專利名稱：：取代的吡唑并-喹唑啉衍生物、它們的制備方法和它們作為激酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的取代的吡唑并-會唑啉化合物。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療由蛋白激酶活性失諷導(dǎo)致的疾病。本發(fā)明也提供制備這些化合物的方法，包含這些化合物的藥物組合物，以及使用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。在癌癥治療中使用有絲分裂抑制劑是用于治療范圍廣泛的人癌癥的一種廣泛接受的臨床策略。紫杉烷類(紫杉醇和多西紫杉醇)和長春花生物堿類(長春新堿和長春堿)通過將微管穩(wěn)定化或去穩(wěn)定化來發(fā)揮作用，從而在細胞整個有絲分裂的過程中帶來嚴重的后果。它們是某些腫瘤類型的一線治療劑，并且是順鉑-耐受性卵巢、乳腺、肺、膀胱和食道癌的二線治療劑(紫杉烷類)。但是，由于微管在細胞分裂過程例如細胞運動、吞噬和軸突轉(zhuǎn)運中發(fā)揮作用，使用這些藥劑時經(jīng)常會觀察到某些毒性例如外周神經(jīng)病。整個有絲分裂的過程是所有繁殖細胞所需的，因此靼向有絲分裂的癌癥治療一般可以用于范圍廣泛的腫瘤類型。數(shù)種蛋白激酶在細胞周期的編排中發(fā)揮作用，其中一些已經(jīng)用于腫瘤調(diào)節(jié)包括Cdk-2和Aurora-A的靶向治療。有絲分裂的精確度是非常重要的，在正常細胞中存在數(shù)個"檢查點"以在細胞周期中保持染色體的完整性。在致癌性轉(zhuǎn)化期間通常會去除這些檢查點，這使得癌細胞可以耐受非整倍性和染色體的不穩(wěn)定性。在"缺乏檢查點"的腫瘤細胞中抑制有絲分裂應(yīng)當(dāng)會有嚴重的后果，因為癌癥細胞試圖推進畸形有絲分裂。
背景技術(shù)：
：包含4種絲氨酸/蘇氨酸激酶(Plk-l-4)的Polo-樣激酶家族主要涉及進入有絲分裂的過程以及從其中退出。這些激酶的特征在于，具有N-末端激酶區(qū)域和獨特的C-末端"Polo-Box"區(qū)域。該區(qū)域負責(zé)將激酶靶向于數(shù)種有絲分裂結(jié)構(gòu)(中心體、著絲點、紡錘極、中間體)，Plk的時間和空間調(diào)節(jié)對于整個有絲分裂的正常過程是重要的(綜述于vanVugt和Medema，Oncogene2005，24(17):2844-59;Barr等人，NatRevMolCellBiol.2004,5(6):429-40;Dai和Cogswel1，ProgCellCycleRes.2003，5:327-34;Glover等人，GenesDev.1998，12(24):3777-87)。該家族最特征性的成員是Plk-l，其活性涉及有絲分裂中的數(shù)個過程，包括通過多種途徑調(diào)節(jié)Cdk-1活性來進行G2/M轉(zhuǎn)變(Cdc25c的活化，細胞周期蛋白B的核轉(zhuǎn)運，Myt-l和Wee-l的失活)(Inoue等人，EMB0J.2005，24(5):1057-67;vanVugt等人，JBiolChem.2004，9(35):36841-54;Watanabe等人，ProcNatlAcadSciUSA.2004，101(13):4419-242004;Nakajima等人，JBiolChem.2003，278(28):25277-80;Toyoshima-Morimoto等人，JBiolChem.2002,277(50):48884-8;Bartholomew等人，MolCel1Biol.，200121(15):4949-59;Qian等人，MolBiolCell.2001，12(6):1791-9;Roshak等人，CellSignal.2000，12(6):405-11);中心體成熟和分離；在前期調(diào)節(jié)染色體-臂的內(nèi)聚以及在中期/后期轉(zhuǎn)變中姊妹染色單體的分離；活化后期促進復(fù)合物以開啟有絲分裂出口；胞質(zhì)分裂。Plk-l在多種腫瘤細胞包括乳腺、卵巢、肺非小細胞、結(jié)腸、頭和頸、子宮內(nèi)膜和食管癌中過度表達，其過度表達通常與預(yù)后不良有關(guān)。在腫瘤細胞中通過數(shù)種途徑(siRM和反義切除，顯性負相蛋白和免疫耗竭)使Plk-l功能被破壞而導(dǎo)致畸形有絲分裂，然后導(dǎo)致有絲分裂突變，同時在正常細胞中導(dǎo)致"檢查點-介導(dǎo)的"細胞周期停滯。因此，Plk-l功能的藥理學(xué)衰減可以在治療數(shù)種不同的癌癥中具有治療性益處。
發(fā)明內(nèi)容15在Pfizer公司的WO96/40042中披露了稠合的雙環(huán)嘧咬衍生物，用于治療過度增殖性疾病。在CelltechTherapeuticsLtd,的WO98/58926和WO98/28281中也披露了稠合的多環(huán)嘧啶衍生物，作為蛋白激酶抑制劑。在分另廿為PharmaciaItaliaS.P.A.和PharmaciaCorp.的WO03/070236和WO03/070706中披露了本領(lǐng)域已知的稠合的三環(huán)吡哇化合物，作為蛋白激酶抑制劑。吡唑并-會唑啉衍生物。從本發(fā)明的通式中排除了上述WO04/104007中的某些具體化合物。盡管有這些進展，仍然需要所述疾病的有效藥劑。本發(fā)明人現(xiàn)在公開了下列式(I)的化合物是激酶抑制劑，因此可以作為抗腫瘤劑用于治療，在毒性和副作用方面，其沒有與當(dāng)前使用的抗腫瘤藥相關(guān)的上述缺點。因此，本發(fā)明的第一個目的是提供式(I)表示的取代的吡唑并-喹哇啉化合物(I)其中Rl是鄰位取代的-芳基氨基；R2是氫或選自直鏈或支鏈d-C6烷基、直鏈或支鏈C廣C6烯基、直鏈或支鏈C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和雜環(huán)基的任選取代的基團；r3是c0-0r'或co-nr'r〃，其中r'和r〃各自獨立地是氫或選自直鏈或支鏈d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和雜環(huán)基的任選取代的基團，或者r'和r〃與和它們所連接的氮原子一起可以形成任選包含一個選自n、0或S的其他雜原子的任選取代的雜環(huán)基、條件是排除l-曱基-8-(2-曱氧基-苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯和l-甲基-8-(2-曱氧基苯基氨基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；及其異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、絡(luò)合物、代謝產(chǎn)物、前藥、載體、N-氧化物和藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明也提供了合成式(I)表示的取代的吡唑并-喹唑啉化合物的方法，通過包含標(biāo)準合成轉(zhuǎn)化的方法來合成。本發(fā)明也提供一種治療由蛋白激酶活性失調(diào)導(dǎo)致和/或與之相關(guān)的疾病的方法，所述蛋白激酶特別是PLK家族、不同同I型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora1、Aurora2、Bub-l、Chkl、Chk2、臓2、rafl、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/細胞周期蛋白激酶家族，更特別地是PLK-1和PLK-3，該方法包括給有此需要的哺乳動物施用有效量的如上定義的式(I)表示的取代的吡唑并-喹唑啉化合物。本發(fā)明的一種優(yōu)選的方法是治療由蛋白激酶活性失調(diào)導(dǎo)致和/或與之有關(guān)的疾病，所述疾病選自癌癥、細胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性和神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明的另一種優(yōu)選的方法是治療特定類型的癌，包括但不限于癌瘤例如膀胱、乳腺、結(jié)腸、腎、肝、肺(包括小細胞肺癌)、食道、膽嚢、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺和皮膚(包括鱗狀細胞癌)；淋巴系的造血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和Burkett氏淋巴瘤；骨髓系的造血性腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和前髓細胞性白血??；間質(zhì)來源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；其他腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西氏本發(fā)明的另一種優(yōu)選的方法是治療特定的細胞增殖性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤、息肉病、神經(jīng)纖維瘤、牛皮褲、與動脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球性腎炎以及手術(shù)后狹窄和再狹窄。本發(fā)明的另一種優(yōu)選的方法是治療病毒感染，特別是在感染HIV的個體中預(yù)防AIDS發(fā)生。此外，本發(fā)明的方法還提供了腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移的抑制作用，以及對器官移植排斥以及宿主對抗移植物的疾病的治療作用。本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，包含一種或多種式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。本發(fā)明還提供了一種包含式(I)的化合物與已知抗癌治療例如放射療法或化療方案的組合的藥物組合物，所述化療方案可與細胞生長抑制劑或細胞毒性劑、抗生素型藥劑、烷化劑、抗代謝劑、激素類藥劑、免疫制劑、干擾素型藥劑、環(huán)氧合酶抑制劑(例如，C0X-2抑制劑)、間質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑'、抗生長因子受體劑、抗-HER劑、抗-EGFR劑、抗-血管生成劑(例如，血管生成抑制劑)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras-raf信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑、細胞周期抑制劑、其他cdks抑制劑、微管蛋白結(jié)合抑制劑、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑等組合。具體實施例方式除非另有特定說明，當(dāng)涉及式(I)的化合物本身或其任何藥物組合物或包含它們的治療劑時，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的所有水合物、溶劑化物、復(fù)合物、代謝產(chǎn)物、前藥、載體、N-氧化物和藥學(xué)可接受的鹽。式(I)的化合物的代謝產(chǎn)物是例如在施用于有此需要的哺乳動物后，相同的式(I)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的任何化合物。典型地，盡管不代表一個限制性的實例，當(dāng)施用式(I)的化合物時，相同的衍生物可以轉(zhuǎn)化為不同的化合物，例如包括易于排泄的溶解性更大的衍生物，例如羥基化衍生物。因此，根據(jù)所經(jīng)歷的代謝途徑，所有這些羥基化衍生物可以被視為式(I)的化合物的代謝產(chǎn)物。前藥是任意的共價結(jié)合的化合物，其在體內(nèi)釋放式(I)的活性母體藥物。N-氧化物是其中氮和氧通過配價鍵連接的式(I)的化合物。如果在本發(fā)明的化合物中存在手性中心或另一種形式的異構(gòu)中心時，一種或多種異構(gòu)體的所有形式，包括對映體和非對映體都意欲包括在內(nèi)。包含手性中心的化合物可以用作外消旋混合物、富含對映體的混合物，或者可以用公知的技術(shù)分離外消旋混合物并單獨使用對映體個體。在其中化合物具有不飽和碳-碳雙鍵的情況中，順式(Z)和反式(E)異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在化合物存在互變異構(gòu)形式例如酮-烯醇互變異構(gòu)體的情況中，每種互變異構(gòu)形式都考慮包括在本發(fā)明內(nèi)，不管是存在平衡的還是主要為一種形式。在本說明書中，除非另有特定說明，表示R1的術(shù)語"鄰位取代的-芳基氨基"，是指通過-(NH)-部分與分子的剩余部分連接的任意芳基、所述芳基氨基在鄰位被取代，同時在其他自由位置被任選取代。術(shù)語"芳基"，是指包含1至2個環(huán)部分的碳環(huán)或雜環(huán)基、所述環(huán)稠合或通過單鍵彼此相連，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)；如果存在，芳香雜環(huán)也稱作雜芳基、其包含5到6元環(huán)，含有1到3個選自N、NH、O或S的雜原子。根據(jù)本發(fā)明的芳基的例子是，例如，苯基、聯(lián)苯基、a-或P-萘基、二氫萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、喁唑基、異喁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、喹嚙啉基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、茚滿基、茚基、三唑基等。術(shù)語"直鏈或支鏈C廣Ce烷基"，也包括C廣C4垸基、是指任意的基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。19術(shù)語"直鏈或支鏈C廣Ce烯基"，是指任意的基團，例如，乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、l-己烯基等。術(shù)語"直鏈或支鏈C2-"炔基"，是指任意的基團，例如，乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。除非另外提供，術(shù)語"C廠C6環(huán)烷基"是指3-到6-元全碳單環(huán)，其可以包含一個或多個雙鍵，但是不具有完全共軛的7T-電子系統(tǒng)。環(huán)烷基的例子是，但不限于，環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)己烯和環(huán)己二烯。術(shù)語"雜環(huán)基"(也稱作"雜環(huán)烷基")，是指3-到7-元，飽和或部分不飽和的碳環(huán)，其中一個或多個碳原子被雜原子例如氮、氧和硫取代。雜環(huán)基的非限制性的例子是，例如，吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪喳啉、咪喳烷、吡峻烷、吡唑啉、蓉唑啉、嚷唑烷、二氬吹喃、四氫呋喃、1，3-二喁烷、哌啶、哌嗪、嗎啉等。根據(jù)本發(fā)明，除非另有提供，任意的上述R"R2，R3，R'，和R〃基可以在它們的任何自由位置被一個或多個基團(例如1-6個基團)任選取代，這些取代基獨立地選自囟素、硝基、氧代基(-O)、氰基、d-。烷基、多氟烷基、多氟烷氧基、烯基、炔基、羥基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、C廣C6環(huán)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)氧基、亞甲二氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)基羰氧基、亞烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、雜環(huán)基氨基、曱酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環(huán)基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羥基氨基羰基烷氧基亞胺基、烷基磺酰基氨基、芳基磺?；被?、雜環(huán)基磺?；被貂；?、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；被酋；⑼榛被酋；?、二烷基氨基磺?；⒎蓟被酋；?、雜環(huán)基氨基磺?；?、芳硫基、烷硫基、膦酸基和烷基膦酸基。接著，當(dāng)適當(dāng)時，上述任意取代基可以再被一個或多個上述基團取代。在這個方面，術(shù)語卣素原子，是指氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語氰基，是指-CN殘基。術(shù)語硝基，是指-N02基。術(shù)語烯基或炔基，是指還具有雙或三鍵的任意的上述直鏈或支鏈C廣C6烷基。烯基或炔基的非限制性例子是，例如乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。術(shù)語多氟烷基或烷氧基，是指被一個以上的氟原子取代的任意的上述直鏈或支鏈d-C6烷基或烷氧基，例如三氟甲基、三氟乙基、1，1，1,3，3，3-六氟丙基、三氟甲氧基等。術(shù)語烷氧基、芳氧基、雜環(huán)氧基及其衍生物，是指通過氧原子(-o-)與分子的剩余部分連接的上述d-G烷基、芳基或雜環(huán)基。由上述所有定義，技術(shù)人員了解，名稱為合成命名的任何基團，例如芳基氨基按常規(guī)解釋為，例如它是由被芳基取代的氨基衍生的部分，其中芳基如上定義。此外，任意這些術(shù)語，例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基羰基氨基、環(huán)烷氧基羰基等，所包含的基團，其中烷基、烷氧基、芳基、C廣C6環(huán)烷基和雜環(huán)基部分如上定義。式(I)的化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括與無機或有機酸例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、羥乙磺酸和水楊酸的酸加成鹽。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物的酸加成鹽選自鹽酸鹽或甲磺酸鹽。本發(fā)明的式(I)的化合物的藥學(xué)可接受的鹽也包括與無機或有機堿的鹽，例如堿或堿土金屬，特別是鈉、鉀、鈣、銨或鎂的氫氧化物、21碳酸鹽或碳酸氫鹽，非環(huán)狀或環(huán)狀胺，優(yōu)選甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、哌啶等。一類優(yōu)選的式(I)的化合物是下列化合物，其中R3是C0-0H或C0-NR'R〃，其中R'和R〃如上定義。另一類優(yōu)選的式(I)的化合物是下列化合物，其中Rl是下式的鄰位取代的-芳基氨基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R'4、R'、和R'〃4獨立地選自卣素、硝基、氰基、d-Ce烷基、多氟烷基、多氟烷氧基、烯基、炔基、羥基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、CfC6環(huán)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)氧基、亞曱二氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)基羰氧基、亞烷基氨氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、雜環(huán)氨基、曱?；被?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環(huán)基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羥基氨基羰基、烷氧基亞胺基、烷基磺?；被?、芳基磺?；被?、雜環(huán)基磺?；被?、甲?；⑼榛驶?、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；⒍榛被酋；⒎蓟被酋；?、雜環(huán)基氨基磺?；⒎剂蚧?、烷硫基、膦酸基和烷基膦酸基。另一類優(yōu)選的式(I)的化合物是下列化合物，其中Rl是下式的鄰位取代的-芳基氨基其中R、和R'如上定義，和R2是任選取代的直鏈或支鏈d-Ce烷基或C廣C6烯基。特別優(yōu)選的一類式(I)的化合物是下列化合物其中R3是C0-NR'R〃，其中R'和R〃如上定義。優(yōu)選的具體的式(I)的化合物是下列的化合物(代碼的含義，參見實施例部分)1)l-甲基-8-(2-甲基苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A4B1C1Z);2)l-甲基-8-(2-甲基氨基-苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A27B1C1Z);3)8-(2-乙酰基-苯基氨基)-l-(2-氟-乙基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4,3-h〗喹唑啉-3-甲酰胺(A2B2C1Z);4)8-[2-乙酰基-5-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基氨基]-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A39B1C1Z);5)8-[2-乙?；?5-(4-甲基_哌溱-1-基)-苯基氨基]-1-(2-氟-乙基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A39B2C1Z);6)1-甲基-8-(2-三氟甲氧基-苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A45B1C1Z);7)1-甲基-8-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h〗會唑啉-3-甲酰胺(A51B1C1Z);8)1-甲基-8-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(A51B1C2Z);9)1-甲基-8-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基氨基]-1-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A85B1C1Z);10)8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-1-(2-氟-乙基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A51B2C1Z);11)l-曱基-8-[4-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A48B1C1Z);12)1-甲基-8-(2-三氟甲氧基-5-哌嗪-l-基-苯基氨基]-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A97B1C1Z);13)1-甲基-8-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4,5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A98B1C1Z);14)1-甲基-8-[5-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-l-基)-2-三氟甲氧基苯基氨基]-4，5-二氫-1H-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A99B1C1Z);15)1-甲基-8-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸甲酰胺(A51B1C4Z);16)1-曱基-8-[5-(4-甲基-哌嗪-:i-基)-2-曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸甲酰胺(A85B1C4Z);17)l-甲基-8-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑淋-3-甲酰胺(A87B1C1Z);18)l-曱基-8-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基氨基]-4,5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A86B1C1Z);19)1-甲基-8-{2-三氟甲氧基-5_[(1-曱基-哌啶-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A82B1C1Z);20)1-甲基-8-(2-三氟甲氧基-苯基氨基)_4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(A45BlC2Z);21)8-[5-(4-甲基-哌噪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-1-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸鉀(AMB1。