專利名稱：多環(huán)噻唑體系用于制備預(yù)防或治療肥胖的藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多環(huán)的噻唑體系及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物用于制備藥物的用途，該藥物用于肥胖的預(yù)防或治療。
EP 0749966把具有5-HT3受體激動(dòng)性質(zhì)的多環(huán)噻唑體系描述為治療CNS機(jī)能紊亂的活性成分。
為了提供顯示治療學(xué)上可利用的減食欲作用的化合物，在此目的的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
本發(fā)明因此涉及式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物用于制備藥物的用途， 其中Y 是-CH2-、-CH2-CH2-；X 是直接的鍵、CH2、O、NR3或S；R1、R1’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、OCF3、O-(C2-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、CN、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2是(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、C(CN)＝C(CH3)2、C(O)OCH2CH3、CH2-O-C(O)-C(CH3)3、(C4-C7)-環(huán)烯基，其中烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、CN或O-(C1-C4)-烷基代替；(CH2)n-NR6R7，其中n可以是1-6，R6和R7可以彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、CO-(C1-C6)-烷基、CHO或CO-苯基，或者-NR6R7是諸如吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、N-4-甲基哌嗪-1-基、N-4-芐基哌嗪-1-基、鄰苯二甲酰亞氨基的環(huán)；(CH2)n-芳基，其中n可以是0-6，芳基可以是苯基、聯(lián)苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、1-吡唑基、3-或5-異噁唑基、2-或3-吡咯基、2-或3-噠嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、四唑-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基或N-甲基咪唑-2-、-4-或-5-基，該芳基原子團(tuán)或雜芳基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、COO-(C3-C6)-環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、CONH(C3-C6)-環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡咯烷-1-基、嗎啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基取代至多兩次，其中n＝O-3；R3是H、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C5)-烷基、CO-(C3-C6)-環(huán)烷基、SO2-苯基、對(duì)甲苯磺?；?；該藥物用于肥胖的預(yù)防或治療。
優(yōu)選這樣的式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物用于制備藥物的用途，其中一個(gè)或多個(gè)原子團(tuán)具有下列含義Y 是-CH2-；X 是直接的鍵、CH2；R1、R1’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、OCF3、O-(C2-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、CN、NH2代替；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；R2是(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、C(CN)＝C(CH3)2、C(O)OCH2CH3、CH2-O-C(O)-C(CH3)3、(C4-C7)-環(huán)烯基，其中烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、CN或O-(C1-C4)-烷基代替；(CH2)n-NR6R7，其中n可以是1-6，R6和R7可以彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、CO-(C1-C6)-烷基、CHO或CO-苯基；(CH2)n-芳基，其中n可以是0-6，芳基可以是苯基、聯(lián)苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、苯并噻唑-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；該藥物用于肥胖的預(yù)防或治療。
