專(zhuān)利名稱(chēng)：Cyp3a藥物代謝的抑制的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)一般 地涉及通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450 3A (CYP3A)酶的化合物的共同施用來(lái)改善由CYP3A酶代謝的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。
背景技術(shù)：
由CYP3A酶亞家族的CYP3A4和CYP3A5成員實(shí)現(xiàn)的氧化代謝在大量藥物的消除中起主要作用，并且難以維持被這些酶快速代謝的藥物的治療上有效的血漿水平。并且，對(duì)于有些藥物而言，CYP3A介導(dǎo)的代謝的代謝副產(chǎn)物是高毒性的，且可以產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。在人類(lèi)中，CYP3A4通常是成年人肝臟和腸中的最豐富的CYP3A亞型，但是多晶型地表達(dá)的CYP3A5可能占表達(dá)CYP3A5的個(gè)體中的總肝臟CYP3A的超過(guò)50%。參見(jiàn)，例如，Granfors, Μ.T.等人，Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 98:79-85(2006) ; von Richter, 0.,等人，Clin.Pharmacol.Therap.75:172-183 (2004);和Lin, Y.S.等人，Mol.Pharmacol.62:162-172 (2002)。但是，由于目前不存在已知對(duì)CYP3A5特異性的底物，臨床藥物代謝研究通常使用已知被3A4和3A5兩種亞型代謝的化合物(諸如咪達(dá)唑侖)作為CYP3A4底物，并將結(jié)果報(bào)告為歸因于CYP3A4/5代謝。一種改善被CYP3A4/5快速代謝的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的方案是，共同施用CYP3A4/5的抑制劑。例如，利托那韋(其最初被開(kāi)發(fā)用作HIV蛋白酶抑制劑)也是一種有效的不可逆的CYP3A4/5抑制劑，且現(xiàn)在幾乎唯一地用于被CYP3A4/5代謝的其它更有效的HIV蛋白酶抑制劑的藥學(xué)增強(qiáng)(pharmacoenhancement)( “強(qiáng)化”)。還已經(jīng)提出將利托那韋用于強(qiáng)化用于其它疾病的藥物，即，實(shí)現(xiàn)所述藥物的更大的生物利用度和/或增加的且持續(xù)的血漿濃度，所述其它疾病包括慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。參見(jiàn)，例如，US 6037157、US6703403,US 2007/0287664,WO 2007103934 和 W02009/038663。但是，利托那韋也是代謝其它藥物的CYP酶的有效抑制劑，所述CYP酶例如CYP2D6 (就右美沙芬-O-脫甲基酶而言，IC50=2.5μΜ)和CYP2C9/10 (就甲苯磺丁脲甲基羥化酶而言，IC5tl = 8.ΟμΜ) (Kumar, G.N.,等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.277:423-431 (1996)),這會(huì)增加不希望的藥物-藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。因而，需要鑒別可用于改善被CYP3A4/3A5代謝的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的其它更特異性的CYP3A4/3A5抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn),波普瑞韋(boceprevir, BOC) (HCV NS3絲氨酸蛋白酶的一種緩慢結(jié)合的、可逆的α-酮酰胺(α-ketomide)抑制劑)也是細(xì)胞色素P450 3A4/3A5(CYP3A4/3A5)的一種強(qiáng)可逆抑制劑。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于改善被CYP3A4/3A5代謝的治療性化合物(在下文中進(jìn)一步描述)的藥代動(dòng)力學(xué)的方法。所述方法包括:給需要使用治療性化合物治療的人共同施用所述治療性化合物和波普瑞韋或波普瑞韋相關(guān)的化合物(在下文中進(jìn)一步描述)。在有些實(shí)施方案中，所述方法另外包括:在共同施用以后的一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)處測(cè)量至少一個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并將測(cè)量的參數(shù)與所述藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的靶范圍進(jìn)行對(duì)比。