11R12形成的脂族雜環(huán)是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪和N-甲基哌嗪，且尤其是哌啶。
當(dāng)基團(tuán)NR11R12代表被兩個(gè)基團(tuán)取代的4-7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)時(shí)，其第一個(gè)取代基，當(dāng)其存在時(shí)，優(yōu)選選自羥基、CO2Re(其中Re是氫、甲基、乙基或芐基)，或被羥基取代的C1-2烷基。當(dāng)?shù)诙€(gè)取代基存在時(shí)，其優(yōu)選為甲基基團(tuán)。當(dāng)存在兩個(gè)取代基時(shí)，所述取代基優(yōu)選連接于脂族雜環(huán)的相同碳原子上。
當(dāng)基團(tuán)NR11R12代表被螺環(huán)稠合的內(nèi)酯環(huán)取代的4-7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)時(shí)，一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)例是 當(dāng)基團(tuán)NR11R12代表4-7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)且所述環(huán)含有雙鍵時(shí)，一個(gè)特別優(yōu)選的基團(tuán)是3-吡咯啉。
當(dāng)基團(tuán)NR11R12代表非芳族氮雜雙環(huán)系時(shí)，該環(huán)系可以含有6-12個(gè)，且優(yōu)選7-10個(gè)環(huán)原子。合適的環(huán)包括5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己基、5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、6-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、6-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、6-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基、6-氮雜二環(huán)[3.3.2]癸基、7-氮雜二環(huán)[4.3.1]癸基、7-氮雜二環(huán)[4.4.1]十一烷基和8-氮雜二環(huán)[5.4.1]十二烷基，特別是5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基和6-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基。
當(dāng)基團(tuán)NR11R12代表與苯環(huán)或任選含1、2或3個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的五元或六元含氮雜芳環(huán)稠合的4-7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)時(shí)，所述雜芳環(huán)優(yōu)選為五元環(huán)，特別是吡咯、咪唑或三唑環(huán)，其氮原子優(yōu)選包括在脂族雜環(huán)中。合適的此類稠環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括 特別適合的NR11R12部分包括那些其中NR11R12為氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基和哌嗪基的化合物。
當(dāng)R7代表任選取代的任選另含1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的五元或六元含氮雜芳環(huán)時(shí)，該雜芳環(huán)選自吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三唑、噁二唑、噻二唑、三嗪和四唑。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為其中R7基團(tuán)選自咪唑、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑的化合物。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物其中R7為選自咪唑-1-基和1，2，4-三唑-1-基基團(tuán)的那些化合物。
當(dāng)R7代表任選取代的五元或六元含氮雜芳環(huán)時(shí)，優(yōu)選的取代基是-ZNR11R12和C1-2烷基(尤其是甲基)。對(duì)于定義為R7定義中的雜芳環(huán)上的取代基的ZNR11R12，Z可以是鍵或直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)。Z優(yōu)選為鍵或者含有1-4個(gè)碳原子并最優(yōu)選1-2個(gè)碳原子。特別優(yōu)選的Z基團(tuán)是-CH2-。在此情況下，特別合適的NR11R12部分包括這樣的基團(tuán)，其中ZNR11R12是氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基和哌嗪基。最特殊地，作為R7定義中的雜芳環(huán)上的取代基，-ZNR11R12優(yōu)選為CH2N(CH3)2。
再一類優(yōu)選的式(I)化合物為這樣的化合物，其中的R7代表鹵素(特別是碘)、羥基、乙烯基、N3或-OSO2Ra(尤其是當(dāng)Ra為甲基時(shí))。
另一類優(yōu)選的式(I)化合物為這樣的化合物，其中的R8為氫或甲基，尤其是氫。
再一類優(yōu)選的式(I)化合物為這樣的化合物，其中的n是1或2，尤其是其中的n為1。
另一類優(yōu)選的式(I)化合物為這樣的化合物，其中的R9和R10之一是氫，尤其是R9和R10都是氫原子。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式(Ia)及其藥學(xué)上可接受的鹽。 其中A1是氟或CF3；A2是氟或CF3；A3是氟或氫；A4是甲基或羥甲基；且R7和n如式(I)中的定義；當(dāng)式(I)或任何取代基中的任何變量時(shí)出現(xiàn)一次以上，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其它場(chǎng)合每次出現(xiàn)時(shí)的定義。
本文中，所用術(shù)語(yǔ)“烷基”或“烷氧基”作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分時(shí)是指直鏈或支鏈基團(tuán)。合適的烷基基團(tuán)實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。合適的烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“氟C1-6烷基”和“氟C1-6烷氧基”是指C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一個(gè)或一個(gè)以上的(特別是1至3個(gè))氫原子被氟原子取代。類似地，術(shù)語(yǔ)“氟C1-4烷基”是指C1-4烷基中的一個(gè)或一個(gè)以上的(特別是1至3個(gè))氫原子被氟原子取代。特別優(yōu)選的是氟C1-3烷基和氟C1-3烷氧基，例如，CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CHF2或OCH2CF3，且最優(yōu)選CF3、OCF3和OCH2CF3。
本文涉及的環(huán)烷基可以為，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。一個(gè)合適的環(huán)烷基烷基可以是，例如環(huán)丙基甲基。
類似地，本文涉及的環(huán)烷氧基可以是，例如，環(huán)丙氧基或環(huán)丁氧基。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”或“鏈炔基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時(shí)是指直鏈或支鏈基團(tuán)。合適的鏈烯基基團(tuán)實(shí)例包括乙烯基、烯丙基。合適的鏈炔基是炔丙基。
本文采用術(shù)語(yǔ)“鹵素”時(shí)是指氟、氯、溴和碘。最合適的鹵素是氟和氯并優(yōu)選氟，除非另有說(shuō)明。