特別優(yōu)選這樣的式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物用于制備藥物的用途，其中一個(gè)或多個(gè)原子團(tuán)具有下列含義Y 是-CH2-；X 是直接的鍵、-CH2-；R1是Cl、Br、(C1-C6)-烷基、OCF3、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替；苯基，它可以被F、Cl、Br、OH、(C1-C6)-烷基取代至多3次；R1’ 是H或R1；R2是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-CN、C(CN)＝C(CH3)2、C(O)OCH2CH3、CH2-O-C(O)-C(CH2)2；(CH2)n-芳基，其中n可以是0-2，芳基可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、苯并噻唑-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基，該芳基原子團(tuán)或雜芳基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；該藥物用于肥胖的預(yù)防或治療。
本發(fā)明還涉及外消旋物、外消旋混合物和純對(duì)映體形式的式I化合物和它們的非對(duì)映體及其混合物的用途。
取代基R1、R1’、R2和R3中的烷基、烯基和炔基原子團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的。
由于水溶性高于它們所基于的原始化合物，藥學(xué)上可接受的鹽特別適合于藥用。這些鹽必須具有藥學(xué)上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適合的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是無機(jī)酸的鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，和有機(jī)酸的鹽，酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。出于藥用目的，特別優(yōu)選地使用氯化物。適合的藥學(xué)上可接受的堿式鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)。
與藥學(xué)上不可接受的陰離子所形成的鹽同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，因?yàn)樗鼈兪强捎糜谥苽浠蚣兓帉W(xué)上可接受的鹽的中間體，和/或可用于非治療的、例如體外應(yīng)用中的中間體。
本文所用的術(shù)語“生理學(xué)上的功能衍生物”涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物的任意生理學(xué)上可耐受的衍生物，例如酯，它們一旦對(duì)哺乳動(dòng)物、例如人給藥后，能夠(直接或間接)生成該化合物或其活性代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明的進(jìn)一方面是式I化合物的藥物前體的用途。這類藥物前體能夠在體內(nèi)代謝成為式I化合物。這些藥物前體本身可以是活性的或無活性的。
式I化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如無定形和結(jié)晶的多晶型形式。式I化合物的全部多晶型形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，是本發(fā)明的進(jìn)一步方面內(nèi)容。
以下關(guān)于“式(I)化合物”的全部稱謂都指代如上所述的式(I)化合物和如本文所述的它們的鹽、溶劑化物和生理學(xué)上的功能衍生物。
為了達(dá)到所需生物學(xué)作用而必需的式(I)化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、給藥方式和患者的臨床狀況。每日劑量一般在0.3mg至100mg(通常從3mg至50mg)每天每千克體重的范圍內(nèi)，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量例如可以在0.3mg至1.0mg/kg范圍內(nèi)，可以以輸液方式給藥，給藥速率為10ng至100ng每千克每分鐘。適合于這些目的的輸注溶液例如可以含有0.1ng至10mg、通常從1ng至10mg每毫升。單一劑量例如可以含有1mg至10g活性成分。注射用安瓿例如可以含有1mg至100mg，可口服給藥的單一劑量制劑例如片劑或膠囊劑，例如可以含有1.0至1000mg，通常從10至600mg。在藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，上述重量數(shù)據(jù)基于從該鹽衍生的苯并硫氮雜(Benzothiazepin)離子的重量。關(guān)于上述疾病的預(yù)防或治療，可以使用式(I)化合物的化合物本身，但是它們優(yōu)選地是與可相容的載體所形成的藥物組合物的形式。該載體當(dāng)然必須是可相容的，也就是說它與組合物的其它成分是相容的，并且對(duì)患者的健康無害。載體可以是固體或液體，或二者皆是，優(yōu)選地與化合物配制成單一劑量，例如可以含有0.05至95重量％活性成分的片劑。