專利名稱：治療心血管的藥物尼索地平及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗心血管疾病的口服藥劑原料，是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑的血管擴(kuò)張藥，是一種治療心血管的藥物尼索地平。
高血壓和心絞痛心血管疾病是嚴(yán)重危害人民生命和健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病和老年疾病，是許多國(guó)家人口死亡的首要原因。據(jù)我國(guó)首次人口死亡原因統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，心血管疾病居第一位。隨著人們生活水平的提高，人口結(jié)構(gòu)日趨老年化，心血管疾病的發(fā)病率也將隨之升高。因此，研制開(kāi)發(fā)療效確切，毒副作用小和使用方便的心血管疾病的防治藥物是當(dāng)今藥物研制的首要課題之一。
鈣拮抗劑是六十年代開(kāi)始研究，七十年代發(fā)展起來(lái)的一類具有多種化學(xué)結(jié)構(gòu)形式的新型藥物。鈣拮抗劑通常主要分為苯烷胺、二氫吡啶、硫氮卓酮等三類。臨床上廣泛用于治療心絞痛、心律失常、高血壓、充血性心臟病以及防止心肌局部缺血的復(fù)發(fā)。二氫吡啶類鈣拮抗劑是鈣拮抗劑中研究最活躍，近年新品種上市最多的一類，是本世紀(jì)后期最重要的心血管疾病治療進(jìn)展之一，是血管擴(kuò)張藥物中最有前途的一類。
尼索地平是目前選擇性擴(kuò)張血管作用最強(qiáng)的長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗劑。自1971年硝苯吡啶問(wèn)世至今，先后已有20多個(gè)新藥研制成功。這些藥物的作用機(jī)制相同(抑制Ca進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi))。由于每個(gè)化合物與受體結(jié)合性質(zhì)有差異，組織選擇性有差異，表現(xiàn)出的藥理活性不一樣。因此每個(gè)藥物可選擇性治療某些組織疾病，使副作用的產(chǎn)生可能性大大減少。尼索地平和尼卡地平選擇性作用于腦血管，用于治療各種腦血管疾病，后者對(duì)外圍血管也有較強(qiáng)的作用，因此還可以治療高血壓。尼群地平、尼瓦地平、氨氯地平的藥理作用相似于硝苯地平，可以治療高血壓和心絞痛，依拉地平選擇性地作用于血管平滑肌，菲洛地平作用于動(dòng)脈血管，兩者對(duì)外周血管，冠狀動(dòng)脈和腦血管均有擴(kuò)張作用，因此分別用于治療高血壓。藥理學(xué)研究表明尼索地平作用機(jī)理是直接阻滯鈣離子進(jìn)入血管平滑肌質(zhì)膜中電壓敏感的慢鈣通道，減少流入細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，抑制ATP酶活性。其對(duì)心血管作用較其它鈣拮抗劑具有更高的選擇性，對(duì)心率及心臟收縮影響極小，而對(duì)擴(kuò)張冠狀血管有一定的選擇性，并比硝苯吡啶強(qiáng)4至10倍，可明顯地降低外周血管的阻力，增加冠脈血流量，改善缺血區(qū)灌流，解除冠脈痙攣，預(yù)防致命性心室顫動(dòng)，也具有明顯持久的降壓效果。不同動(dòng)物的藥動(dòng)學(xué)研究表明其在體內(nèi)吸收快且完全，持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的一個(gè)，血漿清除半衰期長(zhǎng)達(dá)42至54小時(shí)，(此類藥物中持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的氨氯地平為36小時(shí))。大量的臨床研究亦表明尼索地平確是一個(gè)防治心肌缺血、穩(wěn)定型和變異型心絞痛、高血壓以及長(zhǎng)期高血壓引起的慢性充血性心律衰竭方面的有效藥物。因此，尼索地平的研制開(kāi)發(fā)，將為我國(guó)提供一個(gè)新的特色的防治心絞痛、高血壓等心血管疾病的優(yōu)良藥物。
本發(fā)明的目的就是要提供一種安全、有效、使用方便的治療心血管的藥物尼索地平。