Z);22)8-(2-三氟甲氧基-苯基氨基)-4，S-二氫-lH-吡唑并K3_h]喹唑啉-3-曱酸鉀(A45B8C3Z);23)1-(2-羥基-乙基)-8-(2-三氟甲氧基-苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A45B5C1Z);24)l-乙基-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酰胺(A51B7C1Z);25)1-曱基-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(A51B1C7Z);26)1-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-曱基-哌溱-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酰胺(A51B5C1Z);27)8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-1-乙烯基-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-曱酰胺(A51B10C1Z);28)l-(2-氯-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酰胺(A51B9C1Z);29)8-[5-(4-甲基-哌"秦-1-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4,5_二氬-lH-吡唑并[4，3-h]奮唑啉-3-甲酰胺(A51B8CU);30)l-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌,-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-IH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸鉀(A51B5C3Z);31)l-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸乙酯(A51B5C2Z);32)1-甲基-8-[5-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-哌啶-4-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A113B1C1Z);33)1-甲基-8-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4,5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(Al14B1C1Z);34)8-(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A49BlClZ),和3"8-(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A49B8C1Z)。對于本發(fā)明的式(I)化合物，任選的藥學(xué)可接受的鹽的形式的參考，參見實驗部分和權(quán)利要求。本發(fā)明也提供一種制備如上定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于該方法包括步驟l)在乙酸存在下將式(II)的化合物oo與式(III)的肼衍生物反應(yīng)R2-NHNH2(III)其中R2如上定義，得到式(IV)的化合物:COOEt其中R2如上定義；或用式(V)的化合物將其中R2是氫的式(IV)的化合物烷基化R2-Y(V)其中Y是適當(dāng)?shù)碾x去基團，例如甲磺?；⒓妆交酋；?、鹵素，并且R2如上定義但不是氬，得到式(IV)的化合物，其中M如上定義但不是氬；步驟2)將式(IV)的化合物與二甲基甲酰胺-二叔丁基乙縮醛或二甲基曱酰胺-二異丙基乙縮醛反應(yīng)，得到式(VI)的化合物其中R2如上定義；和步驟3)按照備選的步驟(步驟3a)或(步驟3b)的任一個將式(VI)的化合物步驟3a)與胍反應(yīng)，得到式(VII)的化合物，其中R2如上定義；將所得到的式(VII)的化合物的氨基轉(zhuǎn)化為碘，然后將所得到的式(VIII)的捵-衍生物與其中Rl如上定義的式Rl-H(IX)的鄰位取代的-芳胺反應(yīng)，得到式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R1和R2如上定義；步驟3b)與式(X)的胍衍生物反應(yīng)Rl-C(-NH)NH2(X)其中R1如上定義，得到式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中Rl和R2如上定義，和任選將其轉(zhuǎn)化為式(I)的其他衍生物和/或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供一種制備如上定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于該方法包括步驟4)通過酸或堿水解將如上定義的式(nn)的化合物的乙氧基羰基轉(zhuǎn)化為式(XIII)的化合物或相應(yīng)的鹽；用其中R'和R〃如上定義的式R'R〃-NH(XI)的胺，通過在堿性條件下并在適當(dāng)?shù)目s合劑的存在下反應(yīng)，將所得到的式(XIII)的化合物或相應(yīng)的鹽轉(zhuǎn)化為式(XIV)的化合物；將式(XIV)的化合物與其中Rl如上定義的式R1-H(IX)的鄰位取代的-芳胺反應(yīng)，得到式(I)的化合物其中Rl和R2如上定義，和任選將其轉(zhuǎn)化為式(I)的其他衍生物和/或其藥學(xué)可接受的鹽。如上定義，根據(jù)本發(fā)明的方法制備的式(I)的化合物可以通過根據(jù)公知的合成條件的操作方便地轉(zhuǎn)化成其他式(I)的化合物，下面是可能的轉(zhuǎn)化的例子a)通過用氫氧化銨處理，將其中R3是乙氧基羰基的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R3是氨基羰基的式(I)的化合物(i)(0b)通過用其中R'和R〃如上定義的式R'R〃-NH(XI)的胺處理，將其中R3是乙氧基羰基的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R3是基團C0-NR'R〃的式(I)的化合物28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(I)c)通過酸或堿水解將其中R3是乙氧基羰基的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R3是基團CO-OH的式(I)的化合物或相應(yīng)的鹽(i)(i)d)通過在堿性條件和在適當(dāng)縮合劑的存在下與其中R和R〃如上定義的式R'R〃-NH(XI)的胺反應(yīng)，將其中R3是CO-OH的式(I)的化合物或相應(yīng)的鹽轉(zhuǎn)化為其中R3是基團CO-NR'R〃的式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(I)e)在酸性條件下，將其中R2是三苯甲基的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R2是氫的式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(I)f)通過與其中R2如上定義但不是氫的式R2-0H(XII)的醇反應(yīng)，將其中R2是氫的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R2如上定義但不是氫的式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>g)通過與其中R2如上定義但不是氫并且X是卣素的式R2-X(XV)的化合物反應(yīng)，將其中R2是氫的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R2如上定義但不是氫的式(I)的化合物h)將其中R2是鹵代乙基的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中！^是乙烯基的式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(I)i)通過用其中R'和R〃如上定義的式R'R〃-NH(XI)的胺處理，將其中Rl是下式鄰位取代的-芳基氨基的式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R'4，或R'、或R〃、是溴，轉(zhuǎn)化為其中R'"或R'、或R'團-NR'R〃的式(I)的化合物。'4是基任一上述變體形式的上述方法是可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法進行的類似方法。根據(jù)該方法的步驟(步驟1)，在乙酸存在下式(II)的化合物與式(in)的肼衍生物反應(yīng)，以得到式(iv)的化合物。該反應(yīng)優(yōu)選是在室溫下進行的。任選地，在室溫到ioo'c的溫度范圍內(nèi)，在堿例如氬化鈉或三乙胺或碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄?、四氫呋喃、二噍烷或二甲基甲酰胺中，使其中R2是氫的式(IV)的化合物與式(V)的適當(dāng)化合物反應(yīng)，以得到其中R2如上定義但不是氫的化合物(IV)。根據(jù)該方法的步驟(步驟2)，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍谆柞０返拇嬖谙拢故?IV)的化合物與二曱基甲酰胺-二叔丁基乙縮醛或二甲基甲酰胺-二異丙基乙縮醛反應(yīng)，以得到式(VI)的化合物。優(yōu)選地，該反應(yīng)是在室溫至約8(TC的溫度范圍內(nèi)進行的。根據(jù)該方法的步驟(步驟3a)，式(VI)的化合物與胍或胍的鹽反應(yīng)，以通過形成嘧咬環(huán)來獲得式(VII)的化合物。Rl代表鄰位取代的-芳基氨基的式(I)的化合物可以通過式(VIII)的相應(yīng)的碘-衍生物來獲得，接著可以通過式(vn)的相應(yīng)化合物來制備?？梢栽谶m當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽?、乙醚或二甲氧基乙烷中，在室溫至約80r的溫度范圍內(nèi)，在約2至約48小時的時間里進行式(VIII)的碘-衍生物的制備。隨后將式(vni)的碘-衍生物轉(zhuǎn)化成式(i)的化合物，包括在式Rl-H(IX)的鄰位取代的-芳胺存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍趸柞０贰⒍籽趸彝榛蛞译嬷?，在催化量的乙酸鈀、(2，2'-雙(二苯膦)-1，r-聯(lián)萘(BiMP)和堿例如碳酸鉀、磷酸鉀或碳酸銫存在下，在室溫至110。C的溫度范圍內(nèi)，在約2至約24小時的時間里進行。根據(jù)該方法的步驟(步驟3b)，式(VI)的化合物與式(X)的胍衍生物反應(yīng)，以通過形成嘧啶環(huán)而得到式(I)的相應(yīng)化合物。^^艮據(jù)常規(guī)方法進行上述任意的反應(yīng)。例如，與胍或其鹽例如鹽酸鹽、碳酸鹽或硝酸鹽反應(yīng)，或如步驟(步驟3a)或(步驟3b)的任一個所述，與式(X)的胍衍生物反應(yīng)是在二甲基甲酰胺中，在碳酸鉀存在下，在80。C到最終的回流溫度的溫度范圍內(nèi)進行的。根據(jù)該方法的步驟(步驟4)，通過本領(lǐng)域廣泛公知的堿或酸水解的鹽。°、、、，'、、$;可以將式(XIII)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R'和R〃如上定義的式(XIV)的羧酰胺衍生物。該反應(yīng)是在氯化銨或適當(dāng)?shù)氖?XI)的伯或仲胺存在下，在堿性條件下，優(yōu)選用N，N-二異丙基-N-乙胺或三乙胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄?、二曱基甲酰胺、四氫呋喃、或?惡烷中，在適當(dāng)?shù)目s合劑例如N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或0-(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基異脲四氟硼酸鹽(TBTU)的存在下進行的；還可能需要催化量的(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽(PyBOP)或N-羥基苯并三唑。隨后將式(XIV)的化合物轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物，包括在適當(dāng)?shù)娜軇├缍趸柞０?、二甲氧基乙烷或乙腈中，在式R1-H(IX)的鄰位取代的-芳胺存在下，在催化量的乙酸鈀、(2,2'-雙(二笨膦)-1，l'-聯(lián)萘(BINAP)和堿例如碳酸鉀、磷酸鉀或碳酸銫存在下，在室溫至IIO。C的溫度范圍內(nèi)，在約2至約24小時的時間里進行。如前所示，先前制備的式(I)的化合物可以容易地轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的數(shù)種其他式(I)的化合物。例如，可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法將具有作為乙氧基羰基或甚至烷氧基羰基的R3的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為各種衍生物，以將羧基酯基(-C00R')轉(zhuǎn)化為羧酰胺(-C0NH2)、N-取代的羧酰胺(-CONHR')、N,N-二取代的羧酰胺(-CONR'R〃)和羧酸(-COOH)，例如如轉(zhuǎn)化(a)，(b)和(c)所定義。操作條件是本領(lǐng)域廣泛公知的，例如羧基酯基向羧酰胺的轉(zhuǎn)化，可以包括，與氨水或氫氧化銨在適當(dāng)溶劑例如低級醇、二甲基曱酰胺或其混合物存在下反應(yīng)；優(yōu)選該反應(yīng)是與氫氧化銨在曱醇/二曱基曱酰32胺混合物中，在約5ox:至約ioo'c的溫度范圍內(nèi)進行的。使用類似的操作條件來制備N-取代的羧酰胺或N，N-二取代的羧酰胺，其中使用適當(dāng)?shù)牟蛑侔穪硖娲彼驓逖趸@?？商娲兀梢栽趬A性條件下例如在二-三曱基曱硅烷基氨基鋰1N的THF溶液中，使用氯化銨或適當(dāng)?shù)牟蛑侔穼Ⅳ然セ鶊F轉(zhuǎn)化為羧酰胺或N-取代的羧酰胺或N，N-二取代的羧酰胺；優(yōu)選該反應(yīng)是在四氫呋喃中，在20。C至回流的溫度范圍內(nèi)進行的。同樣，可以通過本領(lǐng)域廣泛公知的堿或酸水解條件將羧基酯基團轉(zhuǎn)化為羧酸衍生物。根據(jù)該方法的轉(zhuǎn)化(d),可以將其中R3是羧酸(-C00H)的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R'和R〃為如前述所示的羧酰胺衍生物(-CONR'R〃)。該反應(yīng)是在氯化銨或適當(dāng)?shù)氖?XI)的伯或仲胺存在下，在堿性條件下，優(yōu)選用N，N-二異丙基-N-乙胺或三乙胺，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄?、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、或二喁烷中，在適當(dāng)?shù)目s合劑例如N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺(EDCI)或0-(苯并三唑-l-基)-N,N，N'，N'-四曱基異脲四氟硼酸鹽(TBTU)存在下進行的；也可能需要催化量的(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷基錛六氟磷酸鹽(PyBOP)或N-羥基苯并三唑。根據(jù)轉(zhuǎn)化(e)，在酸性條件下例如用三氟乙酸，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙鲁ナ?I)的化合物的三苯甲基，以得到相應(yīng)的其中R2是氫的式(I)的化合物根據(jù)該方法的轉(zhuǎn)化(f)，在二-叔丁基氮雜二羧酸酯和三苯基膦或者樹脂載體上的三苯基膦存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽?，將其中R2是氫的式(I)的化合物與其中R2如上定義但不是氫的式R2-0H(XII)的醇反應(yīng)，以得到相應(yīng)的式(I)的化合物。根據(jù)該方法的轉(zhuǎn)化(g)，在堿例如碳酸銫存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├缍谆柞０分袑⑵渲蠷2是氫的式(I)的化合物與其中R2如上定義但不是氫且X是鹵素優(yōu)選氯、溴或碘的式R2-X(XV)的化合物反應(yīng)，以得到相應(yīng)的式(I)的化合物。33根據(jù)該方法的轉(zhuǎn)化(h),在20。C至80。C的溫度范圍內(nèi)用堿，優(yōu)選DBU處理其中R2是卣代乙基，優(yōu)選氯乙基的式(I)的化合物，以得到其中R2是乙烯基的相應(yīng)的式(I)的化合物。根據(jù)該方法的轉(zhuǎn)化(i)，可以根據(jù)常規(guī)方法，以各種途徑將其中Rl是在任意位置具有溴的鄰位取代的-芳基氨基的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中Rl是在任意位置具有基團-NR'R〃的鄰位取代的-芳基氨基的式(I)的化合物。優(yōu)選地，它是在適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽蚨橹?，通過用式R'R〃-NH(XI)的胺處理，在催化量的三(二亞千基丙酮)二鈀，2-二環(huán)己基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)-聯(lián)苯和堿例如LiN(TMS)2存在下進行的，溫度范圍為室溫至回流，時間為1至約24小時。由上述所有內(nèi)容，技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚，通過根據(jù)本領(lǐng)域公知的技術(shù)處理，具有可以進一步衍生為另一種官能團的官能團的任意的式(I)的化合物也意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)制備式(I)的化合物的方法的任意變形，起始原料和任何其他的反應(yīng)試劑都是已知的或可以容易地根據(jù)已知方法制備。例如，式(n)的化合物的起始原料是商業(yè)可購得的，可以如上述WO04/104007所述制備式(n)的化合物。式(ni)、(v)、(xn)和(xv)的化合物是商業(yè)可購得的。式(ix)、(x)和(xi)的某些化合物是商業(yè)可購得的，其他物質(zhì)的制備參見下列實施例28-35和43-44。由上述所有內(nèi)容，技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚，當(dāng)根據(jù)上述任一種方法的變形制備式(I)的化合物時，需要根據(jù)常規(guī)技術(shù)適當(dāng)?shù)乇Ｗo起始原料或其中間體中會產(chǎn)生不希望有的副反應(yīng)的任選官能團。同時，可以根據(jù)已知方法將這些受保護的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為游離的脫保護的化合物。容易理解的是，如果根據(jù)上述方法制備的式(I)的化合物是以異構(gòu)體的混合物獲得的，用常規(guī)技術(shù)將它們分離成式(I)的單個異構(gòu)體也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。拆分外消旋化合物的常規(guī)技術(shù)包括，例如，非對映體鹽衍生物的分級結(jié)晶或制備型手性HPLC。此外，也可以根據(jù)本領(lǐng)域廣泛已知的組合化學(xué)技術(shù)來制備本發(fā)明的式(I)的化合物，例如，以平行和/或一系列方式完成數(shù)種中間體之間的上述反應(yīng)，或在固相-合成條件(sps)下處理。根據(jù)組合化學(xué)技術(shù)制備本發(fā)明的式(I)的化合物的一般參考，參見實驗部分。參見任意特定實施例的實驗部分，關(guān)注的是本發(fā)明的式(I)的化合物的制備以及將它們轉(zhuǎn)化為其他式(I)的化合物。因此，本發(fā)明的其他目的是兩種或多種式(I)的化合物的庫，r1人nT55^^^r3r2(I)其中Rl是鄰位取代的-芳基氨基；R2是氫或選自直鏈或支鏈C廣C6烷基、直鏈或支鏈CfC6烯基、直鏈或支鏈C廣a炔基、C廣C6環(huán)烷基和雜環(huán)基的任選取代的基團；r3是c0-0r'或co-nr'r〃，其中r'和r〃各自獨立地是氫或選自直鏈或支鏈d-。烷基、(V"C6環(huán)烷基和雜環(huán)基的任選取代的基團，或者r'和r〃與和它們所連接的氮原子一起可以形成包含一個選自N、o或s的其他雜原子的任選取代的雜環(huán)基、條件是排除1-甲基-8-(2-曱氧基-苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酸乙酯和1-甲基-8-(2-曱氧基苯基氨基)-4,5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酰胺；及其異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、絡(luò)合物、代謝產(chǎn)物、前藥、載體、N-氧化物和藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的另一個目的是提供式(X')的中間體R1'-C(-NH)NH2(X')或式(IX')的中間體Rl'-H(IX')其中Rl'是35藥理學(xué)式(I)的化合物作為蛋白激酶抑制劑是具有活性的，因此，可以用于限制腫瘤細胞的失調(diào)增殖。在治療中，它們可以用于治療各種腫瘤，例如前述定義的那些，以及可以治療其他細胞增殖性疾病例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球性腎炎以及手術(shù)后狹窄和再狹窄。通過下述分析測定推定的PLK-1抑制劑的抑制活性和所選擇的化合物的效力。本文使用的短語和縮寫具有下列含義Ci居里DMS0二甲亞砜KDa千道爾頓microCi微居里mg毫克microg微克ng毫微克升mL毫升microL微升M摩爾mM毫摩爾microM微摩爾nM納摩爾Et乙基36重組PLK1激酶區(qū)域的克隆、表達和精制PLK1激酶區(qū)域(對應(yīng)于全長序列的殘基2-345，參見Swiss-Prot登錄號P53350)是從購自imaGenes的全長人PLK1基因中PCR放大的，作為克隆IRATp970A078D。用正向寡核苷酸5'GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTATTCGAAAACCTGTATTTTCAGGGCCCTAGTGCTGCAGTGACTGCAGGGAAG3'[SEQIDNO:1]和反向寡核苷酸5'GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTCACTATTTATTGAGGACTGTGAGGGGCTT-3'[SEQIDNO:2]進行放大。出于克隆目的，寡核苷酸包括attB位點，以獲得適合用Gateway技術(shù)(Invitrogen)克隆的側(cè)面為attB的PCR產(chǎn)物。此外，出于精制目的，正向引物包括TEV⑧分裂位點(AmershamBiosciences)。將所得的PCR產(chǎn)物在pDONR221質(zhì)粒中克隆，然后轉(zhuǎn)移到Gateway⑧-修飾的桿狀病毒表達載體pVL1393(Invitrogen)中。對于表達和精制目的，將His標(biāo)記從N-末端加入到PLK激酶區(qū)域，根據(jù)在Gateway⑧手冊中所述的方案進行克隆。通過使用BaculoGold⑧轉(zhuǎn)染試劑盒(Pharmingen)，用表達載體和病毒DNA共轉(zhuǎn)染Sf9昆蟲細胞來產(chǎn)生桿狀病毒。在5天后回收病毒上清液，并進行3倍擴大以提高病毒滴定度。通過感染High5昆蟲細胞來產(chǎn)生重組蛋白質(zhì)。在感染48小時后，回收細胞，沉淀并在-80。C下冷凍。對于重組蛋白質(zhì)的精制，解凍沉淀，并再混懸于溶胞緩沖液(PBS，NaCl150mM，CHAPS0.1%，DTT20mM,甘油10%，蛋白酶抑制劑)并通過聲處理溶解。通過離心使溶解產(chǎn)物變澄清，并填充到Nichel親和柱上。在廣泛洗涂后，分離重組蛋白質(zhì)并通過用TEV蛋白酶培養(yǎng)來洗脫。PLK-1激酶活性的抑制劑的生化分析用轉(zhuǎn)磷酸化分析來測定推定的激酶抑制劑的抑制活性和所選擇的化合物的效力。在用"P-Y-ATP示蹤的ATP存在下，在它們本身的最佳緩沖液和輔助因子存在下，通過它們的特異性絲氨酸-蘇氨酸或酪氨酸激酶將特定的肽或蛋白質(zhì)底物轉(zhuǎn)磷酸化。在磷酸化反應(yīng)結(jié)束時，通過過量的離子交換dowex樹脂捕獲超過98%的冷ATP和放射性ATP;然后通過重力將樹脂置于反應(yīng)板的底部。然后分離包含磷酸化底物的上清液，并轉(zhuǎn)移到計數(shù)板中，然后通過P-計數(shù)來評價。反應(yīng)試劑/分析條件i.Dowex樹脂的制備稱出500g的濕潤樹脂(SIGMA，定制的樹脂雨EX1x8200-400目，2.5Kg),在150mM甲酸鈉，pH3.00中稀釋成2L。將該樹脂靜置(數(shù)小時)，然后除去上清液。在數(shù)天里如上洗滌3次后，將樹脂靜置，除去上清液，向l體積的沉淀中加入2體積的150mM甲酸鈉緩沖液。然后測定pH，應(yīng)當(dāng)是約3.00。洗滌后的樹脂可以穩(wěn)定一周以上；在使用前將原樹脂保存在4。C下。ii.激酶緩沖液(KB)激酶緩沖液由50mMHEPES，pH7.9組成，其包含IOmMMgCh，1mMDTT，3microMNaVO"和0.2mg/mLBSA，10mMP-甘油磷酸酯。iii分析條件在40microMATP,3nM"P-y-ATP和85microM底物ot-酪蛋白，SIGMA,#C-3240的存在下以最終PLK-1酶濃度為3nM進行激酶分析。自動化的Dowex分析1)3x酶混合物(在激酶緩沖液3X中完成)，5microL/孔2)3x底物和ATP混合物(在ddH20中完成)，和"P-y-ATP,5-microL/孑L一起'3)3x受試化合物(稀釋到ddH20-3%DMSO中)-5microL/孔38化合物的稀釋和分析方案如下定義。i.化合物的稀釋將10mM受試化合物的100%DMSO母液分配到96孔12x8式微量滴定板中。對于％抑制研究，在100%DMSO中制備1mM，100microM和10microM的個體稀釋板，然后在ddH20，3%DMSO中以3X濃度(30，3和0.3microM)稀釋。Multimek96(Beckman)用于稀釋和將化合物吸取到受試板中。對于ICs。確定，接受作為1mM,100%DMSO溶液的化合物，置于微量滴定板的第一欄(A1至Gl)中，100microL。Biomek2000(Beckman)用于Al至A10欄的在水，3%DMSO中的系列1:3稀釋，并用于板中所有的7種化合物。在標(biāo)準實驗中，所有化合物的最高濃度是30microM,然后在最終受試混合物中稀釋成10microM。ii.分析方案用5microL的化合物稀釋液(3X)制備384孔板，V型底(受試板)，然后與酶混合物的一個載體(3X)和ATP混合物的一個載體(3X)—起放置到PlateTrak12自動化站(PerkinElmer;該自動設(shè)備具有啟動分析的384-尖頭的吸液頭，以及調(diào)配樹脂的96-尖頭的吸液頭)上。在開始運行時，該自動設(shè)備吸取5microL的ATP混合物，在尖頭中形成了氣口(3microL)，并吸取5microL的PLK1混合物。