同樣還可以存在其他藥學(xué)上的活性物質(zhì)，包括其他式(I)化合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的藥學(xué)方法之一加以制備，制備方法的本質(zhì)在于將各成分與藥理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是適合于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的那些，不過在每種具體情況下，最適合的給藥方式取決于所治療疾病的性質(zhì)與嚴(yán)重性和在每種情況下所用式(I)化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。耐酸和耐胃液的制劑是優(yōu)選的。適合的耐胃液包衣包括乙酸纖維素的鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯的鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的鄰苯二甲酸酯和異丁烯酸與異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適合于口服給藥的藥物組合物可以是獨(dú)立的單位，例如是膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，它們均含有一定量的式(I)化合物；例如是粉末或顆粒；例如是在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或者例如是水包油或油包水型乳劑。已如上述，這些組合物可以通過任意適合的藥學(xué)方法加以制備，制備方法包括使活性成分與載體(它可以由一種或多種另外的成分組成)接觸的步驟。一般來說，組合物是這樣制備的，將活性成分與液體和/或微粉碎的固體載體均勻一致地混合，然后如果必要的話，使產(chǎn)物成型。因此片劑例如可以是這樣制備的，壓制酌情與一種或多種其他成分混合的化合物粉末或顆粒，或者使其成型。壓制片可以這樣制備，在適合的機(jī)械中，將自由流動(dòng)形式、例如粉末或顆粒形式的化合物壓片，化合物是已酌情與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合過的。成型片可以這樣制備，在適合的機(jī)械中，使粉狀化合物成型，化合物是已用惰性液體稀釋劑濕潤過的。
適合于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括可吮吸的片劑，其中含有式(I)化合物與矯味劑(通常是蔗糖)和阿拉伯膠或黃芪膠，以及軟錠劑，其中在惰性基質(zhì)中含有化合物，惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。
適合于腸胃外給藥的藥物組合物優(yōu)選地包含式(I)化合物的無菌水性制劑，該制劑優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液是等滲的。這些制劑優(yōu)選地是靜脈內(nèi)給藥的，不過給藥也可以采取皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射劑的方式。這些制劑優(yōu)選可以這樣制備，將化合物與水混合，賦予所得溶液無菌和與血液等滲。根據(jù)本發(fā)明的可注射組合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。
適合于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選地是單一劑量的栓劑形式。它們可以這樣制備，將式(I)化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體混合，例如可可脂，然后使所得混合物成型。
適合于對(duì)皮膚局部用藥的藥物組合物優(yōu)選地是軟膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式?？捎幂d體是礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質(zhì)的組合?；钚猿煞值臐舛纫话闶墙M合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮給藥也是可能的。適合于透皮用藥的藥物組合物可以是單一硬膏劑的形式，硬膏劑適合于長期與患者表皮緊密接觸。這種類型的硬膏劑適宜含有酌情被緩沖的活性成分的水溶液，活性成分溶解和/或分散在粘合劑中或者分散在聚合物中。適合的活性成分濃度約為1％至35％，優(yōu)選約為3％至15％。尤其可行的，活性成分可以通過電轉(zhuǎn)運(yùn)作用或離子電滲療法加以釋放，例如《藥學(xué)研究》2(6)318(1986)所述。
下列制備例起到闡述發(fā)明的目的，不過并不限制發(fā)明。
實(shí)施例A軟膠囊，每粒含有100mg活性成分每?；钚猿煞?00mg從椰子油分餾的甘油三酯混合物400mg膠囊內(nèi)容物 500mg實(shí)施例B乳劑，每5ml含有60mg活性成分每100ml乳劑活性成分1.2g中性油 適量羧甲基纖維素鈉 0.6g聚氧乙烯硬脂酸酯適量純甘油 0.2至2.0g矯味劑 適量水(去離子的或蒸餾的)加至100ml實(shí)施例C直腸藥劑形式，每枚栓劑含有40mg活性成分每枚栓劑活性成分40mg栓劑基質(zhì)加至2g實(shí)施例D片劑，每片含有40mg活性成分每片乳糖 600mg玉米淀粉 300mg可溶淀粉 20mg硬脂酸鎂 40mg1000mg實(shí)施例E包衣片，每片含有50mg活性成分每片活性成分 50mg玉米淀粉 100mg乳糖 60mg二代磷酸鈣30mg可溶淀粉 5mg硬脂酸鎂 10mg膠體二氧化硅 5mg260mg實(shí)施例F下列配方適合于制備硬膠囊的內(nèi)容物a) 活性成分 100mg玉米淀粉 300mg400mgb) 活性成分 140mg乳糖 180mg玉米淀粉 180mg500mg實(shí)施例G按照下列配方可以制備滴劑(1ml中100mg活性成分＝20滴)活性成分 10g苯甲酸甲酯0.07g苯甲酸乙酯0.03g96％乙醇 5ml軟化水加至100ml本發(fā)明進(jìn)而涉及制備式I化合物的方法，該方法包括按照下列反應(yīng)流程制備式I化合物