本發(fā)明范圍內(nèi)的特殊化合物包括(2R，3S，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-乙烯基四氫吡喃；(2R，3R，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-乙烯基四氫吡喃；(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羥甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(甲磺酰氧基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2RS，3SR，4SR，8RS)-4-疊氮基甲基-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基四氫吡喃；(2RS，3SR，4SR，8RS)-4-氨基甲基-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基四氫吡喃；(2RS，3SR，4SR，8RS)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(二甲基氨基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2RS，3SR，4SR，8RS)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2RS，3SR，4SR，8RS)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(1，2，4-三唑-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(2-羥基乙基)-3-苯基四氫吡喃；(2R，3S，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(2-甲磺酰氧基)乙基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羥甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(甲磺酰氧基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(2-羥乙基)-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(2-甲磺酰氧基)乙基-3-苯基四氫吡喃；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的其它特殊化合物包括(2R，3S，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)4-(2-碘乙基)-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(碘甲基)-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(2-碘乙基)-3-苯基四氫吡喃；(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-甲酰基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3S，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(2-甲?；谆?-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-甲?；?3-苯基四氫吡喃；(2R，3S，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羧甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羧基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(4-甲基-4-羧基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(4-乙氧羰基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(4-羧基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基四氫吡喃；(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-(5-甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基)乙基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(4-甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基)乙基-3-苯基四氫吡喃；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式制備式(I)化合物，特別是酸加成鹽。
對(duì)于在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，式(I)化合物的鹽應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽。然而，其它鹽可以用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽。合適的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如，其形成可以是將本發(fā)明化合物的溶液和藥學(xué)上可接受的酸的溶液混合，所述酸有例如鹽酸、富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基基團(tuán)的鹽還可以包括季胺鹽，其中氨基氮原子帶有合適的有機(jī)基團(tuán)如烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳烷基部分。此外，對(duì)于帶有酸性部分的本發(fā)明化合物，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括金屬鹽如堿金屬鹽，例如，鈉或鉀鹽；以及堿土金屬鹽，例如，鈣或鎂鹽。
可以用常規(guī)方法形成這些鹽，例如使游離堿形式的產(chǎn)物與一個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的合適的酸在鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中反應(yīng)，或在可被真空或冷凍干燥除去的溶劑如水中反應(yīng)或者在合適的離子交換樹(shù)脂上使一種現(xiàn)有的鹽的陰離子交換為另一種陰離子。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括式(I)化合物的溶劑化物及其鹽，例如，水化物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物至少含有三個(gè)不對(duì)稱中心，并且相應(yīng)地可以作為對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體存在。應(yīng)當(dāng)理解所有這些異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
優(yōu)選的式(I)和(Ia)化合物具有如式(Ib)和(Ic)所示的2-，3-，4-和8-位的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。 應(yīng)當(dāng)理解本文列舉的各種取代基的優(yōu)選定義可以單獨(dú)或組合采用，并且，除另有說(shuō)明外，應(yīng)用于本發(fā)明化合物通式以及由式(Ia)、式(Ib)和式(Ic)代表的優(yōu)選的化合物中。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包括一種或一種以上的式(I)化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物。
根據(jù)本發(fā)明組合物優(yōu)選單位劑型，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、溶液或混懸液，或栓劑，用于經(jīng)口、胃腸外或直腸給藥，或吸入或吹入給藥。特別優(yōu)選口服組合物如片劑、丸劑、膠囊劑或干膠片。
