專利名稱：飽和咪唑啉*鹽及相關(guān)化合物的制備的制作方法
飽和咪唑啉鐺鹽及相關(guān)化合物的制備關(guān)于政府資金的聲明根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院所授予的基金No. GM031332，美國政府對(duì)本發(fā)明享有一 定權(quán)利。相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C. § 119要求2007年11月9日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào) 61/002, 754的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
在近十年內(nèi)，使用N-雜環(huán)卡賓(NHC)作為有機(jī)金屬絡(luò)合物中的配體已經(jīng)成為 常規(guī)做法。NHC作為具有少許反鍵特性的中性雙電子給體已在多個(gè)應(yīng)用中取代膦。參見 Diez-Gonzalez, S. ；Nolan, S. P. Coord. Chem. Rev. 2007, 251,874 ；Herrmann, W. Α. , Angew. Chem.，Int. Ed. 2002,41,1290。特別地，它們用作釕基烯烴復(fù)分解反應(yīng)中的配體大大提高了 活性和穩(wěn)定性。SchoΙΙ,Μ. ；Ding, S. ；Lee, C. W. ；Grubbs，R. H. Org. Lett. 1999，1，953。對(duì)于 作為親核試劑和有機(jī)催化劑，尤其是在如苯偶姻縮合等的縮合反應(yīng)中具有廣泛用途的NHC 也產(chǎn)生日益增長的興趣。Marion，N. ；Diez-Gonzalez，S. ；Nolan, S. P. Angew. Chem. , Int. Ed. 2007，46，2988。由于飽和游離卡賓對(duì)氧和濕氣敏感，因此在大多數(shù)應(yīng)用中它們經(jīng)由它們相應(yīng)的咪 唑(啉)鐺鹽的去質(zhì)子化原位制得(反應(yīng)式1，其中R基團(tuán)指本領(lǐng)域已知的用于NHC配體的 烷基和芳基)。因此，合成咪唑(啉)鐺鹽的簡易且高產(chǎn)率的方法極為吸引人。 反應(yīng)式1不飽和咪唑鐺鹽的合成已被優(yōu)化，現(xiàn)在它們由乙二醛、取代苯胺、甲醛和酸通過一 &禾呈 胃；1&$!|||。Arduengo，A. J. , 111,Preparation of 1, 3-Disubstitutedlmidazolium Salts, 1991，美國專利No. 5，077，414。遺憾地是，飽和咪唑啉鐺鹽的制備仍然需要數(shù)個(gè)合成 轉(zhuǎn)化，包括鈀催化的C-N偶合或還原(反應(yīng)式2，其中R基團(tuán)指美國專利No. 5，077，414中的
烴基或取代烴基)。 反應(yīng)式2開發(fā)了制備不飽和咪唑啉鐺鹽的新途徑，其起始于將具有兩個(gè)離去基團(tuán)的 化合物力口入鋰化甲脒。Jazzar，R ；Liang, H ；Donnadieu, B ；Bertrand, G. Journal of Organometallic Chemistry 2006,691 3201。然而，甲脒到最終咪唑啉鐺鹽的環(huán)化反應(yīng)需 要在THF中另外回流(反應(yīng)式3)。 反應(yīng)式3本領(lǐng)域仍然需要提供由市售的取代苯胺、萘胺或蒽胺制備飽和咪唑啉鐺鹽及類似 化合物的改進(jìn)方法。本發(fā)明滿足了這種需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種制備式(III)的化合物的方法。在該方法中，根據(jù)反應(yīng)方案1，在 足以形成式(III)的化合物的條件下使式(I)的甲脒與式(II)的化合物反應(yīng) 方案1所述方法也可包括通過方案2的反應(yīng)制備式(I)的甲脒的步驟 方案2方案1和2中各個(gè)Ar可以相同或不同。當(dāng)在方案2的反應(yīng)中使用具有不同Ar基 團(tuán)的式(IV)的化合物時(shí)，式(IV)的化合物與式(V)的原甲酸三烷基酯順序反應(yīng)，從而得到 具有不同Ar基團(tuán)的式⑴的甲脒。本發(fā)明還涉及一種根據(jù)反應(yīng)方案3制備式(III)的化合物的方法。在該方法中，在 足以形成式(III)的化合物的條件下并在式(II)的化合物的存在下使式(IV)的化合物與 式(V)的原甲酸三烷基酯反應(yīng)。當(dāng)Ar基團(tuán)相同時(shí)，可使用式(III)的化合物的一步合成。 方案3方案1、2和3中的變量R1J^Ar、n、p和X如下定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法涉及通過甲脒與二氯乙烷(DCE)和非親核堿B 的反應(yīng)制備對(duì)稱和不對(duì)稱的飽和氯化咪唑啉鐺(反應(yīng)式4-a)?；蛘?，對(duì)稱的氯化咪唑啉鐺 可由取代苯胺制得而無需甲脒的純化(反應(yīng)式4-b)。在其它實(shí)施方案中，也可使用二溴乙 烷代替DCE。 反應(yīng)式4本發(fā)明的方法可以在無溶劑的反應(yīng)條件下以優(yōu)良的產(chǎn)率獲得多種式(III)的化 合物，包括氯化咪唑啉鐺。如下文所述，大量具有多種N-芳基取代基的對(duì)稱和不對(duì)稱的式(III)的化合物已被制得并分離。
具體實(shí)施例方式在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式(III)的化合物的方法。在該方法中， 根據(jù)反應(yīng)方案1，在足以形成式(III)的化合物的條件下使式(I)的甲脒與式(II)的化合
物反應(yīng)