其中R1、R1’、X和Y具有所述含義的式II二環(huán)酮是商業(yè)上可得到的，或者可以按照文獻(xiàn)已知的方法加以制備。
其中R1或R1’是芳基原子團(tuán)的式I I二環(huán)酮可以這樣獲得，在Pd(O)的催化下，硼酸酯加成到其中R1和/或R1’是溴、碘或三氟甲磺酰氧基的式II化合物上(例如N.Miyaura和A.Suzuki《化學(xué)評(píng)論》95，2457-83(1995)或T.Oh-e，N.Miyaura和A.Suzuki《有機(jī)化學(xué)雜志》58，2201-08(1993))。
其中R1和/或R1’是炔基原子團(tuán)或烯基原子團(tuán)的通式II二環(huán)酮例如可以按照K.Sonagashira等《四面體快報(bào)》4467(1975)和S.Takahashi等《合成》627(1980)所述的方法(鈀催化的例如三甲基甲硅烷基乙炔或炔烴的反應(yīng))或E.Negishi等《有機(jī)化學(xué)雜志》62，8957-60(1997)所述的方法(溴化炔基鋅)或A.Hassner等《有機(jī)化學(xué)雜志》49，2546(1984)所述的方法(三烷基錫炔、三烷基錫乙烯基或烯丙基化合物、1-烯基硼化合物或乙烯基化合物)加以制備。
式II二環(huán)酮最簡單地通過與溴的反應(yīng)而被活化，得到通式IIIα-溴酮(Z＝Br)。不過，活化后的通式III化合物中的Z也可以有利地是Cl、I、O-C(O)-C6H4-4-NO2、O-SO2-CH3、O-SO2-CF3、O-SO2-C6H4-4-CH3或O-SO2-C6H5。
通式IxHZ化合物是這樣得到的，使式IV硫代酰胺反應(yīng)，其中R2具有所述含義。該操作有利地是這樣進(jìn)行的，化合物III與硫代酰胺IV按1∶1至1∶1.5的摩爾比反應(yīng)。該反應(yīng)有利地在惰性溶劑中進(jìn)行，例如極性有機(jī)溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、硝基甲烷或二甘醇二甲醚。不過，被證實(shí)特別有利的溶劑是乙酸甲酯與乙酸乙酯，短鏈醇、例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，和低級(jí)二烷基酮、例如丙酮、2-丁酮或2-己酮。也可以使用所述反應(yīng)介質(zhì)的混合物；也可以使用所述溶劑與本身不太適合的溶劑的混合物，例如甲醇與苯、乙醇與甲苯、甲醇與二乙醚或叔丁基甲基醚、乙醇與四氯甲烷、丙酮與氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的混合物，其中在每種情況下以過量使用較極性溶劑為宜?？梢詫⒎磻?yīng)物懸浮或溶解在特定的反應(yīng)介質(zhì)中。反應(yīng)物基本上也可以在沒有溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，尤其是在特定的硫代酰胺具有低熔點(diǎn)的情況下。反應(yīng)僅是輕微放熱的，可以在-10℃與150℃之間進(jìn)行，優(yōu)選在50℃與100℃之間。在50℃與80℃之間的溫度范圍通常證實(shí)是特別可取的。
反應(yīng)時(shí)間基本上依賴于反應(yīng)溫度，在較高和較低的溫度下，反應(yīng)時(shí)間分別在2分鐘與3天之間。在可取的溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間一般在5分鐘與48小時(shí)之間。
所得式IxHZ化合物的鹽可以用有機(jī)或無機(jī)堿轉(zhuǎn)化為式I的游離堿化合物。
通過與式HB的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，通式I化合物可以轉(zhuǎn)化為通式IxHB的它們的酸加成鹽。適合的無機(jī)酸HB例如氫鹵酸，例如鹽酸和氫溴酸，以及硫酸、磷酸和氨基磺酸?？梢蕴岬降挠袡C(jī)酸HB例如甲酸、乙酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、L-抗壞血酸、水楊酸、羥乙磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮、6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物。
除了實(shí)施例所述衍生物以外，按照本發(fā)明還得到了下表所收集的通式I化合物及其酸加成產(chǎn)物表1實(shí)施例 式I
式I化合物以其對(duì)脂質(zhì)代謝的有利效果而出眾，它們作為減食欲劑是特別適合的。化合物可以獨(dú)立使用，或者結(jié)合其它減食欲的活性成分。這種類型的其他減食欲活性成分例如參見Roten Liste第01章減重劑/食欲抑制劑標(biāo)題下?；衔镞m合于預(yù)防、特別是治療肥胖。如下試驗(yàn)化合物的活性生物試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮囼?yàn)對(duì)雄性NMRI小鼠的減食欲作用。撤去飼料24小時(shí)后，將供試產(chǎn)物通過管飼法給藥。保持動(dòng)物獨(dú)處，并且可自由飲水，產(chǎn)物給藥后30分鐘供應(yīng)煉乳。在7小時(shí)內(nèi)，每半小時(shí)測定一次煉乳的消耗量，觀察動(dòng)物的一般行為。將所測量的乳品消耗量與未治療的對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較。
