專利名稱：殺真菌的雜環(huán)芳族酰胺和它們的組合物、使用方法和制備的制作方法
優(yōu)先權(quán)本申請(qǐng)所要求的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)是分別于1999年8月20日和1999年8月23日向美國(guó)專利與商標(biāo)局提交的臨時(shí)申請(qǐng)60/149,977和60/150,248，其全部?jī)?nèi)容引用在此作為參考文獻(xiàn)。臨時(shí)申請(qǐng)60/149,977和60/150,248都要求于1999年7月20日提交的臨時(shí)申請(qǐng)60/144,646的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容引用在此作為參考文獻(xiàn)。
本申請(qǐng)要求于2000年7月20日提交的非臨時(shí)申請(qǐng)09/620,662作為優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容引用在此作為參考文獻(xiàn)。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及殺真菌組合物和方法的領(lǐng)域。更確切地說，本發(fā)明涉及新穎的殺真菌的雜環(huán)芳族酰胺和向植物病原體所在地施用殺真菌有效量該化合物的方法。本發(fā)明還涉及可用于制備雜環(huán)芳族酰胺和它們的殺真菌組合物的方法。
現(xiàn)有技術(shù)的說明本領(lǐng)域熟知有各種抗真菌的組合物和方法。例如，抗霉素已被鑒定是由鏈霉菌屬產(chǎn)生的一種天然存在的物質(zhì)，具有抗生性質(zhì)(Barrow，C.J.等《抗生素雜志》1997，50(9)，729)。還已發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)是有效的殺真菌劑(《Merck索引》第12版，S.Budavari，Ed.，Merck andCo.，Whitehouse Station，N.J.，1996，p.120)。WO 97/08135描述了酰基氨基水楊酸酰胺是有用的殺蟲劑。EP-A-O-661269公開了取代的雜環(huán)羧酸酰胺是有用的醫(yī)療藥物。JP-A-7-233165公開了具有3-羥基吡啶羧基的抗真菌二內(nèi)酯，具有抗霉菌作用。后者這些化合物的異丁酰基、甲基巴豆?；?、異戊?；?-甲基丁?；苌镞M(jìn)一步被描述在下列參考文獻(xiàn)中《四面體》1998，54，12745-12774；《抗生素雜志》1997，50(7)，551；《抗生素雜志》1996，49(7)，639；《抗生素雜志》1996，49(12)，1226；和《四面體快報(bào)》1998，39，4363-4366。
不過，對(duì)新穎的殺真菌劑仍然存在需求。本發(fā)明提供這樣的殺真菌劑，它們的殘效高，在更低施用率下活性更高，具有治療活性，并且功效譜更寬。
發(fā)明概述簡(jiǎn)要描述本發(fā)明的一個(gè)方面的話，提供了包含雜環(huán)芳族酰胺(HAA)的式I化合物 式I其中X1-X4、M、Z和A在下文中有定義。本發(fā)明還涵蓋它們的水合物、鹽和配合物。
本發(fā)明還提供殺真菌組合物，包含HAA與植物學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑的組合。還公開了雜環(huán)芳族酰胺化合物和組合物的使用方法。
本發(fā)明的目的是提供HAA及其組合物，它們是有效的抗真菌劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于控制和/或預(yù)防真菌感染的方法，該方法包括施用HAA和含有它們的組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的和優(yōu)點(diǎn)通過下列說明將是顯而易見的。
發(fā)明的一般范圍本發(fā)明涉及各種HAA化合物，它們是有效的抗真菌劑。還包括HAA化合物的制劑和使用HAA化合物和制劑的方法。本發(fā)明還涵蓋HAA化合物的制備方法和它們作為殺真菌劑的用途。
HAA化合物本發(fā)明的新穎的抗真菌HAA化合物是由下式I所描述的 式I其中a) 代表5-或6-元雜環(huán)芳族環(huán)，其中(i)每個(gè)X1-X4獨(dú)立地是O、S、NR’、N、CR”或一條鍵；(ii)X1-X4至多有一個(gè)是O、S或NR’；(iii)X1-X4至多有一個(gè)是一條鍵；(iv)若任意X1-X4之一是S、O或NR’，則相鄰的X1-X4之一必須代表一條鍵；和(v)X1-X4至少有一個(gè)必須是O、S、NR’或N；其中R’是H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、羥基、酰氧基、C1-C6烷氧基甲基、CHF2、環(huán)丙基或C1-C4烷氧基；R”獨(dú)立地是H、鹵素、氰基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、環(huán)丙基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、C1-C3烷硫基、芳基、C1-C3NHC(O)烷基、NHC(O)H、C1-C3鹵代烷硫基、C2-C4烯基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4炔基、C2-C4鹵代炔基或硝基，其中相鄰的R”取代基可以構(gòu)成一個(gè)環(huán)或者相鄰的R’與R”取代基可以構(gòu)成一個(gè)環(huán)；b)Z是O、S或NORz，其中RZ是H或C1-C3烷基；和c)A代表(i)C1-C14烷基、C2-C14烯基或C2-C14炔基，所有它們都可以是支鏈或直鏈的、未取代的或者被鹵素、羥基、硝基、芳?；?、芳氧基、C1-C8酰氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、芳基、雜芳基、雜芳硫基、雜芳氧基、C1-C6?；?、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基取代，(ii)C3-C14環(huán)烷基，含有0-3個(gè)雜原子和0-2個(gè)不飽和度，可以是未取代的或者被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、芳酰基、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C8酰氧基、芳基、雜芳基、C1-C6?；⒎佳豸驶?、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代，(iii)C6-C14二或三環(huán)系統(tǒng)，含有0-3個(gè)雜原子和0-2個(gè)不飽和度，可以是未取代的或者被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、芳?；?、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C8酰氧基、芳基、雜芳基、C1-C6酰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代，(iv)芳基或雜芳基，它可以是未取代的或者被硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；1-C6烷基亞磺?；1-C6OC(O)烷基、OC(O)芳基、C3-C6OC(O)環(huán)烷基、C1-C6NHC(O)烷基、C3-C6NHC(O)環(huán)烷基、NHC(O)芳基、NHC(O)雜芳基、C3-C6環(huán)烷硫基、C3-C6環(huán)烷基磺?；3-C6環(huán)烷基亞磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；?、芳硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、C(O)RY、C(NORX)RY取代，其中任何含有烷基或環(huán)烷基的取代基都可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，其中任何含有芳基或雜芳基的取代基也都可以是未取代的或者被鹵素、氰基、硝基、芳?；?、芳氧基、芳基、雜芳基、C1-C6?；?、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代，其中RY和RX獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，和(v) 其中*＝連接點(diǎn)其中Q1、Q2是O或S；W是O、CH2、CHR6或一條鍵；R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2是H、C1-C3烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；R3是H、R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)OR1或OC(O)NR1R6；R4和R5獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其條件是R4加R5的碳數(shù)之和是六或以下，進(jìn)一步的條件是R4和R5可以連接成為一個(gè)C3-C6環(huán)；R6和R7獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其條件是R6和R7至少有一個(gè)是H；其條件是若 是 其中R”是H或OCH3，則R1不是異丁酰基、甲基巴豆酰基、異戊?；?-甲基丁酰基；d)M代表H、Si(t-Bu)Me2、Si(Ph)Me2、SiEt3、SiMe3、C(Z)R8、SO2R9，其中R8是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、烷氧基烯基、鹵代烯基、烷氧基炔基、鹵代炔基、取代與未取代的芳基烷基、取代與未取代的芳基烯基、取代與未取代的芳基炔基、取代與未取代的芳基、取代與未取代的雜芳基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6鹵代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6鹵代炔氧基、C1-C6硫代烷氧基、取代與未取代的芳基烷氧基、取代與未取代的芳基烯氧基、取代與未取代的芳基炔氧基、取代與未取代的芳氧基、取代與未取代的雜芳氧基、氨基，該氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代，R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
本文所用的術(shù)語烷基、烯基、炔基等在它們的范圍內(nèi)包括直鏈和支鏈基團(tuán)；術(shù)語烯基、亞烯基等打算包括含有一條或多條雙鍵的基團(tuán)；術(shù)語炔基、亞炔基等打算包括含有一條或多條叁鍵的基團(tuán)。本文所用的環(huán)烷基指的是含有0-3個(gè)雜原子和0-2個(gè)不飽和度的C3-C14環(huán)烷基。二或三環(huán)系統(tǒng)指的是含有0-3個(gè)雜原子和0-2個(gè)不飽和度的C6-C14脂族環(huán)系。上述術(shù)語進(jìn)一步涵蓋取代或未取代的形式。除非另有具體限定，取代的形式指的是被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、芳?；?、芳氧基、芳基、芳硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、C1-C8?；?、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代。所有上述術(shù)語和定義假設(shè)符合化學(xué)鍵與應(yīng)變能的規(guī)則。
本文所用的術(shù)語芳基指的是取代的苯基或萘基。術(shù)語雜芳基指的是任何含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5或6元芳族環(huán)；這些雜芳族環(huán)還可以與其他芳族系統(tǒng)稠合。上述術(shù)語進(jìn)一步涵蓋取代或未取代的形式。取代的形式指的是被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6OC(O)烷基、OC(O)芳基、C3-C6OC(O)環(huán)烷基、C1-C6NHC(O)烷基、C3-C6NHC(O)環(huán)烷基、NHC(O)芳基、NHC(O)雜芳基、C3-C6環(huán)烷硫基、C3-C6環(huán)烷基磺?；?、C3-C6環(huán)烷基亞磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；⒎剂蚧?、芳基亞磺酰基、芳基磺?；(O)RY、C(NORX)RY，其中RY和RX獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中任何含有烷基或環(huán)烷基的取代基都可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，其條件是符合化學(xué)鍵與應(yīng)變能的規(guī)則。
本文所用的術(shù)語鹵素和鹵代包括氯、溴、氟和碘。術(shù)語鹵代烷基等指的是被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語Me指的是甲基。術(shù)語Et指的是乙基。術(shù)語Pr指的是丙基。術(shù)語Bu指的是丁基。術(shù)語Ph指的是苯基。術(shù)語EtOAc指的是乙酸乙酯。
本文所用的術(shù)語烷氧基指的是直鏈或支鏈烷氧基。術(shù)語鹵代烷氧基指的是被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷氧基。
本文所用的術(shù)語雜原子指的是O、S和N。
優(yōu)選的式 的5-或6-元雜環(huán)芳族環(huán)包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑和噻二唑的適當(dāng)?shù)漠悩?gòu)體。最優(yōu)選的雜環(huán)芳族環(huán)是吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、噻唑、異噻唑、噻二唑和噁唑。特別優(yōu)選的式I化合物是基于2-酰氨基-3-羥基吡啶、2-酰氨基-3-羥基-4-甲氧基吡啶、2-酰氨基-3-羥基吡嗪和4-酰氨基-5-羥基嘧啶的。
不言而喻，滿足本文所給出的定義的化合物取代基的某些組合出于立體和/或化學(xué)的原因?qū)⑹遣豢赡苤苽涞?。本發(fā)明不包括這樣的化合物。
按常規(guī)方式可以制備式I化合物的各種水合物、鹽和配合物。例如，用陽離子代替羥基氫原子(M＝H)可以生成鹽，陽離子例如NH4+、+N(Bu)4、K+、Na+、Ca2+、Li+、Mg2+、Fe2+、Cu2+等。按照本發(fā)明，這些衍生物也是有用的。
本文全文中的所有溫度均以攝氏度(℃)給出，所有百分比均為重量百分比，另有說明除外。術(shù)語ppm指的是百萬分之濃度。術(shù)語psi指的是每平方英寸的磅數(shù)。術(shù)語m.p.指的是熔點(diǎn)。術(shù)語b.p.指的是沸點(diǎn)。
化合物的制備本發(fā)明化合物是使用熟知的化學(xué)操作制備的。所需原料是商業(yè)上可得到的或者易于利用標(biāo)準(zhǔn)操作合成。