接著分配到板中，通過該自動設(shè)備本身完成的3個混合循環(huán)啟動了激酶反應(yīng)。在該時間點，恢復(fù)了所有反應(yīng)試劑的校正濃度。在室溫下，該自動設(shè)備培養(yǎng)該板60分鐘，然后通過將70microL的dowex樹脂混懸液吸取到反應(yīng)混合物中來停止反應(yīng)。在加入樹脂后立即完成3個混合循環(huán)。在所有板都停止后進行另一個混合循環(huán)，這次使用正常的尖頭，然后將這些板靜置約1小時以最大程度地捕獲ATP。在該時間點，將20microL的上清液轉(zhuǎn)移到含有70microLMicroscint40(Perkin-Elmer)的384-Optiplates(Perkin-Elmer)板中；在沿軌道振蕩這些板5分鐘后，將這些板在Perkin-ElmerTopCount放射性計數(shù)器上讀數(shù)。Hi.數(shù)據(jù)分析通過內(nèi)部專用版的SW程序包"AssayExploreR〃分析數(shù)據(jù)，提供了初級分析的。/。抑制或用于確定IC5。的10-倍稀釋曲線的S形擬合，用于次級分析/hit證實途徑。Aurora-2激酶活性抑制劑的生化分析以與PLK-1酶所述的相同方法進行體外激酶抑制分析。i.Aurora-2的激酶緩沖液(KB)激酶緩沖液由50mMHEPES，pH7.0，10mMMgCh，1mMDTT，3microMNaV03,和0.2mg/mLBSA組成ii.Aurora-2的分析條件(最終濃度)用2.5nM的酶濃度，10microMATP,1nM33P-y—ATP，和包含4LRRWSLG的8microM底物進行激酶分析。Cdk2/細胞周期蛋白A活性的抑制分析激酶反應(yīng)向U型底的96孔板的各孔中加入1.5microM組蛋白Hl底物,25microMATP(O.2microCiP33y-ATP)，30ng的桿狀病毒共表達的Cdk2/細胞周期蛋白A，最終體積100microL緩沖液的10microM抑制劑(TRISHC110raMpH7.5，MgCl210mM，7.5raMDTT)。在37T下培養(yǎng)10分鐘后，通過20microLEDTA120mM停止反應(yīng)。捕獲將100microL從各孔轉(zhuǎn)移到MulUScreen板中，以使底物與磷酸纖維素過濾器結(jié)合。然后將板用含游離Ca+7Mg"的150microL/孑LPBS洗滌3次，再通過MultiScreen過濾系統(tǒng)過濾。體外細胞增殖分析將A2780人卵巢和MCF7人乳腺癌細胞(125Q個細胞/孔)植入到完40全培養(yǎng)基(RPMI1640或EMEM和10%胎牛血清)中的白384孑L-板中，在植入24小時后，用溶于0.1%DMSO的化合物處理。將細胞在37°C和5%0)2下培養(yǎng)，72小時后，根據(jù)制造商的說明書，用CellTiter-Gloassay(Promega)處理這些板。CellTiter-Glo是基于定量存在的ATP的同質(zhì)方法，ATP是代謝活性細胞的指示劑。用基于產(chǎn)生光的熒光素酶和D-熒光素的系統(tǒng)來定量ATP。發(fā)光信號與培養(yǎng)基中存在的細胞的數(shù)量成比例。簡言之，向各孔中加入25microL/孔的試劑溶液，振蕩5分鐘后，通過光度計讀取微量板。發(fā)光信號與培養(yǎng)基中存在的細胞的數(shù)量成比例進行上述抑制分析時，本發(fā)明的式(I)的化合物具有顯著的PLK抑制活性，典型地ICs。小于0.07microM。參見，例如，下表A報道了本發(fā)明的式(I)的某些代表性化合物的實驗數(shù)據(jù)(代碼的含義參見實施例部分)，這些化合物在生化分析中作為PLK-1抑制劑并在A2780細胞增殖分析(ICs。microM)中進行了實驗，并與本領(lǐng)域最接近的化合物進行了比較，所述最接近的化合物是在上述W004/104007，第105頁，表IX的化合物B08-X00-M00(C01)-D03。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>0.147令人驚奇地，本發(fā)明的化合物的PLK-1抑制活性顯著優(yōu)于參照化合物的活性。迄今為止，本發(fā)明的新化合物出人意料地提供了顯著高于上述wo04/104007的結(jié)構(gòu)最接近的現(xiàn)有技術(shù)的化合物的PLK-1抑制活性，因此在與細胞周期依賴性激酶活性的改變有關(guān)的增殖性疾病的治療中是特別有利的。本發(fā)明化合物可以作為單一藥物施用，或者作為替代選擇，可以與已知抗癌治療聯(lián)合施用，例如放射療法或者或者提供了一種與細胞生長抑制劑或細胞毒性劑、抗生素型藥劑、烷化劑、抗代謝劑、激素類藥劑、免疫制劑、干擾素型藥劑、環(huán)氧合酶抑制劑(例如，C0X-2抑制劑)、間質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗-HER劑、抗-EGFR劑、抗-血管生成劑(例如，血管生成抑制劑)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras-raf信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑、細胞周期抑制劑、其他cdks抑制劑、微管蛋白結(jié)合抑制劑、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑等組合的化療方案。如果配制成固定劑量，這類組合產(chǎn)品采用在下述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在所許可的劑量范圍內(nèi)的其他藥學(xué)活性劑。在不適用組合制劑時，式(I)化合物可以與已知抗癌劑先后使用。適合于對哺乳動物、例如人類施用的本發(fā)明的式(I)化合物可以通過常用途徑施用，劑量水平依賴于患者的年齡、體重、狀況和給藥途徑。例如，適合于口服給藥式(I)化合物的劑量可以從約10至約500mg/劑量，每天1至5次。本發(fā)明化合物可以以多種劑型施用，例如以片劑、膠嚢劑、糖衣或膜衣片、液體溶液或混懸液口服；直腸栓劑；腸胃外，例如肌內(nèi)，或者通過靜脈內(nèi)和/或鞘內(nèi)和/或脊柱內(nèi)注射或輸注。本發(fā)明也包括藥物組合物，其包含式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑可以是栽體或稀釋劑。含有本發(fā)明化合物的藥物組合物通常是遵照常規(guī)方法制備的，在適合的藥物劑型中給藥。例如，固體口服劑型可以含有活性化合物以及稀釋劑，例如乳糖、右《走糖、蔗糖(saccharose)、蔗糖(sucrose)、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、明膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉羥乙酸鈉；泡騰混合物；染劑；甜味劑；濕潤劑，例如卵磷脂、聚山梨酸酯、月桂基硫酸鹽；和一般在藥物制劑中使用的無毒性和無藥理活性的物質(zhì)。這些藥物制劑可以按已知方式制造，例如通過混合、造粒、壓片、包糖衣或包薄膜衣的方法?？诜囊后w分散體例如可以是糖漿劑、乳劑和懸液。例如，糖漿劑可以包含作為栽體的蔗糖或者蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和山梨糖醇。作為載體的實例，混懸液和乳劑可以包含天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。肌內(nèi)注射的懸液或溶液可以包含活性化合物以及藥學(xué)上可接受的載體，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇例如丙二醇和如果需要，適量的鹽酸利多卡因。靜脈內(nèi)注射或輸注的溶液可以含有無菌水作為載體，或者優(yōu)選地，它們可以是無菌、含水、等滲的鹽水溶液，或者它們可以包含丙二醇作為載體。栓劑可以包含活性化合物以及藥學(xué)上可接受的載體，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。為了更好地闡述本發(fā)明，而不對其強加任何限制，現(xiàn)在給出下列實施例。實施例在下列實施例中描述了本發(fā)明的一些式(I)的化合物的合成制備。所有化合物都通過代碼系統(tǒng)(參見下表IV)方便和明確地鑒別，它們當(dāng)中的一些根據(jù)它們的化學(xué)名稱列出和標(biāo)明，而另一些則通過代碼系統(tǒng)方便和明確地鑒別出來，并一起標(biāo)出它們的'H-NMR數(shù)據(jù)或HPLC/質(zhì)譜數(shù)據(jù)(參見下表V至XX)。每個代碼僅明確表示一種具體的式(I)化合物，由四個單元A-B-C-Z組成。代碼A代表式(I)中的任意的Rl取代基，其將該分子的其余部分連接到8位；每個A基團都通過下表I的適當(dāng)化學(xué)式表示，也指示與該分子的其余部分相連的位點。代碼B代表式(I)中通過吡唑的氮原子與該分子的其余部分相連的R2基。每個B基團都通過下表II的適當(dāng)化學(xué)式表示，也指示與該分子的其余部分相連的位點代碼C代表式(I)中的R3基團，其將該分子的其余部分連接到3位。每個C基團都通過下表III的適當(dāng)化學(xué)式表示，也指示與該分子的其余部分相連的位點。在下表I、II和III中分別示出和連續(xù)地編碼了各具體的A、B和C基團。44最后，代碼Z是指分子(I)的中心核。由上述所有內(nèi)容，技術(shù)人員清楚，Z被式(I)中定義的Rl(代碼A)，R2(代碼B)，和R3(代碼C)取代，也指示其他取代基的位置。因此，目前用于某些式(I)的化合物的代碼系統(tǒng)可以簡述如下c僅作為例子而不是意欲限制本發(fā)明的范圍，化合物A45B8C2Z(參見實施例)所代表的式(I)的吡唑并-喹唑啉衍生物，其中中心核如部分Z所表示，Rl是表1的式A45的基團，R2是表II的式B8的基團，R3是表ni的式C2的基團，其具有下式A45B8C2Z<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表II代碼！B代碼BB1ZzB11B2B12B3B13B4B14、/B5B15B6B7B8B9B10『z49表III<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表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權(quán)1C1ZA57B1C1ZA89B1C4ZA106B1C1ZA12B1C2ZA40B2C1ZA58B1C1ZA89B1C6ZA107B1C1ZA13B1C1ZA39B1C2ZA59B1C1ZA51B2C1ZA108B1C1ZA14B1C1ZA39B1C3ZA60B1C1ZA51B7C1ZA109B1C1ZA15B1C1ZA41B1C1ZA61B1C1ZA90B1C2ZA110B1C1ZA16B1C1ZA42B1C1ZA62B1C1ZA90B1C3ZA111B1C1ZA17B1C1ZA43B1C4ZA63B1C1ZA91B1C1ZA112B1C1ZA18B1C1ZA44B1C1ZA64B1C1ZA92B1C1ZA49B8C3ZA19B1C1ZA45B1C1ZA65B1C1ZA93B1C1ZA49B8C1ZA20B1C1ZA45B1C2ZA66B1C1ZA85B1C4ZA51B5C2ZA21B1C2ZA45B6C2ZA67B1C1ZA51B1C4ZA51B5C3ZA22B1C1ZA45B8C2ZA68B1C1ZA89B1C1ZA51B5C1ZA23B1C2ZA45B3C1ZA69B1C1ZA48B1C4ZA51B8C1ZA24B1C1ZA45B2C1ZA70B1C1ZA89B1C3ZA51B9C1ZA25B1C1ZA45B8C3ZA71B1C1ZA102B1C1ZA51B10C1ZA21B1C3ZA45B8C1ZA72B1C1ZA103B1C1ZA113B1C1ZA21B1C1ZA45B4C1ZA73B1C1ZA51B1C7ZA114B1C1ZA26B1C1ZA45B5C1ZA74B1C1ZA49B1C2ZA49B6C1ZA27B1C1ZA43B1C2ZA75B1C1ZA49B1C3ZA49B4C1ZA28B1C1ZA43B1C5ZA76B1C1ZA49B1C1ZA51B4C1ZA29B1C1ZA43B1C1ZA77B1C1ZA94B1C1ZA49B11C1ZA30B1C1ZA46B1C1ZA78B1C1ZA95B1C1ZA51B11C1ZA31B1C1ZA47B1C1ZA79B1C1ZA96B1C1ZA51B12C1Z51如下列實施例制備的本發(fā)明的化合物也通過^NMR或HPLC/MS分析數(shù)據(jù)表征；根據(jù)l，2，3和4的任一方法收集HPLC/MS數(shù)據(jù)。HPLC/MS分析方法1HPLC設(shè)備包括配有2996WatersPDA檢測器和Micromassmod的WatersAcquityTMUPLC系統(tǒng)。ZQ單一四極質(zhì)語儀配有電噴射(BSI)離子源。通過Empower和MassLynx4.Q軟件提供設(shè)備控制、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)處理。在45。C下，使用BEHC181.7micromWatersAcquityUPLC(2.1x50mm)柱，以0.8mL/分鐘的流速進行HPLC。流動相A是甲酸0.l°/opH-3.3的緩沖液，含乙腈(98:2),流動相B是H20/乙腈(5:95);梯度為2分鐘內(nèi)從5°/。至95%的B，然后保持95%B0.1分鐘。注射體積是2microL。以陽離子和負離子模式操作質(zhì)譜儀，毛細管電壓設(shè)置為3.5KV(ES+)和28V(BS》；源溫度是120。C;推體是14V(ES+)和2.8KV(ES_);設(shè)置的全掃描質(zhì)量范圍是IOO到800amu。HPLC/MS分析方法2HPLCi殳備包括酉己有2996WatersPDA檢測器和Micromassmod的Waters2795AllianceHT系統(tǒng)。ZQ單一四極質(zhì)謙儀配有電噴射(ESI)離子源。通過Empower和MassLynx4.G軟件提供設(shè)備控制、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)處理。在30。C下，使用CI8，3micromPhenomenex(4.6x50mm)柱，以1.QmL/分鐘的流速進行HPLC。流動相A是乙酸銨5mMpH-5.2的緩沖液，含乙腈(95:5)，流動相B是H20/乙腈(5:95);梯度為8分鐘內(nèi)從10%到90%的B，然后保持100%B1.0分鐘。注射體積是10microL。以陽離子和負離子模式操作質(zhì)譜儀，毛細管電壓設(shè)置為3.5KV(ES+)和28V(ES—);源溫度是120。C;推體是14V(ES+)和2.8KV(ES》；設(shè)置的全掃描質(zhì)量范圍是100到800amu。HPLC/MS分析方法3HPLC設(shè)備包括配有2996WatersPDA檢測器和Micromassmod的WatersAcquityUPLC系統(tǒng)。ZQ單一四極質(zhì)譜儀配有電噴射(ESI)離子源。通過Empower和MassLynx4.Q軟件提供設(shè)備控制、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)處理。在45。C下，使用BEHC181.7micromWatersAcquityUPLC(2.1x50mm)柱，以0.8raL/分鐘的流速進行HPLC。流動相A是氫氧化銨0.05。/。pH-10的緩沖液，含乙腈(95:5)，流動相B是H20/乙腈(5:95);梯度為2分鐘內(nèi)從5%至95%的B，然后保持95%B0.1分鐘。注射體積是2microL。以陽離子和負離子模式操作質(zhì)譜儀，毛細管電壓設(shè)置為3.5KV(ES+)和28V(ES—);源溫度是120°C;堆體是14V(ES+)和2.8KV(ES，；設(shè)置的全掃描質(zhì)量范圍是100到800amu。HPLC/MS分析方法4HPLCi殳備包括配有996WatersPDA檢測器和Micromassmod的Waters2790HPLC系統(tǒng)。ZQ單一四極質(zhì)鐠儀配有電噴射(ESI)離子源。通過Empower和MassLynx4.0軟件提供設(shè)備控制、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)處理。在25。C下，使用RP18WatersXTerra(3.0x20mm)柱，以1mL/分鐘的流速進行HPLC。流動相A是氫氧化銨0.05%pH-10的緩沖液，含乙腈(95:5)，流動相B是H20/乙腈(5:95);梯度為4分鐘內(nèi)從10%到90%的B，然后保持90%B1分鐘。注射體積是10microL。以陽離子和負離子模式操作質(zhì)譜儀，毛細管電壓設(shè)置為2.5KV;源溫度是120。C;推體是10V;設(shè)置的全掃描質(zhì)量范圍是100到800amu。通過制備型HPLC精制數(shù)種根據(jù)下列實施例制備的本發(fā)明的式(I)的化合物。操作條件如下定義HPLC/MS制備方法1HPLCi殳備包括酉己有996WatersPDA檢觀寸器和Micromassmod的Waters2790HPLC系統(tǒng)。ZQ單一四極質(zhì)鐠儀配有電噴射(ESI)離子源。通過Empower和MassLynx4.Q軟件提供設(shè)備控制、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)處理。在25。C下，使用RP18WatersXTerra(19x250mm)柱，以20mL/分鐘的流速進行HPLC。流動相A是氫氧化銨0.05%pH=10的緩沖液，含乙腈(95:5),流動相B是乙腈；梯度為15分鐘內(nèi)從10%到90%的B，然后保持90%B3分鐘。注射體積是IOmicroL。以陽離子和負離子模式操作質(zhì)譜儀，毛細管電壓設(shè)置為2.5KV;源溫度是120'C;稚體是10V;設(shè)置的全掃描質(zhì)量范圍是100到800amu。HPLC/MS制備方法2HPLC設(shè)備包括配有996WatersPDA檢測器和Micromassmod的Waters2790HPLC系統(tǒng)。ZQ單一四極質(zhì)鐠儀配有電噴射(ESI)離子源。通過Empower和MassLynx4.0軟件提供設(shè)備控制、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)處理。在25匸下，使用RP18WatersXTerra10microm(19x250mm)柱，以20mL/分鐘的流速進行HPLC。流動相A是0.1%三氟乙酸的水/乙腈(95:5)溶液，流動相B是乙腈；梯度為15分鐘內(nèi)從10%到90%的B，然后保持90%B3分鐘。注射體積是10microL。以陽離子和負離子模式操作質(zhì)譜儀，毛細管電壓設(shè)置為2.5KV;源溫度是120'C;推體是10V;設(shè)置的全掃描質(zhì)量范圍是100到800請u。實施例1l-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-lH-^唑-3-甲酸乙酯將30g(O.125mol)的(3-乙氧基-2-氧代環(huán)己-3-烯-l-基)(氧代)乙酸乙酯溶于150mL的水醋酸，加入6.5raL的曱基肼(0.125mol)。54混合物在室溫下攪拌6小時。然后蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物再溶于水，用30%NH4OH成堿性，并用二氯曱烷萃取。然后用Na2S04干燥有機層并濃縮。殘留物在乙醚中結(jié)晶，得到19.2g(68%收率)的標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz，而O-cO5ppm1.12(t，/=6.89Hz，3H)1.51(t,/=6.94Hz，3H)2.06-2.58(m，4H)3.57(m，1H)3.86(q，/=6.83Hz，2H)4.38(q,/=6.94Hz，2H)6.09(m，1H)。根據(jù)相同的方法，但使用適當(dāng)取代的肼衍生物，制備下列化合物l-(2-羥基乙基)-7-氧代-4，5，6，7-四氫-lH-吲唑-3-甲酸酯工HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.3(t，J-7.20Hz，3H)1.9-2.9(3m，6H)3.7(m，2H)4.3(q，J-7.20Hz，2H)4.53("J=5.85，2H)4.77(t，J=5.73，OH);l-(2-氟乙基)-7-氧代-4，5，6，7-四氫-lH-吲唑-3-甲酸乙酯；l-乙基-7-氧代-4，5，6，7-四氬-lH-丐l唑-3-曱酸乙酯1HNMR(400MHz,DMS0-d6)5ppm1.32(t，J=7.13Hz,3H)1.38-1.42(m,3H)2.73-2.79(m，2H)2.90-2.96(m，2H)4.30(q，J=7.07Hz,2H)4.81(q，J-7.19Hz，2H)6.59(bs，2H)8'19(s,1H);1-異丙基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-lH-吲唑-3-甲酸乙酯。實施例27-氧代-l-三苯曱基-4，5，6，7-四氫-lH-吲唑-3-甲酸乙酯步驟1.7-氧代-4，5，6,7-四氫-lH-吲唑-3-甲酸乙酯將10.0g(42mraol)的(3-乙氧基-2-氧代環(huán)己-3-烯-l-基)(氧代)乙酸乙酯溶于100mL的乙醇，加入2.1mL的水合肼，溶液在回流下攪拌1天。然后蒸發(fā)溶劑，用二氯曱烷再溶解殘留物。用水洗滌有機層，用Na2S04千燥并濃縮。用乙醚研磨粗產(chǎn)物并過濾，得到6.0g的標(biāo)題化合物(70%收率)。^NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm1.28(t，J-7.07Hz，3H)2.04(m，2H)2.51(m，2H)2.87(t,J=6.10Hz，2H)4.27(q，J=7.11Hz，2H)14.39(s，1H)。步驟2.7-氧代-1-三苯曱基-4，5，6，7-四氫-lH-吲唑-3-甲酸乙酯將2.08g(10.0mmol)的7-氧代-4,5,6，7-四氫-lH-丐l唑-3-甲酸乙酯溶于100mL的二氯甲烷，加入0.76mL的三乙胺和3.07g(ll.0mmol)的三苯基甲基氯。將該溶液在室溫下攪拌6小時。然后用二氯甲烷稀釋該溶液并用水洗滌。用無水Na2S04處理有機層，并蒸發(fā)至干燥。通過在乙醚中結(jié)晶獲得最終產(chǎn)物(3.24g，72%收率)。'HNMR(400MHz，DMSO-(U5ppm1.25(t，J=7.OlHz，3H)2.16(m,2H)2.48(m，2H)2.98(t,J-6.10Hz,2H)4.25(q，J-7.OlHz，2H)6.92-7.33(2m，15H)。實施例36-[(二甲基氨基)亞甲基]-l-甲基-7-氧代-4，5,6,7-四氫-lH-吲唑-3-曱酸乙酯將16g(72mmol)的l-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-lH-吲唑-3-甲酸乙酯溶于100mL的二曱基曱酰胺并加入32raL的二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛。該混合物在6(TC下攪拌8小時。然后真空蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)品在乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(17.96g,90%收率)。!HNMR(400MHz，DMSO—d6)5ppm1.31(t,J-7.07Hz，3H)2.83(m,2H)2.92(m,2H)3.13(s，6H)4.14(s，3H)4.24(q,J=7.07Hz，2H)7.49和7.52(2s，1H)。根據(jù)相同的方法操作，制備下列化合物6-[(二曱基氨基)亞甲基]-7-氧代-l-三苯甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-曱酸乙酯^麗R(400MHz,DMSO-(U5ppm1.30(t，J=7.07Hz，3H)2.75(m，2H)2.91(m，2H)2.94(s，6H)4.21(q，J=7.07Hz,2H)6.90-7.30(m，15H)7.47和7.54(2s,1H);6-[(二甲基氨基)亞曱基]-l-(2-羥基乙基)-7-氧代-4，5，6，7-四氫-lH-p引唑-3-曱酸乙酯NMR(400MHz)，DMS0-d6)5ppm2.80(t，J-6.34Hz,2H)2.88(t，J-6.21，2H)3.70(m，2H)4.24(q，J=7.07Hz，3H)4.58(t，J=5.97Hz，2H)4.79(bs，OH)7.47(bs，1H);6-[(二甲基氨基)亞甲基]-1-(2-氟乙基)-7-氧代-4，5，6，7-四氫-lH-叼l唑-3-甲酸乙酯6-[(二甲基氨基)亞甲基]-1-乙基-7-氧代-4,5，6，7-四氫-lH-吲唑-3-甲酸乙酯6-[(二曱基氨基)亞甲基]-l-異丙基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-lH-p引唑-3-曱酸乙酯。實施例48-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯向16.62g(60mmol)的6-[(二甲基氨基)亞曱基]-7-氧代-1-甲基-4，5，6，7-四氫-lH-吲唑-3-甲酸乙酯的0.5LDMF溶液中，加入27g(150mmol)的碳酸胍。該混合物在ll(TC下攪拌過夜。在冷卻后，將混合物倒入水(2.5L)中，并攪拌30分鐘。過濾沉淀，用水洗滌并干燥，得到26.83g的標(biāo)題化合物(91%)。工HNMR(400MHz,DMS0-d6)5ppm:L32(t,J=7.07Hz,3H)2.76(m，2H)2.93(m，2H)4.25(q，J-7.07Hz,2H)4.30(s，3H)6.57(bs，2H)8.19(m,1H)。