(I)(π)(m)方案1在方案1中，每個(gè)Ar為芳基，每個(gè)Ar獨(dú)立地選自苯基、萘基和蒽基。Ar基團(tuán)在每 種情況下可以相同或不同。在某些實(shí)施方案中，Ar基團(tuán)為苯基。R1定義了 Ar上的取代基，并在每種情況下，甚至對(duì)于在相同芳基上的取代基，R1可 以相同或不同。R1在每種情況下獨(dú)立地選自(^-(；烷基K1-C6烷氧基；商素；芳基；-Si (R2)3, 其中每個(gè)R2獨(dú)立地為C1-C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地為C1-C6烷基或者其中R3和 R4與帶有它們的氮一起形成5元或6元雜環(huán)。對(duì)于R1以及對(duì)于任意烷基、亞烷基或烷氧基 的烷基、亞烷基或烷氧基鏈可為直鏈或支化的。R1中的芳基可為取代的或未取代的。常見 取代基可選自本領(lǐng)域公知的那些，包括但不限于C1-C6烷基K1-C6烷氧基；鹵素；硝基；硫酸 根；-Si (R2) 3，其中每個(gè)R2獨(dú)立地為C「C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地為氫或C「C6 焼基。在本發(fā)明的某些方面，R1在每種情況下可獨(dú)立地選自(「(；烷基；C「C4烷氧基；氟； 氯；苯基；萘基；"Si (R2) 3，其中每個(gè)R2獨(dú)立地為C「C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地 SC1-C4烷基。在另一實(shí)施方案中，R1可為甲基、乙基、異丙基、叔丁基或氟。R2、R3和R4可 為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。變量“η”定義了在Ar基團(tuán)上的R1取代基的數(shù)目。η值隨芳基類型的變化而變化。 例如，當(dāng)Ar為苯基時(shí)η為0至5，當(dāng)Ar為萘基時(shí)η為0至7，當(dāng)Ar為蒽基時(shí)η為0至9。當(dāng) η為0時(shí)，芳基為未取代的。芳環(huán)上的取代程度通常為1至3。當(dāng)Ar為苯基時(shí)，η為1且在 苯環(huán)上為鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈?；或者η?且在苯環(huán)上為二鄰位、二間位、鄰位和間位，或 鄰位和對(duì)位取代；或者η為3且在苯環(huán)上為二鄰位和對(duì)位，或二間位和對(duì)位取代。式(II)的化合物具有式X-(CH2)ρ-Χ。變量“P”定義了亞甲基的數(shù)目并為2至5。 在某些實(shí)施方案中，P為2或3，使得式(III)的化合物具有5元或6元環(huán)。具有5元環(huán)的 式(III)的化合物稱為飽和咪唑啉鐺化合物。這種化合物具有連接兩個(gè)環(huán)氮的飽和亞甲基 鏈，并可由具有亞甲基的式(II)的化合物制得。對(duì)于式(II)的化合物，X為離去基團(tuán)。在反應(yīng)中X在式(III)的化合物的形成中
被取代。本領(lǐng)域已知的離去基團(tuán)可用作X。示例性的離去基團(tuán)包括但不限于鹵素、甲磺酸
根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根。氯和溴為示例性的鹵素。盡管不要求，
但可使用相對(duì)于式(I)的甲脒過量的式(II)的化合物。
在方案1所述的反應(yīng)中，式(I)的甲脒可充當(dāng)反應(yīng)物和犧牲堿。當(dāng)用作反應(yīng)物時(shí)， 甲脒一般以低于式(II)化合物的摩爾量的五分之一存在，甲脒與式(II)化合物的摩爾比 通常為1 20至1 5。當(dāng)用作犧牲堿時(shí)，甲脒一般以低于式(II)化合物的摩爾量的五分 之一存在，甲脒與式(II)化合物的摩爾比通常為1 10至1 5。或者，反應(yīng)也可在非親 核堿的存在下發(fā)生。非親核堿一般以比甲脒略微摩爾過量存在，通常摩爾比為約1 1至 2 1。本領(lǐng)域已知的非親核堿可用于方案1的反應(yīng)中。示例性的非親核堿包括但不限于 二異丙基乙胺(DIPA)、2，6-二甲基哌啶、2，2，6，6_四甲基哌啶、二異丙胺、二異丙基酰胺的 Li鹽和雙(三甲基甲硅烷基)胺。方案1的反應(yīng)可在溶劑存在下或無溶劑存在下進(jìn)行。示例性的溶劑包括如二乙氧 基乙烷的非極性非質(zhì)子溶劑或例如甲苯、二甲苯或均三甲苯的芳族溶劑。對(duì)于無溶劑的合 成，式(II)的化合物X-(CH2)p-X,例如二氯乙烷(DCE)，可充當(dāng)溶劑。無溶劑的條件一般提 供某些優(yōu)勢，包括降低成本。盡管不局限于此，但方案1的反應(yīng)一般在約40°C至約150°C的溫度下進(jìn)行約16小 時(shí)至約168小時(shí)的時(shí)間。當(dāng)式(II)的化合物為二氯乙烷(DCE)時(shí)，通常使用超過100°C的 反應(yīng)溫度。二溴乙烷(DBE)式(II)化合物的使用則通常需要比DCE更低的反應(yīng)溫度；二碘 乙烷(DIE)甚至需要比DBE更低的反應(yīng)溫度。在式(I)的甲脒的芳基上增加的取代基的空 間體積可導(dǎo)致更長的反應(yīng)時(shí)間，而更高的溫度或更長的反應(yīng)時(shí)間可增加式(III)的化合物 的產(chǎn)率。在本發(fā)明的一個(gè)方面，方案1的反應(yīng)可在干燥惰性氣氛下進(jìn)行。惰性氣氛，如本領(lǐng) 域所知，通常采用惰性氣體，包括如氮?dú)夂蜌鍤庵悮怏w。本發(fā)明的反應(yīng)也可在含氧和/或 含水的氣氛中進(jìn)行。在根據(jù)方案1的反應(yīng)的另一方面，本發(fā)明涉及一種制備對(duì)稱和不對(duì)稱的飽和氯化 咪唑啉鐺的方法，其包括甲脒與二氯乙烷(DCE)和堿的反應(yīng)。已發(fā)現(xiàn)二異丙基乙胺(DIPA) 為有效的堿(表1，方法A)。如上所討論，甲脒可充當(dāng)反應(yīng)中的底物(substrate)和犧牲堿 (表1，方法B)。