對(duì)于制備固體組合物如片劑，主要活性成分與藥用載體，例如，常規(guī)片劑成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹(shù)膠，以及其它藥用稀釋劑，例如，水混合，以形成含有本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽的均一性混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)涉及這些預(yù)制劑組合物的均一性時(shí)，其意思是活性成分均勻地分散到整個(gè)組合物中，使得組合物能夠容易地細(xì)分到等效單位劑型如片劑、丸基和膠囊中。然后這些固體預(yù)制劑組合物被細(xì)分到含有0.1至約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型中。這些新組合物的片劑或丸劑可以被包衣或另外配制以提供具有長(zhǎng)效作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可以含有內(nèi)制劑及外制劑組分，后者以包封前者的形式存在。這兩種組分可以用腸溶層分開(kāi)而用于防止在胃內(nèi)崩解和保證內(nèi)組分完整通過(guò)消化道進(jìn)入十二指腸或被延緩釋放。多種物質(zhì)可以用于這種腸溶層或包衣，這些物質(zhì)包括許多種聚合酸(polymeric acid)以及聚合酸與蟲(chóng)膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素這樣物質(zhì)的混合物。
被制備成可以用于口服或注射給藥的本發(fā)明新組合物的液體劑型包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水或油懸液、以及用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑，以及酏劑和類似的藥用溶媒。用于水懸液的合適的分散劑或懸浮劑包括合成或天然樹(shù)膠如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
優(yōu)選用于注射給藥的組合物為包括作為活性成分的式(I)化合物與表面活化劑(或潤(rùn)濕劑或表面活性劑)的那些組合物或乳劑形式(如水包油或油包水乳劑)。
吸入或吹入組合物包括藥學(xué)上可接受的水或有機(jī)溶劑的溶液和混懸液，或它們的混合物，以及散劑。這些液體或固體組合物可以含有如上文列舉的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。優(yōu)選經(jīng)口腔或鼻腔吸入途徑給藥而發(fā)揮局部或系統(tǒng)藥效的組合物。在優(yōu)選滅菌的藥學(xué)上可接受的溶劑中組合物可采用惰性氣體噴霧。噴霧液可以由噴霧裝置或可能附著于面具、吸氣帳蓬或者間歇性正壓呼吸機(jī)的噴霧裝置直接吸入。組合物的溶液、混懸液或散劑優(yōu)選從傳遞藥劑的合適裝置中，經(jīng)口腔或鼻腔給藥。
本發(fā)明進(jìn)一步提供含式(I)化合物的藥用組合物的制備方法，該方法包括使式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑相結(jié)合。
式(I)化合物的價(jià)值在于治療以出現(xiàn)速激肽，尤其是P物質(zhì)，的活性過(guò)度為特征的多種臨床病癥。
因此，例如，式(I)化合物用于治療或預(yù)防多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這些疾病包括情緒性疾病，如憂郁癥或更具體地說(shuō)是抑郁性疾病，例如，單次發(fā)作或復(fù)發(fā)性重癥抑郁性疾病或精神抑郁性疾病，或雙相性情感障礙，例如I型雙相性情感障礙、II型雙相性情感障礙和燥狂抑郁循環(huán)性精神??；焦慮性疾病，如有或無(wú)廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、無(wú)恐慌病史的廣場(chǎng)恐怖癥、特殊恐怖癥，例如，特殊動(dòng)物恐怖癥、社會(huì)恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病，緊張性疾病包括創(chuàng)傷后應(yīng)急性疾病和急性應(yīng)急性疾病，以及廣泛焦慮性疾??；精神分裂癥和其它精神病，例如，精神分裂癥樣疾病、情感分裂癥、妄想癥、單純型精神病、混合型精神病以及伴有妄想和幻覺(jué)的精神?。蛔d妄、癡呆、和健忘以及其它認(rèn)知或神經(jīng)變性性疾病，例如阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、血管性癡呆、及其他類型的癡呆，例如，由愛(ài)滋病、腦外傷、帕金森氏病、亨亭頓氏病、皮克氏病、痙攣性假硬化癥或多病因引起的癡呆；帕金森氏病或其它椎體外系運(yùn)動(dòng)障礙如藥源性運(yùn)動(dòng)障礙，例如安定藥誘發(fā)的帕金森氏病、惡性安定型綜合征、安定誘發(fā)的急性張力障礙、安定誘發(fā)的急性靜坐不能、安定誘發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙以及藥源性直立震顫；由于使用乙醇、苯丙胺(或苯丙胺樣的物質(zhì))、咖啡因、大麻、可卡因、致幻劑、吸入和噴霧劑的拋射劑、尼古丁、阿片、苯基甘油衍生物、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和抗焦慮藥引起的物質(zhì)相關(guān)性疾病，這些物質(zhì)相關(guān)性疾病包括藥物依賴和濫用、中毒、戒斷癥、中毒性譫妄、戒斷性譫妄、持久性癡呆、精神性疾病、情緒性疾病、焦慮性疾病、性功能不全和睡眠性疾病；癲癇；Down氏綜合征；脫髓鞘病如MS和ALS以及其他神經(jīng)病病理學(xué)上的疾病如外周神經(jīng)病，例如糖尿病和化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病，以及治療后的神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)間或肋間神經(jīng)痛以及其它神經(jīng)痛；以及由急性或慢性腦血管損傷引起的腦血管性疾病如腦梗塞、蛛網(wǎng)膜出血或腦水腫。
速激肽，并且尤其是P物質(zhì)的活性，還與損傷和疼痛有關(guān)。因此本發(fā)明化合物可以用于預(yù)防或治療具有顯著疼痛的疾病和癥狀，包括軟組織及外周損傷，如急性創(chuàng)傷，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肌肉-骨骼疼痛，尤其在創(chuàng)傷后，脊髓痛，肌筋膜疼痛綜合征，頭痛，外陰手術(shù)痛和灼傷；深位和內(nèi)臟疼痛，例如心臟疼痛、肌肉痛、眼痛、口面痛如牙痛、腹痛、婦科疼痛如痛經(jīng)及勞損疼痛；與神經(jīng)及神經(jīng)根損傷相關(guān)的疼痛，例如與周圍神經(jīng)性疾病，例如，神經(jīng)擠壓和臂叢撕裂、截肢、外周神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛、非典型型面部疼痛、神經(jīng)根損傷、以及蛛網(wǎng)膜炎相關(guān)的疼痛；與癌癥相關(guān)的疼痛，通常指癌痛；中樞神經(jīng)痛，如由脊髓或腦干損傷引起的疼痛；下腰痛；坐骨神經(jīng)痛；強(qiáng)直性脊柱炎；痛風(fēng)；以及疤痕痛。
式(I)化合物還可以用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是與粘液過(guò)度分泌相關(guān)的那些疾病，例如，慢性呼吸道阻塞性疾病、支氣管性肺炎、慢性支氣管炎、囊性纖維化及哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和支氣管痙攣；炎癥性疾病如炎癥性腸道病、牛皮癬、纖維組織炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、瘙癢和曬斑；變態(tài)反應(yīng)如濕疹和鼻炎；過(guò)敏性疾病如常春藤(ivy)中毒；眼病如結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、及類似病癥；與細(xì)胞增殖相關(guān)的眼病如增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病；皮膚病如接觸性皮炎、特異反應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、以及其它濕疹樣皮炎。
式(I)化合物還可以用于治療腫瘤，包括乳腺瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤和小細(xì)胞癌如小細(xì)胞肺癌。
式(I)化合物還可以用于治療腸胃(GI)病，包括炎癥性疾病和胃腸道疾病如胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤、與臟器神經(jīng)調(diào)控相關(guān)的疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、刺激性腸道綜合征以及嘔吐，包括急性、延遲性或超前嘔吐如由化學(xué)治療、放射、毒素、病毒或細(xì)菌感染、懷孕、前庭障礙，例如，暈車、眩暈、昏眩和美尼爾氏病、手術(shù)、偏頭痛、顱內(nèi)壓變化、胃-食管反射性疾病、酸性消化不良、過(guò)量飲食或飲水、胃酸、waterbrash或回流、胃灼熱，例如，癲癇、夜間或進(jìn)食引起的胃灼熱，以及消化不良引起的嘔吐。