表2受治療動(dòng)物與未治療動(dòng)物相比，通過累計(jì)乳品消耗量的減少所測量的減食欲作用。 下列詳細(xì)的實(shí)施例起到闡述發(fā)明的目的，但不限制發(fā)明。所述分解點(diǎn)是未經(jīng)校正的，一般依賴于加熱速率。
制備實(shí)施例16-氯-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑的氫氯化物(實(shí)施例1化合物)a)2-溴-5-氯二氫茚-1-酮在室溫下，利用催化量的48％HBr水溶液，使5-氯二氫茚-1-酮與溴在冰乙酸中反應(yīng)。得到2-溴-5-氯二氫茚-1-酮，熔點(diǎn)94-96℃。
b)6-氯-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑的氫氯化物在室溫下，將1g 2-溴-5-氯二氫茚-1-酮與0.31g硫代乙酰胺在100ml丙酮中攪拌5小時(shí)。用吸濾法濾出沉淀，用丙酮洗滌，在真空中干燥。將氫溴化物懸浮在乙酸乙酯中，用三乙胺中和，乙酸乙酯溶液用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮。將游離堿溶于四氫呋喃，向該溶液中加入過量HCl乙醚溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后在真空中濃縮。在30ml冰乙酸中，將殘余物(6-氯-2-甲基-8，8a-二氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫氯化物)在回流下加熱4小時(shí)。在真空中除去溶劑，殘余物與二異丙醚攪拌，得到6-氯-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑的氫氯化物，熔點(diǎn)135℃。
制備實(shí)施例2(6-氯-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基)乙腈(實(shí)施例6化合物)在室溫下，將1g(4mmol)2-溴-5-氯二氫茚-1-酮與450mg(4.5mmol)2-氰基硫代乙酰胺和0.55ml(4mmol)三乙胺在10ml無水乙醇中攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/正庚烷1/1洗脫。得到(6-氯-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基)乙腈，熔點(diǎn)134℃。
制備實(shí)施例36-氯-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑(實(shí)施例7化合物)將制備實(shí)施例1化合物的乙酸乙酯懸液用濃的含水碳酸氫鈉溶液搖動(dòng)萃取若干次；乙酸乙酯相然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮。得到6-氯-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑，熔點(diǎn)94℃。
制備實(shí)施例46-(3-氯苯基)-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑(實(shí)施例11化合物)
a)5-(3-氯苯基)二氫茚-1-酮將3g(14.2mmol)5-溴二氫茚-1-酮與2.22g(14.2mmol)3-氯苯基硼酸和3g(28.3mmol)碳酸鈉懸浮在100ml甲苯、20ml乙醇與20ml水的混合物中。在氬氣氛下，加入160mg(7.1mmol)乙酸鈀(II)和373mg(14.2mmol)三苯膦?；旌衔镌诨亓飨录訜?小時(shí)，然后在真空中除去溶劑混合物中的乙醇成分。加入40ml 0.5N氫氧化鈉溶液，混合物在室溫下攪拌10分鐘。用吸濾法濾出沉淀；濾液用40ml水洗至中性，然后用濃鹽水洗滌(3×40ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯20/1洗脫。得到5-(3-氯苯基)二氫茚-1-酮，熔點(diǎn)113℃。
b)2-溴-5-(3-氯苯基)二氫茚-1-酮將2.42g(10mmol)5-(3-氯苯基)二氫茚-1-酮溶于30ml冰乙酸，加入10μl 48％ HBr水溶液后，在攪拌下逐滴用0.77ml(15mmol)溴的7ml冰乙酸溶液處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)后，將其倒入100g冰與70ml水和100mg NaHSO3的混合物中，攪拌。所得懸液用200ml二氯甲烷搖動(dòng)萃取，有機(jī)相然后用水洗滌(3×100ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯50/1洗脫。得到2-溴-5-(3-氯苯基)二氫茚-1-酮，熔點(diǎn)110℃，以及少量2，3-二溴-5-(3-氯苯基)二氫茚-1-酮。
c)6-(3-氯苯基)-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑?qū)?21mg 2-溴-5-(3-氯苯基)二氫茚-1-酮與83mg硫代乙酰胺溶于10ml無水丙酮，在0℃下攪拌5小時(shí)。用吸濾法濾出由6-(3-氯苯基)-2-甲基-8，8a-二氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇?xì)滗寤锝M成的沉淀，用丙酮洗滌，在真空中干燥，然后溶于20ml無水甲醇。將溶液在室溫下放置2周。用三乙胺使其呈堿性，濃縮，經(jīng)過硅膠純化，用乙酸乙酯/正庚烷1/1洗脫。得到6-(3-氯苯基)-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑，熔點(diǎn)111-112℃，以及6-(3-氯苯基)-3a-甲氧基-2-甲基-8，8a-二氫-3aH-茚并[1，2-d]噻唑，熔點(diǎn)80-82℃。