根據(jù)相同的方法操作，制備下列化合物8-氨基-l-三苯甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯工HNMR(400MHz，DMSO-山)5ppm:1.29(t,J=7.07Hz，3H)2.62(m，2H)2.98(m，2H)4.26(q,J-7.07Hz，2H)6.45(bs，2H)7.06-7.45(m，15H)7.94(s，1H);8-氨基-l-(2-羥基乙基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯力NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.32(t，J-7.07Hz，3H)2.76(t，J-7.68Hz，2H)2.94(t，J=7.50Hz，2H)3.79—3.88(m，2H)4.30(q，J=7.07Hz，2H)4.80(t，J-5.79Hz,1H)4.84(t，J-5.97Hz,2H)6.55(s，2H)8.19(s，1H);8-氨基-1-(2-氟乙基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸乙酯8-氨基-l-乙基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸乙酯^NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm1.32(t，J=7.13Hz,3H)1.38-1.42(m，3H)2.73-2.79(m，2H)2.90-2.96(m，2H)4.30(q,J=7.07Hz，2H)4.81(q,J=7.19Hz，2H)6.59(bs，2H)8.19(s，1H);8-氨基-1-異丙基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯8-(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]唾唑啉-3-甲酸乙酯(A49B8C2Z)'HNMR(400MHz，DMS0-d6)5ppml.34(t，J=7.13Hz，3H)2.89(m,2H)2.99(m，2H)4.33(q，J=7.13Hz,2H)7.34(m，2H)8.31(s，1H)8.43(m，1H)8.70(s,1H)9.06(s,1H)14.28(br.s.，1H);8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酸乙酯(A51B8C2Z)'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppml.32(t，J-7.1Hz，3H)2.25(s，3H)2.46(m，4H)2.84(m，2H)2.98(m，2H)3.15(m，4H)4.19(s，3H)4.31(q,J=7.lHz,2H)6.79(m，1H)7.20(m，1H)7.30(m，1H)8.38(bs，1H)8.94(s，1H);8-[2-甲氧基-5-溴-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸乙酯(A118BlC2Z)力NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.32(t，J=7.07Hz，3H)2.88(d，J-7.93Hz,2H)2.96-3.03(m，2H)3.88(s,3H)4.30(q，J=7.15Hz，2H)4.34(s，3H)7.03(d，J-8.78Hz，1H)7.19(dd，J-8.66，2.44Hz，1H)8.26(s，1H)8.37(d,J-2.44Hz，1H)8.47(s，1H)。實施例58-碘-l-甲基-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酸乙酯在N2下，向8-氨基-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(9.0g，33mmol)的二甲氧基乙烷(O.7L)的良好攪拌的混懸液中，依次加入碘化銫(8.6g,33mmo1)，二次升華的碘(4.19g,16.5mrno1)，捵化銅(2.0g，10mmol)和亞硝酸異戊酯(6.62mL,49.5咖ol)。反應(yīng)混合物在65-70t:下劇烈攪拌3小時。在水-水浴中冷卻后，濾除固體。用二氯甲烷(2.0L)稀釋濾液，用30%氫氧化銨(150raL)、硫代硫酸鈉(300mL)、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥并濃縮，得到5.69g的標(biāo)題化合物(46%收率)。^NMR(400MHz),DMSO_d6)，5ppm1.28(t，J=7.07Hz,3H)2.81-3.07(2t，J-8.90Hz，4H)4.24(s，3H)4.27(q，J-7.07Hz，2H)8.5(bs,1H)。根據(jù)相同的方法操作，制備下列化合物8-碘-1-三苯甲基-4,5-二氬-lH-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-曱酸乙59酯^NMR(400MHz，DMSO-d》5ppm:1.28(t，J-7.07Hz，3H)2.77(m,2H)3.06(m,2H)4.28(q，J-7.07Hz，2H)7.06-7.28(m，15H)8.21(s，1H);8-碘-1-(2-羥基乙基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4,3-h〗會唑啉-3-甲酸乙酯8-碘-l-(2-氟乙基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4,3-h]會唑啉-3-甲酸乙酯8-碘-l-乙基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯1HNMR(40GMHz,DMS0-d6)5ppm1.28-1.35(m,3H)1.42(t，J"=7.19Hz,3H)2.89-2.97(m，2H)2.99-3.05(m,2H)4.26-4.34(m,2H)4.69(q，J=7.19Hz，2H)8.48(s，1H);8-碘-1-異丙基-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]查唑啉-3-甲酸乙酯。實施例61-曱基-8-(2-(叔丁氧基羰基氨基苯基氨基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酸乙酯(A12BlC2Z)將乙酸鈀[Pd(0Ac)2](101mg，0.45mmo1)，(±)-BIMP(280mg，0.45mmol)和二甲基甲酰胺(65mL)裝入用氬氣沖洗的圓底燒瓶中。將燒瓶抽真空，并用氬氣裝填。混合物在氬氣下攪拌30分鐘，并加入到2-(叔丁氧基羰基氨基)苯胺(2.6g，12.5mmol)、8-碘-l-曱基-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酸乙酯(1.6g，4.16mmol)和碳酸鉀(5.74g，41.6mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中。在氬氣下，將所得混合物在70。C下攪拌6小時。在冷卻至室溫后，在硅藻土墊上過濾反應(yīng)混合物。濃縮溶劑，在硅膠上通過快速色傳法(洗脫液己烷/乙酸乙酯60/40)精制粗固體，得到1.18g(6P/。收率)的標(biāo)題化合物。)H腿(憎MHz,DMSO-d6)5ppml.32(t,J-7.1Hz，3H)1.46(s,9H)2.84(m,4H)2.96(m,2H)4.20(s,3H)4.30(q，J=7.lHz,2H)7.12(m,2H)7.51(m,1H)7.71(m，1H)8.38(s，lH)8.65(s，lH)8.60(s，1H)。根據(jù)上迷方法操作，制備下列化合物表V<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>1H)8.ll(s，1H)8.39(s，1H)A90B1C2Z腿(400MHz，薦0-4)Sppm1.30(t,/=7.07Hz,3H)2.28(bs,3H)2.83(t,/=7.68Hz，2H)2.96(t，/=7.38Hz，2H)3.20(bs'2H)4.17(s,3H)4.28(q，/-7.15Hz，2H)7.25-7.30(m，1H)7,29(bs,1H)7.41(d,/=9.75Hz，1H)8.34(s，1H)9.31(s,1H)A45B6C2ZNMR(400MHz，DMSO-《)Sppm1.28(t，/=7.07Hz，3H)2.77(m，2H)3.06(m,2H)4.28(q,/-7.07Hz，2H)7.06-7.28(m，16H)7.40(m,2H)7.85(m，1H)8.38(s,1H)9.08(s,1H)A49B1C2ZHNMR(400MHz,DMSO-弍)Sppm1.31(t，/-7.13Hz，3H)2.83-2.89(m，2H)2,94-3.01(m,2H)4.26(s,3H)4.30(q,/-7.13Hz,2H)7.37(d，/=0.85Hz，2H)8.26(t，28Hz,1H)8.45(s，1H)9.29(s,1H)A98B1C2ZNMR(400MHz,DMSO-《)5ppm1.30(t，/=7.07Hz,3H)2.12(s,3H)2.22(s,3H)2.42-2.47(m，4H)2.80(t,/=7.68Hz，2H)2.92-2.97(m,2H)3.03-3.08(m，4H)4.14(s,3H)4.28(q,/=7.15Hz,1H)6.67(dd，/-8.29，2.56Hz,1H)7.01(d,/-2.56Hz，1H)7.05(d,/-8.78Hz，1H)8.30(s,1H)8.68(s，1H)A49B7C2ZNMR(400MHz,DMSO-&)Sppm1.25(t，/-7.13Hz,3H)1.32(t,/-7.07Hz，3H)2.84-2.89(m，2H)2.95-3.01(m'2H)4.30(q，/-7.15Hz，2H)4.64(q，/=7.19Hz，2H)7.37-7.41(m,1H)7.41-7.45(m,1H)8.07(d，/-2.20Hz,1H)8.45(s,1H)9.29(s,1H)A49B6C2Z'HNMR(400MHz，DMSO-oOSppm1.29(t，/=7.07Hz,3H)2.77(m,2H)3,06(m，2H)4.28(q,/-7.07Hz,2H)7.06-7,28(ra，15H)7.28-7.38(m，2H)8.33(s，1H)8.58(s，1H)A113B1C2ZNMR(400MHz,DMSO-cQSppm1.31(t，/-7.07Hz，3H)2.29(s,3H)2.43-2.49(m,2H)2.55-2.60(m,2H)622.80-2.88(m,2H)2.94-3.00(m，2H)3.00-3.05(m,2H)4.15(s，3H)4.29(q,/=7.07Hz，2H)6.13-6.21(m,1H)7.25-7.31(m,1H)7.32-7.38(m,1H)7.83(d,/=2.19Hz，1H)8.39(s，1H)9.10(s，1H)A114B1C2Z纖(400MHz，腿0-4)Sppm1.31(t，/-7.13Hz，3H)1.74-1.87(m,2H)1.99-2.08(m，2H)2.80-2.89(m，6H)2.95-3.Ol(m，2H)3.02-3.14(m，2H)3.49-3.56(m,2H)4.20(s，3H)4.29(q,/=7.11Hz，2H)7.10(dd,/=8.29，2.32Hz,1H)7.36-7.41(m，1H)7.71(d,/=2.19Hz,1H)8.40(s，1H)9.12(s，1H)實施例7l-甲基-8-(2-氨基苯基氛基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸乙酯的鹽酸鹽(A7B1C2Z)將0.85g(l.83mmol)的1-甲基-8-(2-(叔丁氧基羰基氨基苯基氨基)_4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯溶于50mL的二氯甲烷中，向其中加入30mL的HC14N的二噁烷溶液。將該溶液在室溫下攪拌2小時，真空除去溶劑。殘留物在乙醚中結(jié)晶，得到O.70g的標(biāo)題化合物(96%收率)。4NMR(400MHz，DMSO-(U5ppra(作為游離堿)1.32(t，J-7.lHz,3H)2.82(m，4H)2.96(m,2H)4.19(s，3H)4.28(q，J-7.1Hz，2H)4.85(bs,2H)6.58(m，1H)6.76(m，1H)6.90(m,1H)7.32(m，1H)8.32(s，1H)8.52(s,1H)。實施例81-曱基-8-[2-(3-甲基-丁酰氨基)-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(A35B1C2Z)氮氣下，向1-曱基-8-(2-氨基苯基氨基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸乙酯的鹽酸鹽(0.25g，0.62mmol)和DIPEA(0.44mL，2.56mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入溶于二氯甲烷(lmL)的異戊酰氯(O.076mL，0.62mmo1)。在l小時后，濃縮反應(yīng)混合物。在硅膠上通過快速色語法(洗脫液二氯甲烷/曱醇98:2)精制，得到140mg的標(biāo)題化合物(44%收率)。力NMR(400MHz，DMS0-d6)5ppm0.93(d,J=6.6Hz，6H)1.32(t，J-7.07Hz，3H)2.06(m，1H)2.24(d，J-7.2Hz，2H)2.84(m，2H)2.97(m，2H)4.18(s，3H)4.30(q，J=7.12Hz，1H)7.21(m,1H)7.23(m，1H)7.43(d，J7.7Hz，1H)7.80(d，J=7.7Hz，1H)8.37(s,1H)8.47(bs,1H)9.68(bs，1H)。根據(jù)上述方法操作，在由相應(yīng)羧酸制備酰氟后，制備下列化合物表VI代碼NMR數(shù)據(jù)A21B1C2Z'H腿(400MHz，鵬0-《)Sppm1.30(t,/-7.07Hz,3H)2,07(s,3H)2.83(ra,2H)2.95(m,2H)4.18(s，3H)4.28(q，/-7,07Hz,1H)7.09(m，1H)7.17(m,1H)7.48(d,/-7.7Hz，1H)7.77(d，7-7.7Hz,1H)8.37(s,1H)8.58(bs,1H)9.62(bs,1H)A38B1C2Z力NMR(400MHz，DMSO-《)5ppm1.32(t,/7.19Hz，3H)2.07(s,3H)2.85(ra，2H)2.97(m，2H)3.55(q,/=1.22Hz,2H)4.16(s，3H)4.29(q,7=7.19Hz，1H)7.15(m,1H)7.22(m，1H)7.60(dd,/=7.931.46Hz,1H)7.73(dd，/=7.931.46Hz,1H)8.39(s,1H)8.59(bs,1H)9.82(bs，64<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>實施例98-(2-(三氟曱氧基苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸乙酯(A45B8C2Z)"o、用三氟乙酸(lmL)處理l-三苯甲基-8-(2-(三氟甲氧基苯基氨基)-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]奮唑啉-3-曱酸乙酯(140mg，0.21mmol)的DCM(10mL)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，真空除去溶劑。殘留物再溶于二氯甲烷，用NaHC03的飽和溶液洗涂。然后用Na2S04干燥有機層，溶劑蒸發(fā)至干燥。在硅膠上通過快速色鐠法(洗脫液己烷/乙酸乙酯60/40)精制粗固體，以一定收率得到88mg的標(biāo)題化合物。H腿(400MHz，面O-(U5ppml.33(t,J=7.1Hz，3H)2.87(m，2H)2.99(m,2H)4.32(q,J=7.lHz,2H)7.17(m，1H)7.40(m，2H)8.20(m，1H)8.37(s，1H)8.70(s，1H)。實施例108-{2-[((S)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯基氨基)-1-曱基-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A25B1C1Z)將8-{2-[((S)-N-FMOC-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-苯基氨基)-l-甲基-lH-吡唑并[4，3-h]壹唑啉-3-甲酸乙酯(200mg,0.29mmol)混懸于20mL的乙醇和20mL的冊40H30%的混合物中。在密封的瓶中，混合物在65'C下攪拌12小時。然后蒸發(fā)溶劑至干燥，用二氯甲烷再溶解殘留物并用水洗滌。用Na2S04干燥有機層并蒸發(fā)。在硅膠上通過快速色鐠法(洗脫液二氯甲烷/甲醇94/6)精制粗產(chǎn)物，得到60mg(47%收率)的標(biāo)題化合物。NMR(400MHz，DMSO-d》5ppm1.25(m，1H)1.45(m，1H)1.61(m，1H)1.92(m，1H)2.21(m，1H)2.69(m,1H)2.80(m，2H)2.95(m，2H)3.64(ra，1H)3.98(s,3H)7.12(m，1H)7.23(m,2H)7.33(m，1H)7.45(m，1H)8.02(m，1H)8.36(s,1H)。根據(jù)相同的方法操作，制備下列化合物表VII代碼NMR數(shù)據(jù)A36B1C1Z腿(400MHz,DMSO-《)Sppm1.25(m,1H)L45(m，1H)1.61(m,1H)1.92(m,1H)2.21(ra,1H)2.69(m，1H)2.80(m,2H)2.95(ra,2H)3.64(m,1H)3.98(s，3H)7.12(ra,1H)7.23(m，2H)7.33(m,1H)7.45(ra，1H)8,02(m，1H)8.36(s,1H)A45B1C1Z力腿(400MHz,薦O-cQSppm2.82(m，2H)2.99(m，2H)4.17(s,3H)7.23(m,2H)7.39(m,2H)7.46(bs,1H)7.89(m，1H)8.38(s，1H)9.05(s,1H)A7B1C1ZNMR(400MHz，DMSO-《)Sppm2.79(m，4H)2.97(ra，2H)4.16(s,3H)4.85(bs,2H)6.58(m,1H)6.75(m，1H)6.90(m，1H)7.23(bs，1H)7.34(m，1H)7.44(bs,1H)8.31(s,1H)8.49(s,1H)實施例111-甲基-8-(2-三氟甲氧基-4-溴苯基氨基)-4，S-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]全唑啉-3-曱酰胺(A43BlClZ)將1-甲基-8-(2-三氟甲氧基-4-溴苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4,3-h]會唑啉-3-曱酸乙酯(330mg，0.64mmol)混懸于10mL的四氫呋喃中。加入氯化銨(106mg2.Ommol)和LiN(TMS)2lN的THF(4.0mL，4.Ommol)溶液。該混合物在室溫下攪拌0.5小時。然后蒸發(fā)溶劑至干燥，殘留物混懸于水中，并過濾，得到288mg(93%收率)的標(biāo)題化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm2.81(m，2H)2.98(m，2H)4.19(s，3H)7.24(bs,1H)7.42(bs，1H)7.60(m，1H)7.62(m，1H)7.92(m，1H)8.39(s，1H)9.19(s，1H)。根據(jù)相同的方法操作，制備下列化合物:表VIII代碼MR數(shù)據(jù)A43B1C4ZNMR(400MHz，DMSO-《)SPpra2.73(d，/-4.76Hz，3H)2.82(ffl，2H)2,98(ffl，2H)4.19(s,3H)7.60(m,1H)7.62(m,1H)7.92(m，1H)8.08(q,7-4.76Hz,1H)8.39(s，1H)9.20(s，1H)A43B1C5Z'HNMR(400MHz,DMSO-《)Sppm2.24(s，3H)2.38(m，4H)3.31(m，4H)3.62(m,2H)3.80(m,2H)4.17(s，3H)7.59(dd，78和2.32Hz,1H)7.62(m,1H)7.91(d,/-8.78Hz，1H)8.08(q,/-4.76Hz，1H)8.39(s，1H)9.20(s，1H)A48B1C1Z工OMR(楊MHz，DMSO-&)Sppm2.23(s，3H)2.46(m，4H)2.77(m,2H)2,95(m,2H)3.15(m,4H)4.13(s,3H)6.86(d，/-2.7Hz，1H)6.96(dd，/=.9.1和2.7Hz,1H)7.23(bs,1H)7.42(bs，1H)7.51(d,/-9.11H)8.28(bs,1H)8.75(s,1H)實施例128-硪-1-甲基-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酸鉀將8-硪-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(384mg，1mmol)混懸于無水乙醇(10niL)中并在室溫下用1.5M氫氧化鉀的乙醇(6.6mL，10mmol)溶液處理過夜。通過過濾收集所得到的沉淀，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(323mg，82%收率)。^NMR(400MHz，DMSO-(U5ppm2.79(m,2H)2.96(m，2H)4.10(s,3H)8.34(s，1H)。根據(jù)上述方法操作，制備下列化合物8-碘-l-三苯甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酸鉀HNMR(400MHz，DMS0_d6)5ppm2.66(m，2H)3.04(m，2H)7.15-7.25(m，15H)8.10(s，1H);8-氨基-l-三苯曱基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸鐘HNMR(400MHz，DMSO-cU5ppm2.54(m，2H)2.94(m，2H)4.99(bs2H)7.12—7.18(m，15H)8.57(s,1H);8-氨基-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸鉀NMR(400MHz，DMSO_d6)5ppm2.70(m，2H)2.94(m，2H)4.10(s，3H)4.98(bs2H)8.55(s,1H)。表IX<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>1H)12,10(s，1H)A39B1C3Z'HNMR(400MHz,DMSO-《)Sppra2.23(s,3H)2.32(s,3H)2.45(m，4H)2.76(m，2H)2.95(m，2H)3.34(m,4H)4.20(s,3H)6.57(d,/=8.5Hz，1H)7.83(bd,/=8.5Hz,1H)8.32(bs,1H)8.41(s,1H)12.04(s,1H)A45B8C3Z'HNMR(400MHz，DMSO-《)Sppm2,74(m，2H)2.89(m,2H)7.12(m，1H)7.36(m，2H)8.26(s,1H)8.28(bs,1H)8.54(bs,1H)12.10(s,1H)A51B1C3Z'HNMR(400MHz,DMSO-《)Sppm2.22(s，3H)2.44(m,4H)2.71(m,2H)2.91(m,2H)3.13(m，4H)4.04(s，3H)6.72(dd,/=8.5和3.0Hz，1H)7.18(dd/-8.5和3.0Hz，1H)7.36(d,/-3.0Hz,1H)8.26(bs'1H)8.65(s,1H)A85B1C3Z'HNMR(400MHz,DMSO-cQSppm2.22(s,3H)2.46(m，4H)2.72(m,2H)2.93(m，2H)3.01(m,4H)3.79(s，3H)4.15(s,3H)6.56(dd，/=8.9和2.7Hz，1H)6.90(d/=8.9,1H)7.81(d，/=2.7Hz，1H)8.30(bs,1H)8.55(s,1H)A48B1C3Z'H讓(400MHz,DMSO-《)Sppm2.22(m,3H)2.42-2.49(m,4H)2.60(brs，2H)2.87(t,/=7.87Hz，2H)3.08(brs,4H)4.04(s,3H)6.76(brs,1H)6.87(brs,1H)7.49-7.56(m,1H)8.02(brs,1H)8.57(brs,1H)A90B1C3Z'H腿(400MHz，DMSO-逸)Sppm2.24(m，3H)2.45(m,4H)2.60(m,2H)2.87(m,2H)3.08(m,4H)4.03(s,3H)7.01-7.34(m，2H)8.23(brs,1H)8.55(brs，1H)A49B1C3Z'HNMR(400MHz，DMSO-aQSppra2.78(t,2H)2.96(t，2H)4.16(s，3H)7.35(m，2H)8.34(d，/=1.83Hz，1H)8.38(s,1H)9.11(s，1H)A98B1C3Z'HNMR(400MHz,DMSO-必)Sppm2.13(s，3H)2.21(s，3H)2.41-2.46(m,4H)2.69(t，/=7.62Hz，2H)2.92(t,/-7.62Hz，2H)3.02-3.08(m,4H)4.02(s,3H)6.65(dd,/=8.41,2.56Hz,1H)7.04(d,/=8.78Hz,1H)7.07(d,/=2.44Hz，1H)8.21(s，1H)8.47(s，1H)A80B1C3ZNMR(400MHz,DMSO-《)Sppm1.35(s，9H)2.78(t,/=7.68Hz,2H)2.94(t,/=7.44Hz，2H)3.96(s,3H)7.17-7.2"m,3H)7.42-7.46(ra,1H)8.27(s,1H)8.51(s，1H)12.77(bs,1H)A81B1C3Z'HNMR(400MHz,DMSO-《)Sppm2.76(t,/-7.68Hz,2H)702.92(t，/=7.74Hz,2H)Ul(s,3H)7.20(dd,/=8.90Hz,2H)7.27(ddd,/=7.44，1.22Hz,1H)7.35(dd，/-7.80，1.60Hz,1H)7.40(ddd,/-7.62,1.71Hz，1H)7.45(dd,/=8.78，5.61Hz，2H)7.64(d,/=7.07Hz，1H)8.24(s,1H)8.56(s,1H)12.78(bs,1H)A49B8C3ZNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm2.73(m,2H)2.90(m,2H)7.23(m，1H)7.28(m，1H)8.28(bs，1H)8.52(s，1H)8.77(bs，1H)A51B8C3Z'HNMR(400MHz,DMSO-《)Sppm2.22(s,3H)2.44(m,4H)2.71(m，2H)2.91(m,2H)3.13(m,4H)6.72(dd,/-8.5和3.0Hz，1H)7.18(dd/-8.5和3.0Hz,1H)7.36(d,/=3.0Hz,1H)8.26(bs，1H)8.65(s,1H)A118B1C3ZH腿(400MHz，廳0-《)Sppm2.76(t，/=7.62Hz,2H)2.96(t，/=7.62Hz,2H)3.89(s,3H)4.21(s,3H)7.02(d,/=8.78Hz,1H)7.15(dd,/=8.66,2.56Hz,1H)8.03(s,1H)8.37(s，1H)8.48(d，/=2.44Hz，1H)實施例138-碘-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺用N-乙基-N'，N'-二異丙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(287mg，1.5mmol)和lH-l，2，3-苯并三唑-l-酸銨(304mg，2mmol)處理8-碘-1-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸鉀(394mg，1.0mmol)的無水二甲基甲酰胺(10mL)混懸液。