專利名稱：作為抗抑郁藥的某些親合性nmda拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些藥用化合物作為抗抑郁藥的應(yīng)用。
具有NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗劑活性的化合物在本領(lǐng)域中眾所周知，例如參見Watkins等人的Trends in PharmacologicalScience，1125，1990。
特別在EP 279 937和EP 633 879中所公開的某些化合物，其具有NMDA拮抗劑活性并用于治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如癲癇)。現(xiàn)在人們驚奇地發(fā)現(xiàn)如EP 633 879中以(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺(ethanamine)舉例說明的低親合性NMDA拮抗劑在小鼠強(qiáng)制游泳實(shí)驗(yàn)中具有活性，表明這樣的化合物作為抗抑郁藥有潛在用途。特別預(yù)計(jì)低親合性NMDA拮抗劑如(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺對(duì)治療與神經(jīng)變性疾病(如Alzheimer氏病)相關(guān)的抑郁癥有療效?；衔?S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺尤其有優(yōu)勢，表現(xiàn)在沒有發(fā)現(xiàn)刺激性和鎮(zhèn)靜等副作用。
因此第一方面本發(fā)明提供低親合性NMDA拮抗劑治療抑郁癥的應(yīng)用。
特別合適的化合物包括已知的化合物如memantine、丁雙苯哌啶、amantidine、5-氨基羰基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5，10-亞胺、右美沙芬和NPS 1506以及EP 279 937和EP 633 879中所公開的化合物。
優(yōu)選化合物包括式(I)的化合物和其代謝產(chǎn)物，都以游離堿和其藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在
式中R1為吡啶基、苯基或4-氟苯基；R2為苯基或4-氟苯基；R3為氫、C1-6烷基或甲酯基；R4為氫或甲基；R5為氫或COCH2NH2。
式(I)的化合物優(yōu)選為1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，更優(yōu)選(S)異構(gòu)體。
另一優(yōu)選的化合物是2-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺(Remacemide；EP 279 937)或其藥學(xué)上可接受的鹽或代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明包括鹽形式的式(I)的化合物，尤其是酸加成鹽。合適的鹽包括所有已知藥學(xué)上可接受的、由有機(jī)酸和無機(jī)酸形成的鹽。因此優(yōu)選的鹽包括由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、醋酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸和苯磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽。
物質(zhì)P拮抗劑對(duì)抑郁癥的模型有活性，對(duì)治療抑郁癥可能有臨床用途。然而不想受制于理論，這意味物質(zhì)P可以在抑郁癥的病原學(xué)中有作用。物質(zhì)P通過刺激NMDA受體而釋放。因此，NMDA拮抗劑可以通過阻止物質(zhì)P的釋放而用作抗抑郁藥。低親合性獨(dú)立使用的NMDA拮抗劑對(duì)治療抑郁癥特別有效，所述抑郁癥與諸如Alzheimer氏病、帕金森(Parkinson’s)病、中風(fēng)、癡呆、冠狀動(dòng)脈分流疾病和其它任何涉及興奮性氨基酸(如谷氨酸鹽)的疾病相關(guān)。因此本發(fā)明也提供一種治療或防止抑郁癥的方法，所述抑郁癥包括與上述疾病相關(guān)的抑郁癥，所述方法包括給病人使用有治療效果所需數(shù)量的低親合性NMDA拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面本發(fā)明提供一種低親合性NMDA拮抗劑，尤其是式(I)的化合物，生產(chǎn)用于防止或治療上述疾病(特別對(duì)抑郁癥的治療或預(yù)防)的藥物。
合適的日劑量范圍是大約0.5毫克/千克到大約5毫克/千克。通常單位劑量可為每天一次或多于一次，如一天2、3或4次，更通常一天1或2次。典型的用藥方式是口服，一天1次或2次，服用30、60、120或150毫克。
包含本發(fā)明的化合物的藥用組合物可以方便地為片劑、丸劑、膠囊、糖漿、粉劑或顆粒、無菌胃腸外或皮下溶液、胃腸外給藥的懸浮液或直腸給藥的栓劑，所有這些在本領(lǐng)域已眾所周知。
下面的實(shí)施例解釋本發(fā)明。
實(shí)施例受驗(yàn)者受驗(yàn)者是雄性NMRI小鼠(BK Universal，Sollentuna，瑞典)，實(shí)驗(yàn)時(shí)的重量約為25克。小鼠在受控的溫度、相對(duì)濕度和光-暗循環(huán)條件下每10個(gè)一組飼養(yǎng)在籠中，并可自由獲得食物和水。
儀器對(duì)強(qiáng)制游泳實(shí)驗(yàn)，儀器是2升高模型的Schott Duran、高度為23.6厘米、內(nèi)徑為11.8厘米的玻璃燒杯。該燒杯盛有溫度為25℃的水，水深7.5厘米。然后將其放在鏡子前的實(shí)驗(yàn)臺(tái)上。
對(duì)于小管實(shí)驗(yàn)，儀器是空的250毫升玻璃量筒，內(nèi)徑為3.6厘米。
方法實(shí)驗(yàn)化合物是(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺二鹽酸鹽、(+)-MK801(一種高親合性NMDA拮抗劑)和丙咪嗪(一種已知的抗抑郁藥)。