吡啶-2-甲酰胺的通用制備所需的HAA(2)是這樣制備的，在一種偶聯(lián)劑(光氣或鹽酸1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺(EDCI)加1-羥基苯并三唑(HOBt)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)和一種酸清除劑，例如N-甲基嗎啉(NMM)、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)或二異丙基乙胺)的存在下，使適當(dāng)?shù)泥?羥基雜芳族羧酸(1)與一種胺反應(yīng)(流程1)。在有些情況下，可以使具有被保護(hù)的羥基的酰氯、例如(3)與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，得到酰胺中間體(4)。在一種鈀(Pd)催化劑的存在下經(jīng)由氫化作用除去保護(hù)基團(tuán)，得到所需產(chǎn)物(2X)。用酰基、磺酰基或甲硅烷基(M)封端化合物2中的雜環(huán)羥基可以這樣實(shí)現(xiàn)，使用一種酰化催化劑，例如DMAP，在適合的溶劑中，例如吡啶，使適當(dāng)?shù)?與羧酸酰氯、磺酰氯或甲硅烷基氯(MCl)反應(yīng)，得到相應(yīng)的O-?；?、O-磺酰基或O-甲硅烷基衍生物(2Y)。 鄰-羥基雜芳族羧酸1的制備羧酸1(X1＝N，X2＝X3＝CH，X4獨(dú)立地是C-Me、C-SMe、C-Cl)的制備如流程2所示。在二甲基甲酰胺(DMF)-四氫呋喃(THF)的1∶1混合物中，使用叔丁醇鉀作為堿，3-羥基-2-溴吡啶(5)與2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)反應(yīng)生成所需的醚6。用二異丙氨基化鋰(LDA)進(jìn)行6的去質(zhì)子化，然后與適當(dāng)?shù)挠H電子試劑(碘代甲烷、二甲基二硫化物或六氯乙烷)縮合，得到4-取代的吡啶7。在7與正丁基鋰(n-BuLi)之間進(jìn)行溴/鋰交換，然后用二氧化碳(CO2)進(jìn)行羧基化，再進(jìn)行酸水解，得到必需的4-取代的-3-羥基吡啶甲酸1X。 或者，3-羥基吡啶(8)可以與SEM-Cl縮合，得到9(流程3)。用叔丁基鋰(t-BuLi)進(jìn)行9的去質(zhì)子化，然后與N-氟苯磺酰亞胺縮合，得到4-氟衍生物10。10與乙醇鈉縮合，得到二醚11。用t-BuLi進(jìn)行11的去質(zhì)子化，然后進(jìn)行羧基化和酸水解，得到所需的4-乙氧基吡啶1X(X＝OEt)。 酰氯3的制備如流程4所述。因而，使用三氟化硼作為催化劑，在回流的甲醇中使3-羥基吡啶甲酸(12)轉(zhuǎn)化為甲基酯13。然后在含水的堿中用溴溴化13，得到二溴化物14。然后在氫化鈉的存在下進(jìn)行14與芐基氯的縮合，制得芐基醚15。在甲醇/碳酸鉀中小心地進(jìn)行15的甲醇分解，得到4-甲氧基吡啶甲酸衍生物16。使用苯溶劑和催化量的DMF，用草酰氯實(shí)現(xiàn)16向酰氯3的轉(zhuǎn)化。 4-乙氧基-3-羥基吡啶甲酸(1，X1＝N，X2＝X3＝CH，X4＝COEt)的制備(見流程1和3) a. 3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)吡啶(9)的制備向攪拌著的DMF(100ml)與THF(100ml)的混合物中加入固體叔丁醇鉀(17.96g，0.16mol)。全部固體溶解后，將溶液冷卻至≤5℃，一齊加入3-羥基吡啶(14.25g，0.15mol)。攪拌10分鐘后，將混合物冷卻至-10℃，以這樣一種速率滴加SEM-Cl(25g，0.15mol)，使內(nèi)部溫度保持在≤-5℃。加入完全后，將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物倒在水(600ml)中，然后用乙醚萃取(3×150ml)。將乙醚萃取液合并，先后用2N NaOH(100ml)、水(50ml)和飽和NaCl溶液(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到褐色液體。蒸餾得到所需的醚9，為無色液體(20.8g)，在0.03mmHg下b.p.95-99℃。
b. 4-氟-3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)吡啶(10)的制備向在氬氣氛下冷卻至≤-70℃的攪拌著的9(12.39g，0.055mol)的乙醚(200ml)溶液中緩慢加入t-BuLi(40ml，1.5M戊烷溶液)。在加入期間，使反應(yīng)溫度保持在≤-68℃。加入完全后，將混合物在≤-70℃下攪拌另外60分鐘，然后經(jīng)由套管轉(zhuǎn)移至攪拌著的N-氟苯磺酰亞胺(18.92g)的無水THF(200ml)溶液中，后者也在氬下冷卻至≤-70℃。加入完全后，除去冷水浴，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。加入?100ml)，分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，濃縮，得到褐色的油。色譜純化(硅膠，己烷-丙酮9∶1)得到所需產(chǎn)物10，為橙色的油(7.5g)，含有約15％原料。該粗混合物直接用于下面的反應(yīng)。
c. 4-乙氧基-3-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)吡啶(11)的制備向攪拌著的乙醇鈉(0.9g，13mmol)的乙醇(10ml)溶液中一齊加入10(1.07g，4.4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，然后倒在水(100ml)中。所得混合物用乙醚萃取(3×50ml)。將乙醚萃取液合并，干燥(MgSO4)，濃縮。所得琥珀色油經(jīng)過色譜純化(硅膠，己烷-丙酮4∶1)得到11，為黃色的油(0.6g)。
d. 4-乙氧基-3-羥基吡啶-2-羧酸(1，X1＝N，X2＝X3＝CH，X4＝COEt)將攪拌著的11(2.9g)的THF(50ml)溶液在氬氣氛下冷卻至≤-70℃。向其中緩慢加入t-BuLi(8ml，1.5M戊烷溶液)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在≤-66℃。加入完全后，將混合物在≤-70℃下攪拌45分鐘，然后倒在碎干冰的乙醚漿液中。攪拌所得混合物，直至達(dá)到室溫，然后蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入THF(25ml)和4N HCl(15ml)，將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)，過濾不溶性物質(zhì)，用少量THF洗滌，風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.05g)。
6-溴-3-芐氧基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸(16)及其酰氯(3)的制備(見流程4) a. 4，6-二溴-3-羥基吡啶-2-羧酸甲酯(14)的制備向裝有滴液漏斗和機(jī)械攪拌器的2L 3-頸燒瓶?jī)?nèi)加入水(800ml)和3-羥基吡啶-2-羧酸甲酯(15.3g)。向該攪拌著的溶液中緩慢加入溴(32 g)。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，有固體從溶液中分離出來，反應(yīng)混合物變得難以攪拌。加入完全后，劇烈攪拌混合物，直至溴的顏色消失。少量粗產(chǎn)物樣本的1H-NMR(CDCl3)顯示，它是一溴產(chǎn)物與二溴產(chǎn)物的約3∶1混合物。向反應(yīng)混合物中小心地加入碳酸鈉(31.8g)，然后另外滴加溴(12g)。溴的顏色消失后，用濃HCl將反應(yīng)混合物調(diào)至大約pH5，所得混合物用CH2Cl2萃取(3×150ml)。將有機(jī)萃取液合并，干燥(MgSO4)，濃縮，得到橙色固體(14g)。該物質(zhì)(在木炭處理之后)能夠從甲基環(huán)己烷中重結(jié)晶，得到14，為白色固體，m.p.181-183℃。
b. 4，6-二溴-3-芐氧基吡啶-2-羧酸甲酯(15)的制備向攪拌著的氫化鈉(0.6g)與DMF(50ml)的混合物中緩慢加入14(7.1g)。加入完全后，將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后一齊加入芐基氯(3.05g)。然后將混合物在90℃下加熱六小時(shí)，冷卻，倒在水(500ml)中，用乙醚萃取(2×200ml)。將乙醚萃取液合并，用2N NaOH(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到15，為淺黃色固體(8.3g)。從少量甲醇中重結(jié)晶，得到分析樣本，m.p.75-76℃。
c. 6-溴-3-芐氧基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸(16)將劇烈攪拌著的15(25.5g)、碳酸鉀(75g)與甲醇(300ml)的混合物在回流下加熱30小時(shí)。將混合物冷卻，倒在水(800ml)中，加入濃HCl調(diào)至pH2。所得混合物用CH2Cl2萃取(3×150ml)。將有機(jī)萃取液合并，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到幾乎無色的油(20.5g)，放置后緩慢固化。從甲醇(125ml)/水(40ml)中重結(jié)晶，得到所需的酸16(11.6g)，m.p.134-135℃。
d. 6-溴-3-芐氧基-4-甲氧基吡啶-2-碳酰氯(3)的制備向攪拌著的16(2.54g，7.5mmol)與含有DMF(3滴)的苯(30ml)的混合物中一齊加入草酰氯(1.90g，15mmol)。氣體放出停止(約45分鐘)后，將現(xiàn)已均勻的溶液攪拌另外15分鐘，然后蒸發(fā)溶劑。加入1，2-二氯乙烷(30ml)，再次蒸發(fā)溶劑，得到定量收率的3，為幾乎無色的油。將該物質(zhì)溶于CH2Cl2(10ml)或THF(10ml)，直接用于隨后的偶聯(lián)反應(yīng)。
6-溴-3-羥基吡啶甲酸(17) 歷時(shí)30分鐘，向機(jī)械攪拌著的3-羥基吡啶甲酸甲酯(30.6g)的水(800ml)溶液中緩慢加入溴(32g)。加入完全后，繼續(xù)攪拌一小時(shí)。加入乙醚(300ml)，繼續(xù)攪拌，直至全部固體溶解。分離有機(jī)層，含水相用乙醚(200ml)萃取。將有機(jī)相合并，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到32.8g 6-溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯，為不完全白色固體。從甲醇/水中重結(jié)晶，得到分析樣本，m.p.115-117℃。
向攪拌著的該酯(2.32g)的THF(15ml)溶液中一齊加入LiOH.H2O(1g)的水(7ml)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后倒在水(100ml)中。用1N HCl調(diào)至大約pH3，混合物然后用CH2Cl2萃取(3×100ml)。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到2.0g白色固體，其1H-NMR和MS與所需的標(biāo)題酸17是一致的。
3-芐氧基-6-甲氧基吡啶甲酸(18) 將3-芐氧基吡啶甲酸甲酯(4.86g)與3-氯過苯甲酸(5.75g，60％過酸)的CH2Cl2(100ml)溶液在室溫下攪拌40小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用5％亞硫酸氫鈉溶液(100ml)萃取，然后用0.5N NaOH溶液(150ml)萃取。干燥(MgSO4)后，蒸發(fā)溶劑，得到4.9g 3-芐氧基吡啶甲酸甲酯-1-氧化物，為白色固體。從甲基環(huán)己烷/甲苯中重結(jié)晶，得到結(jié)晶性固體，m.p.104-106℃。
將該化合物(16.1g)的乙酸酐(80ml)溶液在125℃油浴中攪拌加熱3小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去過量乙酸酐，將殘余物溶于甲醇(200ml)。加入濃硫酸(1ml)，將所得混合物在回流下加熱90分鐘。蒸發(fā)溶劑，然后向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉。所得混合物用CH2Cl2萃取(3×100ml)。將有機(jī)部分合并，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到15.5g 3-芐氧基-6-羥基吡啶甲酸甲酯，為黃色固體。從甲苯中重結(jié)晶，得到淡黃色固體，m.p.91-92℃。
向在60℃油浴中加熱的攪拌著的該化合物(10.25g)的甲苯(125ml)溶液中加入碳酸銀(16.6g)，然后加入甲基碘(8.52g)。將所得混合物在60℃下攪拌加熱3小時(shí)。冷卻后，通過C鹽過濾混合物，蒸發(fā)溶劑，得到黃色的油。硅膠色譜純化(4∶1己烷/丙酮)得到幾乎無色的油，其1H-NMR和MS數(shù)據(jù)與3-芐氧基-6-甲氧基吡啶甲酸甲酯是一致的。如上有關(guān)酯所述用LiOH.H2O實(shí)現(xiàn)該酯向標(biāo)題酸18的水解。
4-羥基嘧啶-5-羧酸(19) 按照M.Pesson等《歐洲醫(yī)藥化學(xué)雜志-Chim.Ther.》1974，9，585的操作可以制備4-羥基嘧啶-5-羧酸乙酯。將該酯(500mg，3mmol)的THF(10ml)與MeOH(5ml)溶液用LiOH.H2O(373mg，8.9mmol)處理，攪拌過夜。用濃HCl(1ml)猝滅混合物，用EtOAc萃取(2×20ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，濃縮，得到260mg標(biāo)題化合物19，為橙色固體，m.p.220℃(分解)。4-羥基-2-甲基嘧啶-5-羧酸(20) 按照Geissman等《有機(jī)化學(xué)雜志》1946，11，741的操作可以制備4-羥基-2-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯。將該酯(750mg，4.11mmol)的THF(10ml)與MeOH(5ml)溶液用LiOH.H2O(431mg，10.3mmol)處理，攪拌過夜。用濃HCl(1ml)猝滅混合物，用EtOAc萃取(2×20ml)。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，濃縮，得到155mg標(biāo)題化合物20，為白色固體，m.p.180℃(分解)。
5，6-二氯-3-羥基吡嗪-2-羧酸(21) 將3-氨基-5，6-二氯吡嗪-2-羧酸甲酯(5.0g，23mmol)在濃硫酸(140ml)中攪拌，冷卻至0℃。緩慢加入亞硝酸鈉，保持溫度在0℃左右。在0℃下經(jīng)過30分鐘后，使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌3小時(shí)。將混合物倒在500g冰中，導(dǎo)致起泡和發(fā)泡。30分鐘后，混合物用EtOAc萃取3次。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將殘留黃色固體用水洗滌，風(fēng)干，得到5.0g黃色固體，m.p.114-116℃，其13C-NMR光譜與標(biāo)題化合物的甲基酯是一致的。
將該固體(5.0g)用1N NaOH(20ml)處理，將混合物在90℃下加熱1.5小時(shí)。冷卻后，混合物用濃HCl酸化，用EtOAc萃取3次。干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到0.48g深黃色固體，其1H-NMR和MS光譜與標(biāo)題酸21是一致的。
6-氯-3-羥基-5-甲氧基吡嗪-2-羧酸(22) 將攪拌著的3-氨基-5，6-二氯吡嗪-2-羧酸甲酯(5.0g，23mmol)與甲醇鈉(3.6g，67.5mmol)在絕對(duì)MeOH(50ml)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)，然后冷卻，用濃HCl酸化。過濾收集沉淀，用水洗滌，風(fēng)干，得到3.6g褐色固體。從己烷-EtOAc(1∶1)中重結(jié)晶，得到2.6g淡黃色固體，其光譜與3-氨基-6-氯-5-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯是一致的。
將該化合物(1g，4.6mmol)溶于濃硫酸，冷卻至0℃，緩慢用亞硝酸鈉(0.5g，6.9mmol)處理。在0℃下30分鐘后，將混合物倒在300g冰/水中，導(dǎo)致發(fā)泡。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后過濾收集固體，用水洗滌。將濕固體溶于EtOAc，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。得到0.95g不完全白色固體，m.p.180-182℃，其NMR光譜與6-氯-3-羥基-5-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯是一致的。
將該固體(0.9g，4.1mmol)用1N NaOH(60ml)處理，將混合物攪拌1小時(shí)，然后用濃HCl酸化。過濾收集沉淀，用水洗滌，然后溶于EtOAc，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。得到0.62g淡黃色固體，m.p.170-173℃，其光譜與所需標(biāo)題酸22是一致的。
4-羥基異噻唑-3-羧酸(23)按照流程5所示操作得到該酸。 因而，在用氮沖洗的燒瓶?jī)?nèi)，向攪拌著的固體KOH(88％，6.98g，0.11mol)的75ml EtOH溶液中加入用25ml EtOH洗滌過的硫羥乙酸(8.36g，0.11mol)。在帶有塞子的燒瓶?jī)?nèi)將混合物在氮下攪拌5分鐘。向其中加入0.1mol粗溴化合物(按照M.Hatanaka和T.Ishimaru《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1973，16，798新鮮制備)。用氮沖洗燒瓶，蓋上塞子。將混合物在環(huán)境水浴中攪拌3小時(shí)，然后倒在300ml CH2Cl2和1000ml水中。含水層用200ml CH2Cl2萃取四次。將合并后的有機(jī)萃取液用100ml冷水和飽和鹽溶液洗滌，干燥。將粗化合物過濾，濃縮。所得的油經(jīng)過硅膠色譜純化，用二乙醚作為洗脫劑，得到13g淺黃色油，放置后固化形成膠狀固體。光譜數(shù)據(jù)與2-乙酰氨基-4-乙酰硫基-3-氧代丁酸乙酯是一致的。