式(I)化合物還可以用于治療多種其它疾病包括與應(yīng)急相關(guān)的軀體疾??；反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良如肩/手綜合征；不良免疫反應(yīng)如對(duì)移植組織的排斥反應(yīng)以及與免疫增強(qiáng)或抑制相關(guān)的疾病如全身性紅斑狼瘡；細(xì)胞因子化療導(dǎo)致的細(xì)胞質(zhì)外溢，膀胱功能障礙如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢進(jìn)和失禁；纖維和膠原性疾病如硬皮病和嗜酸性絳蟲(chóng)病；由血管舒張及血管痙攣病引起的血流性疾病如心絞痛、血管性頭痛、偏頭痛及Reynaud氏病；由上述病癥導(dǎo)致或與之相關(guān)的疼痛或損傷，特別是偏頭痛中的遷移性疼痛；肥胖；神經(jīng)性食欲過(guò)盛；以及強(qiáng)迫性進(jìn)食病。
式(I)化合物的價(jià)值還在于治療并發(fā)的上述癥狀，特別是治療并發(fā)的治療手術(shù)后疼痛和手術(shù)后惡心及嘔吐。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療的式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)或另一方面，提供用于制備治療與速激肽，特別是P物質(zhì)過(guò)量相關(guān)的生理學(xué)疾病的藥物的式(I)化合物。
本發(fā)明還提供治療與速激肽，特別是P物質(zhì)過(guò)量相關(guān)的生理學(xué)疾病的方法，該方法包括將減少速激肽量的式(I)化合物或含有式(I)化合物的組合物給予有需要的患者。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，在治療上述病癥中可能需要將本發(fā)明化合物與適合治療特定病癥的一種或一種以上的其它藥理活性藥物聯(lián)合使用。式(I)化合物和其它藥理學(xué)活性藥物可以同時(shí)、順次或聯(lián)合給予患者。
本發(fā)明化合物卓越的藥理學(xué)特性使其能夠以低劑量治療用于臨床因而減少了不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)。
在治療與速激肽過(guò)量相關(guān)的病癥中，合適的劑量水平約為每天約0.001-50毫克/千克，優(yōu)選每天約0.01至約25毫克/千克，例如每天約0.05至約10毫克/千克。
例如，在治療與痛覺(jué)神經(jīng)傳遞相關(guān)的疾病中，合適的劑量水平是約每天0.001-25毫克/千克，優(yōu)選約0.005-10毫克/千克/天，尤其是每天約0.005-5毫克/千克?？梢愿鶕?jù)治療方案每天用藥1-4次，優(yōu)選每天一至二次。
在治療嘔吐時(shí)，合適的劑量水平是約每天約0.001-10毫克/千克，特別是約0.005-5毫克/千克/天，優(yōu)選每天0.01-3毫克/千克。可以根據(jù)治療方案每天用藥1-4次，優(yōu)選每天一至二次。
在治療精神病時(shí)，合適的劑量水平是每天約0.001-10毫克/千克，優(yōu)選每天0.005-5毫克/千克，尤其是每天0.01-3毫克/千克?？梢愿鶕?jù)治療方案每天用藥1-4次，優(yōu)選每天一至二次。
應(yīng)當(dāng)理解，用于任何治療中的式(I)化合物的所需量的變化不僅取決于所選擇的特定化合物或組合物還取決于給藥途徑、被治療的病情性質(zhì)，以及患者的年齡及病情，并最終由主治醫(yī)生決定。
根據(jù)通用步驟(A)，式(I)化合物，其中n為1，可以通過(guò)式(II)化合物 其中LG是合適的解離基團(tuán)如烷基-或芳基磺酰氧基基團(tuán)(例如甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)或鹵原子(例如溴、氯或碘)，與合適的式HNR11R12胺，或適合在如式(I)定義的五元或六元含氮雜芳環(huán)上加成的雜芳族化合物，或疊氮化物如疊氮鈉反應(yīng)而制備。
在各種情形中，反應(yīng)優(yōu)選在高溫下作用，例如，在40℃和80℃之間，特別是50℃和60℃之間進(jìn)行。與雜芳族化合物的反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行。與疊氮化物的反應(yīng)優(yōu)選在二甲基亞砜存在下進(jìn)行。
特別優(yōu)選的式(II)化合物是其中的LG為甲磺酰基，即其中R7是基團(tuán)-OSO2CH3的式(I)化合物。
根據(jù)另一條通用步驟(B)，式(I)化合物，其中R7是羥基且n為1或2，可以通過(guò)其中n為零和R7為乙烯基的相應(yīng)的式(I)，下文稱之為式(III)化合物 與臭氧反應(yīng)，再與還原劑如硼氫化鈉(n是1)反應(yīng)，或與還原劑如硼烷-四氫呋喃復(fù)合物，繼而在堿如氫氧化鈉存在下與過(guò)氧化氫反應(yīng)而相互轉(zhuǎn)換來(lái)制備。
根據(jù)另一條通用步驟(C)，式(I)化合物可以通過(guò)式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)而制備， 優(yōu)選在催化樹(shù)脂如AmberlystTM15，以及3埃分子篩存在下。
該反應(yīng)方便地在合適的溶劑如鹵代烴，例如，二氯甲烷中，且方便地在室溫下進(jìn)行。
根據(jù)另一條通用步驟(D)，式(I)化合物，其中R6是甲基或羥甲基，可以由式(VI)化合物 其中R7a是如式(I)化合物中對(duì)R7的定義或，更優(yōu)選的，由其前體；在(a)(其中R6是甲基)催化氫化反應(yīng)條件(例如，H2、碳負(fù)載的Pd(OH)2)下，在合適的溶劑如酯，例如，乙酸乙酯中反應(yīng)；或(b)(其中R6是羥甲基)還原條件(例如，硼烷或BH3-THF)下反應(yīng)，繼而以過(guò)氧化氫以及堿如氫氧化鈉，通常在溶劑如醚，例如，四氫呋喃中處理而制備。
其中R7a是前體基團(tuán)(如TBDMS-保護(hù)的羥基)時(shí)，以有機(jī)酸如氟化四丁基銨處理可容易地實(shí)現(xiàn)去保護(hù)作用。
合適步驟的進(jìn)一步細(xì)節(jié)可見(jiàn)于下文的實(shí)施例。
式(II)化合物可以通過(guò)常規(guī)方法，例如，由相應(yīng)的R7為羥基的式(I)化合物制備。由此，例如，當(dāng)LG為甲磺?；鶗r(shí)其中R7為羥基的相應(yīng)的式(I)化合物可以在堿，如三甲胺存在下，與甲磺酰氯反應(yīng)。該反應(yīng)可以在溶劑如鹵代烴，例如，二氯甲烷中便利地進(jìn)行。
式(III)化合物可以，例如，通過(guò)上述通用步驟(C)中的方法制備。
式(IV)化合物可以采用常規(guī)條件如硼氫化鈉在過(guò)渡金屬催化劑如六水合氯化鈰存在下，在溶劑如醇，例如乙醇中；或采用DiBAL在溶劑如鹵代烴，例如二氯甲烷中，通過(guò)還原式(VII)化合物而制備。 式(VII)化合物，其中R7是乙烯基、R8是氫且n為1，可以由式(VIII)化合物 與乙烯基格氏試劑如乙烯基MgBr，優(yōu)選在碘化銅(I)存在下，并在合適的溶劑如醚，例如，四氫呋喃中反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在低溫下，例如，低于-40℃并優(yōu)選在-78℃下進(jìn)行。
式(VI)化合物可以通過(guò)式(X)化合物 與二甲基二茂鈦在溶劑如甲苯、吡啶或四氫呋喃、或它們的混合物中反應(yīng)而制備。
式(X)化合物可以通過(guò)使式(VII)化合物與L-SelectrideTM(三仲丁基硼氫化鋰)反應(yīng)，然后用式(XI)化合物處理來(lái)制備， 其中Hal是鹵原子，優(yōu)選氯原子。
式(V)、(VIII)和(XI)化合物或者是已知化合物或者可以通過(guò)類似于本文描述的那些方法制備。
應(yīng)當(dāng)理解，采用本領(lǐng)域內(nèi)一般技術(shù)人員簡(jiǎn)明易懂的方法，可以使上述通用方法適合于制備本發(fā)明的其它化合物。
在上述每個(gè)合成步驟中都可能必須和/或希望保護(hù)所涉及的任何分子中的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)。這些可以通過(guò)常規(guī)的基團(tuán)保護(hù)方法實(shí)現(xiàn)，例如J.F.W.McOmie主編的Protective Groups in OrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)，Plenum Press，1973；John Wiley&Sons的Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)中描述的那些方法。保護(hù)基可以在隨后合適的步驟中采用本領(lǐng)域中的已知方法除去。
本發(fā)明的示例性化合物通過(guò)國(guó)際專利說(shuō)明書(shū)WO93/01165號(hào)第36-39頁(yè)說(shuō)明的方法檢測(cè)。根據(jù)所述方法發(fā)現(xiàn)這些化合物以IC50低于100nM的活性作用于NK1受體。