氯化咪唑啉鐺和兩種堿的鹽酸鹽可通過本領(lǐng)域已知的手段，例如通過在如 甲苯或丙酮之類的溶劑中連續(xù)沉淀來進(jìn)行分離。分離和純化咪唑啉鐺鹽的一般程序在如下 實(shí)施例中描述。反應(yīng)中制得的甲脒鹽類也可再生形成甲脒。例如，可以通過在吡啶中溶劑 化然后在水中沉淀而將甲脒鹽酸鹽恢復(fù)為甲脒。表1.由甲脒制備1，3-二芳基氯化咪唑啉鐺 a括號(hào)中的產(chǎn)率基于50%理論產(chǎn)率，其中一半的底物被認(rèn)為是犧牲堿。b當(dāng)兩個(gè)反 應(yīng)均未達(dá)到100%轉(zhuǎn)化時(shí)，在7天之后停止反應(yīng)。本發(fā)明的方法也可包括通過方案2的反應(yīng)制備式(I)的甲脒的步驟 方案2該制備式(I)的甲脒的程序已描述于Roberts，R. Μ.，J. Org. Chem. 1949，14⑵， 277 和 Kuhn，K, Μ. ；Grubbs, R. H. Org. Lett. 2008，10，2075。如上所述，方案2中的每個(gè)Ar可以相同或不同。當(dāng)在方案2的反應(yīng)中使用具有不 同Ar基團(tuán)的式(IV)的化合物時(shí)，式(IV)的化合物與式(V)的原甲酸三烷基酯順序反應(yīng)， 從而得到具有不同Ar基團(tuán)的式(I)的甲脒。在方案2中，每個(gè)Ar獨(dú)立地選自苯基、萘基和蒽基。如在方案1中，Ar可為苯基， 但由于使用兩摩爾的式(IV)的化合物，因此Ar可以各自不同。當(dāng)使用多于一種式(IV)的 化合物時(shí)，每個(gè)Ar都不相同，且式(IV)的化合物在與式(II)的化合物反應(yīng)之前，順序與式 (V)的原甲酸三烷基酯反應(yīng)。取代基和變量R^ruX和ρ與上述方案1中的相同。對(duì)于式(V)的原甲酸三烷基酯，R5為C1-C6烷基，且可為C1-C4烷基，例如但不限于 甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基。例如，可使用原甲酸三乙酯，其中R5為乙基。反應(yīng)條件，如溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)氣氛與上述方案1中的相同。 方案3盡管不局限于此，但一般在方案3中使用1摩爾的式(V)的化合物與2摩爾的式 (IV)的化合物在過量的式(II)的化合物的存在下反應(yīng)。式(IV)、式(V)以及式(II)的化 合物的摩爾比通常為2 5 1。反應(yīng)條件一般與上述方案1和2的相同。對(duì)稱的氯化咪唑啉鐺在本發(fā)明的一步法中的制備描述于表2。作為堿和中間體的 甲脒原位形成，然后通過環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)生咪唑啉鐺鹽。表2.由取代苯胺一步制備1，3-二芳基氯化咪唑啉鐺
2R 2-甲基笨棊2426 (52)
3R 2,6-二異丙基笨基3642(84)a所需氯化咪唑啉鐺的分離產(chǎn)率。b括號(hào)中的產(chǎn)率基于50%理論產(chǎn)率，其中一半的 底物被認(rèn)為是犧牲堿。實(shí)施例以下實(shí)施例說明了本發(fā)明的各種實(shí)施方案而不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍。在本 發(fā)明范圍內(nèi)的其它方面、優(yōu)點(diǎn)和變化對(duì)于與本發(fā)明相關(guān)的本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易 見的。方法A描述了利用非親核堿根據(jù)方案1制備式(III)的化合物。方法B描述了使 用式(I)的甲脒作為犧牲堿根據(jù)方案1制備式(III)的化合物。方法C描述了通過方案3 制備式(III)的化合物的一步法。方法Al 將二異丙基乙胺(1. 1當(dāng)量)加入schlenk管中的甲脒(1當(dāng)量)和二氯 乙烷(10當(dāng)量)的攪拌溶液中。將該管抽真空直至溶劑開始冒泡，然后密封，并加熱至120°c
CN 101909443 A說明書7/13 頁本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及根據(jù)反應(yīng)方案3制備式(III)的化合物的一步法。在 該方法中，在足以形成式(III)的化合物的條件下并在式(II)的化合物的存在下，使式 (IV)的化合物與式(V)的原甲酸三烷基酯反應(yīng)。Ar基團(tuán)在每種情況下都是相同的。持續(xù)24 168小時(shí)。然后便反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用溶劑(丙酮或熱甲苯)稀釋，沉淀 的氯化咪唑啉鐺通過真空過濾收集，用過量溶劑洗滌并在真空下干燥。靜置過夜后，從濾液 中沉淀出二異丙基乙胺鹽酸鹽。實(shí)施例1 根據(jù)方法Al，將二異丙基乙胺(0. 34mL，1. 96mmol)加入schlenk管中 的N，N，- 二均三甲苯基甲脒(0. 5g，1. 78mmol)和二氯乙烷(1. 36mL，17. 8mmol)的攪拌溶 液中。將該管抽真空直至溶劑開始冒泡，然后密封，并加熱至120°C持續(xù)24小時(shí)。然后使 反應(yīng)混合物冷卻，加入甲苯(40mL)，然后回流。在仍然熱時(shí)通過真空過濾收集沉淀物，用 甲苯(5mL)洗滌并真空干燥，得到作為淺桃紅色粉末的1，3_ 二均三甲苯基氯化咪唑啉鐺 (0. 56g,92% )。實(shí)施例2 將N，N，- 二均三甲苯基甲脒(DMFA ；1當(dāng)量)、1，2_ 二氯乙烷(DCE)和 攪拌磁子裝入配備有回流冷凝管和溫度計(jì)套管的3 口圓底燒瓶中。將燒瓶在油浴中加熱至 所需溫度，然后加入二異丙基乙胺(DIPA)。將燒瓶在該溫度下保持一段時(shí)間。通過蒸餾汽 提除去DCE。將甲苯加入混合物中，然后使燒瓶冷卻。加入丙酮，通過過濾收集固體。該固 體在真空烘箱中在室溫下干燥16小時(shí)，并在40°C下干燥8小時(shí)。