該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。用水稀釋該反應(yīng)，通過過濾收集所得到的沉淀，得到標(biāo)題化合物(320mg，90%收率)。HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.99(m，4H)4.25(s，3H)7.31(s,1H)7.51(s，1H)8.47(s，1H)。根據(jù)上述方法操作并使用適當(dāng)?shù)陌?，制備下列化合?-氨基-l-甲基-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺71力腿(400MHz，DMSO-d6)5ppra2.68和2.90(2m，4H)4.28(s,3H)6.50(bs，2H)7.32(bs，2H)8.15(s，1H)。8-碘-l-三苯甲基-4，S-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]奮唑啉-3-甲酰胺NMR(400MHz，DMSO-(U5ppm:2.76(m，2H)3.08(m，2H)6.63(s,1H)7.08-7.30(m，15H)7.43(s,1H)8.21(s，1H)。8-碘-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]壹唑啉-3-甲酸甲酰胺力NMR(400MHz，DMSO-(U5ppm2.75(d，J=4.63Hz，3H)2.90(m，2H)3.03(m，2H)4.24(s，3H)6.14(q，J=4.63Hz,1H))8.47(s，1H)。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>A89B1C6Z'HNMR(400MHz,DMSO-oO5ppm2.23(s，3H)2.46(ra,4H)2.77(m，4H)2.97(s,3H)3.12(m,4H)3.21(s,3H)3.80(s,3H)4.20(s，3H)6.49(dd,/=8.78,2,56Hz,1H)6.63(d,/=2.56Hz,1H)7.65(d,7=8.78Hz,1H)7.99(s,1H)8.28(s，1H)A89B1C4Z'OMR(400MHz,DMSO-《)5ppm2.27(s,3H)2.52(m,4H)2.74(d，/=4.76Hz,3H)2.78(t,/=7,62Hz,2H)2.97(t,/-7.62Hz,2H)3.17(m，4H)3.80(s,3H)4.15(s，3H)6.49(dd,/=8.78,2.56Hz,1H)6,63(d,/=2.56h'z，1H)7.65(d,/-8.78Hz,1H)7.99(s，1H)8.05(q,/=4.67Hz,1H)8.28(s，1H)8.77(s,1H)A89B1C1ZH賺(楊MHz，DMSO-《)Sppm2.31(bs,3H)2.54-2.62(m,4H)2.78(t,/=7.68Hz，2H)2.94-3.OO(m,2H)3.12-3.19(m，4H)3.82(s,3H)4.23(s,3H)6.51(dd,/8.72,2.50Hz,1H)6.65(d,/=2.44Hz,1H)7.24(bs,1H)7.44(s，1H)7.66(d,/-8.78Hz,1H)8.01(s,1H)8.30(s，1H)A49B1C1Z'HNMR(400MHz,DMSO-&)Sppm2.83(t，/=7.74Hz，2H)2.96-3.02(m，2H)4.24(s，3H)7.26(brs,1H)7.36(d,/-LlOHz,1H)7.46(bs，1H)8.29(dd，/=1.59,0.98Hz,1H)8.44(s，1H)9.26(s，1H)A98B1C1ZHNMR(400MHz,DMSO-《)Sppm2.13(s,3H)2.21(s,3H)2.41-2.45(m,4H)2.77(t,/-7.82Hz,2H)2.96(t,/=7.82Hz，2H)3.03-3.07(m,4H)4.11-4.14(m,3H)6.67(dd,/=8.35,2.62Hz，1H)7.06(d,/=8.30Hz，1H)7.04(d,/=2.40Hz,1H)7.23(bs,1H)7.42(bs，1H)8.30(s,1H)8.64(s,1H)A49B7C1Z'HNMR(400MHz,DMSO—《)Sppm1.27(t，/=7.13Hz'3H)2.83(t,/=7.62Hz，2H)2,93-3.06(m,2H)4.61(q，/=7.07Hz,2H)7.26(bs，1H)7.39-7.46(m，3H)8.09(d，/=2.20Hz，1H)8.43(s，1H)9,25(s,1H)A49B8C1ZNMR(400MHz，DMSO-《)Sppm2.83(t,J7.74Hz,2H)2.98(m,2H)7.26(bs,1H)7.36(d，J1.10Hz,1H)7.46(bs,1H)8.29(dd,J1.59，0.98Hz，1H)8.44(s,1H)9.26(s，1H)A118B1C1Z'H鐘(400MHz,DMSO-cQSppm2.84(t,/=7.68Hz，2H)3.00(t，/=7.68Hz,2H)3.88(s,3H)4.32(s,3H)7.03(d,/=8.78Hz,1H)7.18(dd,/=8.66,2.56Hz,1H)7'27(br.s.,1H)7'47(br.s.，1H)8.22(s，1H)8.40(d，/=2.56Hz,741H)8.46(S，1H)A118B1C8Z'HNMR(400MHz,DMSO-《)Sppm2.84(t,/=7.72Hz,2H)3.00(t，/=7.72Hz，2H)3.75(s，3H)3.82(s,3H)3.88(s,3H)4.32—4.36(m,2H)4.33(s,3H)6.48(dd,/=8.35,2.38Hz,1H)6.57(d，/=2.44Hz，1H)7.03(d，/=8.78Hz,1H)7.09(d,/=8.29Hz，1H)7.18(dd,/=8.66，2.44Hz,1H)8.20-8.23(m,1H)8.23(s，1H)8.39(d，/=2.44Hz,1H)8.46(s，1H)A85B1C8ZNMR(400MHz,DMSO-rf6)Sppm2.23(s,3H)2.43-2.49(m,4H)2.77-2.85(m,2H)2.96-3.00(m,2H)3.01-3.04(m,4H)4.28(s,3H)4.34(d，/=6.22Hz,2H)6.48(dd，/=8.35，2.38Hz,1H)6.57(d,/=2.32Hz，1H)6.60(dd，/=8.90,2.93Hz,1H)6.92(d，/=8.78Hz,1H)7.09(d,/=8.41Hz，1H)7.72(d，/=2.80Hz,1H)8.08(s'1H)8.20(t,/=6.10Hz，1H)8.40(s,1H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>用三氟乙酸(O.5mL)處理8-碘-l-三苯甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(291mg，0.5mmol)的DCM(IOmL)溶液。所得混合物在室溫下攪拌l小時。加入DCM(40mL)，將有機相用碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠上通過快速色語法(洗脫液DCM/EtOH90/10)精制粗固體，得到143mg的標(biāo)題化合物(84%收率)。!HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm2.93(m,2H)3.04(m，2H)7.27(s，1H)7.58(s，1H)8.44(s,1H)14.25(s，1H)。根據(jù)該方法操作，制備下列化合物表XI代碼NMR數(shù)據(jù)A51B8C1Z丄H.腿(400MHz,DMSO—A)5ppm:2.22(s，3H)2.45(m,4H)2.84(ffl，2H)2.99(m,2H)3.17(m，4H)6.71(m，1H)7.17(m，1H)7.22(bs，1H)7.29(m,1H)7.49(bs,1H)7.61(bs,1H)8.31(bs，1H)8.36(s,1H)13.94(bs，IH)實施例158-碘-1-(2-氟乙基)-4,5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺在室溫下，用在樹脂栽體上的三苯基膦(O.4g，3mmol/g，1.2mmol),二叔丁基氮雜二甲酸酯(276mg，1.2mmol)，2-氟乙醇(70microL，1.2mmol)處理8-珙-4，5-二氬-lH-處唑并[4，3-h]會喳啉-3-甲酰胺(104mg，0.3mmol)的THF(3mL)混合液1小時。濾除樹脂，并濃縮溶液。在乙醚中結(jié)晶，得到74mg的標(biāo)題化合物(62%收率)?！紿NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.92(m，2H)3.05(m，2H)4.86(m,lH)4.96(m,2H)5.05(m，1H)7.36(s，lH)7.55(s，lH)8.49(s,1H)。根據(jù)上述方法操作并使用適當(dāng)?shù)陌?，制備下列化合物表XII代碼NMR數(shù)據(jù)A45B2C1Z'H腿(400MHz,DMSO-flQ5ppm2.82(m,2H)2.99(m,2H)4.57(ra,1H)4.69(m，1H)4.85(m，1H)4.91(m，1H)7.26(ra，1H)7.29(bs，1H)7.40(m，2H)7.45(bs,1H)7.76(m，1H)8.38(s,1H)9.10(s，1H)A45B3C1Z'H腿(400MHz,薦0-《)Sppml.29(d,/=6.71Hz,6H)2.78(m，2H)2.95(m,2H)4.60(m,1H)7.23(bs,1H)7.27(m,76A45B4C1ZA51B2C1ZA51B7C1ZA49B4C1ZA51B4C1Z1H)7.31(bs,1H)7.40(m,2H)7.73(m，1H)8.36(s,1H)9.06(s，1H)'HNMR(400MHz，DMSO-《)Sppm1.33(m，6H)2.79(m,2H)2.98(m,2H)3.26(m，1H)3.39(m，1H)3.64(m，1H)3,80(m,1H)4.41(m,1H)4.74(m,1H)4.90(m,1H)7.22(m,1H)7.25(bs，1H)7.39(m,2H)7.42(bs,1H)7.87(m,1H)8.38(s，1H)9.03(s，1H)'H腿(400MHz,DMSO-《)Sppm2.42(s，3H)2.68(ra，4H)2.82(m,2H)2.99(m,2H)3.22(m，4H)4.54(m,1H)4.66(m,1H)4.83(m,1H)4.90(m,1H)6.83(m,1H)7.20(m,1H)7.25(m,1H)7.29(bs,1H)7.43(bs,1H)8.36(s,1H)8.99(s,1H)'HNMR(400MHz,DMSO-《)5ppm1.15(t，3H)2.42(s,3H)2.64(m,4H)2.82(m,2H)2.97(m，2H)3.22(m,4H)4.54(q,2H)6.86(m,1H)7.22(m,1H)7.25(m,1H)7.28(bs,1H)7.38(bs，1H)8.35(s,1H)8.98(s，1H)NMR(400MHz,DMSO-《)Sppm1.33(m，6H)2.79(m，2H)2.98(m，2H)3.27(m,2H)3.71(m，1H)3.87(m,1H)4.42(m,1H)4.80(m'1H)4.98(ra,1H)7.28(m,1H)7.38(bs，2H)7.45(m,2H)8.19(s,1H)8.45(s,1H)9.25(s，1H)!H醒(400MHz，DMSO-忒)Sppm1.33(m,6H)2.54(m，5H)2.77-2.81(ra，2H)2.93-3.03(ra，2H)3.12-3.27(m,5H)3.37-3.46(m，1H)3,55-3.65(m,1H)3.71-3.82(m，1H)4.37(t,/=2.87Hz,1H)4.66-4.77(m,1H)4.84-4.94(m，1H)6.80(dd,/-9.21,2.99Hz,1H)7.22(d,/=9.02Hz,lH)7.25-7.28(m,2H)7.36-7.43(m，1H)8.36(s,1H)8.88(s,1H)實施例168-[(2-乙?；交?氨基]-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A2B1C1Z)將乙酸4巴Pd(OAc)2(20mg，0.09,1)，(±)-BINAP(55mg，0.09mmol)和二甲基甲酰胺(5mL)填充到用氬氣沖洗的圓底燒瓶中。將該燒瓶抽真空并用氬氣裝填?；旌衔镌跉鍤庀聰嚢?0分鐘，并加入到2-乙?；桨?0.162ml,1.35畫l)、8-石典-1-甲基-4,5-二氳-lH-p比喳并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(319mg,0.9mmol)、碳酸鉀(1.24g,9mmol)的混合物的二甲基甲酰胺(IOmL)溶液中。所得混合物在80r和氬氣下攪拌4小時。在冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物在硅藻土墊上過濾.濃縮溶劑，在硅膠上通過快速色譜法(洗脫液DCM/EtOH90/10)精制粗固體，得到153mg(47。/。收率)的標(biāo)題化合物。力醒R(400MHz，DMSO-(U5ppm2.69(s，3H)2.87(t,J=7.68Hz，2H)3.02(t，J=7.68Hz，2H)4.36(s,3H)7.10(ddd，J-8.08,7.10，1.16Hz，1H)7.28(s，1H)7.51(s，1H)7.65(ddd，J=8.54，7.19，1.46Hz，1H)8.08(dd，J-7.99，1.52Hz，1H)8.52(s，1H)8.75(dd，J=8.54，0.98Hz，1H)11.61(s，1H)根據(jù)相同方法操作，制備下列化合物:表XIII代碼NMR數(shù)據(jù)A1B1C1ZNMR(400MHz，DMSO-《)Sppm2.04(t,/=7.70Hz,2H)3.01(t,7=7.70Hz，2H)4.21(s,3H)7.26(m,1H)7.27(bs，1H)7.47(bs,1H)7.73(m，1H)7.89(m，1H)8.12(m,2H)10.02(s,1H)A34B1C1ZNMR(400MHz,DMSO-《)Sppm2.87(t，/=7.70Hz，2H)3.01(t，/=7.70Hz,2H)3.27(s,3H)4.27(s,3H)7.25-7-30(bs，1H)7.27(m，1H)7.47-7.52(bs,1H)7.74(m，1H)7.89(m,1H)8.49(m,1H)8.51(m'1H)9.23(s，78<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>9H)7.40(bs,1H)7.96(d，/=2.93Hz,1H)8.26(s,1H)A41B1C1Z腿(憎MHz,DMSO-《)Sppm1.62(m，2H)1.78(m，2H)2.02(m,2H)2.21(bs，3H)2.81(m,2H)2.84(t，/=7.74Hz2H)2.99(t，/=7.68Hz2H)3.75(m,1H)4.24(s，3H)7.25(bs，1H)7.46(bs,1H)7.88(m,2H)8.13(d,/-8.54Hz，1H)8.31(d,/=7.68Hz,1H)8.44(s,1H)9.25(s,1H)A楊1C1ZHNMR(400MHz,DMSO-《)SppmL70(m,2H)1.91(m,2H)2.50(s，3H)2.84(t，/=7.80Hz,1H)3.Ol(t,/=7.80Hz,2H)3.88(m,1H)3.94(s，3H)4.32(s,3H)7.26(bs，1H)7.46(bs，1H)7.52(m，2H)8.20(m,1H)8.25(m,1H)8.45(s,1H)9.22(s,1H)A44B1C1ZNMR(楊MHz,DMSO-oQ5ppm2.86(t,/-7.68Hz,2H)3.OO(t，/=7.8Hz2H)4.24(s，3H)7.26(bs,1H)7.47(bs,1H)7.70(dq'/=9.08和2.87Hz,1H)8.01(dd，/=9.07和1.61Hz，1H)8.50(s，1H)8.99(d，/=2.80Hz,1H)9.53(s,1H)A47B1C1Z'H腿(400MHz,DMSO-A)Sppm2.81(t,/=7.74Hz,2H)2.97(t,/-7.8Hz，2H)3.84(s，3H)4.28(s，3H)4.44(d，/=5.37Hz，2H)5.05(t,/=5.55Hz,1H)6.94-6.97(m，1H)6.99(m，1H)7.25(bs,1H)7.45(bs,1H)8.07(m，2H)8.39(s，1H)A113B1C1Z'H賺(400MHz,薦0-《)Sppm2.76(br.s.,2H)2.80-2.85(m,2H)2.91(d,凡51Hz，3H)2.95-3.02(m,2H)3.21-3.34(m,1H)3.63(d,/=10.36Hz,1H)3.73-3.82(m,1H)3.96—4.05(m,1H)4.14(s,3H)6.22(br.s.,1H)7.28(br.s.,1H)7,32-7.35(m,1H)7.37(br.s.,1H)7.40-7.45(m,1H)7.93(d,/=2.19Hz'1H)8.38(s,0H)9.15(s，1H)A114B1C1Z!HNMR(400MHz,DMSO-《)Sppm1.73-1.89(m，2H)1.99-2.08(m，2H)2.78-2.86(m，2H)2.82(d,7=4.63Hz，3H)2.99(t，/=7.50Hz,2H)3.03-3.15(邁，2H)3.49-3.57(m,2H)4.17(s,3H)7.09(dd,/=8.54,2.11Hz,IH)7.28(br.s.,IH)7.38(dd，/=9.45,1.04Hz，IH)7.40(br.s.,IH)7.72(d，/=2.llHz，IH)8.38(s,IH)9.07(s，IH)80<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>下表列出了本發(fā)明的某些代表性化合物的分析HPLC/質(zhì)譜數(shù)據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>將0.085g(O.15mraol)的8-(2-三氟甲氧基-苯基氨基)-1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]_4，S-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺溶于10mL的乙醇，加入28mg的對甲苯磺酸(O.15mmol)。該溶液在室溫下攪拌過夜，真空除去溶劑。在硅膠上通過快速色i普法(洗脫液乙酸乙酯/己烷80/20)精制殘留物，得到59mg(90。/。收率)的標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz，DMSO-(U5ppm2.80(ra，2H)2.98(m，2H)3.67(m，2H)4.66(m，2H)7.22(m，1H)7.24(bs,1H)7.39(m，2H)7.43(bs,1H)7.87(m，1H)8.36(s，1H)9.O(s，1H)。根據(jù)上述方法操作，制備下列化合物l-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A51B5C1Z)4麵(400MHz，DMS0-d6)5ppm2.24(s,3H)2.46(br.s.，4H)2.80(t,J-7.62Hz，2H)2.98(t,J-7.62Hz,2H)3'15(br.s.，4H)3.64(q，J=5.49Hz，2H)4.59(t，J-5.79Hz,1H)4.63(t，J-5.37Hz，2H)6.79(dd，J=8.96,2.99Hz，1H)7.19-7.24(m，1H)7.24(br.s.，1H)7.25(d,J-2.93Hz,1H)7.43(s，1H)8.34(s，1H)8.85(s，1H)。實施例188-[5-(4-乙基-哌溱-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A94B1C1Z)將三(二亞千基丙酮)二把，Pd2(dba)3(9.1mg，0.01mmol),2-83二環(huán)己基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)-聯(lián)苯(7.8mg,0.02mrao1)，8-[2-三氟甲氧基-5-溴-苯基氨基]-l-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(200mg，0.41mmol)的THF(4，5mL)溶液填充到用氬氣沖洗的圓底燒瓶中。將該燒瓶抽真空并用氬氣裝填。加入LiN(TMS)2溶液(1M，在THF中，2.7mU和N-乙基哌嚷(O.125mL，0.98mmol)，將反應(yīng)混合物回流3小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。在硅膠上通過快速色譜法(洗脫液DCM/EtOH90/10)精制粗固體，得到46mg(52%收率)的標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz，DMS0_d6)5ppm1.02-1.07(m，3H)2.32-2.64(m，6H)2.77-2.83(m，2H)2.97(t，J=7.80Hz,2H)3.14(bs，4H)4.16(s，3H)6.76(dd，J=9.08,2.99Hz，1H)7.17-7.22(m,1H)7.24(bs，1H)7.31(d，J-2.93Hz，1H)7'43(br.s,1H)8.35(s，1H)8.88(s，1H)。根據(jù)相同方法操作，制備下列化合物表XV<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>Hz,1H)7.ll(m,1H)7.26(bs，1H)7.44(bs,1H)8.35(s,1H)8.77(s,1H)A51B11C1Z!HNMR(400MHz，DMSO-《)Sppm2.23(s,3H)2.42-2.47(m,4H)2.78(t，/=7.80Hz,2H)2.97(t,/=7.68Hz，2H)3.10-3.16(m,4H)3.67(s，3H)5.73(s，2H)6,69(d，/=8.54Hz,2H)6.76(dd,/=9.15，2.93Hz,1H)6.98(d,/=8.54Hz，2H)7.20(dd,/=9.08,1.28Hz,1H)7.25(d，/=2.93Hz,1H)7.28(s,1H)7.47(s,1H)8.33(s,1H)9.Ol(s,1H)實施例198-(5-哌溱-l-基-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A97B1C1Z)向8-[5-(4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-l-曱基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(94mg,0.16mmol)的二鳴烷(3ml)溶液中加入4MHC1的二喁烷(0.89ml,3.42mmol)溶液。該混合液在室溫下攪拌3小時。減壓除去溶劑，用Et20稀釋粗產(chǎn)物。以一定收率得到鹽酸鹽形式的最終化合物。HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm2.80(t,J=7.68Hz，2H)2.97(t，J-7.44Hz，2H)3.19-3.43(m，8H)4.17(s,3H)6.83(dd，J=9.02，3.05Hz，1H)7.25-7.29(m，2H)7.38(d，J=3.05Hz，1H)7.39(bs，1H)8.35(s，1H)8.97(bs,2H)9.02(s，1H)。實施例208-(2-三氟甲氧基-5-(4-曱基-4-氧基-哌嗪-1_基)-苯基氨基)-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A102B1C1Z)向8-(2-三氟甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基氨基)-1-曱基_4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(50mg,0.1mmol)的(1:1)DCM/丙酮(10ml)混合物溶液中加入0.1M3，3-二甲基-雙環(huán)氧乙烷(2ml，0.2mmol)。該混合物在室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑，通過快速色譜法(在甲醇中的DCM/MeOH/7NNH3，9:1:0.2)精制粗產(chǎn)物，得到呈白色固狀的最終化合物(16fflg，30%)。^NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm2.81(t，J=7.68Hz，2H)2.98(t，J=7.68Hz，2H)3.03(d，J=7.68Hz,2H)3.14(s，3H)3.44-3.53(m，6H)4.18(s,3H)6.83(dd，J=9.08，2.99Hz，1H)7.23(d，J=l.34Hz，1H)7.25(bs,1H)7.39(d，J-3.05Hz,1H)7.43(s，1H)8.37(s，1H)8.94(s，1H)。實施例218-(2-三氟甲氧基-5-(4-甲基-1，4-二氧基-哌嗪-l-基)-苯基氨基)-1-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑.并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酰胺(A103B1C1Z)向8-(2-三氟甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基氨基)-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(50rag，0.1mmol)的DCM/丙酮(10ml)(1:1)混合物溶液中加入0.1M3，3-二曱基-雙環(huán)氧乙烷(5ml，0.5mmol)。該混合物在室溫下攪拌1小時。減壓除去87溶劑通過快速色鐠法(在甲醇中的DCM/MeOH/7N冊39:1:0.2)精制粗產(chǎn)物，得到呈白色固狀的最終化合物(21mg，40%)。力NMR(400MHz,DMSO_d6)5ppm4.24(s，3H)7.54(dd,J-2.07，1.46Hz,1H)7.84(dd，J-3.78，3.41Hz，1H)8.44(s，1H)8.94(d，J=2.56Hz,1H)9.29(s，1H)。通過相同方法操作，制備下列化合物l-(2-羥基-乙基)-8-(2-三氟甲氧基-5-(4-甲基-1，4-二氧基-哌嗪-l-基)-苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A103B5C1Z)。H醒(400MHz，DMSO-山)5ppm2.82(t,J=7,62Hz,2H)2.97(t,J=7.56Hz,2H)3.08(t，J=9.57Hz，4H)3.23(s，3H)3.68(q,J-6.38Hz，2H)4.25(td，J=11.67，2.OlHz，2H)4.52-4.76(m，4H)6.53(t，J=5.30Hz,1H)7.25(br,s.