下列非限制性實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備說(shuō)明13-苯基-4-乙烯基-3，4，5，6-四氫吡喃-2-酮在-78℃下氮?dú)庵?，將溴化乙烯基鎂(77ml，1M THF)加入到碘化銅(I)(7.37g)的四氫呋喃(80ml)漿液中。將此混合物在-40℃下攪拌30分鐘，然后再冷卻至-78℃。將3-苯基-5，6-二氫-2-吡喃酮(J.Org.Chem.1967，32，2354)(4.6g)和氯代三甲基硅烷(3.28ml)的THF(80ml)溶液加入到攪拌的混合物中。薄層色譜表明所有起始物均已反應(yīng)。在-78℃下以氯化銨(飽和水溶液)淬滅混合物并任由所得混合物上升至室溫并攪拌2小時(shí)直至水層變成深蘭色。以CeliteTM過(guò)濾該混合物以除去所有不溶性無(wú)機(jī)物并以乙酸乙酯(3×100ml)萃取該溶液。合并的有機(jī)提取物以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到黃色的油。以30-40％的乙醚己烷溶液為洗脫液通過(guò)硅膠柱純化得到標(biāo)題化合物(4.9g，靜置時(shí)結(jié)晶)的順式和反式異構(gòu)體混合物(2∶1)。該異構(gòu)體在乙醚-己烷混合液中重結(jié)晶得到純凈的順式異構(gòu)體的白色棱晶。
順式內(nèi)酯信號(hào)1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.95-2.15(2H，m)，2.91-3.00(1H，m)，3.51(1H，d，J 5.8Hz)，4.59-4.65(2H，m)，4.93-5.00(2H，m)，5.48-5.58(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.26-7.35(3H，m)。
反式內(nèi)酯信號(hào)1H NMR(360MHz，CDCl3)δ 1.89-1.99(1H，m)，2.10-2.18(1H，m)，2.79-2.85(1H，m)，3.51(1H，d，J 10.3Hz)，4.43-4.57(2H，m)，4.90-5.01(2H，m)，5.66(1H，七重峰，J 17.2，10.4，7.0Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.23-7.36(3H，m)。
說(shuō)明2反式3-苯基-4-乙烯基-3，4，5，6-四氫吡喃-2-酮將四氫呋喃(10ml)中的順式-和反式-3-苯基-4-乙烯基-5，6-二氫吡喃-2-酮(說(shuō)明1；5.25g；比例2∶1)混合物與1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(0.2g)在油浴(80℃)中加熱30分鐘。該溶液冷卻后真空蒸發(fā)并將溶液殘留物溶于二氯甲烷(50ml)通過(guò)硅膠床濾過(guò)。二氯甲烷(50ml)洗滌硅膠后，將合并的濾液蒸干(4.8g，順式∶反式比例1∶19)，使用時(shí)無(wú)須進(jìn)一步純化。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.99-1.89(1H，m)，2.18-2.10(1H，m)，2.88-2.79(1H，m)，3.50(1H，d，J 10.3Hz)，4.57-4.443(2H，m)，5.03-4.90(2H，m)，5.71-5.63(1H，m)，7.36-7.16(5H，m)。
說(shuō)明3反式3-苯基-4-乙烯基-四氫吡喃-2-醇向冷卻(-30℃)的反式3-苯基-4-乙烯基-5，6-二氫吡喃-2-酮(說(shuō)明2；0.97g)的乙醇(21ml)溶液中加入六水合氯化鈰(1.79g)的水(7ml)溶液，再緩慢加入硼氫化鈉(0.18g)(以保持內(nèi)部溫度在-20℃至-30℃)。將溶液攪拌30分鐘之后在-30℃下加入丙酮(2ml)。蒸干溶液并將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)相并蒸干(0.92g)得到2，3-順式∶反式乳醇異構(gòu)體混合物(NMR表明約30∶70)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.67-1.80(m)，2.35(d J 2.0Hz)，2.38(1.6H，dd J 11.4Hz和8.3Hz)，2.6(1.9H，m)，2.8(dd J 12.0Hz和2.7Hz)，3.2(m)，3.75(m)，4.15(m)，4.24(dd J 12.2Hz和3.0Hz)，4.78-4.87(m)，4.95(dt J 17.2Hz和1.36Hz)，5.20(dd J 5.8Hz和2.9Hz)，5.46-5.57(m)，7.18-7.34(m)。
說(shuō)明44-甲基哌啶-4-甲酸芐基酯(i)N-丁氧羰基哌啶-4-甲酸將異哌啶甲酸(6.42g)溶解于4∶1的四氫呋喃∶水(100ml)混合物中，加入碳酸鉀(10.3g)和二碳酸二叔丁酯(11.4g)并于室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去四氫呋喃并使殘留物擴(kuò)散于水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之間，水相以乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并的有機(jī)相以鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。過(guò)濾溶液、蒸干得到N-丁氧羰基哌啶-4-甲酸(11.6g)的白色固體。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.58-1.71(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.45-2.53(1H，m)，2.81-2.90(2H，m)，3.97-4.04(2H，m)。
(ii)N-丁氧羰基哌啶-4-甲酸芐基酯將N-丁氧羰基-4-哌啶甲酸(4.6g)溶解于二甲基甲酰胺(20ml)并置于氮?dú)庵小＜尤肫S基溴(2.9ml)和碳酸鉀(8.3g)并且在60℃下加熱3小時(shí)。真空去二甲基甲酰胺并于甲苯共沸(3次)。使殘留物擴(kuò)散于乙酸乙酯和水之間并以乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相。合并的有機(jī)相以鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。過(guò)濾該溶液、蒸干并以硅膠層析純化殘留物(以濃度遞升的量的含5-30％乙酸乙酯的異己烷洗脫)得到清澈油狀的N-丁氧羰基哌啶-4-甲酸芐基酯(7.68g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.61-1.70(2H，m)，1.87-1.94(2H，m)，2.45-2.53(1H，m)，2.77-2.87(2H，m)，23.96-4.06(2H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.38(5H，m)。
(iii)N-丁氧羰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸芐基酯氮?dú)庵袑⒋似S基酯(5.18g)溶于四氫呋喃(40ml)并冷卻至-78℃，逐滴加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(0.5M甲苯溶液32.5ml)以保持內(nèi)部溫度低于-60℃。該反應(yīng)在-78℃下攪拌15分鐘，加入碘甲烷(2.5ml)并且任由溫度上升至室溫。加水(5ml)，真空去溶劑，并使殘留物擴(kuò)散于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間。水層以乙酸乙酯(3×60ml)萃取，合并的有機(jī)相以鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。溶液過(guò)濾、蒸干并以硅膠層析純化殘留物(以含濃度遞升的2.5-5％乙酸乙酯的異己烷洗脫)得到清澈油狀物(3.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(3H，s)，1.33-1.42(2H，m)，1.44(9H，s)，2.05-2.12(2H，m)，2.95-3.03(2H，m)，3.68-3.78(2H，m)，5.14(2H，s)，7.30-7.39(5H，m)。
(iv)4-甲基-哌啶-4-甲酸芐基酯使Boc-保護(hù)的酰胺(2.8g)溶于二氯甲烷(4ml)中并冷卻至0℃，逐滴加入三氟乙酸(2ml)并任由反應(yīng)物上升至室溫。1小時(shí)后真空去溶劑并使殘留物擴(kuò)散于乙酸乙酯(50ml)和飽和K2CO3(50ml)之間。水相以乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并的有機(jī)相以鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。溶液過(guò)濾、蒸干得到白色固體(1.91g)。