歷時(shí)45分鐘，向在冰浴中冷卻至5℃以下的迅速攪拌著的該化合物(12.95g)的450ml氯仿溶液中滴加溴(15.8g，2當(dāng)量)的50ml氯仿溶液。繼續(xù)在冰浴中攪拌45分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌30小時(shí)?；旌衔锶缓笥?00ml水洗滌，然后用另100ml水洗滌。將合并后的水洗液用100ml氯仿反萃取。將合并后的氯仿溶液用飽和鹽溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。將溶液過濾，濃縮至粗的油。經(jīng)過硅膠色譜純化，用石油醚-CH2Cl2(3∶1)至CH2Cl2的連續(xù)梯度洗脫，先得到0.79g 5-溴-4-羥基異噻唑-3-羧酸乙酯，再得到3.40g 4-羥基異噻唑-3-羧酸乙酯，為無色晶體，m.p.44-47℃，MS和1H-NMR是一致的。
向710mg后者酯的30ml THF溶液中加入370mg LiOH.H2O(2.2當(dāng)量)的10ml水溶液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，然后在冰箱內(nèi)冷卻。過濾收集所沉淀的固體，得到710mg羧酸的二鋰鹽。將該鹽溶于7ml水，在冰浴中冷卻，加入2N HCl調(diào)至pH1。所得溶液用50ml EtOAc萃取三次。將合并后的萃取液用5ml鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，將濾液置于冰箱內(nèi)。將冷卻后的溶液重新過濾，濃縮濾液，得到230mg無色固體，m.p.185-89℃，其1H-NMR和13C-NMR光譜與標(biāo)題化合物23是一致的。
3-芐氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸(24)和5-芐氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸(25) 按照S.Yamamoto等日本專利JP 62148482，1987的操作，使3-羥基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯與5-羥基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯的混合物(通過Y.Wang等《浙江工學(xué)院學(xué)報(bào)》1994，2，67的操作得到)芐基化，通過柱色譜法分離混合物，用3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫劑，得到3-芐氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯和5-芐氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯，1H-NMR測(cè)定它們是純的。
將3-芐氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(283mg，1.08mmol)的THF(10ml)、MeOH(2ml)與水(5ml)溶液用LiOH.H2O(91mg，2.17mmol)處理，攪拌過夜。用濃HCl(1ml)猝滅混合物，用EtOAc萃取(2×20ml)。將合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮，得到白色固體(227mg)，m.p.169-172℃，其光譜與3-芐氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸(24)是一致的。
同樣將5-芐氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(755mg，2.9mmol)在THF(20ml)、MeOH(4ml)與水(10ml)中用LiOH.H2O(243mg，5.8mmol)水解，得到608mg 5-芐氧基-1-甲基吡唑-4-羧酸(25)，為白色固體，m.p.117-122℃。
其他雜芳族羧酸的制備通過M.Mittelbach等《藥學(xué)文獻(xiàn)》(Weinheim，Germany)1985，318，481-486的操作制備4-羥基煙酸。按照A.Dornow《化學(xué)報(bào)告》1940，73，153的方法可以制備2-羥基-6-甲基煙酸。按照R.Mariella和E.Belcher《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》1951，73，2616的方法可以制備4，6-二甲基-2-羥基煙酸。通過A.Cale等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1989，32，2178的操作可以制備5-氯-2-羥基-6-甲基煙酸。通過P.Nantka-Namirski和A Rykowski《化學(xué)文摘》1972，77，114205的方法可以制備2，5-二羥基煙酸。按照J(rèn).D.Crum和C.H.Fuchsman《雜環(huán)化學(xué)雜志》1966，3，252-256的方法制備3-羥基異煙酸。按照A.P.Krapcho等《雜環(huán)化學(xué)雜志》1997，34，27的方法可以制備3-羥基吡嗪-2-羧酸。通過相應(yīng)的乙基酯的水解可以制備5，6-二甲基-3-羥基吡嗪-2-羧酸，其合成描述在S.I.Zavyalov和A.G.Zavozin《Izv.Akad.Nauk SSSR》1980，(5)，1067-1070中。通過I.Ichimoto，K.Fujii和C.Tatsumi《農(nóng)業(yè)生物化學(xué)》1967，31，979的方法制備4-羥基噠嗪-3-羧酸。通過E.Falco，E.Pappas和G.Hitchings《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》1956，78，1938的方法制備3，5-二羥基-1，2，4-三嗪-6-羧酸。按照R.Barlow和A.Welch《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》1956，78，1258的方法制備5-羥基-3-甲硫基-1，2，4-三嗪-6-羧酸。通過T.M.Willson等《生物有機(jī)與醫(yī)藥化學(xué)快報(bào)》1996，6，1043的方法制備羥基異噻唑-、羥基異噁唑-和羥基吡唑-羧酸。通過J.M.Ross等《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》1964，86，2861的方法制備3-羥基-1，2，5-噻二唑-4-羧酸。按照K.Bowden等《英國(guó)化學(xué)會(huì)志》(C)，1968，172所述操作得到3-羥基異噁唑-4-羧酸。按照A.W.Taylor和R.T.Cook《四面體》1987，43，607的方法生成3-羥基-1-苯基吡唑-4-羧酸酯。按照D.L.Boger和J.H.Chen《有機(jī)化學(xué)雜志》1995，60，7369-7371的操作制備3-芐氧基喹啉-2-羧酸。
胺與苯胺中間體的通用制備利用金屬氫化物或者溶解金屬的反應(yīng)還原相應(yīng)的肟，進(jìn)行環(huán)狀、無環(huán)族與芐基胺的合成，參見R.O.Hutchins和M.K.Hutchins《綜合有機(jī)合成》；B.M.Trost，Ed.；Pergamon PressOxford，1991；Vol.8，p.65；或J.W.Huffman《綜合有機(jī)合成》；B.M.Trost，Ed.；Pergamon PressOxford，1991；Vol.8，p.124?；蛘撸梢詮谋匾耐腿┙?jīng)由洛伊卡特反應(yīng)直接制備這些胺，參見R.Carlson，T.Lejon，T.Lunstedt和E.LeClouerec《斯堪的納維亞化學(xué)學(xué)報(bào)》1993，47，1046。苯胺一般是這樣制備的，使用披鈀碳或硫化披鈀碳作為催化劑進(jìn)行相應(yīng)的硝基芳族化合物的催化還原。這樣的操作已有文獻(xiàn)詳細(xì)記載，例如R.L.Augustine《催化氫化》MarcelDecker，Inc.，New York，1965。
按照M.Shimano，N.Kamei，T.Shibata，K.Inoguchi，N.Itoh，T.Ikari和H.Senda《四面體》1998，54，12745的操作或其改進(jìn)操作制備胺49，它是9元二內(nèi)酯環(huán)系。這樣一種改進(jìn)操作如流程6所示。因而，用硼氫化鋰還原26(見上述參考文獻(xiàn))，用三異丙基硅烷(TIPS)封端所得伯醇，得到27。使27的游離羥基與1-溴-2-甲基-2-丙烯反應(yīng)，然后進(jìn)行雙鍵的催化還原，得到28。選擇性除去對(duì)-甲氧基芐基(PMB)保護(hù)基團(tuán)，然后與N-t-BOC-O-芐基-L-絲氨酸縮合，得到29。除去TIPS基團(tuán)，然后氧化所得羥基，得到30。隨后利用上述參考文獻(xiàn)所述操作將該物質(zhì)(30)轉(zhuǎn)化為胺31。
以相似的方式，流程7和8分別概述了缺乏環(huán)外酯官能團(tuán)的氨基二內(nèi)酯38和48的合成。
27的制備(見流程6)向硼氫化鋰的7.5ml無水THF溶液(2.0M，7.5ml，15mmol)中加入0.1ml硼酸三甲酯。將該混合物在氮?dú)夥障吕鋮s至-30℃。歷時(shí)10分鐘向該溶液中滴加化合物26(4.58g，10mmol)的10ml THF溶液。將溶液在-30℃下攪拌1小時(shí)，然后在0℃下攪拌5小時(shí)。滴加飽和氯化銨溶液(10ml)，將混合物攪拌10分鐘，分離各相。含水相用EtOAc萃取(2×25ml)，將合并后的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過色譜純化，得到2.1g白色固體。樣本從己烷-EtOAc中重結(jié)晶，得到微細(xì)白色針晶，m.p.91-93℃，[α]D25＝+31.9°(C＝1.04，CHCl3)。將該二醇(2.04g，6.22mmol)溶于4ml無水DMF，加入咪唑(680mg，10mmol)。將溶液在冰浴中冷卻，然后歷時(shí)2分鐘加入三異丙基氯代硅烷(1.39ml，6.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后倒在冰水中，用20％乙醚的己烷溶液萃取(3×15ml)。將合并后的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，通過短硅膠塞過濾，用20ml相同溶劑洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到2.77g化合物27，為蒼白色粘性油，1H-NMR證實(shí)是非常純的。
28的制備(見流程6)向50ml燒瓶?jī)?nèi)裝入氫化鈉(60％油分散系，400mg，10mmol)，用己烷洗滌三次。加入DMF(15ml)，攪拌該懸液，同時(shí)歷時(shí)15分鐘加入化合物27(2.53g，5.19mmol)的5ml無水DMF溶液。將反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃以下，歷時(shí)5分鐘加入1-溴-2-甲基-2-丙烯(1ml，10mmol)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。使混合物在己烷/冰冷的氯化銨溶液之間分配，如27的制備所述進(jìn)行操作，粗產(chǎn)物經(jīng)過色譜純化，得到2.20g無色的油，1H-NMR和元素分析證實(shí)是純的。在氮下，在100ml Morton燒瓶?jī)?nèi)，將該物質(zhì)(2.38g，4.4mmol)溶于50mlEtOAc。加入150mg 5％披鈀碳，將混合物在1大氣壓氫下攪拌20分鐘。過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到2.35g28，為無色的油，1H-NMR證實(shí)是純的。
29的制備(見流程6)向帶有磁攪拌器的50ml燒瓶?jī)?nèi)裝入醚28(2.0g，3.68mmol)的40ml CH2Cl2與2ml水溶液。將其在氮下攪拌，在＜10℃冰浴中冷卻，同時(shí)一齊加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(920mg，4.05mmol)。除去冰浴，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用吸濾法過濾金黃色懸液，濾餅用2×10ml CH2Cl2洗滌，濾液用0.2N NaOH萃取(2×25ml)。將有機(jī)層干燥，濃縮，得到蒼白色油，經(jīng)過色譜純化，得到1.53g無色的油，元素分析證實(shí)是純的。將其溶于25ml CH2Cl2，在氮下、在冰浴中攪拌，同時(shí)先后加入DMAP(854mg，7mmol)、EDCI(1.34g，7mmol)和N-t-BOC-O-芐基-L-絲氨酸(2.07g，7mmol)。除去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后倒在迅速攪拌著的50ml冰冷的0.5N HCl與20ml CH2Cl2的混合物中，攪拌10分鐘。分離各相，含水相用1×10ml CH2Cl2萃??；然后將合并后的有機(jī)相干燥，濃縮，得到蒼白色油。經(jīng)過色譜純化，得到2.30g 29，為幾乎無色的重油。TLC和1H-NMR顯示是相當(dāng)純的。
30的制備(見流程6)將甲硅烷基醚29溶于7ml無水吡啶，在冰浴中冷卻。歷時(shí)1分鐘加入HF-吡啶配合物(4.5ml)，將溶液在室溫下攪拌17小時(shí)，然后加熱至50℃達(dá)4.5小時(shí)，轉(zhuǎn)化停止。將混合物倒在冰水中，用3×50ml乙醚萃取。將合并后的有機(jī)相用水、1N HCl洗滌，然后干燥，濃縮，得到油。經(jīng)過色譜純化，得到1.23g所需的醇，為粘性油，以及365mg回收的29。將醇(1.14g，2.10mmol)溶于10ml DMF，加入重鉻酸吡啶鎓(3.76g，10mmol)。21小時(shí)后，將混合物倒在冰水中，加入1N HCl，直至pH在3以下，然后加入固體亞硫酸氫鈉，直至橙色消失。含水相用乙醚萃取(3×50ml)。將有機(jī)相合并，洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到811mg粘性油，對(duì)繼續(xù)反應(yīng)來說是足夠純的。將酸溶于30ml EtOAc，加入200mg Pearlman催化劑。將漿液在50psi氫壓下?lián)u動(dòng)4小時(shí)，加入300mg新鮮的催化劑，繼續(xù)搖動(dòng)2小時(shí)。然后過濾，蒸發(fā)溶劑，得到30，為粘性膠，對(duì)進(jìn)一步使用來說是足夠純的。
蘇氨酸二噻烷33(見流程7)在室溫下，將戊基二噻烷32(Hirai《雜環(huán)》1990，30(2，Spec.Issue)，1101)(200mg，0.97mmol)溶于10ml CH2Cl2。加入N-(Z)-O-叔丁基-(L)-蘇氨酸(900mg，2.91mmol)，然后加入DMAP(36mg，0.29mmol)。向該混合物中滴加二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(1M CH2Cl2溶液，2.9ml，2.9mmol)，然后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物用50ml乙醚(Et2O)稀釋，過濾，濃縮。所得殘余物上小(4”)硅膠重力柱，用4∶1己烷/EtOAc洗脫。從硅膠柱收集的洗脫液進(jìn)一步經(jīng)過徑向色譜純化，用4∶1己烷/EtOAc作為洗脫液。蒸發(fā)產(chǎn)物部分，保持在高真空(45℃，0.1托)下至恒重，得到500mg幾乎無色的重油，被鑒定為二噻烷33(TLC Rf＝0.32，1H-NMR)。