本發(fā)明治療心血管的藥物尼索地平的主要特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)1.尼索地平對(duì)平滑肌的鈣通道有特異的阻滯作用，可使外周血管擴(kuò)張，阻力下降，從而使血壓下降，可使冠脈血流量增加，其作用比硝苯吡啶強(qiáng)而持久。對(duì)血管平滑肌有選擇性，而對(duì)心肌的直接抑制作用較弱。
2.尼索地平毒性低，無(wú)致突變、致癌作用，僅在致畸試驗(yàn)中高劑量組對(duì)妊娠家兔體重及胎仔生長(zhǎng)略有影響。
3.尼索地平對(duì)高血壓伴冠心病，以及心絞痛療效較為滿意，且可用于由高血壓引起的慢性充血性心衰。
4.尼索地平對(duì)冠狀動(dòng)脈病引起的心衰，低輸出型心衰及其它類型的心衰均有顯著療效。
5.尼索地平用于高血壓，成人口服每日1次，每次5-10mg；用于心絞痛，非典型心絞痛，成人口服每日1次，每次10mg。
本發(fā)明治療心血管的藥物尼索地平是通過(guò)以下配方比例和加工工藝制備而成的。
1.在冰～水浴冷卻下，將氨氣通入500ml乙酰乙酸甲酯的甲醇溶液中，逐漸析出白色結(jié)晶，氨氣通至不出結(jié)晶為止。過(guò)濾、干燥即得β-氨基巴豆酸甲酯粗品。粗品在水中結(jié)晶，即得精品，收率75％。熔點(diǎn)87～90℃。
2.配方比例鄰-硝基苯甲醛∶乙酰乙酸異丁酯658g～986g ∶720ml～1080ml在水浴冷卻下，將催化量的濃硫酸滴加到鄰-硝基苯甲醛和乙酰乙酸異丁酯的反應(yīng)混合物中。攪拌1小時(shí)，得固體，過(guò)濾、干燥即得鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯粗品。粗品用異丙醇精制得精品，收率70％。熔點(diǎn)70～72℃。
3.配方比例鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯∶β-氨基巴豆酸甲酯97.9g～146.88g ∶38.88g～58.32g鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯和β-氨基巴豆酸甲酯在無(wú)水乙醇中回流反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸除溶劑，加入適量無(wú)水乙醇，待結(jié)晶。結(jié)晶完全后，過(guò)濾、干燥即得尼索地平粗品。粗品在無(wú)水乙醇中重結(jié)晶，得尼索地平精品，收率75％。熔點(diǎn)150～151℃。
本發(fā)明治療心血管的藥物尼索地平的實(shí)施例如下1.在冰～水浴冷卻下，將氨氣通入500ml乙酰乙酸甲酯的甲醇溶液中，逐漸析出白色結(jié)晶，氨氣通至不出結(jié)晶為止。過(guò)濾、干燥即得β-氨基巴豆酸甲酯粗品。粗品在水中結(jié)晶，即得精品，收率75％。熔點(diǎn)87～90℃。
2.配方比例鄰-硝基苯甲醛∶乙酰乙酸異丁酯822g∶ 900ml在水浴冷卻下，將催化量的濃硫酸滴加到822g鄰-硝基苯甲醛和900ml乙酰乙酸異丁酯的反應(yīng)混合物中。攪拌1小時(shí)，得固體，過(guò)濾、干燥即得鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯粗品。粗品用異丙醇精制得精品，收率70％。熔點(diǎn)70～72℃。
3.配方比例鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯∶β-氨基巴豆酸甲酯122.4g∶ 48.6g將122.4g鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯和48.6g β-氨基巴豆酸甲酯在無(wú)水乙醇中回流反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸除溶劑，加入適量無(wú)水乙醇，待結(jié)晶。結(jié)晶完全后，過(guò)濾、干燥即得尼索地平粗品。粗品在無(wú)水乙醇中重結(jié)晶，得尼索地平精品，收率75％。熔點(diǎn)150～151℃。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及一種抗心血管疾病的口服藥劑原料，是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑的血管擴(kuò)張藥，是一種治療心血管的藥物尼索地平。本發(fā)明治療心血管的藥物尼索地平是通過(guò)以下配方比例和加工工藝制備而成的。其特征在于A.在冰～水浴冷卻下，將氨氣通入500ml乙酰乙酸甲酯的甲醇溶液中，逐漸析出白色結(jié)晶，氨氣通至不出結(jié)晶為止。