對(duì)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)，將實(shí)驗(yàn)溶液以1至5的數(shù)指定并盲法實(shí)驗(yàn)。每組的10個(gè)中，指定兩只小鼠分別用每種溶液處理。小鼠每6分鐘以皮下注射(s.c)或口服給藥(p.o)。用藥5或60分鐘后，將每只小鼠放回?zé)?，使其游?分鐘(強(qiáng)制游泳實(shí)驗(yàn))。
采用類似的方法，在小管實(shí)驗(yàn)中，將小鼠放到量筒內(nèi)，使其在那里逗留6分鐘。
用秒表記錄每個(gè)實(shí)驗(yàn)所用時(shí)間的最后4分鐘內(nèi)漂在燒杯內(nèi)或靜止站在量筒內(nèi)的時(shí)間(不動(dòng)時(shí)間)。
統(tǒng)計(jì)用兩因素方差分析法處理靜止漂浮于每最后4分鐘所耗的時(shí)間長度，一個(gè)因素為受驗(yàn)者間因素即治療，另一個(gè)因素為受驗(yàn)者內(nèi)因素即時(shí)間。但是按照慣例，沒有將時(shí)間參數(shù)的相互作用報(bào)道于結(jié)果部分。然后使用Dunnett’s t-檢驗(yàn)獲得治療組和對(duì)照組之間的對(duì)比。自始至終都使用5％顯著性水平。
強(qiáng)制游泳實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示在表1中。
表1小鼠的強(qiáng)制游泳實(shí)驗(yàn)
標(biāo)有星號(hào)(*)的結(jié)果表明在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著性意義。
高親合性NMDA拮抗劑(+)-MK 801和(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺都在強(qiáng)制游泳實(shí)驗(yàn)中顯示了積極的作用，如不動(dòng)時(shí)間的減少所示(表1)。參考化合物丙咪嗪顯示出與(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺所觀察到的非常相似的結(jié)果。
作為檢查強(qiáng)制游泳實(shí)驗(yàn)中非特異性活性的對(duì)比方法，進(jìn)一步在小管實(shí)驗(yàn)測試化合物。小管實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示在表2中。
表2小鼠的小管實(shí)驗(yàn)
標(biāo)有星號(hào)(*)的結(jié)果用來顯示其在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。
從表2可見，在小管實(shí)驗(yàn)中，高親合性NMDA拮抗劑(+)-MK 801降低了不動(dòng)時(shí)間，而相同劑量在強(qiáng)制游泳實(shí)驗(yàn)中有效果(表1)。這表明(+)-MK 801在這些實(shí)驗(yàn)中的效果是由于非特異性刺激活性。
相反，(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺和已知抗抑郁藥丙咪嗪在小管實(shí)驗(yàn)中幾乎沒有顯示作用，僅有增加不動(dòng)時(shí)間的趨勢(表2)。因此(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺顯示了抗抑郁藥的特征，同時(shí)沒表現(xiàn)出刺激活性。
進(jìn)一步在大鼠上測試(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺可能有的鎮(zhèn)靜活性。當(dāng)在最大電休克發(fā)作實(shí)驗(yàn)(MES)中，劑量高達(dá)口服有效劑量的50倍時(shí)，(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺不會(huì)引起運(yùn)動(dòng)活性(即運(yùn)動(dòng)距離)、流動(dòng)時(shí)間、立體定向(stereotyped time)時(shí)間和靜止(resting)時(shí)間等四個(gè)參數(shù)的變化。用藥的劑量是200毫克/千克。這些結(jié)果支持下面的觀點(diǎn)(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺在治療劑量下顯示既無刺激性也無鎮(zhèn)靜作用。
權(quán)利要求
1.低親合性NMDA拮抗劑治療抑郁癥的應(yīng)用。
2.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中具有低親合性NMDA拮抗劑活性的化合物是式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R1為吡啶基、苯基或4-氟苯基；R2為苯基或4-氟苯基；R3為氫、C1-6烷基或甲酯基；R4為氫或甲基；R5為氫或COCH2NH2。
3.按照權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中式(I)的化合物為Remacemide或其藥學(xué)上可接受的鹽或代謝產(chǎn)物。
4.按照權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中式(I)的化合物為(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.一種治療或防止哺乳動(dòng)物抑郁癥的方法，其包括給病人以其有治療效果所需數(shù)量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有低親合性NMDA拮抗劑活性。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些低親合性NMDA拮抗劑作為抗抑郁藥的應(yīng)用。優(yōu)選化合物包括式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽,式中R
文檔編號(hào)A61K31/00GK1344157SQ0080517
公開日2002年4月10日 申請(qǐng)日期2000年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月23日
發(fā)明者D·麥卡錫 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司