，1FI)7.42(br.s.,1H)7.56(dq，J-9.08，1.40Hz,1H)7.78(dd，14，2.80Hz，1H)8.44(s，1H)8.77(d，J=2.80Hz，1H)9.26(s,1H)。實施例228-(5-氨基-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-1-曱基-4，5_二氫-111-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A46B1C1Z)向8-(5-硝基-2-三氟曱氧基-苯基氨基)-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(630mg，1.4mmol)的曱醇(6mL)混懸液中加入氯化銨(240mg，4.3mmol)的水(25mL)溶液和鐵(397mg，7.4mmo1)。該混合物在回流下加熱3小時，直至HPLC證明已無起始原料。除去溶劑，用三氟乙醇稀釋粗產(chǎn)物。除去鐵，濃縮濾液，以一定收率得到成淺褐色固狀的最終化合物。^NMR(400MHz，DMSO-山)5ppra2.80(t,J7.74Hz，2H)2.97(t，J=7.56Hz，2H)4.20(s，3H)5.31(bs，2H)6.34(dd，J=8.78和2.68Hz，1H)7.OO(dq，J-8.79，1.37和1.33Hz，1H)7.07(d,J-2.70Hz，1H)7.23(bs，1H)7.44(bs，1H)8.35(s，1H)8.65(s，1H)。實施例238-{5-[(吡咯烷-2-羰基)-氨基]-2-三氟甲氧基-苯基氨基}-1-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A50B1C1Z)向8-(5-氨基-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(146mg，0，4mmol)的無水二甲基甲酰胺(5mL)混懸液中加入TBTU(190g，0.6mmol)、腦T(81mg，0.6mmol)和DIPEA(O.104ml，0.6mmol)。該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入BOC-L-脯氨酸(129mg，0.6mmol)，將該反應(yīng)再攪拌3小時。用水稀釋反應(yīng)混合物并收集沉淀，用DCM(10mL)稀釋并用TFA(lmL)處理。蒸發(fā)溶劑，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(113mg,44%收率)。代碼M+HRT方法A50B1C1Z517.193.72A82B1C1Z545.213.42實施例24〇樹脂89步驟1.用8-碘-l-曱基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]查唑啉-3-羰基氟化物?；腆w載體上的胺在該情況下，"樹脂"是RinkAmide樹脂,4-(2'，4'-二曱氧基苯基-fmoc-氨基甲基)苯氧基(共聚苯乙烯-l。/。DVB):將8.8g(4.8mmol)的上述樹脂填充到100mL的ArgonautQuest205反應(yīng)管中。除去Fmoc保護基是通過用60mL的20%哌淀的DMF溶液處理5分鐘，然后在室溫下進行第二次處理30分鐘來實現(xiàn)的。用DMF(3x50mL，5分鐘)、甲醇(3x50mL，5分鐘)，最后用二氯甲烷(3x50niL，5分鐘)洗滌該樹脂。向8.8g(4.8mmol)的上述脫保護的樹脂中加入下列預(yù)活化的羧酸氟化物試劑。在50mL的l，4-二"惡烷中，溶解2.78g(7.81mmol，1.6倍當(dāng)量)的8-多典-1-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸酯,2.41g(9.12mmol，1.9倍當(dāng)量)的四甲基氟甲脒六氟礴酸鹽和1.59mL(9.12mmol,1.9倍當(dāng)量)的N，N-二異丙基乙胺。向該溶液中滴加N，N-二曱基乙酰胺，直至用聲處理溶解了所有試劑。將該反應(yīng)系統(tǒng)在室溫下攪拌30分鐘。向該溶液中再加入1.59mL(9.12mmol，l.9倍當(dāng)量)的N，N-二異丙基乙胺，將所有內(nèi)容物都填充到Quest210合成器的樹脂上。在60。C下將該樹脂混合6小時，然后在室溫下再混合12小時。從?；旌衔镏信懦鰳渲?，用1，4-二喁烷(3x50mL，5分鐘)洗滌，用前述方法將酰化過程再重復(fù)一次。在完成第二個酰化循環(huán)后，從?；旌衔镏性俅闻懦鰳渲⒂?，4-二喁烷(3x50mL，5分鐘)，DMF(3x50raL，5分鐘)，最后用DCM(3x50mL，5分鐘)洗滌。樹脂在真空中由DCM干燥。用茚三酮測定法定性測定樹脂，以確定酰化反應(yīng)是否完全。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>4-(2'，4'-二甲氣基苯基-fmoc-氨基甲基)苯氣基(共聚笨乙烯-1%DVB)步驟2.固體載體上的8-碘-1-曱基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酰胺的催化氨基化使用4mLArgonautTrident合成盒，將上述步驟1的200mg(0.11mmol)的樹脂填充到不同的瓶中。用氬氣沖洗各個反應(yīng)瓶，加入精細分離的碳酸鉀(O.15g，1.1mmol)，乙酸鈀[Pd(0Ac)2](2.5mg，0.011mmol，10%)，(土)-BINAP(6.8mg，0.Ollmmol，10%)和相應(yīng)的胺(0.22mmol，2倍當(dāng)量)的脫氣(氬氣)二甲基乙酰胺(2mL)溶液。在60。C下將所得混合物在ArgonautTrident自動實驗室合成(ALS)站上攪拌10小時。TridentALS站的程序設(shè)計為在60"C下連續(xù)機械攪拌，同時摻入氮氣"噴霧，，以使幾乎不溶的碳酸鉀再混懸。在整個16小時的加熱周期中，每小時摻入一次氮氣噴霧，持續(xù)30秒。從合成混合物中排出樹脂，并使用ArgonautTrident外部攪拌熱單元(EATU)合成站，用DMA(3x2mL，5分鐘)洗滌。用上述方法將上個催化氨基化循環(huán)再重復(fù)一次。當(dāng)?shù)诙€氨基化循環(huán)完成時，從合成混合物中排出樹脂，并使用ArgonautTridentEATU合成站，用DMA(lx2mL，5分鐘)，水(1x2mL，5分鐘)，DMF/水(1:1)(3x2mL，5分鐘)，DMF(3x2mL，5分鐘)，甲醇(3x2mL，5分鐘)和DCM(3x2mL，5分鐘)洗滌。步驟3.從固體栽體中分離不同取代的8-氨基-1-甲基-4，5-二氫-1H-吡峻并[4，3-h]會峻啉-3-曱酰胺向每個ArgonautTrident反應(yīng)瓶中加入2mL的下列樹脂分離混合物二氯甲烷(100mL),三氟乙酸(98mL)和水(2mL)。在室溫下，將混懸于分離混合物中的樹脂在ArgonautTridentEATU合成站上振蕩2小時。將包含粗產(chǎn)物的溶液捕獲到不同的瓶中。處理樹脂以進行第二個上述分離混合物循環(huán)，將用二氯曱烷(分別為2mL)洗滌的另外三個樹脂也捕獲到相同的相應(yīng)的瓶中。通過類似操作，合成下列化合物91<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>實施例25G:樹脂步驟1.固體載體上的曱基4-[(3-氨基曱酰-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基)氨基]-3-曱基苯曱酸酯的甲基酯的直接?；瘜einreb酰胺酰化化學(xué)(TetrahedronLett.1977，48，4171)的改進方案用于由固定于固體栽體上的曱基酯化合物直接產(chǎn)生所需的羧酰胺。對于Biotage/PersonalChemistry,在SmithCreator0.5-2mL微波反應(yīng)瓶中填充200mg(l.1mmol)的上述步驟2(催化氨基化)中制備的干樹脂。用氬氣清洗該瓶，并放在一邊。為進行氬氣清洗，在包含2mL干燥DCM的1個瓶中裝入0.045g(O.44mmol,4倍當(dāng)量)的適當(dāng)?shù)陌?，然后裝入225microL的三曱基鋁溶液(2M，在甲苯中)。該瓶在渦旋混合器上攪拌30秒，并在室溫下靜置15分鐘，然后將所有內(nèi)容物填充到包含干燥樹脂的微波反應(yīng)瓶中。將該微波瓶放置在SmithCreator微波系統(tǒng)中，該系統(tǒng)的程序設(shè)計為在IIO匸下照射該瓶10分鐘，并同時冷卻。在加熱和冷卻循環(huán)完成后，用曱醇/水(l:1)使反應(yīng)停止，并用DMF(3x2mL，5分鐘)、甲醇(3x2mL，5分鐘)和DCM(3x2mL，5分鐘)洗滌。步驟2.從固體載體中分離不同取代的8-[(5-氨基甲酰-2-甲基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺化合物向每個反應(yīng)瓶中加入2mL的下列樹脂分離混合物二氯甲烷(100mL)，三氟乙酸(98mL)和水(2mL)。在室溫下，將混懸于分離混合物中的樹脂振蕩2小時。將包含粗產(chǎn)物的溶液捕獲到不同的瓶中。處理樹脂以進行第二個上述分離混合物循環(huán)，將用二氯甲烷(分別為2mL)洗滌的另外三個樹脂也捕獲到相同的相應(yīng)的瓶中。<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>實施例26樹脂步驟1.固體載體上的甲基4-[(3-氨基甲酰-l-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]會唑啉-8-基)氨基]-3-甲基苯甲酸酯的曱基酯的直接乙酰化向4mLArgonautTrident合成盒中裝入上述步驟2(催化氨基化)中制備的200mg(O.11mmol)的干燥樹脂。用氬氣沖洗這些瓶，并加入1mL的干燥THF以使樹脂預(yù)溶脹。向混懸的樹脂中負載1.1mL(l.1mmol，IO倍當(dāng)量)的二(三曱基甲硅烷基)氨基鋰(I.0M,在THF中)，然后負載0.058g的氯化銨(l.1mol，10倍當(dāng)量)。將該盒在室溫下攪拌60分鐘，然后排出盒中的內(nèi)容物，并用DMF(3x2mL，5分鐘)，甲醇(3x2mL，5分4f)和DCM(3x2mL，5分鐘)洗滌。步驟2.從固體載體中分離不同取代的8-[(5-氨基甲酰-2-甲基苯基)氨基]-1-曱基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺化合物向每個ArgonautTrident反應(yīng)瓶中加入2mL的下列樹脂分離混合物二氯甲烷(100mL)，三氟乙酸(98mL)和水(2mL)。在室溫下，將混懸于分離混合物中的樹脂在ArgonautTridentEATU合成站上振蕩2小時。將包含粗產(chǎn)物的溶液捕獲到不同的瓶中。處理樹脂以進行第二個上述分離混合物循環(huán)，將用二氯甲烷(分別為2mL)洗滌的另外三個樹脂也捕獲到相同的相應(yīng)的瓶中。表XVIII代碼M+HRT方法A77B1C1Z378.20.8321A88B1C1Z378.10.7051實施例27C):樹脂步驟1.固體載體上的8-{[5-(羥基甲基)-2-曱基苯基]氨基}-l-甲基-4，5-二氨-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的甲磺酰化在將羥甲基轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂胁煌〈陌被谆那闆r中，使用包含上述步驟2(催化氨基化)中制備的200mg(O.11mmol)樹脂的4mLArgonautTrident合成盒。向各反應(yīng)瓶中加入甲磺酰氯(0.085mL，1.1mmol，10倍當(dāng)量)，和三乙胺(O.11mL，1.1mmol，10倍當(dāng)量)的二氯甲烷(2mL)溶液。在環(huán)境溫度下將所得混合物在ArgonautTrident自動實驗室合成(ALS)站上攪拌2小時。在反應(yīng)循環(huán)完成后，從合成混合物中排出樹脂，并使用ArgonautTridentEATU合成站，用DMF(3x2mL，5分鐘)，甲醇(3x2mL,5分鐘)，DCM(3x2mL,955分鐘)和TMF(3x2mL，5分鐘)洗滌。步驟2.固體載體上的8-{[5-(羥基曱基)-2-甲基苯基]氨基}-l-甲基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺的甲磺酸酯的親核置換向上述步驟l中制備的曱磺酸酯化合物中加入適當(dāng)?shù)陌?O.11mL,1.1mmol，10倍當(dāng)量)的2mL的THF溶液。在60。C下所得混合物在ArgonautTrident自動實驗室合成(ALS)站上攪拌5小時。在反應(yīng)循環(huán)完成后，從合成混合物中排出樹脂，并使用ArgonautTridentEATU合成站，用DMF(3x2mL，5分鐘)，曱醇(3x2mL，5分鐘)，和DCM(3x2mL，5分鐘)洗滌。步驟3.從固體載體中分離不同取代的8-{[5-(氨基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酰胺化合物向每個ArgonautTrident反應(yīng)瓶中加入2mL的下列樹脂分離混合物二氯甲烷(IOOmL)，三氟乙酸(98mL)和水(2raL)。在室溫下，將混懸于分離混合物中的樹脂在ArgonautTridentEATU合成站上振蕩2小時。將包含粗產(chǎn)物的溶液捕獲到不同的瓶中。處理樹脂以進行第二個上述分離混合物循環(huán)，將用二氯甲烷(分別為2mL)洗滌的另外三個樹脂也捕獲到相同的相應(yīng)的瓶中。下面定義的是某些代表性化合物的分析HPLC/質(zhì)譜數(shù)據(jù)表XIX代碼M+HRT方法A91B1C1Z447.53.262A92B1C1Z420.53.302實施例284-氨基-N-(1-曱基-哌啶-4-基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺966向4_氨基-3-(三氟曱氧基)苯甲酸(900mg，4mmol)的二氯甲烷(60ml)混懸液中加入TBTU(l.9g,6mmol)和DIPEA(1.04ml，6mmol)。該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入l-甲基哌啶-4-胺(513mg，4.5mmo1)，將該反應(yīng)再攪拌3小時。用水洗滌該溶液，用無水Na2S0^干燥有機相。通過快速色謙法(DCM/MeOH/冊3aq，9:1:0.5)精制粗產(chǎn)物，得到橙色固狀的標(biāo)題化合物(900mg，71%)。力NMR(400MHz，DMSO-《)5ppm1.55(dq，/-3.90，3.54Hz，2H)1.73(d,/=14.51Hz，2H)1.92-2.03(m，2H)2.19(bs，3H)2.79(d，/-10.73Hz,2H)3.69(m，1H)5.89(bs，1H)6.78(d，/=8.54Hz，1H)7.61(dd，/=1.95Hz，1H)7.64(m，1H)7.93(d，/=7.56Hz，1H)。步驟1.N-(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺在OX:下，向5-溴-2-三氟甲氧基-苯胺(5.12g，20mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入乙酸酐(4.7mL，50mmol)的EtOH(lOmL)溶液。該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑至干燥，用乙醚研磨該固體并過濾，得到5.64g(95。/。收率)的N-(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺。NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm:2.ll(s，3H)7.39(m，2H)實施例295-(4-甲基-哌嗪-l-.基)-2-三氟曱氧基-苯胺三鹽酸鹽8.21(s，1H)9.87(s，1H)。通過相同方法操作，制備下列化合物N-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺力NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.09(s，3H)7.57(dd，J=8.8和2.2Hz，1H)7.63(m，1H)7.90(d，J=8.8Hz，1H)9.80(s，1H);N-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酰胺^NMR(400MHz，DMSO-dJ5ppm2.07(s，3H)3.84(s，3H)7,07(dd，J-8.5和2.2Hz，1H)7.20(d，J-2.2Hz,1H)7.89(d，J-8.5Hz，1H)9.17(s,1H);N-(2-乙?；?4-溴-苯基)-乙酰胺NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.10(s,3H)2.60(s，3H)7.75(dd,J=8.9和2.4Hz，1H)8.04(d,J-2.4Hz，1H)8.ll(d,J-8.9Hz，1H)10.94(s，1H)。步驟2.N-[2-三氟曱氧基-5-(4-曱基-哌噪-l-基)-苯基]-乙酰胺將Pd2(dba)3(155mg，0.17mmol)，2-二環(huán)己基膦-2'-(N，N-二甲基氨基)-聯(lián)苯(133mg，0.34mmo1)，N-(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺(5.05g，17mmol))填充到用氬氣沖洗的圓底燒瓶中。將該燒瓶抽真空并用氬氣裝填。加入LiN(TMS)2溶液(1M，在THF中，37.6mL)和N-甲基哌嚷(2.3mL，20.5mmol)，將反應(yīng)混合物回流3小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。在硅膠上通過快速色譜法(洗脫液DCM/EtOH90/10)精制粗固體，得到4.78g(88%收率)的N-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基]-乙酰胺。力腿(400MHz，DMS0-(U5ppm2.06(s,3H)2.22(s,3H)2.45(m，4H)3.11(m，4H)6.75(dd，J=9.15和3.05Hz，1H)7.17(dd,J=9.15和1.46Hz,1H)7.41(bs，1H)9.54(s，1H)。通過相同方法操作，制備下列化合物N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺^NMR(400MHz，DMS0-d》5ppm2.Ol(s，3H)2.31(s，3H)2.54(m，4H)3.18(m,4H)6.85(bs，1H)6.93(dd,J-8.90和2.68Hz，1H)7.51(d,J-8.90Hz,1H)9.43(s，1H);N-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺HNMR(400MHz，DMSO—d6)5ppm2.01(s，3H)2.26(s，3H)2.52(m，4H)3.12(m,4H)3.80(s，3H)6.42(dd，J-8.66和2.56Hz，1H)6.58(d，J-2.56Hz，1H)7.59(d，J-8.66，1H)8.89(s，1H)。步驟3.5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯胺三鹽酸鹽用HC137%(35mL)處理N-[5-(4-曱基-哌漆-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺(4.75g，15mmol)的EtOH(lOOmL)溶液。在回流下1小時后，濃縮該混合物并用己烷研磨，以一定收率得到5.74g的5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯胺三鹽酸鹽。力纖(楊MHz，DMSO-d6)5ppm2.82(d,J-4.76Hz,3H)3.1(m，4H)3.48(m，4H)6.24(dd，J=8.90和2.93Hz，1H)6.40(d,J=2.93Hz,1H)6.98(dd，J-8.90和1.34Hz,1H)10.31(bs，1H)。通過相同方法操作，制備下列化合物4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯胺三鹽酸鹽力醒(400MHz，DMSO-(U5ppm2.83(d，J=4.02Hz，3H)3.01(m，4H)3.47(m,4H)6.90(m,2H)7.01(m，1H)10.44(bs，1H);2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯胺二鹽酸鹽^NMR(權(quán)MHz，面O-dJ5ppm2.83(bs，3H)3.13(m，4H)3.47(ffl，4H)3.91(s，3H)6.62(dd，J=8,78和2.56Hz，1H)6.80(d,J=2.56Hz,1H)7.27(d，J=8.78Hz，1H)9.77(bs，3H)10.72(bs，1H);1-[2-氨基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酮鹽酸鹽HNMR(400MHz，DMSO-山)5ppm2.53(s,3H)2.82(bs，3H)2.98(m，4H)3.61(m,4H)6.84(d，J-8.54Hz，1H)7.15(dd,J-8.54和2.56Hz，1H)7.27(d，J=2.56Hz，1H)10.40(bs，1H)。實施例3099l-[2-氨基-4-(4-曱基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酮步驟1步驟1.1-[2-羥基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酮在130。C下用N-甲基哌溱(5mL)處理1-(4-氟-2-羥基-苯基)-乙酮(4.5g,29.22mmol)3小時,以一定收率得到1-[2-幾基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酮。NMR(400MHz，DMS0-(U5ppm2.20(s,3H)2.39(m，4H)2.47(s，3H)3.35(m，4H)6.27(d，J=2.6Hz,1H)6.52(dd，J-9.15和2.6Hz,1H)7.66(d，J=9.15Hz，1H)12.73(s,1H)。通過相同方法操作，制備下列化合物5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-硝基-芐腈HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.23(s，3H)2.43(m,4H)3.55(m，4H)7.28(d，J-9.63和2.93Hz，1H)7.56(d，J=2.93Hz，1H)8.18(d，J-9.63Hz，1H)。步驟2.1-[2-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮向1-[2-羥基-4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-乙酮(5.22g，22.2mmol)的DMA(50mL)溶液中加入NaOH(2.67g，66.6mmol)。該混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入ll.lg(66.7mmol)的2-溴-2-甲基丙酰胺，該混合物在室溫下攪拌過夜。加入8.01g(200mmol)的NaOH并將所得混合物在100。C下攪拌2小時，然后加入50mL的水，將該混合物在100。C下攪拌1小時。在冷卻至室溫后，濃縮該混合物，然后用DCM稀釋并用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠上通過快速色鐠法(洗脫液DCM/EtOH95/5)精制粗固體，得到1.51g的標(biāo)題化合物(30%收率)。)HNMR(400MHz，DMS0-d6)5ppm2.22(s，3H)2.37(m，4H)2.42(s,3H)3.23(ra，4H)6.09(d，J=2.56Hz，1H)6.23(dd，J-9.15和2.56Hz,1H)7.08(bs，2H)7.53(d，J-9.15Hz，1H)。100實施例312-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺步驟l.1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4-曱基-哌溱將Pd(OAc)2(85mg，0.38mmol)，2-二環(huán)己基膦-2'-(N，N-二甲基氨基)-聯(lián)苯(225mg，0.57mmol)，K3P04(2.26g，10.68mmol)，4-溴-1-曱氧基-2-硝基-苯(1.77g，7.63mmol)的THF(50mL)溶液填充到用氬氣沖洗的圓底燒瓶中。將該燒瓶抽真空并用氬氣裝填。加入N-甲基哌溱(l.01mL，9.15mmo1)，將反應(yīng)混合物回流72小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。在硅膠上通過快速色語法(洗脫液DCM/EtOH90/10)精制粗固體，得到1.05g(55%收率)的標(biāo)題化合物。力NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm2.22(s，3H)2.45(m，4H)3.09(m，4H)3.83(s，3H)7.22(d，J=9.27Hz，1H)7.26(dd，J-9.27和2.93Hz，1H)7.35(d,J=2.93Hz,1H)。步驟2.2-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯胺在Pd/C10%(150mg)存在下，在35psi下將1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4-甲基-p底溱(1.0g，4.0mmol)的MeOH(lOOmL)溶液氫化2小時。在硅藻土墊上過濾該混合物，濃縮溶液，得到0.8g(90。/。收率)的標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz，DMS0-d6)5ppm2.21(s，3H)2.43(m，4H)2.94(m，4H)3.68.(s，3H)4.55(s，2H)6.09(dd，J=8.66和2.80Hz，1H)6.30(d，J-2.80Hz，1H)6.64(d,J-8.66Hz，1H)。實施例321-[2-氨基-6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酮101步驟l.1-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-6-硝基-苯基]-乙酮。