蘇氨酸羧酸35(見流程7)將蘇氨酸二噻烷33(500mg，1.01mmol)在室溫下溶于10ml 9∶1CH3CN/H2O混合物。加入[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(650mg，1.50mmol)，將反應(yīng)物攪拌10分鐘。加入飽和NaHCO3(20ml)，溶液用Et2O萃取(3×20ml)。將醚層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。醛34對(duì)直接用于下面的反應(yīng)來說是足夠純的(TLC，GC/MS)。將粗的醛溶于15ml(4.95mmol)CrO3試劑(從1g CrO3、30ml CH3CO2H和1ml吡啶制備)，在室溫下攪拌過夜。將溶液用30ml冷水稀釋，用Et2O萃取(3×30ml)。將有機(jī)層用30ml鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過徑向色譜純化，用含有2％CH3CO2H的2∶1庚烷/EtOAc作為洗脫劑。TLC和1H-NMR測(cè)定羧酸35(120mg)是相當(dāng)純的。
蘇氨酸羥基羧酸36(見流程7)將蘇氨酸羧酸35(137mg，0.324mmol)在3ml三氟乙酸中攪拌10分鐘，將混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物在高真空(0.05mm)下干燥過夜。羥基酸36(119mg)直接用于下面的步驟。
N-Cbz-蘇氨酸雙內(nèi)酯37(見流程7)將蘇氨酸羥基羧酸36(119mg，0.324mmol)溶于1ml苯，加入AldrithiolTM-2(85mg，0.39mmol)，然后加入三苯膦(0.39mol，101mg)，將反應(yīng)物攪拌過夜。粗的硫酯用15ml CH3CN稀釋。在另一支帶有回流冷凝器的燒瓶?jī)?nèi)裝入1.2ml(1.16mmol)1.0M AgClO4的甲苯溶液，然后加入32ml CH3CN。將該溶液加熱至回流速率為5-10滴每秒(油浴～160℃)。然后歷時(shí)2小時(shí)將硫酯溶液經(jīng)由加液漏斗滴加至冷凝器頂部。將混合物另外回流30分鐘，冷卻，濃縮。將殘余物用10ml0.5M KCN稀釋，用苯萃取(3×20ml)。將苯層合并，用20ml水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。然后將殘余物溶于10ml 2∶1戊烷/Et2O，過濾。用2∶1戊烷/Et2O洗滌固體，將有機(jī)溶液合并，濃縮。徑向色譜純化(2∶1戊烷/Et2O作為洗脫劑)得到34mg雙內(nèi)酯37，TLC(Rf＝0.22)和1H-NMR證實(shí)是相當(dāng)純的。
3-氨基-4，7，9-三甲基雙內(nèi)酯38(見流程7)在用氮凈化的500ml Parr瓶?jī)?nèi)，將N-Cbz-蘇氨酸雙內(nèi)酯37(34mg，0.097mmol)溶于10ml甲醇。向該溶液中加入10mg Pd(黑)，將混合物在45psi氫壓下?lián)u動(dòng)1小時(shí)。過濾催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到游離的胺38(20mg，100％)。該胺是足夠純的(1H-NMR)，無需進(jìn)一步純化即可使用。
3-芐基-4-羥基-5-甲基丁內(nèi)酯40(見流程8)在用氮凈化的500ml Parr瓶?jī)?nèi)，將戊酸39(Shimano等《四面體快報(bào)》1998，39，4363)(1.8g，5.23mmol)溶于30ml甲醇。向該溶液中加入150mg 10％披鈀碳，然后加入6滴濃HCl。將混合物在50psi氫壓下?lián)u動(dòng)3小時(shí)。通過硅藻土過濾催化劑，濃縮溶液。將殘余物溶于30ml CH2Cl2，用水洗滌(1×10ml)。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。粗的1H-NMR和GC/MS揭示預(yù)期的丁內(nèi)酯40與4-甲基茴香醚的比例為4∶1(v/v)。該物質(zhì)(GC測(cè)定純度為60％)直接用于下面的反應(yīng)。
3-芐基-5-甲基丁烯羥酸內(nèi)酯41(見流程8)將3-芐基-4-羥基-5-甲基丁內(nèi)酯40(60％純度，1.7g，8.25mmol)溶于25ml CH2Cl2，冷卻至0℃。攪拌該溶液，同時(shí)先后加入三乙胺(2.3ml，16.5mmol)、DMAP(500mg，4.13mmol)和對(duì)-甲苯磺酰氯(9.0mmol，1.7g)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0小時(shí)。反應(yīng)物用50mlEt2O稀釋，用5％ NaHCO3(25ml)洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)由徑向色譜純化，用2∶1戊烷/Et2O作為洗脫劑，得到677mg丁烯羥酸內(nèi)酯41(GC和1H-NMR測(cè)定純度＞95％)。
順式-3-芐基-5-甲基丁內(nèi)酯42(見流程8)在用氮凈化的500ml Parr瓶?jī)?nèi)，將3-芐基-5-甲基丁烯羥酸內(nèi)酯41(677mg，3.60mmol)溶于30ml EtOAc。向該溶液中加入300mg 10％Pd/C，將混合物在45psi氫壓下?lián)u動(dòng)過夜。過濾催化劑，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)由徑向色譜純化，用2∶1戊烷/Et2O作為洗脫劑，得到484mg無色的油(1H-NMR(CDCl3)和GC測(cè)定純物質(zhì)收率71％)。
2-芐基戊基二噻烷43(見流程8)將順式-3-芐基-5-甲基丁內(nèi)酯42(550mg，2.89mmol)溶于15mlEt2O，冷卻至-78℃。滴加氫化二異丁基鋁(1.0M己烷溶液，3.47mmol，3.5ml)，將溶液在-78℃下攪拌2小時(shí)。歷時(shí)15分鐘加入甲醇(3.3ml)，將反應(yīng)物在-78℃下攪拌另外30分鐘。加入酒石酸鉀鈉(1.65g，5ml水溶液)，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。分離各層，含水層用Et2O萃取(2×10ml)。合并后的醚層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌(1×10ml)。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。將粗的內(nèi)半縮醛(555mg)溶于5mlCH2Cl2，冷卻至0℃。加入1，3-丙二硫醇(3.46mmol，0.35ml)，然后加入0.37ml(2.89mmol)三氟化硼醚合物。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。加入飽和NaHCO3(20ml)，將混合物攪拌1小時(shí)。分離各層，含水層用CH2Cl2萃取(2×10ml)。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌(1×20ml)，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)由徑向色譜純化，用3∶l己烷/EtOAc作為洗脫劑，得到560mg黃色的油(1H-NMR和GC測(cè)定純物質(zhì)收率69％)，被鑒定為二噻烷43。
絲氨酸二噻烷44(見流程8)將2-芐基戊基二噻烷43(560mg，1.99mmol)溶于5ml DMF，冷卻至0℃。加入DMAP(0.29mmol，36mg)，然后加入EDCI(0.57g，2.98mmol)。然后加入N-t-BOC-O-芐基-(L)-絲氨酸(760mg，2.58mmol)，然后溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物倒在迅速攪拌著的10ml冰冷的0.5N HCl與20ml 20％乙醚/己烷的混合物中，攪拌10分鐘。分離各層，含水層用20％乙醚/己烷萃取(1×10ml)。將合并后的有機(jī)層用0.5N HCl(20ml)和鹽水(2×20ml)洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。將所得殘余物保持在高真空(45℃，0.1托)下至恒重，得到1.06g幾乎無色的重油，被鑒定為二噻烷44(TLCRf＝0.3，3∶1己烷/EtOAc)。
N-t-BOC-O-芐基絲氨酸羧酸45(見流程8)
在室溫下將絲氨酸二噻烷44(1.06g，1.90mmol)溶于20ml 9∶1CH2CN/H2O混合物。加入[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.2g，2.82mmol)，將反應(yīng)物攪拌10分鐘。加入飽和NaHCO3(40ml)，溶液用Et2O萃取(3×40ml)。將醚層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。醛對(duì)直接用于下面的反應(yīng)來說是足夠純的(TLC，GC/MS，1H-NMR)。將粗的醛溶于30ml(9.70mmol)CrO3試劑(從1g CrO3、30ml CH3CO2H和1ml吡啶制備)，在室溫下攪拌過夜。將溶液用60ml冷水稀釋，用Et2O萃取(3×60ml)。將有機(jī)層用2×60ml鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物溶于100ml 2∶1庚烷/EtOAc，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)由徑向色譜純化，用含有2％CH3CO2H的1.5∶1庚烷/EtOAc作為洗脫劑。TLC和1H-NMR測(cè)定羧酸(536mg)是相當(dāng)純的，在CDCl3中有兩種明顯的t-BOC旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，但在丙酮-d6中沒有。
N-t-BOC-絲氨酸雙內(nèi)酯47(見流程8)在用氮凈化的500ml Parr瓶?jī)?nèi)，將N-t-BOC-O-芐基絲氨酸羧酸45(536mg，1.11mmol)溶于15ml EtOAc。向該溶液中加入390mg 10％Pd/C，將混合物在50psi氫壓下?lián)u動(dòng)17小時(shí)。通過硅藻土過濾催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到羥基酸46(440mg)。將粗的羥基酸46溶于23ml苯，在室溫下加入三苯膦(0.34g，1.28mmol)。滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，0.25ml，1.28mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。濃縮溶液，所得殘余物上小(4”)重力柱，用2∶1己烷/EtOAc洗脫。硅膠柱洗脫液進(jìn)一步經(jīng)過徑向色譜純化，用2∶1戊烷/乙醚作為洗脫液。蒸發(fā)產(chǎn)物部分，得到132mg黃色的油，被鑒定為N-t-BOC-絲氨酸雙內(nèi)酯47(TLC Rf＝0.32，1H-NMR證實(shí)是相當(dāng)純的)。
3-氨基-7-芐基-9-甲基雙內(nèi)酯48(見流程8)將N-t-BOC-絲氨酸雙內(nèi)酯47(132mg，0.35mmol)在3ml三氟乙酸中攪拌30分鐘，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)物。將殘余物在高真空(0.05mm)下干燥過夜。1H-NMR測(cè)定胺48(0.35mmol)的三氟乙酸鹽是相當(dāng)純的，無需進(jìn)一步純化即可使用。
3-(3-氯苯氧基)苯胺 向攪拌著的叔丁醇鉀(12.3g)的DMSO(100ml)溶液中一齊加入3-氯苯酚(12.86g)。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后一齊加入3-氟硝基苯(12.70g)。將所得深色混合物在120℃下加熱12小時(shí)，冷卻至室溫，然后倒在水(700ml)中。所得混合物用乙醚萃取(2×200ml)。將有機(jī)部分用2N NaOH(100ml)洗滌，然后用水(100ml)洗滌。干燥(MgSO4)后，蒸發(fā)溶劑，蒸餾所得深色的油，得到3-(3-氯苯氧基)硝基苯，為黃色的油，在0.05mm下的b.p.135-140℃。
在Parr搖動(dòng)器上，使3-(3-氯苯氧基)硝基苯(14g)與5％硫化披鈀碳(1.25g)在EtOAc(150ml)中的混合物受到氫氣氛(最初壓力＝50psi)處理。4小時(shí)后，將混合物充分脫氣(用氮代替氫)，干燥(MgSO4)，過濾(#50 Whatman紙)。蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色油(12g)，GC測(cè)定純度＞96％。1H-NMR(CDCl3)和GC/MS(m/e＝219，221)與3-(3-氯苯氧基)苯胺是一致的。
3-(4-三氟甲基苯氧基)苯胺 向攪拌著的3-羥基苯胺(6.55g)與4-氟三氟甲苯(9.85g)的DMSO(50m l)溶液中一齊加入叔丁醇鉀(7.86g)。將所得深色溶液在95℃下加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，然后倒在水(600ml)中?；旌衔镉靡颐演腿?3×125ml)。將有機(jī)相用2N氫氧化鈉(2×75ml)和水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到深色的油。蒸餾該油，得到標(biāo)題苯胺，為無色的油(8.7g)，在0.15mm下的b.p.110-112℃。
4-(4-三氟甲基苯硫基)苯胺 向在冰浴中冷卻的攪拌著的4-氟三氟甲苯(9.85g)與4-氨基苯硫酚(7.51g)的DMSO(60ml)溶液中一齊加入叔丁醇鉀(6.73g)。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在60℃下攪拌過夜。冷卻后，將混合物倒在水(600ml)中，所得混合物用乙醚萃取(2×200ml)。將有機(jī)相用2N氫氧化鈉(50ml)洗滌，然后用水(50ml)洗滌。干燥(MgSO4)后，蒸發(fā)溶劑，得到褐色固體。從己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題苯胺，為黃色固體，m.p.97-99℃。
4-(3-三氟甲基芐基)苯胺 向攪拌著的鎂屑(1.09g)在無水THF(10ml)中的混合物中加入4-溴-N，N-雙(三甲基甲硅烷基)苯胺(9.48g)的無水THF(75ml)溶液，制得格利雅試劑。向無水THF(25ml)中加入CuCl2(0.20g)和LiCl(0.13g)并攪拌直至形成均勻溶液，制得第二種催化劑Li2CuCl4(0.33g)的溶液。然后向3-三氟甲基芐基溴(7.17g)的無水THF(75ml)溶液中加入這種催化劑溶液。將橙紅色溶液在冰浴(N2氣氛)中冷卻，向其中經(jīng)由套管迅速轉(zhuǎn)移上述格利雅溶液(預(yù)先在冰浴中冷卻)。在0℃下攪拌15分鐘后，將混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和NH4Cl溶液(25ml)猝滅反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到深色的油(11g)。向該油中加入4N HCl(50ml)，將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。向混合物中小心地加入固體碳酸鈉至堿性，然后用乙醚萃取(3×100ml)。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑。加入EtOAc(100ml)，潷析溶液除去一些不溶性物質(zhì)。再次蒸發(fā)溶劑，用色譜(硅膠，3∶1己烷/EtOAc)純化殘余物。收集第二份洗脫液，得到橙色的油，顏色迅速變深。NMR(CDCl3)和GC/MS(m/e＝251)與標(biāo)題化合物是一致的。該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到褐色固體。
4-(3-三氟甲基苯甲?；?苯胺 將攪拌著的4-溴-N，N-雙(三甲基甲硅烷基)苯胺(9.24g)的無水THF(100ml)溶液在氬氣氛下冷卻至-78℃。向其中緩慢加入2.5M正丁基鋰的己烷溶液(12ml)。加入完全后，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后滴加N-甲基-N-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(6.8g)的無水THF(25ml)溶液。加入完全后，將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后除去冷卻浴，使反應(yīng)溫度升至10℃。加入飽和NH4Cl溶液(50ml)，再加入水(10ml)，猝滅反應(yīng)。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到黃色液體(12g)。將其溶于乙醚(100ml)，加入4N HCl(100ml)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，在此期間分離固體。過濾該固體，用若干批乙醚洗滌，然后小心地加入到攪拌著的飽和NaHCO3溶液(100ml)中。所得混合物用乙醚萃取(2×100ml)，將有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到黃白色固體(5.7g)。從甲醇/水中重結(jié)晶，得到白色固體，m.p.130-131℃。光譜數(shù)據(jù)與標(biāo)題化合物是一致的。