在其它實(shí)施方案中，所述方法另外包括:如果測(cè)量的值沒(méi)有落入靶范圍內(nèi)，則調(diào)節(jié)與所述治療性化合物共同施用的波普瑞韋相關(guān)的化合物的劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含波普瑞韋相關(guān)的化合物的藥物組合物，其用于上述方法和本 文所述的它的不同實(shí)施方案中的任一個(gè)中。本發(fā)明也提供了波普瑞韋相關(guān)的化合物(在下文中進(jìn)一步描述)用于制備藥物的用途，所述藥物用于改善被細(xì)胞色素P450 3A4/3A5 (CYP3A4/3A5)代謝的治療性化合物(在下文中進(jìn)一步描述)的藥代動(dòng)力學(xué)，其中所述藥物包含當(dāng)與所述治療性化合物共同施用時(shí)有效地改善所述治療性化合物的藥代動(dòng)力學(xué)的量的波普瑞韋相關(guān)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種含有被細(xì)胞色素P450 3A4/3A5(CYP3A4/3A5)代謝的治療性化合物(在下文中進(jìn)一步描述)的用于治療疾病的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的治療性化合物和有效地改善所述化合物的藥代動(dòng)力學(xué)的量的波普瑞韋或波普瑞韋相關(guān)的化合物(在下文中進(jìn)一步描述)。本發(fā)明也提供了藥物試劑盒，其包含至少一個(gè)劑量單位的含有被細(xì)胞色素P4503A4/3A5 (CYP3A4/3A5)代謝的治療性化合物(在下文中進(jìn)一步描述)的第一藥物組合物和至少一個(gè)劑量單位的含有波普瑞韋相關(guān)的化合物(在下文中進(jìn)一步描述)的第二藥物組合物，其中所述劑量單位一起被包裝在容器中。在本發(fā)明的所有上述實(shí)施方案中，被CYP3A4/3A5代謝的治療性化合物優(yōu)選地是抗病毒劑，更優(yōu)選地是抑制HIV或HCV的復(fù)制的化合物。


圖1A-1C解釋了波普瑞韋(BOC)對(duì)CYP3A4/5 (睪酮6 β -羥基化)的抑制的[IC50]的確定。圖2A-2C解釋了波普瑞韋(BOC)對(duì)CYP3A4/5 (睪酮6 β -羥基化)的抑制的NAPDH-依賴(lài)性。在有(Α和B)或沒(méi)有(C)NADPH預(yù)溫育下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。圖3A-3C解釋了波普瑞韋(BOC)對(duì)CYP3A4/5 (咪達(dá)唑侖Γ羥基化)的抑制的[IC50]的確定。圖4A-4C解釋了波普瑞韋(BOC)對(duì)CYP3A4/5 (咪達(dá)唑侖Ir -羥基化)的抑制的[Ki]的確定。圖5A-5C解釋了波普瑞韋(BOC)對(duì)CYP3A4/5 (咪達(dá)唑侖Γ-羥基化)的抑制的NAPDH-依賴(lài)性。在有(A和B)或沒(méi)有(C)NADPH預(yù)溫育下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
具體實(shí)施例方式1.定義。為了可以更容易地理解本發(fā)明，在下面明確地定義了某些技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)。除非在本文件別處明確定義，在本文中使用的所有其它技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有當(dāng)用于本文使用的類(lèi)似上下文中時(shí)本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)通常理解的含義。在本文(包括所附權(quán)利要求書(shū))中使用的單數(shù)形式的詞語(yǔ)諸如“一個(gè)”、“一種”和“所述”包括它們的對(duì)應(yīng)的復(fù)數(shù)指示物，除非上下文另外清楚地指明。
“波普瑞韋相關(guān)的化合物”是指，處于所有它的分離形式和純化形式的式Ia的化合
物(波普瑞韋)及其前藥。因而，術(shù)語(yǔ)波普瑞韋相關(guān)的化合物包括式Ia的化合物的任意互
變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體(例如，式Ib和式Ic的非對(duì)映異構(gòu)體)、前述任一種的酯和任意藥
學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
權(quán)利要求