實(shí)驗(yàn)條件和結(jié)果匯總在表 3中。表3. 1，3- 二均三甲苯基氯化咪唑啉鐺的合成 實(shí)施例3 將N，N，-二均三甲苯基甲脒(DMFA;1當(dāng)量)、1，2_ 二溴乙烷(DBE ;5當(dāng) 量)和攪拌磁子裝入配備有回流冷凝管和溫度計(jì)套管的3 口圓底燒瓶中。將燒瓶在油浴中 加熱至所需溫度，然后加入二異丙基乙胺(DIPA ； 1. 1當(dāng)量)。將燒瓶在該溫度下保持一段時(shí) 間。過量的DBE在真空下汽提除去并使燒瓶冷卻至室溫。在小心攪拌下加入丙酮以打碎所 得固體塊。過濾漿料，回收的固體用丙酮洗滌。固體在真空烘箱中在室溫下干燥16小時(shí)， 并在40°C下干燥8小時(shí)。實(shí)驗(yàn)條件和結(jié)果匯總在表4中。表4. 1，3- 二均三甲苯基溴化咪唑啉鐺的合成 實(shí)施例4 將N，N，-二均三甲苯基甲脒(2.8g，10mmol)、l，3-二溴丙烷(10. 0g， 50mmol)和攪拌磁子裝入配備有回流冷凝管并連接至氮?dú)夤呐萜鞯?0毫升圓底燒瓶中。 將該燒瓶置入油浴中，當(dāng)油溫達(dá)到110°C時(shí)加入二異丙基乙胺(1.42g，llmm0l)。然后將油 浴溫度升高至1301持續(xù)3.5小時(shí)。冷卻該混合物，在真空下去除揮發(fā)物(主要為1，3_ 二 溴丙烷)。所得固體通過1H NMR分析確認(rèn)為所需的1，3_ 二均三甲苯基溴化四氫嘧啶。 1HNMr(CDCI3) δ 7，55 (s，NCHN, 1Η)，6. 92 (s, Me3C6氐，4H)，4. 19 (t, NCE2CH2CH2N, 4H)，2. 57 (m, NCH2CE2CH2N, 2H)，2. 32 (s, O-CH3,12H)，2. 25 (s, p-CH3,6H)。實(shí)施例5.將N，N，_ 二均三甲苯基甲脒(DMFA;0. 10摩爾，1當(dāng)量)、1，2_ 二溴乙烷 (DBE)、溶劑和攪拌磁子裝入配備有回流冷凝管和溫度計(jì)套管的3 口圓底燒瓶中。將燒瓶在 油浴中加熱至110°C (對(duì)于甲苯的情況，100°C)，然后加入二異丙基乙胺(DIPA;0. 11摩爾， 1. 1當(dāng)量)。將燒瓶在110°C下保持16小時(shí)。對(duì)于條目a和b，過量的DBE(條目a和b)在 真空下汽提除去。對(duì)于條目c至e，略過汽提步驟。使燒瓶冷卻至室溫。加入丙酮，過濾固 體并用丙酮洗滌。固體在真空烘箱中在室溫下干燥16小時(shí)，并在40°C下干燥8小時(shí)。實(shí)驗(yàn) 條件和結(jié)果匯總在表5中。表5. 1，3- 二均三甲苯基溴化咪唑啉鐺的合成 方法Bl 將二氯乙烷(10當(dāng)量)加入裝有甲脒(2當(dāng)量)的schlenk燒瓶中。將 該管抽真空直至溶劑開始冒泡，然后密封，并在攪拌下加熱至120°C持續(xù)24小時(shí)。然后將反 應(yīng)混合物冷卻至室溫，用溶劑(丙酮或熱甲苯)稀釋，沉淀的氯化咪唑啉鐺通過真空過濾收 集，用過量溶劑洗滌并在真空下干燥。靜置過夜后，從濾液中沉淀出甲脒鹽酸鹽。
實(shí)施例6 根據(jù)方法Bi，將二氯乙烷(1.36mL)加入裝有N，N’ - 二均三甲苯基甲脒 (0. 5g, 1. 78mmol)的schlenk燒瓶中。將該管抽真空直至溶劑開始冒泡，然后密封，并在攪 拌下加熱至120°C持續(xù)24小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物，加入甲苯(40mL)，然后回流。在仍 然熱時(shí)通過真空過濾收集沉淀物，用甲苯(5mL)洗滌并真空干燥，得到作為淺桃紅色粉末 的1，3_ 二均三甲苯基氯化咪唑啉鐺(0. 3g,49% )。將濾液靜置過夜以使N，N’ - 二均三甲苯基甲脒鹽酸鹽沉淀。通過真空過濾收集 沉淀物，用己烷(5mL)洗滌并在真空下干燥，得到作為無色晶體的N，N’ - 二均三甲苯基甲 脒鹽酸鹽(0. 27g，48% )。實(shí)施例7 對(duì)稱甲脒可根據(jù)下述方法制得。將乙酸(0. 05當(dāng)量)加入裝有取代苯胺 (2當(dāng)量)和原甲酸三乙酯(1當(dāng)量)的圓底燒瓶中。將溶液在攪拌下加熱至120 160°C 持續(xù)4-12小時(shí)并冷卻至室溫，從而沉淀出粗甲脒。用冷己烷研磨并真空過濾得到作為無色 粉末的純甲脒(85 95% )。實(shí)施例8 將乙酸(0. 15mL, 2. 67mmol)加入裝有2，4，6_三甲基苯胺(15mL， 106. 7mmol)和原甲酸三乙酯(8. 88mL，53. 36mmol)的圓底燒瓶中。連接韋氏分餾柱，溶液在 攪拌下加熱至120°C持續(xù)4小時(shí)并冷卻至室溫，從而沉淀出粗產(chǎn)物。用冷己烷研磨并真空過 濾得到作為無色粉末的純N，N’ - 二均三甲苯基甲脒(13. 77g，92% )。實(shí)施例9 不對(duì)稱甲脒可根據(jù)下述方法制得。將乙酸(0. 05當(dāng)量)加入裝有取代 苯胺(1當(dāng)量)和原甲酸三乙酯(1當(dāng)量)的圓底燒瓶中。將溶液在攪拌下加熱至回流2小 時(shí)，然后將第二取代苯胺(1當(dāng)量)加入反應(yīng)混合物。將溶液加熱至回流另外2小時(shí)并冷卻 至室溫，從而沉淀出粗甲脒。用冷己烷研磨并真空過濾得到作為無色粉末的純甲脒(55 85% )。實(shí)施例10 將乙酸(0. 086mL, 1. 5mmol)加入裝有 2，6_ 二氟苯胺(3mL，30mmol)和 原甲酸三乙酯(5mL，30mmol)的圓底燒瓶中。連接韋氏分餾柱，溶液在攪拌下加熱至120°C 持續(xù)2小時(shí)。然后將？^力-三甲基苯胺⑷？？！^力。!!!!!!“)加入反應(yīng)混合物中。將溶液加 熱至回流另外2小時(shí)并冷卻至室溫，從而沉淀出粗產(chǎn)物。用冷己烷研磨并真空過濾得到作 為無色粉末的純N-(2，6-二氟苯基)-N’(均三甲苯基)-甲脒(5.35g，65% )。實(shí)施例11 根據(jù)下述方法由甲脒鹽酸鹽再生甲脒。