2-氨基-5-(4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸乙酯 向機(jī)械攪拌著的叔丁醇鉀(15.71g)的DMSO(75ml)溶液中一齊加入5-羥基鄰氨基苯甲酸(10.2g)。將混合物在氬氣氛和室溫下攪拌10分鐘，然后加入4-氟三氟甲苯(11.16g)，將所得混合物在75-80℃下攪拌加熱過夜。冷卻后，將混合物倒在水(600ml)中，將pH調(diào)至大約2.5。過濾所得固體，用若干批水洗滌，然后從甲醇/水(木炭)中重結(jié)晶，得到黃褐色固體(13.5g)，m.p.165-167℃。將該固體溶于無水乙醇(250ml)，小心地加入濃硫酸(15ml)。將所得混合物在回流下加熱24小時(shí)，然后蒸發(fā)大部分乙醇。將殘余物小心地加入到冰水(600ml)中，向混合物中緩慢加入50％NaOH溶液至堿性，然后用乙醚萃取(2×150ml)。有機(jī)相用水(100ml)洗滌，然后用飽和NaCl溶液(50ml)洗滌。干燥(MgSO4)后，蒸發(fā)溶劑，得到黃色的油，GC純度約98％。GC/MS顯示母體離子m/e＝325，與標(biāo)題化合物是一致的。
2-氨基苯并降冰片烷 向在氬氣氛下冷卻至0℃的攪拌著的苯并降冰片烯(2.84g)的無水THF(8ml)溶液中迅速加入1M硼烷的THF溶液(6.7ml)。將溶液在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌90分鐘。再次將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，一齊加入羥胺-O-磺酸(1.58g)。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1N HCl(25ml)和乙醚(20ml)，繼續(xù)攪拌10分鐘。分離各相，棄去有機(jī)相。向含水相中小心地加入50％NaOH溶液至堿性，然后用乙醚萃取(3×30ml)。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到黃色液體(1.35g)，GC判斷其純度為98％。NMR(CDCl3)和GC/MS(m/e＝159)與標(biāo)題化合物是一致的。
流程9
(3-三氟甲基芐氧基甲基)降冰片基胺53混合物的制備該混合物的制備如流程9所述。因而，將外-與內(nèi)-降冰片烯羧酸49(～1∶4)(7.0g)、2-碘丙烷(12.8g)與碳酸鉀(10.4g)在DMSO(40ml)中的混合物在55℃下攪拌加熱過夜。冷卻后，將混合物用水(125ml)稀釋，然后用戊烷萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到無色的油(8.2g)。將該油加入到2-丙醇鈉(3.6g)的2-丙醇(100ml)溶液中，將所得混合物在回流下加熱16小時(shí)。除去2-丙醇，用水(200ml)稀釋，用戊烷萃取，得到降冰片烯異丙酯50，為外向與內(nèi)向異構(gòu)體的52∶48混合物。將其經(jīng)由色譜(硅膠，95∶5己烷/EtOAc)分離為純的異構(gòu)體。將50-的外異構(gòu)體(4.0g)溶于乙醚(50ml)，冷卻至0℃，緩慢加入1M氫化鋰鋁的乙醚溶液(14ml)。加入完全后，將混合物在回流下加熱1小時(shí)。冷卻后，先后加入水(0.53ml)、15％NaOH溶液(0.53ml)和水(1.59ml)猝滅反應(yīng)。將所得混合物干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到外-醇51(2.7g)，為無色液體。GC/MS(m/e＝124)與指定的結(jié)構(gòu)是一致的。
向攪拌著的氫化鉀(1.0g)的無水THF(25ml)溶液中小心地加入51(2.7g)的THF(10ml)溶液。加入完全后，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后一齊加入3-三氟甲基芐基溴(5.98g)(放熱反應(yīng))。將反應(yīng)物在回流下加熱2小時(shí)，冷卻，然后倒在水(150ml)中。用乙醚萃取(2×75ml)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到黃色的油，經(jīng)由色譜純化(硅膠，97∶3己烷/丙酮)，得到純的52，為無色的油(5.2g)。NMR(CDCl3)和GC/MS(m/e＝282)與52的結(jié)構(gòu)是一致的。
如前文所述經(jīng)由硼烷/羥胺-O-磺酸操作實(shí)現(xiàn)52向胺53的非對(duì)映體混合物的轉(zhuǎn)化(收率20％)。
3-(3-吡啶基)-1-丙胺 該胺是這樣獲得的，先按照B.Jursic等《合成》1988，(11)，868的操作將3-(3-吡啶基)-1-丙醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氯化物，再經(jīng)由D.J.Dumas等《有機(jī)化學(xué)雜志》1988，53，4650的操作將該氯化物轉(zhuǎn)化為胺。
3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-1-丙胺 在氮下攪拌下，將2-氟-5-三氟甲基吡啶(1.831g，11mmol)溶于無水THF(15ml)，在冰浴中冷卻至0℃。歷時(shí)30分鐘向其中滴加3-氨基-1-丙醇(0.76ml，10mmol)的無水THF(15ml)溶液和1M叔丁醇鉀的THF溶液(10ml，10mmol)。攪拌該黃色溶液并使其緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將反應(yīng)混合物倒在水(75ml)中，用乙醚萃取(2×50ml)。將有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空下蒸發(fā)，得到黃色液體，NMR和MS測(cè)定幾乎是純的，無需進(jìn)一步純化即可使用。
(+)-反式-1-羥基-2-氨基環(huán)戊烷氫溴酸鹽 將(±)-反式-1-芐氧基-2-氨基環(huán)戊烷氫溴酸鹽(8.2g，42.8mmol)用40％Hbr(60ml)處理。攪拌3天后，將溶液在真空中濃縮，得到7.09g(91％)氫溴酸鹽，為橙色固體，1H-NMR(DMSO-d6)證實(shí)是純的。
2，3-二氫-2，2-二甲基-1H-茚-1-胺 按照世界專利WO 9927783的操作制備該胺。 10-氨基-內(nèi)-2，5-橋亞甲基二環(huán)并[4.4.0]癸-3-烯(56)如流程10所示制備該化合物。因而，將氯化鋁(700mg，5.2mmol)加入到2-環(huán)己烯-1-酮(2.0g，20.8mmol)的甲苯(200ml)溶液中。40分鐘后，加入新鮮蒸餾的環(huán)戊二烯(13.7g，208mmol)，加熱至100℃達(dá)2小時(shí)。冷卻后，將混合物用Et2O(300ml)稀釋，用飽和NaHCO3(2×150ml)和鹽水(100ml)洗滌。將合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)由快速色譜純化，用50∶1己烷∶Et2O作為洗脫劑，得到2，5-橋亞甲基二環(huán)并[4.4.0]癸-3-烯-10-酮(54)的內(nèi)(1.74g)與外(943mg)異構(gòu)體，1H-NMR和GC/MS測(cè)定它們是純的。
將乙酸鈉(1.79g，21.8mmol)分批加入到內(nèi)-2，5-橋亞甲基二環(huán)并[4.4.1]癸-3-烯-10-酮(54)(1.61g，9.9mmol)與鹽酸羥胺(758mg，10.9mmol)的甲醇(33ml)溶液中，在室溫下攪拌過夜。用H2O猝滅反應(yīng)，用乙醚萃取(2×50ml)。將合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到內(nèi)-2，5-橋亞甲基二環(huán)并[4.4.0]癸-3-烯-10-酮肟(55)，為糊狀殘余物，1H-NMR和GC/MS證實(shí)是純的。
將內(nèi)-2，5-橋亞甲基二環(huán)并[4.4.1]癸-3-烯-10-酮肟(55)(500mg，2.79mmol)溶于EtOAc(25ml)，加入10％ Pd/C(50mg)。在H2(40psi)下3小時(shí)后，將懸液通過C鹽過濾，濃縮。將所得殘余物溶于EtOH(25ml)，裝入Raney-Ni(1.0g)。將懸液用NH3飽和，用H2(45psi)增壓。6小時(shí)后，將懸液通過C鹽過濾，用EtOAc(100ml)稀釋，用飽和NaHCO3(100ml)洗滌。將合并后的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。1H-NMR和GC/MS揭示標(biāo)題胺56是非對(duì)映體的2∶1混合物(418mg)。 10-氨基-4-(4’-甲基戊-3’-烯基)-二環(huán)并[4.4.0]癸-3-烯(59)如流程11所示實(shí)現(xiàn)該化合物的制備。因而，將氯化鋁(700mg，5.2mmol)加入到2-環(huán)己烯-1-酮(2.0g，20.8mmol)的甲苯(100ml)溶液中。40分鐘后，加入月桂烯(17g，125mmol)，加熱至100℃達(dá)2小時(shí)。冷卻后，將混合物用Et2O(300ml)稀釋，用飽和NaHCO3(2×150ml)和鹽水(100ml)洗滌。將合并后的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)由快速色譜純化，用50∶1己烷∶Et2O作為洗脫劑，得到4-(4’-甲基戊-3’-烯基)-二環(huán)并[4.4.0]癸-3-烯-10-酮(57)(2.55g)，1H-NMR和GC/MS證實(shí)是純的。
將乙酸鈉(1.73g，21mmol)分批加入到4-(4’-甲基戊-3’-烯基)-二環(huán)并[4.4.0]癸-3-烯-10-酮(57)(2.23g，9.6mmol)與鹽酸羥胺(733mg，10.5mmol)的甲醇(32ml)溶液中，在室溫下攪拌過夜。用H2O猝滅反應(yīng)，用乙醚萃取(2×50ml)。將合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到4-(4’-甲基戊-3’-烯基)-二環(huán)并[4.4.0]癸-3-烯-10-酮肟(58)，為糊狀殘余物，1H-NMR和GC/MS證實(shí)是純的。
將4-(4’-甲基戊-3’-烯基)-二環(huán)并[4.4.0]癸-3-烯-10-酮肟(600mg，2.42mmol)溶于EtOH(25ml)，加入10％Pd/C(1.0g)。將懸液用NH3飽和，用H2(45psi)增壓。6小時(shí)后，將懸液通過C鹽過濾，用EtOAc(100ml)稀釋，用飽和NaHCO3(100ml)洗滌。將合并后的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。1H-NMR和GC/MS提示是純的標(biāo)題胺(550mg)。 2-氨基-7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮鹽酸鹽(63)如流程12所示制備這種胺鹽酸鹽。因而，將7-三氟甲磺酸-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮(3.0g，9.7mmol)(按照K.Koch和M.S.Biggers《有機(jī)化學(xué)雜志》1994，59，1216的操作制備)加入到2-(三丁基甲錫烷基)呋喃(3.79g，10.6mmol)、Pd(PPh3)4(223mg，0.19mmol)、LiCl(1.23g，29.0mmol)與兩粒2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚晶體的1，4-二噁烷(50ml)溶液中，加熱至回流達(dá)12小時(shí)。冷卻后，用飽和NH4Cl(40ml)猝滅混合物，用Et2O萃取(2×50ml)。將合并后的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)由快速色譜純化，用20∶1己烷∶EtOAc作為洗脫劑，得到7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮(60)(1.78g)，為黃色固體，m.p.94-95℃。
將乙酸鈉(395mg，4.85mmol)分批加入到7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮(60)(500mg，2.19mmol)與鹽酸羥胺(167mg，2.41mmol)的甲醇(5ml)溶液中，在室溫下攪拌過夜。用H2O猝滅反應(yīng)，用乙醚萃取(2×25ml)。將合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮肟(61)，為白色固體，m.p.175-177℃。
將甲苯磺酰氯(397mg，2.08mmol)加入到0℃的7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮肟(61)(461mg，1.89mmol)與吡啶(0.5ml)的CH2Cl2(10ml)溶液中。6小時(shí)后，將混合物用CH2Cl2(30ml)稀釋，用5％HCl(20ml)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)由快速色譜純化，用5∶1己烷∶EtOAc作為洗脫劑，得到7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮O-(甲苯磺?；?-肟(62)(429mg)，為粉紅色固體，m.p.163-164℃(分解)。
將乙醇鈉的乙醇溶液(0.35ml，2.87M，1.0mmol)加入到攪拌著的7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮-O-(甲苯磺酰基)-肟(62)(410mg，1.0mmol)的苯(4ml)溶液中。18小時(shí)后，加入3N HCl(6ml)，分離各層。有機(jī)層進(jìn)一步用3N HCl萃取(2×10ml)，濃縮合并后的含水萃取液，得到粗的標(biāo)題化合物63，為橙色固體(388mg)，無需進(jìn)一步純化即可使用。 2-氨基-7-(3’-甲氧基丙炔基)-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮鹽酸鹽(65)如流程13所示制備該胺鹽酸鹽。因而，將7-三氟甲磺酸-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮(3.10g，10mmol)(按照K.Koch和M.S.Biggers《有機(jī)化學(xué)雜志》1994，59，1216的操作制備)加入到甲基炔丙基醚(1.05g，15mmol)、(Ph3P)4Pd(210mg，0.30mmol)與Et3N(6ml)的DMF(30ml)溶液中，在70℃下加熱1小時(shí)。冷卻后，用飽和NH4Cl(40ml)猝滅混合物，用Et2O萃取(2×50ml)。將合并后的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)由快速色譜純化，用9∶1己烷-EtOAc作為洗脫劑，得到7-(3’-甲氧基丙炔基)-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮(64)(1.40g)，為白色固體，m.p.60-63℃。
按照如上關(guān)于2-氨基-7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮鹽酸鹽所述相同方式實(shí)現(xiàn)64向標(biāo)題化合物65的轉(zhuǎn)化。 2-氨基-α-四氫萘酮鹽酸鹽(66)通過如上關(guān)于2-氨基-7-呋喃基-3-甲基-4-苯并二氫吡喃酮鹽酸鹽所述相同操作如流程14所示從α-四氫萘酮得到該化合物。 2-氨基-內(nèi)-6，9-橋亞乙基二環(huán)并[4.4.0]癸-7-烯酮鹽酸鹽(70)如流程15所示制備該胺鹽酸鹽。因而，將氯化鋁(700mg，5.2mmol)加入到2-環(huán)己烯-1-酮(2.0g，20.8mmol)的甲苯(100ml)溶液中。40分鐘后，加入環(huán)己二烯(8.3g，104mmol)，加熱至100℃達(dá)2小時(shí)。冷卻后，將混合物用Et2O(300ml)稀釋，用飽和NaHCO3(2×150ml)和鹽水(100ml)洗滌。將合并后的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)由快速色譜純化，用50∶1己烷∶Et2O作為洗脫劑，得到內(nèi)-2，5-橋亞乙基二環(huán)并[4.4.0]癸-7-烯-10-酮(67)(2.77g)，1H-NMR和GC/MS證實(shí)是純的。