MS m/z(ES+)234(M+H)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(3H，s)，1.40(2H，ddd J 10Hz 10Hz3.9Hz)，1.98(1H，s)，2.10(2H，dm J 16.5Hz)，2.67(2H，ddd J 10.3Hz 10.3Hz 2.8Hz)，2.91(2H，m)，5.14(2H，s)，7.28-7.39(5H，m)。
實(shí)施例1(2R，3S，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-乙烯基四氫吡喃；和(2R，3R，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-乙烯基四氫吡喃將反式3-苯基-4-乙烯基四氫吡喃-2-醇的內(nèi)酯異構(gòu)體(說(shuō)明3；15.8g)和(R)-1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙醇(20g)混合物的二氯甲烷(200ml)溶液與AmberlystTM15樹(shù)脂(5g)和3分子篩(15g)一起攪拌72小時(shí)。過(guò)濾該溶液、蒸干并在硅膠層析柱上純化(以二氯甲烷含量遞增的異己烷溶液洗脫，0-20％)。
異構(gòu)體1(2R，3S，4R，8R)3，4-反式-2，3-順式(先被洗脫)異構(gòu)體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(3H，d J 6.6Hz)，1.75(1H，qd J 12.3Hz和4.9Hz)，2.71(1H，dd J 12.0Hz和3.1Hz)，3.14(1H，m)，3.76(1H，dd J 11.3Hz和4.0Hz)，4.06(1H，td J 13.3Hz和2.52Hz)，4.48(1H，d J 3.08Hz)，4.86(2H，m)，4.97(1H，d J 17.2Hz)，5.52(1H，m)，7.27-7.18(7H，m)，7.59(1H，s)。
異構(gòu)體2和3(未鑒定相對(duì)立體化學(xué)的約1∶1的異構(gòu)體混合物)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(3H，d J 6.5Hz)，1.07(3H，d J 6.4Hz)，1.72(4H，m)，2.55(1H，dd J 11.5Hz和7.9Hz)，2.62(1H，m)，2.81(1H，dd J 12.0Hz和3.2Hz)，3.02(1H，m)，3.60(2H，m)，3.75(1H，td J 11.3Hz和3.8Hz)，4.07(1H，dm J約11.4Hz)，4.59(1H，d J 8.0Hz)，4.67(1H，q J 6.41Hz)，4.73(1H，q J 6.4Hz)，4.82-4.97(5H，m)，5.47-5.57(2H，m)，7.20-7.65(12H，m)，7.65(2H，s)，7.71(1H，s)，7.77(2H，s)，7.78(1H，s)。
異構(gòu)體4(2R，3R，4S，8R)3，4-反式-2，3-反式(后被洗脫)異構(gòu)體1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d J 6.6Hz)，1.73-1.67(2H，m)，2.55-2.42(2H，m)，3.62-3.55(1H，m)，4.13(1H，dt J 11.8Hz和3.6Hz)，4.23(1H，d J8.0Hz)，4.77(1H，d，J 2.2Hz)，4.81(1H，s顯著)，4.96(1H，q J 6.6Hz)，4.48(1H，m)，6.99-7.02(2H，m)，7.25-7.18(5H，m)，7.66(1H，s)。
實(shí)施例2(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羥甲基-3-苯基四氫吡喃將(2R，3S，4S，8R)2-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基-1-氧基)-3-苯基-4-乙烯基四氫吡喃(3，4-反式-2，3-順式；異構(gòu)體1；實(shí)施例1；3.95g)溶于二氯甲烷(40ml)和甲醇(40ml)中。將該溶液在惰性氣體中冷卻至-78℃并向該溶液中通入臭氧氣泡直至溶液產(chǎn)生穩(wěn)定的蘭色。小心加入氫氧化鈉(1.68g)后以氮?dú)鈨艋撊芤?。該溶液在室溫下攪?小時(shí)然后蒸干。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配并將有機(jī)相進(jìn)一步以鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空去溶劑后殘留物以硅膠層析純化(以乙酸乙酯濃度遞增(5-15％)的異己烷溶液洗脫)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.07(1H，t，J 5.4Hz)，1.46(3H，d，J6.6Hz)，1.66-1.80(1H，m)，1.92-2.00(1H，m)，2.58-2.72(1H，m)，2.75(1H，ddJ 12.0，3.0Hz)，3.27-3.32(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，3.79 91H，dd，J 11.1，3.6Hz)，4.06(1H，t app，J 10.8Hz)，4.46(1H，d，J3.1Hz)，4.89(1H，q，J6.6Hz)，7.22(2H，s)，7.25-7.29(5H，m)，7.60(1H，s)。
實(shí)施例3(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(甲磺酰氧基)甲基-3-苯基四氫吡喃將實(shí)施例2化合物(2.63mg)溶于二氯甲烷(20ml)并加入三乙胺(1.23ml)。逐滴加入甲磺酰氯(0.68ml)并將混合物攪拌1小時(shí)。該混合物以水、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)再真空濃縮得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(3.18g)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.46(3H，d，J 6.6Hz)，1.79(1H，dddd，J12.0，12.0，12.0，5.1Hz)，1.98(1H，d br)，2.77(3H，s)，2.77(1H，dd，J 12.0，3.1Hz)，2.87-2.97(1H，m)，3.78-3.85(2H，m)，4.02-4.10(2H，m)，4.47(1H，d，J 3.1Hz)，4.89(1H，q，J 6.6Hz)，7.20(2H，s)，7.23-7.34(5H.m)，7.60(1H，s)。
實(shí)施例4(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羥甲基-3-苯基四氫吡喃以類似實(shí)施例2描述的步驟由實(shí)施例1的異構(gòu)體4制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，360MHz，)δ1.07(1H，t，J 5.5Hz)，1.37(3H，d，J6.6Hz)，1.63(1H，m)，1.81(1H，dm)，1.97(1H，m)，2.55(1H，dd J 11.6Hz和8.4Hz)，3.26(1H，m)，3.40(1H，m)，3.57(1H，td J 12.0Hz和2.4Hz)，4.18(1H，dm)，4.25(1H，d J 8.4Hz)，4.95(1H，q J 6.6Hz)，7.03(1H，m)，7.18(2H，s)，7.22-7.27(3H，m)，7.66(1H，s)。
實(shí)施例5(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(甲磺酰氧基)甲基-3-苯基四氫吡喃以類似實(shí)施例3描述的步驟由實(shí)施例4的化合物制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，360 MHz，)δ1.37(3H，d J 6.6Hz)，1.73(1H，qd J11.8Hz和4.6Hz)，1.83(1H，dm，J 11.5Hz)，2.2(1H，m)，2.58(1H，dd J11.7Hz和8.3Hz)，2.83(3H，s)，3.56(1H，td J 12Hz和2.5Hz)，3.80(1H，ddJ 9.8Hz和6.8Hz)，3.94(1H，dd J 9.9Hz和3.4Hz)，4.17(1H，dm J 11.9Hz)，4.24(1H，d J 8.3Hz)，4.95(1H，q J 6.59Hz)，7.04(2H，m)，7.17(2H，s)，7.27(3H，m)，7.67(1H，s).