將吡啶(溶劑化所需的量)加 入裝有甲脒鹽酸鹽的圓底燒瓶中。將溶液攪拌大約5分鐘，然后用大大過量的水稀釋。通 過真空過濾收集沉淀的甲脒，用己烷洗滌并在真空下干燥。實(shí)施例12:將吡啶(2mL)加入裝有N，N，-二均三甲苯基甲脒鹽酸鹽(0. 27g， 0. 85mmol)的圓底燒瓶中。將溶液攪拌5分鐘，然后用水(IOmL)稀釋，從而沉淀出粗產(chǎn)物。 沉淀物通過真空過濾收集，用冷己烷(5mL)洗滌并在真空下干燥得到作為無色粉末的N， N，-二均三甲苯基甲脒(0. 24g,84% )。方法Cl 將二氯乙烷(5當(dāng)量)加入裝有取代苯胺(2當(dāng)量)和原甲酸三乙酯(1 當(dāng)量)的schlenk燒瓶中。將該管抽真空直至溶劑開始冒泡，然后密封，并在攪拌下加熱至 120°C持續(xù)24小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用溶劑(丙酮或熱甲苯)稀釋，沉淀的 氯化咪唑啉鐺通過真空過濾收集，用過量溶劑洗滌并在真空下干燥。靜置過夜后，從濾液中 沉淀出甲脒鹽酸鹽。實(shí)施例13 根據(jù)方法Cl，將二氯乙烷(2. 23mL)加入裝有2，4，6_三甲基苯胺(1.64mL, 11.66mmol)和原甲酸三乙酯(0. 97mL，5. 83mmol)的schlenk燒瓶中。將該管抽真 空直至溶劑開始冒泡，然后密封，并在攪拌下加熱至120°C持續(xù)24小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合 物，加入甲苯(50mL)然后回流。在仍然熱時(shí)通過真空過濾收集沉淀物，用甲苯(5mL)洗滌 并真空干燥，得到作為淺桃紅色粉末的1，3-二均三甲苯基氯化咪唑啉鐺(0. 89g，45% )。將濾液靜置過夜以使N，N’ - 二均三甲苯基甲脒鹽酸鹽沉淀。通過真空過濾收集 沉淀物，用己烷(5mL)洗滌并在真空下干燥，得到作為無色晶體的N，N’ - 二均三甲苯基甲 脒鹽酸鹽(0. 65g，35% )。實(shí)施例14.將2，4，6-三甲基苯胺(1獻(xiàn)；2當(dāng)量)、原甲酸三乙酯0^0 ;1.1當(dāng)量)、 乙酸(AcOH ;0. 05當(dāng)量)和攪拌磁子裝入3 口圓底燒瓶中。該燒瓶配備有溫度計(jì)套管、蒸 餾頭和玻璃塞。蒸餾頭連接至Liebig冷凝器，該冷凝器進(jìn)而連接至接收容器以收集反應(yīng)過 程中產(chǎn)生的乙醇。將燒瓶在油浴中加熱至110°C持續(xù)6小時(shí)，在此時(shí)間過程中該混合物變 為固體塊。反應(yīng)進(jìn)程通過GC分析確定。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，加入1，2_ 二溴乙烷(DBE)和甲苯 (按重量計(jì)，相對(duì)于DMFA的理論量為1.4當(dāng)量)以溶解所得到的N，N’_ 二均三甲苯基甲脒 (DMFA)。然后將Himig堿二異丙基乙胺(DIPA ；相對(duì)于DMFA的理論量為1. 1當(dāng)量)加入燒 瓶。將混合物在110°C下加熱24小時(shí)。停止加熱，并使內(nèi)容物冷卻至100°C。將冷甲苯(0 10°C，先前使用的甲苯量的一半)加入燒瓶。將該漿料進(jìn)一步冷卻至50°C。固體通過過濾 收集。燒瓶用丙酮潤洗并且通過過濾收集更多的固體。合并固體并用己烷/水(10/1)的 不混溶混合物洗滌，然后用丙酮洗滌。固體在真空烘箱中在室溫下干燥16小時(shí)，并在40°C 下干燥8小時(shí)。實(shí)驗(yàn)條件和結(jié)果匯總在表6中。表6. 1，3- 二均三甲苯基溴化咪唑啉鐺的一步合成 實(shí)施例15 將2，4，6_三甲基苯胺(TMA ;2當(dāng)量)、原甲酸三乙酯(TEOF ;1. 1當(dāng)量)、 乙酸(AcOH ;0. 05當(dāng)量)和攪拌磁子裝入3 口圓底燒瓶中。該燒瓶配備有溫度計(jì)套管、蒸餾 頭和玻璃塞。蒸餾頭連接至Liebig冷凝器，該冷凝器進(jìn)而連接至接收容器以收集反應(yīng)過程 中產(chǎn)生的乙醇。將燒瓶在油浴中加熱至所需溫度持續(xù)6小時(shí)，在此時(shí)間過程中該混合物變 為固體塊。反應(yīng)進(jìn)程通過GC分析確定。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，加入1，2_ 二氯乙烷(DCE ；相對(duì)于 DMFA的理論量為18 19當(dāng)量)以溶解所得到的N，N’ - 二均三甲苯基甲脒(DMFA)。然后 將Himig堿二異丙基乙胺(DIPA ；相對(duì)于DMFA的理論量為1. 1當(dāng)量)加入燒瓶。將混合物 加熱至100 120°C的溫度持續(xù)50小時(shí)。DCE通過蒸餾汽提除去。將甲苯加入混合物，并 使燒瓶冷卻。加入丙酮，固體通過過濾收集。固體在真空烘箱中在室溫下干燥16小時(shí)，并 在40°C下干燥8小時(shí)。實(shí)驗(yàn)條件和結(jié)果匯總在表7中。表7. 1，3- 二均三甲苯基氯化咪唑啉鐺的一步合成
方法A2 將二異丙基乙胺(0. 96ml，5. 5mmol，l. 1當(dāng)量)加入Schlenk管中的甲脒 (5mmol，l當(dāng)量)和二氯乙烷(3. 8mL，50mmol，10當(dāng)量)的攪拌溶液中。將該管抽真空直至 溶劑開始冒泡，然后在靜態(tài)真空下密封，并加熱至120°C持續(xù)24 168小時(shí)。然后將反應(yīng)混 合物冷卻至室溫，過量二氯乙烷在真空下去除。殘余物用丙酮或熱甲苯研磨，產(chǎn)物通過真空 過濾收集，用過量溶劑洗滌并在真空下干燥，得到作為無色粉末的純產(chǎn)物(85 95%)。靜 置過夜后，從濾液中沉淀出二異丙基乙胺鹽酸鹽。方法B2 將二氯乙烷(7. 6mL，IOOmmol，10當(dāng)量)加入裝有甲脒(10mmol，l當(dāng)量) 的Schlenk燒瓶中。將該管抽真空直至溶劑開始冒泡，然后在靜態(tài)真空下密封，并加熱至 120°C持續(xù)24 168小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過量二氯乙烷在真空下去除。