在圓柱狀石英管中裝入l-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙酮(300rag,1.5mmol)和N-曱基-哌嚷(12ml，180mmol)。該反應(yīng)在120。C下加熱40小時。減壓除去溶劑，并將殘留物溶于DCM。用水洗滌該溶液2次，并用無水Na2S04干燥有機相。通過快速色語法(丙酮/MeOH75:25)精制粗產(chǎn)物，得到黃色固狀的所需化合物(272mg，46%收率)。步驟2.1-[2-氨基-6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酮。向l-[2-(4-甲基-哌嚷-l-基)-6-硝基-苯基]-乙酮(270mg,1.02mmol)的環(huán)己烯THF:H20:EtOH(12ml)(1:1:1.5:2.5)的混合物的溶液中加入Pd/C10。/。(328mg)和2滴HC137%。將該混合物在70°C下加熱3小時。從反應(yīng)液中濾出Pd，從濾液中減壓除去溶劑。通過快速色譜法(甲醇中的DCM/MeOH/7NNH39:1:l)精制粗產(chǎn)物，得到橘色油狀的最終化合物(225mg，95%收率)。將其用HC1的二喁烷溶液處理，以得到更易處理/控制的固體。通過相同方法操作，制備下列化合物5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-氨基-芐腈力NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.25(bs，3H)2.95(bs,4H)5.49(s，2H)6.74(d，J-9.02Hz，1H)6.85(d，J-2.80Hz，1H)7.10(dd,J=9.08，2.87Hz，1H)。實施例332-甲基-5-(4-甲基-哌溱-1-基)-苯胺鹽酸鹽步驟1.甲基-4-(4-曱基-3-硝基-苯基)-哌嗪。在圓柱狀石英管中裝入4-氟-1-甲基-2-硝基-苯(20.0g，129mraol)和N-甲基-哌溱(26g，258mmol)。該反應(yīng)在200。C下加熱48小時。減壓除去溶劑，并將殘留物溶于DCM。用水洗滌該溶液2次，并用無水Na2S(^干燥有機相。得到褐色油狀的最終化合物(14.65g，48%收率)。步驟2.2-曱基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺。向1-甲基-4-(4-甲基-3-硝基-苯基)-哌嚷(9.0g,38.29mmol)的乙醇(IOOmL)和環(huán)己烯(7ml)溶液中加入Pd/C10%(1.5g)。將該混合物在80'C下加熱6小時。從反應(yīng)液中濾出Pd,從濾液中減壓除去溶劑。用DCM稀釋粗產(chǎn)物并用HC1的二"惡烷溶液處理；收集沉淀并用乙醚洗滌，以一定收率得到褐色油狀的最終化合物。!HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm2.10(s，3H)2.82(s,3H)2.91-3.01(m,2H)3.06-3.21(m，2H)3.49(d，J=14.02Hz，2H)3.66(d，J-12.44Hz，2H)6.57(bs，1H)6.63(bs,1H)7.01(d，J=7.68Hz，1H)10.21(bs,1H)。實施例34N-(5-溴-2-三氟曱氧基-苯基)-胍NHBr-^_、Br向5-溴-2-三氟甲氧基-苯胺(5.0g，19.5mmol)的EtOH(15mL)混懸液中加入溶于5mL的EtOH和1mLH20的氰胺(l.64g,39mmol),攪拌下將稀釋在10mLEtOH中的HC137%(3.25mL)滴入該混合物中。該混合物回流72小時。將該混合物冷卻至到室溫，濃縮，然后用水稀釋；加入NaOHlN至堿性pH，用乙酸乙酯萃取幾次，用石克酸鈉干燥并濃縮，得到5.2g的標(biāo)題化合物(89%收率)。力NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm5.40(s,4H)6.98(dd,J-8.72，2.38Hz，1H)7.05(d，J=I.83Hz，1H)7.ll(m，1H)。實施例35N-[5_(4_甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-胍步驟1.5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯胺將三(二亞節(jié)基丙酮)二4巴，Pd2(dba)3(l.1g，1.2mmol)，2-二環(huán)己基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)-聯(lián)苯(O.94g，2.4mmo1)，5-溴-2-三氟曱氧基-苯胺(30.7g，120mmol)的THF(50mL)溶液填充到用氬氣沖洗的圓底燒瓶中。將該燒瓶抽真空并用氬氣裝填。加入LiN(TMS)2溶液(1M，在THF中，288邁L)和N-曱基哌"秦(26.7mL，194mmol),將反應(yīng)液回流1小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過硅藻土墊過濾。濃縮有機相，殘留物溶于DCM(200ml)并用水洗滌(lxl00ml)。用無水Na2S04千燥有機相，真空蒸發(fā)溶劑，在硅膠上通過快速色i普法(洗脫液DCM/Et0H90/10)精制粗固體，得到淺褐色粉末狀的21.1g的5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯胺(64%收率)。'H纖(400MHz，DMS0-d6)5ppm2.23(s,3H)2.42-2.47(m，4H)3.02-3.08(m，4H)5.10(s，2H)6.16(dd，J=8.90，2.93Hz，1H)6.33(d，J-2.93Hz，1H)6.90(dd，J=8.90，1.46Hz，1H)。通過相同方法操作，制備下列化合物N-[2-氨基-4-(4-曱基-哌嗪-l-基)-苯基]-乙酰胺^NMR(400MHz，DMS0-d》5ppm2.03(s，3H)2.23(s，3H)2.42-2.47(m，4H)3.02-3.08(m，4H)5.10(s,2H)6.70(dd，J=8.72,2.74Hz,1H)7.22(d，J-9.02Hz,1H)7.34(d，J=2.80Hz,1H);5-((S)-2-節(jié)氧基甲基-4-甲基-哌嗓-l-基)-2-三氟甲氧基-苯胺NMR,MHz，歸O-(U5ppm2.87(s，3H)4.46-4.50(m，1H)4.52-4.56(m,1H)6.21(dd，J-9.02，2.93Hz，1H)6.37(d，J-3.05Hz，1H)6.93-6.97(m，1H)7.22-7.38(m,5H)10.19(br,s.，1H);1045-((R)-2-芐氧基曱基-4-甲基-哌嗪-l-基)_2-三氟甲氧基-苯胺。步驟2.N-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-胍向5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟曱氧基-苯胺(275mg,1mmol)的HC16N(1mL)溶液中加入氰胺(336mg,8.0mmol),反應(yīng)液在60'C下攪拌1小時。將該混合物冷卻至室溫，用水(3mL)稀釋，用DCM(IOmL)萃取。加入NaOH2N至pHMl。用Et20(3x10mL)萃取水相，用硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物在乙醚中結(jié)晶，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(240mg，76%收率)。!HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm2.21(s，3H)2.39-2.45(m，4H)3.05—3.ll(m,4H)6'40(br.s.,1H)6.45(dd，J=8.90,3.05Hz，1H)6.99(dd，J=8.96，1.16Hz，1H)。實施例36l-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌溱-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸乙酯(A51B5C2Z)向2.66g(8.34mmol)的6-[(二曱基氨基)亞甲基]-7-氧代-1-(2-羥基-乙基)-4，5，6，7-四氫-lH-吲唑-3-甲酸乙酯的15mLDMF溶液中加入2.64g(8.34mmol)的N-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基]-胍。該混合物在110。C下攪拌4小時。在冷卻后，將該混合物倒入水(100mL)中并攪拌30分鐘。過濾沉淀，用水洗滌并干燥，得到2.86g的標(biāo)題化合物(619/。)。醒(4Q1MHz，薦0-cU5ppm1.31(t，J-7.07Hz，3H)2.23(s，1053H)2.43-2.48(m，4H)2.83(t，68Hz，2H)2.94-3，00(m，2H)3.12-3,18(m，4H)3.55-3.64(m，2H)4.29(q，J-7.15Hz,2H)4.59(t，J=5.67Hz，1H)4.65(t,J=5.37Hz，2H)6.80(dd，J=9.15，3.05Hz，1H)7.21(s，1H)7.21-7.24(m，1H)8.36(s，1H)8.90(s，1H)。實施例371-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸鉀(A51B5C3Z)o、HO0K將1-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸乙酯(1.7g，3.03mmol)混懸于乙醇96%(50mL)中，在室溫下用1.5M氫氧化鉀的乙醇(8mL，12mmol)溶液處理過夜。過濾收集沉淀，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(1.54g,89%收率)。力NMR(400MHz，DMS0-d6)Pppm2.22(s，3H)2.42-2.48(m，4H)2.72(t，J=7.74Hz,2H)2.93(t,J=7.62Hz,2H)3.12-3.17(m,4H)3.57-3.63(m，2H)4.53-4.59(m，3H)6.76(dd,J-9.15，3.05Hz,1H)7.20(dd，J-9.02，1.34Hz，1H)7.32(d，J-2.93Hz,1H)8.26(s,1H)8.65(s，1H)。實施例38l-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]_4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A51B5C1Z)F3F:用N-乙基-N'，N'-二異丙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(1.03g,5.38mraol)和1H-1，2，3-苯并三唑-l-酸銨(0.819g，5.38mmol)處理1-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-曱基-哌"秦-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酸鉀(1.54g,2.69mmol)的無水DMA(40mL)混懸液。反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜。用水稀釋該反應(yīng)液，通過過濾收集所得到的沉淀，得到標(biāo)題化合物(1.32g，88%收率)。!HNMR(400MHz,DMS0-d6)5ppm2.24(s，3H)2.46(br.s.，4H)2.80("J=7.62Hz，2H)2.98(t，J=7.62Hz，2H)3.15(br.s.，4H)3.64(q,J=5.49Hz，2H)4.59(t，J-5.79Hz，1H)4.63(t，J=5.37Hz，2H)6.79(dd，J=8.96，2.99Hz，1H)7.19-7.24(m,1H)7.24(br.s.，1H)7.25(d，J-2.93Hz，1H)7.43(s，1H)8.34(s，1H)8.85(s，1H)。實施例398-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]奮唑啉-3-甲酰胺(A51B8C1Z)將三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀，Pd2(dba)3(2.3g，2.5mmol)，2-二環(huán)己基膦-2'-(N，N-二甲基氨基)-聯(lián)苯(950mg,2.4mmol)，8-[5-溴-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(14.8g，31.54mmol)的THF(160mL)溶液填充到用氬氣沖洗的圓底燒瓶中。將該燒瓶抽真空并用氬氣裝填。加入LiN(TMS)2溶液(1M，在THF中，630mL)和N-甲基哌溱(69mL，50.64mmol)，將反應(yīng)混合物回流1小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過硅藻土墊過濾。濃縮有機相。在硅膠上通過快速色譜法(洗脫液DCM/MeOH95/5)精制粗固體，得到9.2g(60%收率)的標(biāo)題化合物。107^固R(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.22(s，3H)2.45-2.48(m，4H)2.84(t，J=7.62Hz，2H)3.OO(t，J-7.50Hz，2H)3.16-3.20(m,4H)6.71(br.s.，1H)7.19(dd,J-9.02，1.34Hz，1H)7.32(br.s.，1H)7.49(br.s.，1H)8.34(br.s.，1H)8.36(s，1H)。實施例401-(2-氯-乙基)-8-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A51B9C1Z)將8-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]壹唑啉-3-甲酰胺(488mg，1.Qmmol)和CS2C03(490mg，1.5mmol)的混懸液混懸于DMF(1mL)中并在室溫下用1-溴-2-氯-乙烷(O.1mL，1.2mmol)處理。2小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中并過濾，用水洗滌并干燥，得到呈白色固狀的標(biāo)題化合物(529mg,96%收率)。^NMR(400MHz，DMSO-(U5ppm2.22(s，3H)2.42-2.48(m，4H)2.81(t，J=7.68Hz，2H)2.99(t，J=7.80Hz，2H)3.12-3.18(m，4H)3.84(t，J-5.91Hz，2H)4.87(t，J=5.91Hz,2H)6.81(dd，J=9.08，2.99Hz，1H)7.19(d,J=2.93Hz，1H)7.21-7.26(m，1H)7.29-7.33(m，1H)7.46(s，1H)8.36(s，1H)8.92(s,1H)。通過相同方法操作，制備下列化合物表xx代碼腿數(shù)據(jù)A51B14C1Z'HNMR(400MHz,DMSO-cQSppm1.65-1.74(m,2H)1.92(t，/=6.95Hz,2H)1.99(s,6H)2.22(s，3H)2.42-2.46(m,4H)2.77-2.84(m，2H)2.94-3.01(m,2H)3.12-3.18(m,4H)4.54(t,/=7.26Hz,2H)6.80(dd,7=9.08,2.99Hz,1H)7.20-7.23(m，2H)7.24(br.s.,1H)7.40(s,1H)8.36(s,1H)8.85(s，1H)A51B15C1Z'H腿(400MHz,DMSO-cOSppm2.23(s,3H)2.43-2.47(m,4H)2.77-2.83(m，2H)2.95-3.01(m，2H)3.06(s，3H)3.13-3.17(m,4H)3.54(t，/=5.43Hz,2H)4.72(t，/=5.43Hz,2H)6.81(dd,/=9.02，2.93Hz，1H)7.20(d，/=3.29Hz，1H)7.23(d，/=1.10Hz,1H)7.26(br.s.,1H)7.40(s,1H)8.35(s,1H)8.91(s,1H)A49B11C1ZNMR(400MHz,DMSO-《)Sppm2.78-2.85(m,2H)2.96-3.03(ra，2H)3.67(s,3H)5.80(s,2H)6.70-6.75(m,2H)6.99-7.06(ra，2H)7.30(s,1H)7.36(s,2H)7.48(s,1H)8.14(s，1H)8.41(s，1H)9.33(s,1H)A45B5C1Z'HNMR(400MHz,DMSO-《)Sppm2.79(m,2H)2.98(m,2H)3.64(m,1H)3.80(m,1H)4.74(m,1H)4.90(m，1H)7.22(m,1H)7.25(bs,1H)7.39(m,2H)7.42(bs，1H)7.87(m,1H)8.38(s，1H)9.03(s,1H)A51B5C1Z'HNMR(400MHz,DMSO—弍)Sppm2,24(s，3H)2.46(br.s,,4H)2.80(t，/=7.62Hz，2H)2.98(t,/=7.62Hz,2H)3.15(br.s.，4H)3.64(q,/=5.49Hz,2H)4.59(t，/=5.79Hz，1H)4.63(t,/=5.37Hz，2H)6.79(dd,/=8.96,2,99Hz,1H)7,19-7.24(m，1H)7.24(br.s.，1H)7.25(d,/=2.93Hz，1H)7.43(s,1H)8.34(s,1H)8.85(s,1H)實施例418-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-1-乙烯基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A51B10C1Z)將1-(2-氯-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(350mg，0.63mmol)和DBU(3.5mL)的混合物加熱至80t:i小時。在冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水中并過濾。在硅膠上通過快速色語法(洗脫液DCM/Me0H95/5)精制粗固體，得到234mg(71%收率)的標(biāo)題化合物。力NMR(400MHz，DMS0-《)5ppm2.22(s，3H)2.39-2.47(m，4H)2.83(t，/=7.80Hz，2H)3.01(t，/=7.74Hz,2H)3.12—3.20(m，4H)4.90(d，/-8.7Hz,1H)5.89(d,/=15.4Hz，1H)6.81(dd，/=9.15，2.93Hz，1H)7.18—7.32(m，2H)7.43(s，1H)7.66(s，1H)8.33(dd,/=15.4，8,7Hz，1H)8.39(s，1H)9.05(s,1H)。實施例421-(3-氨基-丙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺鹽酸鹽(A51B13C1Z)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>將8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4,3-h]唾唑啉-3-甲酰胺(100mg，0.2mmol)和Cs2C03(97.5mg，0.3mmol)的混懸液混懸于DMF(O.5mL)中，在室溫下用(3-溴-丙基)-氨基曱酸叔丁酯(71mg，0.3mmol)處理。2小時后，將反應(yīng)混合物倒入水中并過濾，用水洗滌并干燥。將殘留物混懸于二噁烷(lmL)中并用HC14N的二喁烷(O.1mL)溶液處理1小時。過濾沉淀并干燥，得到呈白色固狀的標(biāo)題化合物(52mg，45%收率)。'HNMR(400MHz,DMS0-cQ5ppm1.89-2.01(m,2H)2.63—2.72(m，2H)2.79-2.86(m，2H)2.84(d，/-4.63Hz,3H)2.96-3.04(m，2H)3,07-3.24(m，4H)3.38-3，42(m，2H)3.84(d，/=11.83Hz，2H)4.71(t，/=6.46Hz，2H)6.89(dd，/=9.21，2.99Hz，1H)7.30(dd，/=8.96，1.16Hz，1H)7.33-7.37(m，2H)7.46(br.s.，1H)7.92(br.s.，3H)8.38(s，1H)9.09(s，1H)。通過相同方法操作，制備下列化合物1-(3-氨基-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺鹽酸鹽(A51B12C1Z)HNMR(400MHz,DMS0-《)Sppm2.80-2.84(m，2H)2.86(d，/—.76Hz，3H)2.97-3.03(m,2H)3.06-3.28(m，4H)3.81(d，/=0.61Hz，2H)4,90-4.96(m，2H)6.87(dd，/=9.08,2.99Hz，2H)7.28-7.33(m，2H)7.38(br.s.，2H)7.41(d，/=2.68Hz，1H)7.75(br.s.，1H)8.19(br.s.，3H)8.38(s，1H)9.17(s，1H)。5-(l-甲基-哌啶-4-基)實施例43三氟曱氧基-苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>步驟1.5-(l-甲基-l，2，3，6-四氫-哌啶-4-基)-2-三氟曱氧基-苯胺將5-溴-2-三氟甲氧基-苯胺(O.43g,1.68mmo1)，碳酸銫(1.65g，5.06mmo1)，與干燥DMF(20mL)中的二氯甲烷(1:1)(0.08g，0.1mmol)絡(luò)合的二氯1，l'-二(二苯基膦)二茂鐵鈀(ii)填充到用氬氣沖洗的圓底燒瓶中。將該燒瓶抽真空并用氬氣裝填。向該混懸液中加入l-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氫-哌啶(0.45g,2.01mfflol)的干燥DMF(10mL)溶液，將反應(yīng)混合物在80X:下加熱3小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋并用DCM(2x50mL)萃取，用1NHC1溶液(50mL)萃取合并的有機相。加入碳酸氫鈉使水層堿性化，并用EtOAc(2x50mL)萃取。用無水Na2S04干燥合并的有機相，減壓除去溶劑，在硅膠上通過快速色譜法(洗脫液DCM/MeOH90/10)精制粗固體，得到呈淺褐色固狀的中間體(O.3g，65%收率)。H腿(400MHz，畫0-flO5ppm2.29(s,3H)2.38-2.44(m，2H)2.58(t，/-5.55Hz，2H)3.02(d，/=2.32Hz，2H)5.29(s,2H)6.03(t，/=3.48Hz，1H)6.64(dd,/-8.54，2.19Hz，1H)6.86(d,/-2.32Hz，1H)7.03(dd,/=8.54，1.34Hz，1H)。步驟2.5-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-三氟甲氧基-苯胺在40psi下將5-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-哌啶-4-基)-2-三氟甲氧基-苯胺(O.3g，l.lOmmol)，10°/。Pd/C催化劑(100mg)的EtOH(20mL)混懸液氬化6小時，進入Parr裝置。在硅藻土墊上過濾該混合物，真空除去溶劑，在硅膠上通過快速色譜法(洗脫液DCM/MeOH/NH395/05/005)精制粗殘留物，得到呈淺褐色固狀的標(biāo)題化合物(O.17g，56%收率)。力腿(400MHz，廳O-cO5ppm1.56(qd，7=12.32，3.54Hz,2H)1.68(d，/-11.80Hz，2H)1.93(t,/=11.20Hz，2H)2.18(s，3H)2.30(U，/-12.00，3.66Hz，1H)2.84(d，34Hz，2H)5.22(s，2H)6.43(dd,/-8.41，2.07Hz，1H)6.67(d,/-2.19Hz,1H)6.98(dq，/=8.37，1.50Hz，1H)。實施例445-((R)-2-芐氧基曱基-4_甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>步驟1.(R)-3-芐氧基曱基-l-甲基-哌嗪-2,5-二酮向肌氨酸甲酯鹽酸鹽(2.8g，18.6minol)的千燥DMF(43mL)溶液中加入DIPEA(3ml，16.9mmo1)，該混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后加入THF(160mL)，EDDQ鹽酸鹽(3.2g，16.9mmol)和BOC-D-絲氨酸(5.0g，16.9腿o1),將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2小時。減壓除去溶劑，將殘留物溶解于AcOEt。用水、INHC1和NaHC03飽和溶液洗滌該溶液，并用無水Na2S04干燥有機相。濃縮該溶液得到5g(75。/。收率)的無色油，將其在DCM(325mL)中稀釋。加入TFA(325mL)并將該混合物在室溫下攪拌2小時。減壓除去溶劑并將殘留物溶于MeOH(400mL)。加入TEA(21.5mL，149mmol)，將該溶液在^氣氛下回流2小時。減壓除去溶劑并將殘留物溶于DCM。用水將該溶液洗滌2次，并用無水Na2S04干燥有機相。減壓除去溶劑并用Et20稀釋粗產(chǎn)物，傾析，得到呈白色固狀的最終化合物(1.93g，63%收率)。力NMR(400MHz,DMS0-《)5ppm2.83(s，3H)3.56(dd，/=9.63，2.80Hz，1H)3.77-3.83(m，2H)3.87-3.92(m，1H)3.95(q，7=2.68Hz，1H)4.45-4.53(m,2H)7.25-7.31(m，3H)7.33-7.38(m,2H)8.23(br.s.，1H)。通過相同方法操作，但使用BOC-L-絲氨酸，制備下列化合物(S)-3-千氧基曱基-l-甲基-哌嗪-2，5-二酮。步驟2.(S)-3-節(jié)氧基甲基-l-甲基-哌嗪在30分鐘里向(R)-3-爺氧基甲基-l-甲基-哌溱-2，5-二酮(1.93g，7.78mmol)的THF(30mL)溶液中滴加LiAlH41M的THF(15mL，15.5mmol)溶液，將該溶液在&氣氛下回流3小時。將反應(yīng)液冷卻至(TC并用水(100mL)稀釋。然后加入4mL的15。/。NaOH水溶液。在l小時后，加入100mL的水，將該反應(yīng)液攪拌過夜。濾出白色沉淀并用DCM洗滌。減壓除去溶劑并用Et20稀釋殘留物，傾析。通過快速色鐠法(在甲醇中的DCM/MeOH/7NNH3，90:9:l)精制粗產(chǎn)物，得到呈黃色油狀的所需化合物(1.43g，83.5%收率)。