制備實(shí)施例5
2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)茚并[1，2-d]噻唑的氫溴化物(實(shí)施例13化合物)a)5-(2，2，2-三氟乙氧基)二氫茚-1-酮將2.2ml 2，2，2-三氟乙醇加入到攪拌著的3.5g 5-氟二氫茚-1-酮、20ml無水二甲基甲酰胺與4.1g無水碳酸鉀粉末的混合物中，在80℃下攪拌10小時(shí)。在減壓下蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，有機(jī)相用水洗滌若干次。經(jīng)過硅膠色譜純化，用等量乙酸乙酯和甲苯的混合物作為洗脫劑，得到二氫茚酮衍生物，為棕色結(jié)晶性固體。熔點(diǎn)93-97℃。
b)2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)二氫茚-1-酮使0.9g 5-(2，2，2-三氟乙氧基)二氫茚-1-酮與0.2ml溴在25ml乙酸乙酯中反應(yīng)，得到該化合物。該化合物在進(jìn)一步使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。
c)2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)茚并[1，2-d]噻唑的氫溴化物在室溫下，將2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)二氫茚-1-酮與當(dāng)量的硫代乙酰胺在丙酮中攪拌5小時(shí)。除去由2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-8，8a-二氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫溴化物組成的沉淀，在15ml冰乙酸中沸騰。在減壓下蒸餾除去溶劑，使殘余物在二異丙醚下結(jié)晶。無色晶體，熔點(diǎn)220-224℃。
制備實(shí)施例68-溴-2-苯基-4，5-二氫萘并[1，2-d]噻唑(實(shí)施例19化合物)將0.3g 2，7-二溴-3，4-二氫-2H-萘-1-酮溶于10ml乙醇，加入140mg硫代苯甲酰胺后，加熱至回流5小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將殘余物懸浮在10ml 1N氫氧化鈉溶液中，在室溫下攪拌1小時(shí)。懸液用吸濾法過濾，用水徹底洗滌，在真空中干燥。得到8-溴-2-苯基-4，5-二氫萘并[1，2-d]噻唑，熔點(diǎn)85℃。
制備實(shí)施例72，5，6-三甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑的氫溴化物(實(shí)施例20化合物)
如上關(guān)于其它二氫茚-1-酮所述，將5，6-二甲基二氫茚-1-酮轉(zhuǎn)化為2-溴-5，6-二甲基二氫茚-1-酮。使其與當(dāng)量的硫代乙酰胺在丙酮中反應(yīng)。在冰乙酸中加熱由2，5，6-三甲基-8，8a-二氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫溴化物組成的沉淀，除去溶劑，用二異丙醚處理后，得到2，5，6-三甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑的氫溴化物，熔點(diǎn)290℃。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物用于制備藥物的用途， 其中Y 是-CH2-、-CH2-CH2-；X 是直接的鍵、CH2、O、NR3或S；R1、R1’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、OCF3、O-(C2-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、CN、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，其中該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2是(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、C(CN)＝C(CH3)2、C(O)OCH2CH3、CH2-O-C(O)-C(CH3)3、(C4-C7)-環(huán)烯基，其中烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、CN或O-(C1-C4)-烷基代替；(CH2)n-NR6R7，其中n可以是1-6，R6和R7可以彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、CO-(C1-C6)-烷基、CHO或CO-苯基，或者-NR6R7是諸如吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、N-4-甲基哌嗪-1-基、N-4-芐基哌嗪-1-基、鄰苯二甲酰亞氨基的環(huán)；(CH2)n-芳基，其中n可以是0-6，芳基可以是苯基、聯(lián)苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、1-吡唑基、3-或5-異噁唑基、2-或3-吡咯基、2-或3-噠嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、四唑-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基或N-甲基咪唑-2-、-4-或-5-基，該芳基原子團(tuán)或雜芳基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、COO-(C3-C6)-環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、CONH(C3-C6)-環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡咯烷-1-基、嗎啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基取代至多兩次，其中n＝0-3；R3是H、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C5)-烷基、CO-(C3-C6)-環(huán)烷基、SO2-苯基、對(duì)甲苯磺?；?；該藥物用于肥胖的預(yù)防或治療。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物用于制備藥物的用途，其中各含義如下Y 是-CH2-；X 是直接的鍵、CH2；R1、R1’彼此獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、OCF3、O-(C2-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、CN、NH2代替；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；R2是(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、C(CN)＝C(CH3)2、C(O)OCH2CH3、CH2-O-C(O)-C(CH3)3、(C4-C7)-環(huán)烯基，其中烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、CN或O-(C1-C4)-烷基代替；(CH2)n-NR6R7，其中n可以是1-6，R6和R7可以彼此獨(dú)立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、CO-(C1-C6)-烷基、CHO或CO-苯基；(CH2)n-芳基，其中n可以是0-6，芳基可以是苯基、聯(lián)苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、苯并噻唑-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；該藥物用于肥胖的預(yù)防或治療。
3.如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物用于制備藥物的用途，其中各含義如下Y 是-CH2-；X 是直接的鍵、-CH2-；R1是Cl、Br、(C1-C6)-烷基、OCF3、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替；苯基，它可以被F、Cl、Br、OH、(C1-C6)-烷基取代至多3次；R1’ 是H或R1；R2是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-CN、C(CN)＝C(CH3)2、C(O)OCH2CH3、CH2-O-C(O)-C(CH3)3；(CH2)n-芳基，其中n可以是0-2，芳基可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、苯并噻唑-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基，該芳基原子團(tuán)或雜芳基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；該藥物用于肥胖的預(yù)防或治療。
4.如權(quán)利要求1至3一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物的用途，與一種或多種減食欲活性成分結(jié)合，用于制備藥物，該藥物用于肥胖的預(yù)防或治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及多環(huán)的噻唑體系及其生理學(xué)上可相容的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物用于制備藥物的用途,該藥物用于預(yù)防或治療肥胖。按照本發(fā)明,其中各原子團(tuán)具有所給含義的式(I)化合物及其生理學(xué)上可相容的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物用于制備藥物,該藥物用于預(yù)防或治療肥胖。
文檔編號(hào)A61K31/425GK1341021SQ00804235
公開日2002年3月20日 申請日期2000年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月26日
發(fā)明者G·杰恩, K·蓋森, H－J·蘭格, M·畢克爾 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司