專利名稱：一種合成依替米貝中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別地，涉及一種合成依替米貝中間體的方法。
背景技術(shù)：
依替米貝是由默克(Merck)和先靈德雅(Schering-plough)公司聯(lián)合研發(fā)的新型膽固醇吸收抑制劑。2002年11月在德國首次上市，同期在美國上市。
權(quán)利要求
1.一種依替米貝中間體的合成方法，其特征在于，將(45)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基-4-苯基-2-噁唑烷酮、手性羰基還原酶溶于由有機溶劑和磷酸緩沖液組成的兩相混合溶液中，在氮氣保護的環(huán)境下進行合成反應(yīng)l(T30h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基-I-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，所述合成反應(yīng)溫度為2(T5(TC，所述兩相混合溶液的PH為5. 5^8. 5。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮與手性羰基還原酶的質(zhì)量比為1(T1000 :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述兩相混合溶液中所述有機溶劑和磷酸緩沖溶液的體積比為2(Tl :1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑選自由四氫呋喃、二氯甲烷、正丁醇組成的組中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述磷酸緩沖液的濃度為0.lmol/L,pH 為 6. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述手性羰基還原酶為{N-[3-(n6-phenyl)propyl]-[(1S-2S)-I, 2-diphenyl-l-4-methylbenzenesulfonylamidato(kN)-ethy1-2-amino-(kN)]}ruthenium (II)(S, S)-Teth-TsDpen RuCl
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述合成反應(yīng)溫度為3(T40°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述兩相混合溶液的PH為5.5飛.5。
9.一種由權(quán)利要求I至8中任一項所述的合成方法制備而成的依替米貝中間體。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種依替米貝中間體的合成方法，將(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮、手性羰基還原酶溶于由有機溶劑和磷酸緩沖液組成的兩相混合溶液中，在氮氣保護的環(huán)境下進行合成反應(yīng)10~30h得到(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，合成反應(yīng)溫度為20~50℃，兩相混合溶液的pH為5.5~8.5。解決現(xiàn)有技術(shù)中(4S)-3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高的技術(shù)問題。
文檔編號C12P17/10GK102978253SQ20121049526
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月28日
發(fā)明者張慶華, 黃鵬勉, 徐果果, 陳波 申請人:湖南方盛制藥股份有限公司