將內(nèi)-2，5-橋亞乙基二環(huán)并[4.4.0]癸-7-烯-10-酮(67)(2.17g，12.3mmol)的THF(20ml)溶液加入到-78℃的LDA的THF(30ml)溶液(6.7ml，2.0M，13.5mmol)中。45分鐘后，加入三甲基甲硅烷基氯(2.0g，18.5mmol)，使混合物緩慢溫?zé)嶂?℃。將混合物用飽和NaHCO3溶液(30ml)稀釋，用Et2O萃取(2×30ml)，干燥(MgSO4)，濃縮。將殘余物溶于THF(60ml)，分批加入N-溴琥珀酰亞胺(2.6g，14.7mmol)。30分鐘后，將混合物用飽和NH4Cl溶液(30ml)稀釋，用Et2O萃取(2×40ml)。將合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物經(jīng)由快速色譜純化，用33∶1己烷-Et2O作為洗脫劑，得到2-溴-內(nèi)-6，9-橋亞乙基二環(huán)并[4.4.0]癸-7-烯酮(68)(1.44g)，為淺黃色油，1H-NMR和GC/MS證實(shí)是純的。
將疊氮化鈉(280mg，4.3mmol)加入到2-溴-內(nèi)-6，9-橋亞乙基二環(huán)并[4.4.0]癸-7-烯酮(68)(850mg，3.9mmol)的DMF(20ml)溶液中。2小時(shí)后，將混合物用水(30ml)稀釋，用Et2O萃取(2×40ml)。將合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物經(jīng)由快速色譜純化，用20∶1己烷-Et2O作為洗脫劑，得到2-疊氮基-內(nèi)-6，9-橋亞乙基二環(huán)并[4.4.0]癸-7-烯酮(69)(469mg)，為一種油，1H-NMR證實(shí)是純的。
將三苯膦(486mg，1.85mmol)加入到2-疊氮基-內(nèi)-6，9-橋亞乙基二環(huán)并[4.4.0]癸-7-烯酮(69)(310mg，1.42mmol)的THF(10ml)與水(1ml)溶液中。攪拌12小時(shí)后，將混合物用6N HCl(10ml)稀釋，分離各層。有機(jī)相用6N HCl萃取(2×5ml)，將合并后的含水層濃縮至干，得到所需的標(biāo)題化合物70，為濃稠的橙色的油(500mg)，其1H-NMR(DMSO-d6)與指定結(jié)構(gòu)是一致的。
內(nèi)-2-氨基降冰片烷-5-羧酸異丙酯(71)和內(nèi)-2-氨基降冰片烷-6-羧酸異丙酯(72) 按照前述相同方式(見流程9)從降冰片-2-烯-5-羧酸異丙酯制備這些胺。
關(guān)于酮被還原性胺化為胺的通用操作在氮?dú)夥障碌母稍餆績(jī)?nèi)，將酮(1mmol)、乙酸銨(20mmol)和3A分子篩(2.8重量當(dāng)量)混合在無水甲醇中。加入氰基硼氫化鈉(4mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌，直至TLC分析顯示原料酮消失。在真空下從反應(yīng)混合物中汽提甲醇，將殘余物溶于6N HCl。攪拌15分鐘后，用二乙醚萃取除去非堿性物質(zhì)。用50％含水NaOH小心地升高含水相的pH至～8，用EtOAc萃取胺(3次)。將EtOAc萃取液合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到相應(yīng)的胺。粗胺一般是純的，無需進(jìn)一步純化即可使用。
關(guān)于胺的BOC-去保護(hù)的通用操作向冰冷的BOC-保護(hù)的胺(1mmol)的無水CH2Cl2(1ml)溶液中加入三乙基硅烷(0.5ml)和三氟乙酸(1ml)。通過原料的消失(5分鐘至1.5小時(shí))監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展。將反應(yīng)混合物用甲苯稀釋，濃縮。將殘余物溶于水(10ml)和EtOAc(20ml)，調(diào)節(jié)pH至～8(含水NaHCO3)，分離有機(jī)相。含水相用EtOAc萃取(2×15ml)。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到胺。
胺73和74的制備 經(jīng)由上述標(biāo)準(zhǔn)的還原性胺化條件，從相應(yīng)的已知的酮二內(nèi)酯(《有機(jī)化學(xué)雜志》1998，63，9889-94)制備這些胺。1H、13C NMR和IR光譜與指定結(jié)構(gòu)是一致的。 胺77和78的制備這些胺的制備如流程16所示。按照《有機(jī)化學(xué)雜志》1998，63，9889-94的操作制備大環(huán)二內(nèi)酯75。因而，在上述參考文獻(xiàn)所報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)大環(huán)內(nèi)酯化條件下，使N-t-BOC-天冬氨酸(2.33g)與2-氯甲基-3-氯丙烯(1.25g)和Cs2CO3(7.0g)在DMF(1000ml)中反應(yīng)，得到1.12g(收率40％)75，為玻璃狀固體。質(zhì)譜(EI-)顯示[M-1]+在(m/e)284，而1H、13C NMR和IR光譜與75的結(jié)構(gòu)是一致的。
向烯烴75(288mg，1.01mmol)的無水EtOAc(6ml)溶液中加入10％Pd/碳(60mg)。將所得混合物用氮凈化，在45psi氫壓下的Parr氫化器內(nèi)攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氮凈化，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(硅膠，己烷-EtOAc的7∶3混合物)，得到91mg(收率32％)還原產(chǎn)物76。1H、13C NMR和IR光譜與76的結(jié)構(gòu)是一致的。
按照前述通用的BOC-去保護(hù)操作除去75和76中的BOC保護(hù)基團(tuán)，分別得到相應(yīng)的胺77和78。1H、13C NMR和IR光譜與指定結(jié)構(gòu)是一致的。 苯基二內(nèi)酯81的合成該化合物的制備如流程17所示。在氮下，歷時(shí)30分鐘向冰冷(0℃)的充分?jǐn)嚢柚谋交晁?0.923g，5.2mmol)與DMAP(0.064g，0.52mmol)的無水CH2Cl2(55ml)溶液中滴加BOC-絲氨醇溶液(《合成》1998，1113-1118)(1.0g，5.2mmol)。使所得混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，攪拌另?2小時(shí)，用CH2Cl2(40ml)稀釋，用飽和含水碳酸氫鈉萃取(3×10ml)。將堿性萃取液合并，小心地用2N HCl酸化，用EtOAc萃取(3×20ml)。將合并后的EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到白色泡沫(1.7g)。1H NMR顯示是酸79的1∶1非對(duì)映體混合物。
歷時(shí)3小時(shí)向充分?jǐn)嚢柚谋涞乃?9(1.00g，2.72mmol)與三苯膦(786mg，3.0mmol)的無水THF(122ml)懸液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.52g，3.0mmol)的THF(55ml)溶液。使所得混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，攪拌另?小時(shí)，濃縮至約5ml。殘余混合物用EtOAc(50ml)和水(20ml)稀釋。分離有機(jī)相，用含水NaHCO3(10ml)、鹽水(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到油性殘余物。快速色譜純化(硅膠，己烷)得到228mg(收率22％)二內(nèi)酯80的1∶1混合物，m.p.＝161-162℃。質(zhì)譜(EI)顯示M+在m/e 349。
在前述標(biāo)準(zhǔn)的BOC去保護(hù)條件下除去BOC保護(hù)基團(tuán)，得到胺81。 二內(nèi)酯胺84和85的合成這些化合物的制備如流程18所示。向攪拌著的絲氨醇(3.0g，15.7mmol)、吡啶(1.24g，0.98mol)與DMAP(0.19g，1.57mmol)的無水CH2Cl2(140ml)溶液中滴加N-CBz天冬氨酸酐(3.52g，14.13mmol)的無水THF(20ml0溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮至體積約10ml，用EtOAc(100ml)和水(30ml)稀釋。調(diào)節(jié)pH至8.5(含水NaHCO3)，將含水相分離，用2N HCl酸化至pH3，用EtOAc萃取(3×20ml)。將合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到5.8g82，為泡沫狀白色物質(zhì)。1H NMR光譜顯示它是相當(dāng)純的，含有非對(duì)映體的混合物。
歷時(shí)3小時(shí)向三苯膦(3.60g，13.75mmol)與1，3-二異丙基碳二亞胺(2.80g，13.75mmol)的無水THF(1.15L)溶液中滴加酸82(5.5g，12.5mmol)的無水THF(100ml)溶液。將所得混合物攪拌另外6小時(shí)，在真空中濃縮至體積約20ml，用乙醚(200ml)和水(100ml)稀釋。分離有機(jī)相，用5％含水NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮。油性殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化，得到1.3g(收率23％)所需的二內(nèi)酯83。質(zhì)譜(ES-)顯示m/e為421(M-1)+。1H、13C NMR和IR光譜與結(jié)構(gòu)83是一致的。
在標(biāo)準(zhǔn)的BOC去保護(hù)條件下去保護(hù)二內(nèi)酯83，得到胺84。
向N-CBz-保護(hù)的二內(nèi)酯83(200mg，0.47mmol)的EtOAc(10ml)溶液中加入10％ Pd/C(40mg)，將所得混合物在氫氣的氣囊壓力下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物用N2凈化，通過多孔玻璃漏斗過濾，濃縮，得到胺85(126mg)。該粗胺無需進(jìn)一步純化即可使用。流程19 胺86和88的制備2，6，6-三甲基-2，4-環(huán)庚二烯基胺(86)和2，3，6，6-四甲基-3-環(huán)庚烯酮(87)的合成如流程19所示，后者是胺88的前體。因而，利用《合成快報(bào)》1999，1781所述的異丙醇鈦/NaBH4/Et3N-介導(dǎo)的還原性胺化操作，優(yōu)黃蒿萜酮(《加拿大化學(xué)雜志》1974，52，1352)容易轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺86。利用《四面體快報(bào)》1995，51，743-754所述操作，向優(yōu)黃蒿萜酮進(jìn)行三甲基鋁的Cu(I)-催化的邁克爾加成，得到2，3，5，5-四甲基-3-環(huán)庚烯酮(87)。按照世界專利WO 9927783的通用操作，后者轉(zhuǎn)化為2，3，5，5-四甲基-2-環(huán)庚烯基胺(88)。N-甲基-N-(2-苯乙基)-(1，5，5-三甲基-3-氨基環(huán)己基)脲(89) 利用標(biāo)準(zhǔn)的HOAt、EDCI與DMAP-介導(dǎo)的偶聯(lián)條件，使1，5，5-三甲基-3-氧代-1-環(huán)己基羧酸(M.S.Ziegler和R.M.Herbst《有機(jī)化學(xué)雜志》1951，16，920)與N-甲基-2-苯基乙胺偶聯(lián)，得到[N-甲基-N-(2-苯乙基)]-1，5，5-三甲基-3-氧代-1-環(huán)己基甲酰胺，為淡黃色油。質(zhì)譜顯示母體離子在m/e 301。1H和13C NMR光譜與這種結(jié)構(gòu)是一致的。
按照世界專利WO 9927783的通用操作從該酮制備胺89如下，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-羥基肟，然后在RaneyNi的存在下氫化。胺的1H NMR顯示是非對(duì)映體的1∶1混合物。
3-(3，3-二甲基丁氧羰基)-3，5，5-三甲基環(huán)己胺(90) 在標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)條件下，將1，5，5-三甲基-3-氧代-1-環(huán)己基羧酸(M.S.Ziegler和R.M.Herbst《有機(jī)化學(xué)雜志》1951，16，920)用3，3-二甲基戊醇(1.84g)、DMAP(2.21g)和1，3-二異丙基碳二亞胺(2.17g)的CH2Cl2(80ml)溶液處理，得到2.41g(收率55％)3-(3，3-二甲基丁氧羰基)-3，5，5-三甲基環(huán)己烷酮。質(zhì)譜(EI)顯示母體離子在m/e 268。
按照世界專利WO 9927783的通用操作將該酮轉(zhuǎn)化為標(biāo)題胺90如下，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的肟，然后在RaneyNi的存在下氫化。胺90的1H NMR顯示是非對(duì)映體的1∶1混合物。 4-(4，6-雙-三氟甲基-2-吡啶基)氧基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己胺(93)該胺的合成如流程20所示。因而，將4-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基-1，1-乙二醇乙縮醛(900mg，4.2mmol)溶于無水DMF(8.4ml)，將混合物冷卻至0℃，加入35％(wt)KH的油懸液(591mg，5.04mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)后，滴加2-氯-4，6-雙-三氟甲基-2-吡啶(1.48g，6.3mmol)的DMF(2ml)溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)，用氯化銨小心地猝滅。加入二乙醚(100ml)，分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮得到深褐色固體。從熱己烷中重結(jié)晶，得到950mg(收率53％)4-(4，6-雙-三氟甲基-2-吡啶基)氧基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基-1，1-乙二醇乙縮醛(91)，m.p.＝105-106℃。
將乙縮醛(91)(900mg)溶于THF、二噁烷與2N HCl的1∶1∶1混合物(30ml)，將所得溶液在室溫下攪拌12小時(shí)，此時(shí)GC顯示原料完全消失?；旌衔镉盟投颐?各50ml)稀釋，分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到油性殘余物。該殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(己烷-EtOAc，5∶1)，得到712mg(收率96％)酮92，為無色的油。質(zhì)譜(EI)顯示母體離子在m/e 383。