1.一種用于改善被細(xì)胞色素P450 3A4/3A5 (CYP3A4/3A5)代謝的治療性化合物的藥代動(dòng)力學(xué)的方法，所述方法包括:給需要用所述治療性化合物治療的人患者共同施用所述治療性化合物和波普瑞韋相關(guān)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述方法另外包括:在所述共同施用步驟以后的2個(gè)或更多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，測(cè)量所述治療性化合物的至少一種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并將測(cè)得的參數(shù)與所述參數(shù)的靶值進(jìn)行對(duì)比。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療性化合物是在表A、表B1、表B2、表B3、表B4或表B5中所列出的任一種化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述波普瑞韋相關(guān)的化合物是式Ia或式Ib的化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者具有慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染，所述波普瑞韋相關(guān)的化合物是式Ia的化合物，且所述治療性化合物是那拉匹韋、特拉匹韋或非利布韋。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者被HIV感染，所述波普瑞韋相關(guān)的化合物是式Ia的化合物，且所述治療性化合物是阿拉韋羅、馬拉韋羅或維立韋羅。
7.一種包含波普瑞韋相關(guān)的化合物的藥物組合物，所述藥物組合物用于改善被細(xì)胞色素P450 3A4/3A5 (CYP3A4/3A5)代謝的治療性化合物的藥代動(dòng)力學(xué)的方法中，所述方法包括:給需要用所述治療性化合物治療的人患者共同施用所述治療性化合物和波普瑞韋相關(guān)的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述波普瑞韋相關(guān)的化合物是式Ia的化合物。
9.一種用于采用被細(xì)胞色素P450 3A4/3A5 (CYP3A4/3A5)代謝的治療性化合物治療患者的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的治療性化合物和當(dāng)與所述治療性化合物共同施用時(shí)有效地改善所述治療性化合物的藥代動(dòng)力學(xué)的量的波普瑞韋相關(guān)的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述治療性化合物是在表A、表B1、表B2、表B3、表B4或表B5中所列出的任一種抗病毒化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述波普瑞韋相關(guān)的化合物是式Ia的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述患者具有慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染，所述波普瑞韋相關(guān)的化合物是式Ia的化合物，且所述治療性化合物是那拉匹韋、特拉匹韋或非利布韋。
13.一種用于采用被細(xì)胞色素P450 3A4/3A5 (CYP3A4/3A5)代謝的治療性化合物治療患者的藥物試劑盒，所述試劑 盒包含:含有治療有效量的治療性化合物的第一藥物組合物和含有當(dāng)與所述治療性化合物共同施用時(shí)有效地改善所述治療性化合物的藥代動(dòng)力學(xué)的量的波普瑞韋相關(guān)的化合物的第二藥物組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物試劑盒，所述藥物試劑盒另外包含:關(guān)于施用第一藥物組合物和第二藥物組合物來(lái)治療具有疾病或病癥的患者的說(shuō)明書(shū)，所述疾病或病癥對(duì)采用所述治療性化合物的治療是敏感的。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物試劑盒，其中所述治療性化合物選自:那拉匹韋、特拉匹韋、非利布韋、維立韋羅、馬拉韋羅和阿拉韋羅，且所述波普瑞韋相關(guān)的化合物是式Ia的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了使用波普瑞韋作為CYP3A4/5抑制劑來(lái)改善被細(xì)胞色素P4503A4/5(CYP3A4/5)酶代謝的治療性化合物的藥代動(dòng)力學(xué)的方法、藥物組合物、藥物和藥物試劑盒。
文檔編號(hào)A01N37/18GK103108651SQ201180046301
公開(kāi)日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2011年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月30日
發(fā)明者A.霍薩爾, S.古普塔, N.基什納尼, C.卡塞拉, E.奧馬拉 申請(qǐng)人:默沙東公司