力NMR(400MHz，DMSO-^)Sppml.61(t,7=10.12Hz，1H)1.85(td，/-10.82，3.23Hz，1H)2.13(s，3H)2.57-2.67(m，4H)2.83-2.89(m，1H)3.29-3.34(m，2H)4.47(s,2H)7.23-7.40(m，5H)。通過相同方法操作，制備下列化合物(R)-3-節(jié)氧基甲基-l-甲基-哌溱。實施例458-[5-((S)-2-羥基甲基-4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A117B1C1Z)在N2氣氛和-78'C下向8-[5-((S)-2-芐氧基甲基-4-曱基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-1-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]壹唑啉-3-曱酰胺(53mg，0.08mmol)的DCM(1.7mL)溶液中滴加1MBCh的DCM(O.17mL)溶液。在滴加完成后，將該溶液在0'C下攪拌30分鐘，并在室溫下過夜。然后加入2mL的MeOH。減壓除去溶劑，并用Et20稀釋殘留物，傾析，以一定收率得到呈褐色固狀的所需化合物(46mg)。'HNMR(400MHz，DMSO-cQSppm2.79-2.84(m,2H)2.87(s，3H)2,95-3.02(m，2H)4.17(s，3H)6.82(dd，/-9.15,2.93Hz,1H)7.25-7.29(m，1H)7.32(d，/-3.05Hz,1H)8.36(s，1H)9.OO(s，1H)。通過相同方法操作，制備下列化合物8-[5-((R)-2-羥基曱基-4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A115B1C1Z)。實施例46l-(2-羥基-乙基)-8-[2-三氟甲氧基-5-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-l-基)-苯基氨基]-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A102B5C1Z)向400mg(0.751mmol)的1-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌溱-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酰胺的溶液中加入17.4mg(l.lmmol)的3-氯過苯甲酸，將該混合物在室溫下攪拌。45分鐘后，加入NaHC03的水溶液并除去有機相。通過燒結(jié)玻璃過濾器過濾水溶液，用(20mL)水洗滌固體，最后通過快速色語法(洗脫液DCM/MeOH/NH380/20/02)精制，得到170mg(4緣率)呈淺褐色固狀的標(biāo)題化合物。力腿(400MHz，DMS0-cO5ppm2.79(t，/=7.68Hz，2H)2,97(t，/=7.68Hz,2H)3.34(t，/=11.50Hz，2H)3.50(s，3H)3.65(t，y^5.42Hz,2H)3.69(t，/-11.70Hz，2H)3.71-3.75(m，2H)3.77(t，c-oc-o/=10.30Hz,2H)4.63(t，/-5.42Hz，2H)6.88(dd，/=9.08,2.99Hz，1H)7.24(br.s.，1H)7.28(dq，/-9.02，1.10Hz，1H)7.36(d，/=2.93Hz,1H)7.39(m，1H)8.34(s，1H)8.95(s，1H)。權(quán)利要求1.式(I)的化合物，及其異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、絡(luò)合物、代謝產(chǎn)物、前藥、載體、N-氧化物和藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是鄰位取代的-芳基氨基；R2是氫或選自直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C2-C6烯基、直鏈或支鏈C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和雜環(huán)基的任選取代的基團；R3是CO-OR′或CO-NR′R″，其中R′和R″各自獨立地是氫或選自直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和雜環(huán)基的任選取代的基團，或者R′和R″與和它們所連接的氮原子一起可以形成任選包含一個選自N、O或S的其他雜原子的任選取代的雜環(huán)基、條件是排除1-甲基-8-(2-甲氧基-苯基氨基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯和1-甲基-8-(2-甲氧基苯基氨基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺。2.如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物，其中R3是C0-0H或C0-NR'R〃，其中R'和R〃如權(quán)利要求1定義。3.如權(quán)利要求1或2定義的式(I)的化合物，其中Rl是下式的鄰位取代的-芳基氨基其中R'4、R'、和R"'4獨立地選自卣素、硝基、氰基、C廣"烷基、多氟烷基、多氟烷氧基、烯基、炔基、羥基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、c3-"環(huán)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)氧基、亞甲二氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)基羰氧基、亞烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、雜環(huán)基氨基、甲?；被?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環(huán)基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羥基氨基羰基、烷氧基亞胺基、烷基磺?；被?、芳基磺?；被?、雜環(huán)基磺酰基氨基、甲?；?、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；⒎蓟被酋；㈦s環(huán)基氨基磺?；?、芳硫基、烷硫基、膦酸基和烷基膦酸基。4.如權(quán)利要求1-3定義的式(I)的化合物，其中Rl是下式的鄰位取代的-芳基氨基其中R、和R'、如權(quán)利要求3定義并且R2是任選取代的直鏈或支鏈d-C6烷基或C廣C6烯基。5.如權(quán)利要求1-4定義的式(I)的化合物，其中R3是C0-NR'R〃，其中R'和R"如權(quán)利要求1定義。6.—種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其選自1-甲基-8-(2-甲基苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A4B1C1Z);l-甲基-8-(2-甲基氨基-苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A27B1C1Z);8-(2-乙?；?苯基氨基)-1-(2-氟-乙基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h〗會唑啉-3-曱酰胺(A2B2C1Z);8-[2-乙?；?5-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基氨基]-1-甲基-4，5-二氬-lH-吡喳并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A39B1C1Z);8-[2-乙?；?5-(4-甲基-哌*-1-基)-苯基氨基]-1-(2-氟-乙基)-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A39B2C1Z);1-甲基-8-(2-三氟甲氧基-苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-曱酰胺(A45B1C1Z);l-甲基-8-[5-(4-甲基-哌溱-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A51B1C1Z);1-甲基-8-[5-(4-甲基-哌噪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(A51B1C2Z);1-甲基-8-[2-甲氧基-5-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基氨基]-l-曱基-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-曱酰胺(A85B1C1Z);8-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-1-(2-氟-乙基H,5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酰胺(A51B2C1Z);1-甲基-8-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟曱氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A48B1C1Z);1-甲基-8-(2-三氟甲氧基-5-哌嗪-l-基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A97B1C1Z);1-曱基-8-[2-曱基-5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]壹唑啉-3-甲酰胺(A98B1C1Z);1-甲基-8-[5-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-2-三氟甲氧基苯基氨基]-4，5-二氫-lH-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A99B1C1Z);1-甲基-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]壹唑啉-3-甲酸甲酰胺(A51B1C4Z);1-甲基-8-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸甲酰胺(A85B1C4Z);1-甲基-8-[2-曱基-5-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A87B1C1Z);l-甲基-8-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酰胺(A86B1C1Z);l-甲基-8-(2_三氟甲氧基-5-[(l-甲基-哌啶-4-羰基)-氨基]-苯基氨基}-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A82B1C1Z);1-曱基-8-(2-三氟甲氧基-苯基氨基)-4,5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]奮唑啉-3-甲酸乙酯(A45B1C2Z);8-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-l-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸鉀(A51B1C3Z);8-(2-三氟甲氧基-苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸鉀(A45B8C3Z);l-(2-羥基-乙基)-8-(2-三氟甲氧基-苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A45B5C1Z);1-乙基-8-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4,5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h〗會唑啉-3-曱酰胺(A51B7C1Z);1-甲基-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸(2，2,2-三氟-乙基)-酰胺(A51B1C7Z);l-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酰胺(A51B5C1Z);8-[5-(4-甲基-哌漆-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-l-乙烯基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A51B10C1Z);1-(2-氯-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]壹唑啉-3-甲酰胺(A51B9C1Z);8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A51B8C1Z);l-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-曱酸鉀(A51B5C3Z);1-(2-羥基-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(A51B5C2Z);l-甲基+[5-(1-甲基-1,2，3，6-四氬-哌啶-4-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A113B1C1Z);1-甲基-8-[5-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]喻唑啉-3-甲酰胺(A114B1C1Z);8-(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(A49BlClZ)，和8-(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-4，5-二氬-lH-吡唑并[4，3-h]會唑啉-3-甲酰胺(A49B8C1Z)。7.制備如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物的方法，其包括步驟l)在乙酸存在下將式(II)的化合物工OOEtEtcTYY與式(III)的肼衍生物反應(yīng)R2-NHNH2(III)其中R2如權(quán)利要求1定義，得到式(IV)的化合物:pOOEt、(IV)O、R2其中R2如上定義；任選用式(V)的化合物將其中R2是氫的式(IV)的化合物烷基化R2-Y(V)其中Y是適當(dāng)?shù)碾x去基團，例如甲磺?；⒓妆交酋；Ⅺu素，并且R2如上定義但不是氫，得到式(IV)的化合物，其中R2如上定義但不是氫；步驟2)將式(IV)的化合物與二甲基甲酰胺-二叔丁基乙縮醛或二甲基甲酰胺-二異丙基乙縮醛反應(yīng)，得到式(VI)的化合物其中R2如上定義；和步驟3)按照備選的步驟(步驟3a)或(步驟3b)的任一個將式(VI)的化合物步驟3a)與胍反應(yīng)，得到式(VII)的化合物，其中R2如上定義；將所得到的式(VII)的化合物的氨基轉(zhuǎn)化為碘，然后將所得到的式(VIII:的碘-衍生物與其中Rl如權(quán)利要求1定義的式R1-H(IX)的鄰位取代的-芳胺反應(yīng)，得到式(I)的化合物(i)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Rl和R2如上定義，和任選將其轉(zhuǎn)化為式(I)的其他衍生物和/或其藥學(xué)可接受的鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備式(I)的化合物的方法，其特征在于根據(jù)下述方法制備式(I)的化合物，該方法包括步驟4)通過酸或堿水解將如權(quán)利要求7定義的式(vin)的化合物的乙氧基羰基轉(zhuǎn)化為式(XIII)的化合物或相應(yīng)的鹽；用其中R'和R〃其中Rl和R2如上定義；步驟3b)與式(X)的胍衍生物反應(yīng):Rl-C(=NH)NH2其中R1如上定義，得到式(I)的化合物如權(quán)利要求1定義的式R'R〃-NH(XI)的胺，通過在堿性條件下并在適當(dāng)?shù)目s合劑的存在下反應(yīng)，將所得到的式(XIII)的化合物或相應(yīng)的鹽轉(zhuǎn)化為式(XIV)的化合物；將式(XIV)的化合物與其中Rl如權(quán)利要求1定義的式Rl-H(IX)的鄰位取代的-芳胺反應(yīng)，得到式(I)的化合物(V川)(xm)一R'(I)其中R1，R2,R'和R〃如上定義，和任選將其轉(zhuǎn)化為式(I)的其他衍生物和/或其藥學(xué)可接受的鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的制備式(I)的化合物的方法，其特征在于通過下列一個或多個反應(yīng)將式(I)的化合物任選轉(zhuǎn)化為式(I)的另一種化合物a)通過用氫氧化銨處理，將其中R3是乙氧基羰基的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R3是氨基羰基的式(I)的化合物(i)(i)b)通過用其中R'和R〃如權(quán)利要求1定義的式R'R〃-NH(XI)的胺處理，將其中R3是乙氧基羰基的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R3是基團CO-NR'R"的式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)(I)c)通過酸或堿水解將其中R3是乙氧基羰基的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R3是基團C0-0H的式(I)的化合物或相應(yīng)的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)(0d)通過在堿性條件和在適當(dāng)縮合劑存在下與其中R'和R〃如上定義的式R'R〃-NH(XI)的胺反應(yīng)，將其中R3是C0-0H的式(I)的化合物或相應(yīng)的鹽轉(zhuǎn)化為其中R3是基團C0-NR'R〃的式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)(I)e)在酸性條件下，將其中R2是三苯曱基的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R2是氫的式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)f)通過與其中R2如上定義但不是氫的式R2-0H(XII)的醇反應(yīng)，將其中R2是氫的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R2如權(quán)利要求1定義但不是氫的式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(I)(I)g)通過與其中R2如上定義但不是氫并且X是囟素的式R2-X(XV)的化合物反應(yīng)，將其中R2是氫的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R2如權(quán)利要求1定義但不是氫的式(I)的化合物(i)(1)h)將其中R2是卣代乙基的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中！^是乙烯基的式(I)的化合物i)通過用其中R'和R〃如權(quán)利要求1定義的式R'R〃-NH(XI)的胺處理，將其中R1是下式的鄰位取代的-芳基氨基的(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R'4，或R〃,或R〃、是溴，轉(zhuǎn)化為其中R'"或R'、或R〃、是基團-NR'R〃的式(I)的化合物。10.兩種或多種式(I)的化合物，及其異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、絡(luò)合物、代謝產(chǎn)物、前藥、栽體、N-氧化物和藥學(xué)可接受的鹽的庫,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)其中Rl是鄰位取代的-芳基氨基；R2是氫或選自直鏈或支鏈C「Ce烷基、直鏈或支鏈C廣a烯基、直鏈或支鏈C廣C6炔基、C「C6環(huán)烷基和雜環(huán)基的任選取代的基團；R3是C0-0R'或CO-NR'R〃，其中R'和R〃各自獨立地是氫或選自直鏈或支鏈d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和雜環(huán)基的任選取代的基團，或者R'和R〃與和它們所連接的氮原子一起可以形成任選包含一個選自N、0或S的其他雜原子的任選取代的雜環(huán)基、條件是排除1-曱基-8-(2-甲氧基-苯基氨基)-4，5-二氫-lH-吡唑并[4，3-h〗喹唑啉-3-曱酸乙酯和1-甲基-8-(2-曱氧基苯基氨基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]壹唑啉-3-甲酰胺。11.一種治療由蛋白激酶活性失調(diào)導(dǎo)致和/或與之有關(guān)的疾病的方法，包括給有此需要的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求l定義的式(I)的化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，用于治療由PLK-1、Aurora-2或Cdk2/細胞周期蛋白A活性失調(diào)導(dǎo)致和/或與之有關(guān)的疾病。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，用于治療由PLK-1活性失調(diào)導(dǎo)致和/或與之有關(guān)的疾病。14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中該疾病選自癌癥、細胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性和神經(jīng)變性疾病。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中癌癥選自癌瘤例如膀胱、乳腺、結(jié)腸、腎、肝、肺、包括小細胞肺癌、食道、膽嚢、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺、和皮膚，包括鱗狀細胞癌；淋巴系的造血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和Burkett氏淋巴瘤；骨髓系的造血性腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和前髓細胞性白血病；間質(zhì)來源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；其他腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西氏肉瘤。16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中細胞增殖性疾病選自良性前列腺增生、家族性腺瘤、息肉病、神經(jīng)纖維瘤、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球性腎炎以及手術(shù)后狹窄和再狹窄。17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，用于在感染HIV的個體中治療病毒感染。18.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其提供了腫瘤血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移的抑制作用，以及用于治療器官移植排斥以及宿主對抗移植物的疾病。19.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，還包括有此需要的哺乳動物進行放射治療或化療方案與至少一種細胞抑制劑或細胞毒素劑的組合。20.根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中有此需要的哺乳動物是人。21.—種抑制活性poPLK-1蛋白的方法，包括將所述蛋白與有效量的如權(quán)利要求1定義的化合物接觸。22.—種藥物組合物，包含治療有效量的如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑。23.根據(jù)權(quán)利要求22的一種藥物組合物，還包含一種或多種化療劑。24.—種產(chǎn)品或試劑盒，包含如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或如權(quán)利要求22定義的藥物組合物和一種或多種化療劑，作為組合制劑用于在癌癥治療中同時、分別或連續(xù)使用。25.如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用作藥物。26.如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于治療癌癥的方法。27.如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備具有抗癌活性的藥物中的應(yīng)用。28.式(X')的中間體:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或式(IX')的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>)其中Rl'是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>全文摘要本發(fā)明公開了如說明書定義的式(I)的吡唑并-喹唑啉衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽，它們的制備方法和包含它們的藥物組合物；在治療中，本發(fā)明的化合物可以用于治療與蛋白激酶活性失調(diào)有關(guān)的疾病，例如癌癥。文檔編號C40B40/04GK101563351SQ200780047100公開日2009年10月21日申請日期2007年12月17日優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日發(fā)明者B·瓦爾茨西納,H·波斯泰里,I·貝里亞,M·G·布拉斯卡,M·卡魯索,R·弗格森申請人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司