實(shí)施例6(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；和實(shí)施例7(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃將實(shí)施例5化合物(0.2g)和3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯(說(shuō)明4，0.2g)的混合物在90℃下加熱16小時(shí)。冷卻的殘留物通過(guò)硅膠層析純化，以乙酸乙酯的異己烷溶液(5％-10％)為洗脫液得到兩種分離的非對(duì)映體。
實(shí)施例6(洗脫較快)(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃1H NMR(360MHz，CDCl3，)δ1.06(3H，s，CH3)，1.23(3H，t，J 7.2Hz)，1.35(3H，d，J 6.6Hz，CH3)，1.4-1.6(5H，m)，1.62-1.79(1H，m)，1.88-1.97(5H，m)，2.3-2.38(2H，m)，2.57-2.69(1H，m)，3.49(1H，brt)，4.08-4.14(3H，m)，4.15(1H，d，J 8.3Hz)，4.93(1H，q，J 6.5Hz)，6.99-7.02(2H，m)，7.15(2H，s)，7.19-7.22(3H，m)，7.65(1H，s).
MS(ES+)m/s 602(M+H，100％)實(shí)施例7(洗脫較慢)(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(3H，s)，1.27(4H，m)，1.32(3H，d，J6.6Hz)，1.41-1.47(2H，m)，1.61-1.68(2H，m)，1.82-2.07(6H，m)，2.35(2H，dd J 10.3Hz和8.3Hz)，2.95(1H，d J 10.7Hz)，3.54(1H，td J 10.7Hz和2.1Hz)，3.99-4.20(4H，m)，4.96(1H，q J 6.6Hz)，7.02(2H，m)，7.17(2H，s)，7.22-7.26(3H，m)，7.66(1H，s).MS(ES+)m/z 602(M+H，100％).
實(shí)施例8(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃實(shí)施例6的產(chǎn)物(0.13g)在甲醇(3ml)與4M-NaOH(0.5ml，水溶液)中于60°下加熱16小時(shí)。將溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)除去甲醇。加入固體CO2將pH調(diào)至7.0，然后以乙酸乙酯萃取(3遍)。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸干。殘留物以硅膠層析純化(以濃度遞增的CH2Cl2/MeOH/濃氨水(100∶10∶0.4)的CH2Cl2(0％-100％)溶液洗脫)得到為游離堿的標(biāo)題化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.09(3H，s)，1.35(3H，d J 6.6Hz)，1.45-1，75(5H，m)，1.90(2H，v寬峰d J 13.1Hz)，2.0(1H，d J 11.7Hz)，2.1-2.25(3H，m)，2.38(1H，dd J 11.2Hz和9.2Hz)，2.75(1H，d J 11.8 Hz)，2.90(1H，d J 9.2Hz)，3.55(1H，td J 12.1Hz和2.2Hz)，4.16(1H，dd J 12.0Hz和3.1Hz)，4.95(1H q J 6.5Hz)，7.00(2H，m)，7.16(2H，s)，7.25(3H，m)，7.66(1H，s).
將游離堿(87mg)的CH2Cl2溶液中加入1M-醚制HCl(0.16ml)。將該溶液蒸干，從乙醚中結(jié)晶出為鹽酸鹽形式的產(chǎn)物。
mp 166-167℃。
1H NMR(400MHz，MeOH)δ1.19(3H，s，CH3)，1.33(3H，d，J 6.6Hz，CH3)，1.40(1H，ddd，J 3.9，3.9，13.7Hz)，1.60-1.71(2H，m)，1.76-1.81(1H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.45-2.51(2H，m)，2.56(1H，ddd，J 3.0，3.0，12.7Hz)，2.72(1H，d，J 13.2Hz)，2.77(1H，d，12.4Hz)，3.01-3.07(1H，m)，3.24-3.27(1H，m)，3.50(1H，d，J 12.4Hz)，3.69(1H，ddd，J 1.9，1.9，12.0Hz)，4.17(1H，dd，J 3.0，12.0Hz)，4.42(1H，d，J 7.8Hz)，5.04(1H，q，J 6.5Hz)，7.15-7.17(2H，m)，7.24-7.32(3H，m)，7.33(2H，s)，7.74(1H，s).
MS(ES+)m/z 574(MH+，100％).
實(shí)施例9(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃以類似實(shí)施例8的步驟使實(shí)施例7(0.087g)的產(chǎn)物去保護(hù)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.08(3H，s)，1.35(3H，d，J 5.9Hz)，1.54(1H，ddd J 11.1Hz和3.6Hz)，1.60(2H，d，J 11.7Hz)，1.88(2H，m)，2.0-2.2(4H，m)，2.32(2H，m)，2.87(m)，3.56(td，J 11.0Hz和1.6Hz)，4.12(2H，m)，4.21(1H，d J 7.5Hz)，J 4.94(1H，q J 5.9Hz)，7.01(2H，m)，7.16(2H，s)，7.26(3H，m)，7.66(1H，s).
MS(ES+)m/z 574(MH+，100％).