過(guò)濾、干燥即得β-氨基巴豆酸甲酯粗品。粗品在水中結(jié)晶，即得精品，收率75％。熔點(diǎn)87～90℃。B.配方比例鄰-硝基苯甲醛∶乙酰乙酸異丁酯658g～986g∶720ml～1080ml在水浴冷卻下，將催化量的濃硫酸滴加到鄰-硝基苯甲醛和乙酰乙酸異丁酯的反應(yīng)混合物中。攪拌1小時(shí)，得固體，過(guò)濾、干燥即得鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯粗品。粗品用異丙醇精制得精品，收率70％。熔點(diǎn)70～72℃。C.配方比例鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯∶β-氨基巴豆酸甲酯97.9g～146.88g∶38.88g～58.32g鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯和β-氨基巴豆酸甲酯在無(wú)水乙醇中回流反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸除溶劑，加入適量無(wú)水乙醇，待結(jié)晶。結(jié)晶完全后，過(guò)濾、干燥即得尼索地平粗品。粗品在無(wú)水乙醇中重結(jié)晶，得尼索地平精品，收率75％。熔點(diǎn)150～151℃。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的尼索地平的配方比例和加工工藝中最佳的配方比例和加工工藝如下A.在冰～水浴冷卻下，將氨氣通入500ml乙酰乙酸甲酯的甲醇溶液中，逐漸析出白色結(jié)晶，氨氣通至不出結(jié)晶為止。過(guò)濾、干燥即得β-氨基巴豆酸甲酯粗品。粗品在水中結(jié)晶，即得精品，收率75％。熔點(diǎn)87～90℃。B.配方比例鄰-硝基苯甲醛∶乙酰乙酸異丁酯822g∶900ml在水浴冷卻下，將催化量的濃硫酸滴加到822g鄰-硝基苯甲醛和900ml乙酰乙酸異丁酯的反應(yīng)混合物中。攪拌1小時(shí)，得固體，過(guò)濾、干燥即得鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯粗品。粗品用異丙醇精制得精品，收率70％。熔點(diǎn)70～72℃。C.配方比例鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯∶β-氨基巴豆酸甲酯122.4g∶48.6g將122.4g鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯和48.6gβ-氨基巴豆酸甲酯在無(wú)水乙醇中回流反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸除溶劑，加入適量無(wú)水乙醇，待結(jié)晶。結(jié)晶完全后，過(guò)濾、干燥即得尼索地平粗品。粗品在無(wú)水乙醇中重結(jié)晶，得尼索地平精品，收率75％。熔點(diǎn)150～151℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗心血管疾病的口服藥劑原料，是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑的血管擴(kuò)張藥，是一種治療心血管的藥物尼索地平。尼索地平的合成是由乙酰乙酸甲酯與氨反應(yīng)制得β－氨基巴豆酸甲酯；鄰—硝基苯甲醛與乙酰乙酸異丁酯反應(yīng)制得鄰—硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯；β－氨基巴豆酸甲酯與鄰—硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯反應(yīng)制得尼索地平成品。是一種安全、有效、使用方便的治療心血管的藥物。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1628663SQ20041005431
公開(kāi)日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2004年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月7日
發(fā)明者孫國(guó)建, 俞鋒, 濮毅華 申請(qǐng)人:俞鋒, 孫國(guó)建, 濮毅華