殘 余物用丙酮或熱甲苯研磨，產(chǎn)物通過真空過濾收集，用過量溶劑洗滌并在真空下干燥，得到 作為無色粉末的純產(chǎn)物(85 95%)。靜置過夜后，從濾液中沉淀出甲脒鹽酸鹽。方法C2 將二氯乙烷(1.9mL，25mmol，5當(dāng)量)加入裝有苯胺(IOmmol，2當(dāng)量)和 原甲酸三乙酯(0.83mL，5mmol，l當(dāng)量)的Schlenk燒瓶中。將該管抽真空直至溶劑開始冒 泡，然后在靜態(tài)真空下密封，并加熱至120°C持續(xù)24 36小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至 室溫。然后在真空下去除未反應(yīng)的底物。殘余物用丙酮或熱甲苯研磨，產(chǎn)物通過真空過濾 收集，用過量溶劑洗滌并在真空下干燥，得到作為無色粉末的純產(chǎn)物(85 95%)。靜置過 夜后，從濾液中沉淀出甲脒鹽酸鹽。實(shí)施例16 根據(jù)方法A2(92% )、B2(49% )和C2(45% )在24小時(shí)內(nèi)制備1，3_雙 (2，4，6_三甲基苯基)氯化咪唑啉鐺(Ib)。在用沸騰甲苯研磨之后收集白色固體產(chǎn)物。NMR 數(shù)據(jù)與報(bào)道的那些一致(A. J. Arduengo III 等人，Tetrahedron 1999，55，14523-14534)。實(shí)施例17 根據(jù)方法A2(43% )、B2(48% )和C2(26% )在24小時(shí)內(nèi)制備1，3_雙 (2-甲基苯基)氯化咪唑啉鐺(2b)。在用丙酮研磨之后收集白色固體產(chǎn)物。NMR數(shù)據(jù)與報(bào)道 的 β些一致(Stewart，I. C ;Ung，T. ；Pletnev,A. Α. ；Berlin, J. Μ. ；Grubbs, R. H. ；Schrodi, Y. Org. Lett. 2007，9，1589-1592)。實(shí)施例18 根據(jù)方法A2(91% ), B2 (46 % )和C2 (42 % )在36小時(shí)內(nèi)制備1， 3-雙(2，6_ 二異丙基苯基)氯化咪唑啉鐺(3b)。在用最少量的丙酮研磨之后收集白色 固體產(chǎn)物。NMR數(shù)據(jù)與報(bào)道的那些一致(A. J. Arduengo III等人，Tetrahedron 1999，55， 14523-14534)。實(shí)施例19 根據(jù)方法A2 (91 % )和B2 (46 % )在168小時(shí)(7天)內(nèi)制備1， 3-雙(2-叔丁基苯基)氯化咪唑啉鐺(4b)。在用丙酮研磨之后收集白色固體產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3) δ 1. 46 [s，18H]，4· 86[s，4H]，7· 35-7. 50[m，6H]，7· 97 [s，1H]，8· 70 [br, 2H]。13CrHlNMR(CDCl3) δ 32. 36,35. 96,56. 68，128. 21，128. 98，130. 93，132. 43，134. 14， 146. 28，159. 19。HRMS(FAB+)對(duì)于 C23H31NjM+)計(jì)算值 335. 2487，觀測值 335. 2479。實(shí)施例20 根據(jù)方法Α2 (75% )和Β2(41% )在36小時(shí)內(nèi)制備1_(2，6_ 二氟苯 基)-3-(2，4，6_三甲基苯基)氯化咪唑啉鐺(5b)。在用丙酮研磨之后收集白色固體產(chǎn) 物。NMR 數(shù)據(jù)與報(bào)道的那些一致(Vougioukalakis，G. C ；Grubbs, R. H. ；Organometallies 2007，26，2469-2472)。實(shí)施例21 根據(jù)方法A2(80% )和B2 (43 % )在24小時(shí)內(nèi)制備1_(2，6_ 二異 丙基苯基)-3-(2_甲基苯基)氯化咪唑啉鐺(6b)。在用丙酮研磨之后收集白色固體產(chǎn) 物。1H NMR(CDCl3) δ δ 1. 22[d，6H，Jhh = 6. 6Hz]，1. 28[d，6H，Jhh = 6. 6Ηζ]，2· 41[s，3H]， 3. 05 [sept，2H，Jhh = 6. 6Hz]，4. 44-4. 52 [m, 2H]，4. 76-4. 83 [m, 2H]，7. 18-7. 28 [m, 5H]， 7. 36-7. 41 [m, 1H]，7· 6-7. 63 [m, 1Η]，9· 15[s, 1Η]。13CrHiNMR(CDCl3) δ 18. 16,24. 07， 25. 18,28. 83,53. 25,54. 43，124. 83，126. 05，127. 72，129. 83，131. 13，131. 87，133. 15， 134. 18，146. 31，158. 58。HRMS (FAB+)對(duì)于 C22H29NjM+]計(jì)算值 321. 2331，觀測值 321. 2342。分離和純化1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)氯化咪唑啉鐺(sIMes-HCl)和 s IMes-HBr的一般程序由sIMes-HCl和DIPA-HCl的反應(yīng)混合物由于使用大大過量的DCE (10-20當(dāng)量)， 需要在80 100°C下從溶液中去除DCE。當(dāng)混合物變?yōu)闈{料，加入少量甲苯，且混合物在 100°C下攪拌。該混合物再次承受真空以在110°C下完全去除DCE。在去除DCE之后，加入 甲苯，并且在100°C下攪拌漿料。一旦冷卻至60°C，過濾漿料，固體用丙酮洗滌。收集固體 并在真空烘箱中干燥。該程序適用于小規(guī)?；虼笠?guī)模(0. 025mol至50mol)。由SlMeS-HBr和DIPA-HBr的反應(yīng)混合物A.大規(guī)模(4. 35mol)在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至50 60°C。在Nutch 過濾器中過濾漿料。加入己烷/水(以體積計(jì)10/1)并手動(dòng)攪拌該漿料。濾除液體，固體 進(jìn)一步用丙酮洗滌。將固體在真空烘箱中干燥。B.小規(guī)模(0. Imol至1. Omol)除了省略己烷/水洗滌之外，其余與大規(guī)模分離相同。基本上，反應(yīng)結(jié)束時(shí)的反應(yīng)混合物由兩種鹽，即sIMes-ΗΧ和DIPA-HX(X = Cl或Br)組成。分離這兩種鹽的原理在于在不同溫度下不同溶劑中的溶解度。下表提供了 分離的基礎(chǔ)。