按照世界專利WO 9927783的通用操作實(shí)現(xiàn)92的還原性胺化，得到標(biāo)題胺93。 3-(2，3-二氯丙氧基)甲基-3，5，5-三甲基環(huán)己胺(97)胺97的合成如流程21所示。按照《四面體快報(bào)》1991，32，1831-4的操作進(jìn)行烯烴94的二氯化作用，得到乙縮醛95。將后者(500mg)溶于THF與2N HCl的1∶1混合物。將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，此時(shí)TLC顯示原料已經(jīng)消失。混合物用EtOAc和水(各30ml)稀釋，分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到383mg酮96，為一種油。1H-NMR與異構(gòu)體的非對(duì)映體混合物是一致的。按照前述標(biāo)準(zhǔn)操作進(jìn)行還原性胺化，得到標(biāo)題胺97。 3-苯甲?；?3，5，5-三甲基環(huán)己胺(100)該胺的制備如流程22所示。使3-氰基-3，5，5-三甲基環(huán)己基-1，1-乙二醇乙縮醛(98)(世界專利WO 9927783)與苯基鋰反應(yīng)，然后進(jìn)行酸水解，得到二酮99，按照上述專利的操作轉(zhuǎn)化為標(biāo)題氨基酮100。 5β-(2-苯乙基)-3β-甲氧基-4β-甲基-4-硝基環(huán)己胺(105)胺105的制備如流程23所示。按照《日本化學(xué)會(huì)通報(bào)》1968，41，1441的操作使硝基乙烷與二氫肉桂醛縮合，得到相應(yīng)的硝基醇101。按照《合成》1982，1017的操作進(jìn)行101的脫水，然后在聚合物載體上進(jìn)行三苯膦-介導(dǎo)的異構(gòu)化(《四面體快報(bào)》1998，39，811-812)，得到烯烴103。按照《四面體快報(bào)》2000，41，1717的操作向Danishefsky二烯進(jìn)行103的狄爾斯-阿德耳環(huán)加成，得到酮104。按照世界專利WO 9927783的標(biāo)準(zhǔn)操作將酮104轉(zhuǎn)化為胺105。 3-氰基-3，5，5-三甲基環(huán)己胺(106)按照上述標(biāo)準(zhǔn)的還原性胺化操作，通過3-氰基-3，5，5-三甲基環(huán)己烷酮的還原性胺化作用制備該化合物(流程24)。質(zhì)譜(EI)顯示母體離子m/e為167。 3-氨基-5-苯基噻喃(107)如流程25所示制備該化合物。因而，向0.96g(5mmol)5-苯基-3-噻喃酮(P.T.Lansbury等《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》1970，92，5649)的50ml無水甲醇溶液中加入7.7g(100mmol)乙酸銨和6.5g 3A分子篩。在室溫下攪拌30分鐘后，分批加入1.25g(20mmol)氰基硼氫化鈉。攪拌16小時(shí)后，對(duì)混合物進(jìn)行重力過濾，在真空下蒸發(fā)甲醇。使殘余物在冰/HCl與乙醚之間分配。將酸性含水相再用乙醚萃取兩次，然后用冰和50％NaOH水溶液調(diào)至堿性。將混合物用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到0.19g(20％)標(biāo)題化合物。GC/MS顯示純度為100％，分子離子為193。 4-(4-三氟甲基)苯氧基環(huán)己胺(109)按照流程26制備該化合物。歷時(shí)10分鐘向攪拌著的氫化鈉(1.2g，0.05mol)的50ml DMF溶液中滴加1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇(7.5g，0.047mol)的15ml DMF溶液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。一齊加入4-氟三氟甲苯(7.71g，0.047mol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在70℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒在冷水(700ml)中，加入1N HCl使溶液呈弱酸性。將混合物過濾，含水濾液用己烷萃取(2×150ml)。將濾出的固體溶于己烷萃取液，用水(50ml)洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到白色固體。該固體從甲醇/水中重結(jié)晶，得到純的縮酮(8.6g，61％)。
將硅膠(30g)懸浮在150ml CH2Cl2中。歷時(shí)5分鐘向該懸液中滴加7ml 12％ HCl的水溶液。劇烈攪拌混合物，以防止凝集。加入上述縮酮(8.0g，26.49mmol)的75ml CH2Cl2溶液，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。然后將混合物過濾，硅膠墊用500ml CH2Cl2洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到5.8g(86％)4-(4-三氟苯氧基)環(huán)己烷酮(108)。
按照上述標(biāo)準(zhǔn)的還原性胺化操作進(jìn)行酮108的還原性胺化，得到標(biāo)題化合物109。 4-苯甲酰氧基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己胺(111)按照流程27的操作制備該化合物。向冷卻至0℃的攪拌著的7，7，9，9-四甲基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇(0.37g，1.73mmol)的6ml THF溶液中滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.73mmol，0.7ml)。將反應(yīng)物攪拌10分鐘。然后加入苯甲酰氯(1.73mmol，0.2ml)，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒在50ml 0.5N NaOH中，用乙醚萃取(3×20ml)。將醚層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過徑向色譜純化，用4∶1己烷-EtOAc作為洗脫劑。因而得到0.55g(～100％)苯甲酰氧基縮酮。
將硅膠(2.2g)懸浮在10ml CH2Cl2中。歷時(shí)5分鐘向該懸液中滴加0.5ml 12％ HCl的水溶液。劇烈攪拌混合物，以防止凝集。加入上述苯甲酰氧基縮酮的5ml CH2Cl2溶液，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。然后將混合物過濾，硅膠墊用100ml CH2Cl2洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到0.46g(90％)苯甲酰氧基環(huán)己烷酮110，為澄清的油。
向攪拌著的苯甲酰氧基環(huán)己烷酮110(0.46g，1.68mmol)的4ml甲醇溶液中一齊加入鹽酸羥胺(0.23g，3.25mmol)與乙酸鉀(0.32g，3.25mmol)的4ml水溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。加入水(20ml)，所得混合物用乙醚萃取(3×10ml)。將乙醚萃取液合并，用飽和NaHCO3(1×20ml)和鹽水(1×15ml)洗滌。將醚層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到所需的肟(0.39g，80％)，為E與Z異構(gòu)體的混合物。
在500ml Parr壓力瓶?jī)?nèi)，將Raney鎳(濕重0.8g，AldrichChemical Co.)用水洗滌(3×20ml)，然后用乙醇洗滌(3×20ml)，每次潷析洗滌溶劑。向該洗滌后的催化劑加入肟(0.39g，1.35mmol)的無水乙醇(30ml)溶液。溶解需要該溶液的一些熱量。向溶液中通入氨氣1分鐘，用氨飽和所得混合物。將該溶液置于Parr搖動(dòng)器上，在氫氣氛下(最初氫壓＝50psig)搖動(dòng)7小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物通過C鹽墊過濾，蒸發(fā)溶劑，得到幾乎無色的液體(0.37g，定量收率)。質(zhì)子NMR和GC/MS與標(biāo)題胺111的非對(duì)映體混合物(4∶1)是一致的。該物質(zhì)無需另外純化即可使用。 4-氨基-2，2，6，6-四甲基環(huán)己基-6-氯-2-吡啶羧酸酯(113)如流程28所示合成該化合物。向冷卻至0℃的攪拌著的7，7，9，9-四甲基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇(0.32g，1.50mmol)的5mlTHF溶液中滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.50mmol，0.6ml)。將反應(yīng)物攪拌10分鐘。然后加入6-氯吡啶甲酰氯(1.50mmol，0.26g)的1ml THF溶液，然后使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ芤汗袒?，因此加入另?ml THF，將反應(yīng)物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒在40ml 0.5N NaOH中，用乙醚萃取(3×20ml)。將醚層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。質(zhì)子NMR揭示預(yù)期產(chǎn)物以及原料的比例為1.6∶1。這些化合物不能經(jīng)過硅膠色譜分離，因此將該混合物用于下面的步驟并在那里純化。
將硅膠(1.4g)懸浮在10ml CH2Cl2中。歷時(shí)5分鐘向該懸液中滴加0.3ml 12％ HCl的水溶液。劇烈攪拌混合物，以防止凝集。加入上述混合物的5ml CH2Cl2溶液，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。然后將混合物過濾，硅膠墊用100ml CH2Cl2洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到一種油。加入10ml 4∶1己烷-EtOAc溶液，進(jìn)行所需吡啶甲酸酯112的沉淀。將所得固體過濾，用10ml 4∶1己烷-EtOAc洗滌。合并己烷-EtOAc洗液，蒸發(fā)，得到一種油。上述操作重復(fù)3次，得到吡啶甲酸酯112，為白色固體(214mg，兩步收率46％)。質(zhì)子NMR和GC/MS顯示所需產(chǎn)物的純度＞95％。
將該酯(200mg，0.65mmol)、異丙醇鈦(IV)(1.30mmol，0.38ml)、氯化銨(1.30mmol，70mg)與三乙胺(1.30mmol，0.18ml)在絕對(duì)乙醇(10ml)中的混合物在室溫氮下攪拌12小時(shí)。然后加入硼氫化鈉(0.97mmol，40mg)，將所得化合物在環(huán)境溫度下攪拌另外8小時(shí)。然后將反應(yīng)物倒在氨水(20ml，2.0M)中猝滅反應(yīng)，所得溶液用乙醚萃取(3×20ml)。將合并后的乙醚萃取液用2N HCl萃取(2×20ml)，以分離非堿性物質(zhì)。將酸性溶液用乙醚(20ml)洗滌一次，然后用含水氫氧化鈉(2N)處理至pH 10-12，用EtOAc萃取(3×20ml)。將合并后的EtOAc洗液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到一種油。該物質(zhì)與標(biāo)題環(huán)己胺的6∶1非對(duì)映體混合物是一致的。質(zhì)子NMR和GC/MS顯示所需產(chǎn)物的純度為～75％。該胺混合物無需進(jìn)一步純化即可使用。
反式-2-甲硫基環(huán)己胺 利用B.M.Trost和T.Shibata《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》1982，104，3225的氮雜亞磺?；夹g(shù)從環(huán)己烯制備該胺。 4-苯硫基環(huán)己胺(115)
按照流程29所示操作制備該化合物。向攪拌著的4-苯硫基環(huán)己烷酮(V.K.Yadav和D.A.Jeyaraj《有機(jī)化學(xué)雜志》1998，63，3474)(1.20g，5.83mmol)的20ml甲醇溶液中一齊加入鹽酸芐氧基胺(1.80g，11.22mmol)與乙酸鉀(1.10g，11.22mmol)的20ml水溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。加入水(60ml)，所得混合物用乙醚萃取(3×40ml)。將乙醚萃取液合并，用飽和NaHCO3(1×50ml)和鹽水(1×40ml)洗滌。將醚層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到一種油。該物質(zhì)經(jīng)由徑向色譜純化(9∶1己烷-EtOAc)，得到相應(yīng)的O-芐基肟114(1.72g，95％)，為E與Z異構(gòu)體的混合物。
將氫化鋰鋁(5.08mmol，0.19g)懸浮在10ml無水乙醚中，冷卻至0℃。滴加O-芐基肟114的5ml乙醚溶液，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。同時(shí)小心地加入水(0.2ml)和1N NaOH(0.2ml)以破壞過量氫化鋰鋁。將混合物過濾，鹽用50ml乙醚洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到0.62g(93％)標(biāo)題胺115，為一種油。質(zhì)子NMR和GC/MS揭示產(chǎn)物是1.3∶1的非對(duì)映胺，純度＞95％。 3-{[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫基}環(huán)己胺(117)按照流程30所示方法制備該胺。在環(huán)境溫度下，向攪拌著的2-環(huán)己烯-1-酮(0.44ml，4.58mmol)與2-巰基-5-三氟甲基吡啶(0.82g，4.58mmol)的20ml CH2Cl2溶液中加入三氯化鉍(60mg，0.18mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，濃縮。殘余物經(jīng)由徑向色譜純化，用4∶1己烷-EtOAc作為洗脫劑，得到1.12g(89％)共軛加成產(chǎn)物2-(3-氧代環(huán)己硫基)-5-三氟甲基吡啶(116)。
向攪拌著的116(0.26g，0.95mmol)的3ml甲醇溶液中一齊加入鹽酸芐氧基胺(0.29g，1.83mmol)與乙酸鉀(0.18g，1.83mmol)的3ml水溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。加入水(10ml)，所得混合物用乙醚萃取(3×10ml)。將乙醚萃取液合并，用飽和NaHCO3(1×15ml)和鹽水(1×15ml)洗滌。將醚層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到一種油。該物質(zhì)經(jīng)由徑向色譜純化(9∶1己烷-EtOAc)，得到分離的肟(0.32g，89％)。E-異構(gòu)體(Rf＝0.33)和Z-異構(gòu)體(Rf＝0.25)顯示一致的質(zhì)子NMR和GC/MS光譜特征。
將氫化鋰鋁(1.33mmol，50mg)懸浮在3ml無水乙醚中，冷卻至0℃。滴加混合肟的1ml乙醚溶液，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。同時(shí)小心地加入水(50μl)和1N NaOH(50μl)以破壞過量氫化鋰鋁。將混合物過濾，鹽用乙醚洗至體積為100ml。乙醚溶液用2N HCl萃取(2×50ml)，以分離非堿性物質(zhì)。將酸性水溶液用乙醚(50ml)洗滌一次，然后用含水氫氧化鈉(2M)處理至pH 10-12，用乙醚萃取(3×50ml)。將醚層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到121mg(52％)所需的標(biāo)題胺117，為一種油。質(zhì)子NMR和GC/MS揭示產(chǎn)物是1.3∶1的非對(duì)映胺，純度＞95％。 1-(5-氨基-1，3，3-三甲基環(huán)己基)-4-苯基-1-丁烷酮(120)通過流程31所述方法實(shí)現(xiàn)該胺的合成。將室溫下的萘(1.23g，9.57mmol)與鋰顆粒(67mg，9.57mmol)的10ml THF懸液在氮下攪拌過夜。將該萘基鋰溶液冷卻至-60℃，加入苯基3-苯丙基硫(1.1g，4.78mmol)。將反應(yīng)物冷卻至-20℃，以確保反應(yīng)完全，然后重新冷卻至-60℃。加入7-氰基-7，9，9-三甲基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(0.5g，2.39mmol)的5ml THF溶液，使溶液溫?zé)嶂?℃，在該溫度下攪拌2小時(shí)。加入10ml飽和氯化銨溶液猝滅反應(yīng)，然后用2N HCl處理至pH～4，在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙醚萃取(3×30ml)，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)由徑向色譜純化，用6∶1己烷-EtOAc作為洗脫劑。因而得到3-(2-氧代-4-苯基丁基)-3，5，5-三甲基環(huán)己烷酮118(136mg，Rf＝0.18)及其縮酮(509mg，Rf＝0.33)的1∶3混合物，后者是不完全水解的產(chǎn)物。計(jì)算1-鋰-3-苯基丙烷向腈加成的總收率為85％。
將硅膠(1.82g)懸浮在10ml CH2Cl2中。歷時(shí)5分鐘向該懸液中滴加0.41ml 12％ HCl的水溶液。劇烈攪拌混合物，以防止凝集。加入上述縮酮的2ml CH2Cl2溶液，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。然后將混合物過濾，硅膠墊用50ml CH2Cl2洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到0.48g(100％)3-(1-氧代-4-苯基丁基)-3，5，5-三甲基環(huán)己烷酮(118)，為澄清的油，與其NMR和GC/MS性質(zhì)是一致的。