游離堿(74mg)的CH2Cl2溶液中加入1M-醚制HCl(0.16ml)。將該溶液蒸干，從乙醚中結(jié)晶出為鹽酸鹽形式的產(chǎn)物。
mp 166℃。
實(shí)施例10(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-(4-氟苯基)四氫吡喃以類似實(shí)施例8描述的方法由相應(yīng)的含4-氟苯基基團(tuán)的中間體制備。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.16-1.20(3H，s)，1.34(3H，d，J 6.6Hz)，1.37-1.48(1H，m)，1.55-1.84(3H，m)，2.08(2H，t，J 14.0Hz)，2.40-2.63(3H，m)，2.69(1H，d，J 13.1Hz)，2.78(1H，d，J 12.4Hz)，3.04(1H，dd，J 13.4，9.5Hz)，3.46-3.55(1H，m)，3.68(1H，td，J 12.0，1.9Hz)，4.15(1H，dd，J 11.9，2.9Hz)，4.37(1H，d J 7.7Hz)，5.04(1H，q，J 6.5Hz)，7.01(2H，t，J 8.7Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.34(2H，s)，7.76(1H，s).
MS(ES+)m/z 592(MH+，100％).
實(shí)施例11(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-(4-氟苯基)四氫吡喃以類似實(shí)施例9描述的那些方法由相應(yīng)的含4-氟苯基基團(tuán)的中間體制備。
MS(ES+)m/z 592(MH+，100％).
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟C1-6烷基、氟C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基；R2是氫、鹵素、C1-6烷基、氟C1-6烷基或被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R3是氫、鹵素或氟C1-6烷基；R4是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟C1-6烷基、氟C1-6烷氧基、羥基、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb如上定義；R5是氫、鹵素、C1-6烷基、氟C1-6烷基或被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R6代表氫或任選被羥基取代的C1-4烷基基團(tuán)；R7代表鹵素、羥基、C2-4鏈烯基、N3、-NR11R12、-NRaCORb、-OSO2Ra、-(CH2)pNRa(CH2)qCOORb、CORa、COORa，或五元或六元含氮雜芳環(huán)，其任選另含1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子，所述雜芳環(huán)任選在任何可以被取代位置上被選自＝O、＝S、鹵素、羥基、-SH、CORa、CO2Ra、-ZNR11R12、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟C1-4烷氧基或被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷氧基的取代基取代；R8代表氫、C1-6烷基、氟C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基或羥基C1- 6烷基；R9和R10各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、C1-6烷基、CH2ORc、氧代、CO2Ra或CONRaRb，其中Ra和Rb如上定義而Rc代表氫、C1-6烷基或苯基；R11是氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、由C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基，或R11是如上定義的五元或六元含氮雜芳環(huán)；R12是氫或C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基，或由C1-4烷氧基或羥基取代的C2-4烷基；或R11、R12與它們所連接的氮原子形成含4-7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)，其任選被一或二個(gè)選自羥基、CORe、CO2Re、任選被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷基或任選被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷氧基、或如上定義的五元或六元含氮雜芳環(huán)的基團(tuán)取代，或所述脂族雜環(huán)被螺環(huán)稠合的內(nèi)酯環(huán)取代，且所述脂族雜環(huán)任選含有雙鍵，該所述脂族雜環(huán)可以任選含有環(huán)原子氧或硫、基團(tuán)S(O)或S(O)2或第二個(gè)氮原子，其為NH或NRd基團(tuán)的一部分，其中Rd是任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，而Re是氫、C1-4烷基或芐基；或R11、R12與它們所連接的氮原子形成6-12個(gè)環(huán)原子的非芳族氮雜雙環(huán)系；或R11、R12與它們所連接的氮原子形成4-7個(gè)環(huán)原子的脂族雜環(huán)并與苯環(huán)或任選含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的五元或六元含氮雜芳環(huán)稠合。Z代表鍵、C1-6亞烷基或C3-6亞環(huán)烷基；n是0、1或2；p是1或2；且q是1或2。
2.式(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A1是氟或CF3；A2是氟或CF3；A3是氟或氫；A4是甲基或羥甲基；且R7和n如權(quán)利要求1中的定義。
3.權(quán)利要求1的化合物選自(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(甲磺酰氧基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羥甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(甲磺酰氧基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氫吡喃；(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-(4-氟苯基)四氫吡喃；和(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-(4-氟苯基)四氫吡喃；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中2-，3-，4-和8-位的立體化學(xué)如式(Ib)和(Ic)所示
5.用于治療的上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的化合物。
6.一種藥用組合物，其包括權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所要求的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
7.一種治療或預(yù)防疼痛或炎癥、偏頭痛、嘔吐、皰疹后神經(jīng)痛、抑郁或焦慮的方法，該方法包括向有需要的患者給予能夠減少速激肽的量的權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所要求的化合物。
8.權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所要求的化合物在制備用于治療或預(yù)防疼痛或炎癥、偏頭痛、嘔吐、皰疹后神經(jīng)痛、抑郁或焦慮的藥物中的用途。
9.一種制備權(quán)利要求1所要求的化合物的方法，其包括(A)，n為1時(shí)，使式(II)化合物 其中LG是合適的解離基團(tuán)，與合適的式HNR11R12的胺，或如權(quán)利要求1所定義的適合在五元或六元含氮雜芳環(huán)上加成的雜芳族化合物，或疊氮化物反應(yīng)；或(B)，R7是羥基且n為1或2時(shí)，使其中n為零且R7為乙烯基的相應(yīng)的式(I)化合物，下文稱之為式(III)， 通過(guò)與臭氧反應(yīng)，接著與還原劑反應(yīng)，或者與還原劑隨后在堿存在下與過(guò)氧化氫反應(yīng)而相互轉(zhuǎn)換；或者(C)在樹(shù)脂催化劑存在下，使式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)； 或(D)R6是甲基或羥甲基時(shí)，使式(VI)化合物 其中R7a如權(quán)利要求1中對(duì)R7的定義或其前體；在(a)(R6是甲基時(shí))催化氫化反應(yīng)條件下反應(yīng)；或(b)(R6是羥甲基時(shí))還原條件下反應(yīng)，隨后用過(guò)氧化氫和堿處理；如果必要，在各方法之后除去存在的任何保護(hù)基；并且當(dāng)所獲得的式(I)化合物為對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，任選解析該混合物以獲得所需的對(duì)映體；和/或者，如果需要的話，將所得式(I)化合物或其鹽，轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R
文檔編號(hào)A61K31/422GK1344264SQ0080511
公開(kāi)日2002年4月10日 申請(qǐng)日期2000年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月19日
發(fā)明者S·N·奧文, E·M·塞瓦德, C·J·斯萬(wàn), B·J·威廉斯 申請(qǐng)人:默克.夏普-道姆公司