權(quán)利要求
一種制備式(III)的化合物的方法，其包括如下步驟根據(jù)如下反應(yīng)，使式(I)的甲脒與式(II)的化合物反應(yīng)形成式(III)的化合物其中Ar在每種情況下獨(dú)立地選自苯基、萘基和蒽基；R1在每種情況下獨(dú)立地選自C1 C6烷基；C1 C6烷氧基；鹵素；芳基； Si(R2)3，其中每個(gè)R2獨(dú)立地為C1 C6烷基；和 NR3R4，其中R3和R4獨(dú)立地為C1 C6烷基或者其中R3和R4與帶有它們的氮一起形成5元或6元雜環(huán)；X為離去基團(tuán)；每個(gè)n在Ar為苯基時(shí)為0至5，在Ar為萘基時(shí)為0至7，在Ar為蒽基時(shí)為0至9；且p為2至5。FPA00001160479800011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中 Ar為苯基；R1在每種情況下獨(dú)立地選自C「C4烷基 ’C「C4烷氧基；氟；氯；苯基；萘基；-Si (R2)3，其 中每個(gè)R2獨(dú)立地為C1-C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地為C1-C4烷基； X為鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根； 每個(gè)η為1至3;且 P為2或3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中R1在每種情況下獨(dú)立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基或氟； X為氯或溴；η為1且在所述苯環(huán)上為鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈?；或者η?且在所述苯環(huán)上為二鄰位、 二間位、鄰位和間位，或鄰位和對(duì)位取代；或者η為3且在所述苯環(huán)上為二鄰位和對(duì)位，或二 間位和對(duì)位取代；且 ρ為2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)在非親核堿的存在下發(fā)生。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述非親核堿選自二異丙基乙胺、2，6_二甲基哌 啶、2，2，6，6_四甲基哌啶、二異丙胺、二異丙基酰胺的Li鹽和雙(三甲基甲硅烷基)胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)為無溶劑的反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(III)的化合物的方法，其進(jìn)一步包括如下步驟 根據(jù)如下反應(yīng)，使一種或多種式(IV)的化合物與式(V)的原甲酸三烷基酯反應(yīng)形成式(I)的甲脈 其中Ar選自苯基、萘基和蒽基；R1在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基K1-C6烷氧基；鹵素；芳基；-Si (R2) 3，其中每個(gè) R2獨(dú)立地為C「C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地為C「C6烷基或者其中R3和R4與帶 有它們的氮一起形成5元或6元雜環(huán)；每個(gè)η在Ar為苯基時(shí)為O至5，在Ar為萘基時(shí)為O至7，在Ar為蒽基時(shí)為O至9 ； R5SC1-C6烷基；且當(dāng)使用多于一種式(IV)的化合物時(shí)，每個(gè)Ar是不同的，并且式(IV)的化合物與式(V) 的原甲酸三烷基酯順序反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中 Ar為苯基；R1在每種情況下獨(dú)立地選自C「C4烷基 ’C「C4烷氧基；氟；氯；苯基；萘基；-Si (R2)3，其 中每個(gè)R2獨(dú)立地為C1-C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地為C1-C4烷基； X為鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根； 每個(gè)η為1至3 ； R5為C1-C4烷基；且 P為2或3。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中R1在每種情況下獨(dú)立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基或氟； X為氯或溴；η為1且在所述苯環(huán)上為鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈?；或者η?且在所述苯環(huán)上為二鄰位、 二間位、鄰位和間位，或鄰位和對(duì)位取代；或者η為3且在所述苯環(huán)上為二鄰位和對(duì)位，或二 間位和對(duì)位取代； R5為乙基；且 ρ為2。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中Ar在每種情況下都相同。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中 Ar為苯基；R1在每種情況下獨(dú)立地選自C「C4烷基 ’C「C4烷氧基；氟；氯；苯基；萘基；-Si (R2)3，其 中每個(gè)R2獨(dú)立地為C1-C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地為C1-C4烷基； X為鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根； 每個(gè)η為1至3 ； R5為C1-C4烷基；且P為2或3。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中R1在每種情況下獨(dú)立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基或氟； X為氯或溴；η為1且在所述苯環(huán)上為鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈换蛘擀菫?且在所述苯環(huán)上為二鄰位、 二間位、鄰位和間位，或鄰位和對(duì)位取代；或者η為3且在所述苯環(huán)上為二鄰位和對(duì)位，或二 間位和對(duì)位取代； R5為乙基；且 ρ為2。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中使用多于一種式(IV)的化合物且Ar在每種情況 下是不同的。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中R1在每種情況下獨(dú)立地選自C「C4烷基 ’C「C4烷氧基；氟；氯；苯基；萘基；-Si (R2)3，其 中每個(gè)R2獨(dú)立地為C1-C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地為C1-C4烷基； X為鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根； 每個(gè)η為1至3 ； R5為C1-C4烷基；且 P為2或3。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中R1在每種情況下獨(dú)立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基或氟； X為氯或溴；η為1且在所述苯環(huán)上為鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈?；或者η?且在所述苯環(huán)上為二鄰位、 二間位、鄰位和間位，或鄰位和對(duì)位取代；或者η為3且在所述苯環(huán)上為二鄰位和對(duì)位，或二 間位和對(duì)位取代； R5為乙基；且 ρ為2。
16.一種制備式(III)的化合物的一步法，其包括如下步驟根據(jù)如下反應(yīng)，使式(IV)的化合物與式(V)的原甲酸三烷基酯在式(II)的化合物的 存在下反應(yīng)形成式(III)的化合物 其中Ar選自苯基、萘基和蒽基；R1在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基K1-C6烷氧基；鹵素；芳基；-Si (R2) 3，其中每個(gè) R2獨(dú)立地為C1-C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地為C「C6烷基或者其中R3和R4與帶有它們的氮一起形成5元或6元雜環(huán)； X為離去基團(tuán)；每個(gè)η在Ar為苯基時(shí)為0至5，在Ar為萘基時(shí)為0至7，在Ar為蒽基時(shí)為0至9 ； R5SC1-C6烷基；且 P為2至5。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中 Ar為苯基；R1在每種情況下獨(dú)立地選自C「C4烷基 ’C「C4烷氧基；氟；氯；苯基；萘基；-Si (R2)3，其 中每個(gè)R2獨(dú)立地為C1-C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨(dú)立地為C1-C4烷基； X為鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根； 每個(gè)η為1至3 ； R5為C1-C4烷基；且 P為2或3。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中R1在每種情況下獨(dú)立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基或氟； X為氯或溴；η為1且在所述苯環(huán)上為鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈?；或者η?且在所述苯環(huán)上為二鄰位、 二間位、鄰位和間位，或鄰位和對(duì)位取代；或者η為3且在所述苯環(huán)上為二鄰位和對(duì)位，或二 間位和對(duì)位取代； R5為乙基；且 ρ為2。
全文摘要
本發(fā)明公開了飽和咪唑啉鹽及相關(guān)化合物的制備方法，該方法包括甲脒與諸如二鹵代乙烷之類的化合物和任選的堿的反應(yīng)?；蛘?，咪唑啉鹽及相關(guān)化合物可在一步法中制得而無需純化甲脒反應(yīng)物。這些方法可以在無溶劑的反應(yīng)條件下以優(yōu)良的產(chǎn)率獲得多種咪唑啉鹽及相關(guān)化合物。
文檔編號(hào)A01N43/48GK101909443SQ200880121707
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2008年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日
發(fā)明者凱文·庫恩, 羅伯特·H·格拉布斯 申請(qǐng)人:馬特里亞公司;加州理工學(xué)院