向攪拌著的該雙-酮(0.62g，2.17mmol)的7ml甲醇溶液中一齊加入鹽酸羥胺(0.16g，2.28mmol)與乙酸鉀(0.25g，3.03mmol)的7ml水溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水(20ml)，所得混合物用乙醚萃取(3×20ml)。將乙醚萃取液合并，用飽和NaHCO3(1×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌。將醚層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到所需的單-肟119(0.57g，87％)，為E與Z異構(gòu)體的混合物。
在500ml Parr壓力瓶?jī)?nèi)，將Raney鎳(濕重0.8g，AldrichChemical Co.)用水洗滌(3×20ml)，然后用乙醇洗滌(3×20ml)，每次潷析洗滌溶劑。向該洗滌后的催化劑加入肟119(0.57g，1.89mmol)的無水乙醇(40ml)溶液。向溶液中通入氨氣1分鐘，用氨飽和所得混合物。將該溶液置于Parr搖動(dòng)器上，在氫氣氛下(最初氫壓＝50psig)搖動(dòng)7小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物通過C鹽墊過濾，蒸發(fā)溶劑，得到一種油(0.43g，80％)。GC/MS分析顯示是標(biāo)題胺120的1∶1非對(duì)映體混合物以及少量未被鑒別的副產(chǎn)物。該胺混合物無需進(jìn)一步純化即可直接使用。 2-芐基-6-甲基-4-吡喃基胺(122)按照流程32制備該胺。向0.37g(1.8mmol)2-芐基-6-甲基-4-吡喃酮(G.Piancatilli等《合成》1982，248)中加入0.22g(3.1mmol)鹽酸羥胺與0.16g(2mmol)乙酸鉀的10ml甲醇溶液。攪拌過夜后，使混合物在CH2Cl2與水之間分配。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。油性殘余物在室溫下放置后固化，得到0.4g(99％)所需的肟121，GC/MS證實(shí)是1∶1Z/E異構(gòu)體混合物，分子離子為219，直接用于下面的還原反應(yīng)。
向0.4g 2-芐基-6-甲基-4-吡喃酮肟(121)(1.8mmol)的50ml95％乙醇溶液中加入0.8g(濕重)已經(jīng)用水洗滌3次并用乙醇洗滌3次的Raney鎳。將混合物置于Parr搖動(dòng)器內(nèi)41psig氫下達(dá)32小時(shí)。放空后，對(duì)混合物進(jìn)行重力過濾，在真空下蒸發(fā)。使殘余物在CH2Cl2與碳酸鈉水溶液之間分配。將有機(jī)相干燥，在真空下蒸發(fā)，得到0.19g所需的標(biāo)題胺122加肟121的混合物，GC/MS分析是2∶1混合物?；旌衔餆o需進(jìn)一步分離即可使用。
1-苯甲?；?4-氨基哌啶 通過Bhattacharyya等《合成快報(bào)》1999，11，1781的方法制備該化合物。 1-(4-甲基芐基)-4-哌啶基胺(125)按照流程33實(shí)現(xiàn)該化合物的合成。向5.05g(50mmol)4-羥基哌啶與7.08g(50mmol)對(duì)-甲基芐基氯的25ml叔丁醇溶液重加入過量固體碳酸鉀，將混合物在蒸汽浴上加熱3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，使其在乙醚與水之間分配。有機(jī)相用冷的稀HCl萃取，酸性含水相用乙醚萃取兩次。用冰與50％含水NaOH使含水相呈堿性，用乙醚萃取。將乙醚相用稀碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥，在真空下蒸發(fā)，得到5.3g(52％)1-(4-甲基芐基)-4-羥基哌啶(123)，為一種油。GC/MS顯示純度為100％，分子離子為205。
向-78℃下的2.8ml(32mmol)草酰氯的75ml CH2Cl2溶液中加入4.6ml(64mmol)DMSO。向該混合物中加入5.3g(26mmol)1-(4-甲基芐基)-4-哌啶醇(123)的10ml CH2Cl2溶液，將混合物在冷卻下攪拌5分鐘。用18ml(129mmol)三乙胺猝滅混合物，使其達(dá)到室溫，加入飽和含水氯化銨。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到4.27g(81％)1-(4-甲基芐基)-4-哌啶酮(124)，無需進(jìn)一步純化即可使用。GC/MS顯示純度為100％，分子離子為203。
向4.25g(21mmol) 1-(4-甲基芐基)-4-哌啶酮124的200ml無水甲醇溶液中加入32.2g(420mmol)乙酸銨和25g 3A分子篩。攪拌10分鐘后，分批加入5.25g(84mmol)氰基硼氫化鈉。攪拌16小時(shí)后，對(duì)混合物進(jìn)行重力過濾，在真空下蒸發(fā)甲醇。使殘余物在乙醚與冰/HCl之間分配。將酸性含水層用乙醚萃取兩次，用50％含水NaOH與冰調(diào)至堿性，用CH2Cl2萃取，得到2.1g(48％)標(biāo)題胺125，為濃稠的油。GC/MS顯示分子離子為204。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。 1-(3-三氟甲基芐基)-4-哌啶基胺(127)按照流程34制備。向0.8g(3.1mmol)1-(3-三氟甲基芐基)-4-哌啶酮(按照與1-(4-甲基芐基)-4-哌啶酮123相同方式制備)的7ml吡啶溶液中加入0.22g(3.1mmol)鹽酸羥胺，將混合物攪拌過夜。在真空下蒸發(fā)混合物，使殘余物在乙醚與稀含水碳酸氫鈉之間分配。將有機(jī)相干燥，在真空下蒸發(fā)，得到0.52g(62％)肟，為一種油，直接用于下面的氫化步驟。GC/MS顯示分子離子為272。
向0.5g(2mmol)該肟的75ml乙醇溶液中加入0.5g(濕重)已經(jīng)用水洗滌3次并用乙醇洗滌3次的Raney鎳。向混合物中通入氨氣達(dá)若干分鐘，將混合物置于Parr搖動(dòng)器內(nèi)45psig氫下達(dá)7小時(shí)。放空容器，對(duì)混合物進(jìn)行重力過濾。將殘余物溶于乙醚，過濾，蒸發(fā)，得到0.43g(81％)標(biāo)題胺127，無需進(jìn)一步純化即可使用。GC/MS顯示為單一的峰，分子離子為258。 順式/反式-2-甲基-3-四氫呋喃基胺(128)按照流程35的方法得到該胺。向1.15g(10mmol)2-甲基四氫呋喃-3-酮肟(從商業(yè)上可得到的2-甲基四氫呋喃-3-酮經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)操作制備)的50ml甲醇溶液中加入1g(濕重)已經(jīng)各用水和乙醇洗滌3次的Raney鎳，置于Parr搖動(dòng)器內(nèi)44psig氫下。18小時(shí)后，放空混合物，進(jìn)行重力過濾。在真空下蒸發(fā)甲醇，將殘余物溶于乙醚，干燥。在真空下蒸發(fā)醚相，得到0.6g(59％)標(biāo)題胺128，為順式/反式混合物。GC/MS顯示41％的分子離子為101，59％的分子離子為101。胺混合物無需進(jìn)一步純化即可使用。 2-芐基-2，6-二甲基-4-吡喃基胺(133)按照流程36所述操作得到該胺。向-78℃下的4.88g(19.7mmol)3-三甲基甲硅烷氧基丁酸三甲基甲硅烷基酯的40ml CH2Cl2溶液中加入2.4g(18mmol)甲基芐基酮和1滴三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。使混合物在冷卻下放置2天，然后用0.5ml吡啶猝滅，使其達(dá)到室溫。將有機(jī)相用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，在真空下蒸發(fā)。在真空下蒸餾殘余物，得到2.89g(67％)2-芐基-2，6-二甲基-4-亞甲基-1，3-二噁烷-4-酮(129)，0.6mm下的b.p.125-32℃。GC/MS顯示是兩種異構(gòu)體，各自的基本峰為134(甲基芐基酮)。
向氮下的1.5g(6.8mmol)2-芐基-2，6-二甲基-4-亞甲基-1，3-二噁烷-4-酮(129)中加入2.9g(13.9mmol)雙-(環(huán)戊基)-雙-甲基環(huán)戊二烯鈦的20ml無水THF溶液。將混合物在回流下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用過量乙醚猝滅。將全部混合物通過硅膠床過濾，用乙醚作為洗脫劑。蒸發(fā)濾液，經(jīng)過硅膠色譜純化，用含有0.2％三乙胺的EtOAc與己烷(1∶4)洗脫。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的部分，懸浮在石油醚中，在真空下過濾，得到1.2g固體。GC/MS顯示是分子離子為218的2-芐基-2，6-二甲基-4-亞甲基-1，3-二噁烷(130)與原料129的大約3∶1混合物?；旌衔镏苯佑糜谙旅娴闹嘏抛饔谩?br> 在-78℃下，向氮下的1.2g(5.5mmol)該混合物的5ml甲苯溶液中加入10.99ml(11mmol)氫化三異丁基鋁。使反應(yīng)物在冷卻下放置16小時(shí)，然后用幾滴水猝滅。使混合物達(dá)到室溫，加入過量飽和含水氯化銨?；旌衔镉眠^量CH2Cl2萃取，難以分離鋁鹽。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)，得到1.1g(90％)2-芐基-2，6-二甲基-4-羥基吡喃醇(131)，為75∶2 5異構(gòu)體混合物(GC/MS)。
在磁攪拌下，向1.1g(5mmol)131的10ml CH2Cl2溶液中分批加入1.6g(7.5mmol)氯鉻酸吡啶鎓。在室溫下1小時(shí)后，加入乙醚，將混合物通過硅膠床過濾，用乙醚洗滌。蒸發(fā)濾液，得到0.88g(80％)2-芐基-2，6-二甲基-4-吡喃酮(132)。GC/MS顯示純度為99％，基本峰為127(M-芐基)。該異構(gòu)體混合物直接用于下面的還原性胺化作用。
向0.88g(4mmol) 132的40ml無水甲醇溶液中加入6.16g(80mmol)乙酸銨和5g 3A分子篩。在室溫下攪拌45分鐘后，在磁攪拌下分批加入1.02g(16mmol)氰基硼氫化鈉。對(duì)混合物進(jìn)行重力過濾，在真空下蒸發(fā)甲醇。使殘余物在乙醚與冷的稀HCl之間分配。含水相用乙醚萃取兩次，然后用冰與50％含水NaOH調(diào)至堿性。將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，干燥，蒸發(fā)，得到0.43g(49％)標(biāo)題胺133的兩組分異構(gòu)體混合物。GC/MS顯示58％的分子離子為128，42％的分子離子為128。 1-(3-苯基丙?；?-4-氨基哌啶(136)按照流程37的方法合成該胺。向4g(40mmol)4-羥基哌啶的20ml甲苯溶液中加入苯基丙酰氯(在過量亞硫酰氯中從6g(40mmol)苯基丙酸得到)。向混合物中加入過量2N含水NaOH。攪拌24小時(shí)后，棄去甲苯層，將含水相用CH2Cl2萃取，干燥，在真空下蒸發(fā)，得到3.63g(39％)1-(3-苯基丙酰基)-4-羥基哌啶(134)。GC/MS顯示純度為100％，分子離子為233。
向-78℃下的1.68ml草酰氯(19.2mmol)的35ml CH2Cl2溶液中加入2.73ml(38.5mmol)無水DMSO的5ml CH2Cl2溶液。加入后，加入3.6g(15.4mmol)1-(3-苯基丙酰基)-4-羥基哌啶134的5ml CH2Cl2溶液，將混合物在冷卻下攪拌5分鐘。加入10.73ml(77mmol)三乙胺的5ml CH2Cl2溶液，使混合物達(dá)到室溫。用飽和氯化銨水溶液猝滅混合物。將有機(jī)相用水洗滌兩次，用飽和鹽水洗滌，干燥，在真空下蒸發(fā)，得到3.2g(89％)1-(3-苯基丙?；?-4-酮基哌啶(135)。GC/MS顯示純度為100％，分子離子為231。
向3.2g(13.8mmol)135的125ml無水甲醇溶液中加入21.3g乙酸銨和20g 3A分子篩。攪拌30分鐘后，在攪拌下分批加入3.47g(55.2mmol)氰基硼氫化鈉。3小時(shí)后，對(duì)混合物進(jìn)行重力過濾，在真空下蒸發(fā)甲醇。使殘余物在冰/HCl與乙醚之間分配。酸性含水相再用乙醚萃取兩次。用冰與50％含水NaOH使含水相呈堿性。將混合物用CH2Cl2萃取，干燥，在真空下蒸發(fā)，得到1.5g(47％)標(biāo)題胺136。GC/MS顯示純度為100％，分子離子為232。 胺139的制備該胺的合成如流程38所示。在帶有螺帽的聚四氟乙烯試管內(nèi)裝入137(M.Shimano等《四面體》1998，54，12745)(0.80g，1.21mmol)和6ml吡啶。將溶液冷卻至0℃，用1.1ml HF-吡啶配合物處理，使溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?7小時(shí)。然后加入另外1.1ml HF-吡啶，將反應(yīng)物攪拌另外30小時(shí)。將該混合物倒在攪拌著的40ml 1N HCl與20ml 1∶1己烷-二乙醚的冰冷溶液中。分離各層，含水層用1∶1己烷-二乙醚萃取(2×20ml)。將合并后的有機(jī)層用冰冷的1N HCl(1×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)由徑向色譜純化(3∶1己烷-EtOAc)，得到282mg羥基酯(加少量雜質(zhì))，直接進(jìn)行下面的步驟。
向冷卻至0℃的攪拌著的粗羥基酯(282mg，0.48mmol)的吡啶溶液中滴加異丁酰氯(0.2ml，1.92mmol)。除去冷卻浴，將混合物攪拌5小時(shí)。加入水(2ml)，將混合物攪拌另外30分鐘。溶液用乙醚萃取(3×10ml)。將乙醚層連續(xù)用冰冷的1N HCl(2×10ml)、飽和NaHCO3(1×10ml)和鹽水(1×10ml)洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)由徑向色譜純化(4∶1己烷-EtOAc)，得到171mg異丁?；?38(兩步總收率23％)。
按照前述標(biāo)準(zhǔn)的BOC-去保護(hù)條件除去該酯的BOC基團(tuán)，得到所需的胺139。 胺145的制備如流程39所述制備該胺。將羥基酯140(M.Shimano等《四面體》1998，54，12745)(6.27mmol)溶于15ml DMF，冷卻至0℃。向該溶液中連續(xù)加入DMAP(1.53g，12.53mmol)、EDCI(1.8g，9.40mmol)和N-BOC-O-Bn-(L)-蘇氨酸(2.52g，8.15mmol)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。將溶液倒在迅速攪拌著的30ml冰冷的0.5N HCl與50ml4∶1己烷-乙醚的混合物中。分離各層，含水層用4∶1己烷-乙醚萃取(1×30ml)。合并后的有機(jī)層用0.5N HCl(1×20ml)和鹽水(2×20ml)洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。粗物質(zhì)經(jīng)過硅膠(150g)色譜純化，用1.25L 3∶1 CH2Cl2-己烷洗脫茴香醛，然后用65∶10∶25 CH2Cl2-乙醚-己烷洗脫偶聯(lián)產(chǎn)物141(3.95g，88％)。
在Parr設(shè)備內(nèi)，將芐基醚141(1.32g，1.84mol)與200mg 10％Pd/C在25ml EtOAc中的混合物在50psi氫壓下?lián)u動(dòng)5小時(shí)。將混合物通過C鹽墊過濾，濃縮，得到羥基酸142(680mg，70％)，NMR分析證實(shí)是相當(dāng)純的。
向攪拌著的羥基酸142(1.54g，2.86mmol)與芐基溴(1.5ml，12.29mmol)的7ml DMF溶液中加入固體碳酸氫鈉(1.2g，14.27mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后在25ml水與10ml4∶1己烷-乙醚之間分配。分離各層，含水層用4∶1己烷-乙醚萃取(2×10ml)。合并后的有機(jī)層用0.1N NaOH(1×10ml)和水(1×10ml)洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。粗物質(zhì)經(jīng)由徑向色譜純化(4∶1己烷-EtOAc)，得到1.04g(60％)羥基芐基酯143。
向攪拌著的酯143(840mg，1.34mmol)與乙酸酐(1.0ml，10.68mmol)的7ml吡啶溶液中加入DMAP(40mg，0.67mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時(shí)，用80ml EtOAc稀釋。將該溶液連續(xù)用飽和CuSO4(3×30ml)、1N HCl(1×30ml)、飽和NaHCO3(1×30ml)和鹽水(1×30ml)洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到0.9g(100％)乙酸酯144，光譜分析證實(shí)是相當(dāng)純的。經(jīng)由前述相似的步驟轉(zhuǎn)化乙酸酯144，得到胺145。 2，3，4-三-O-烷基-β-D-吡喃木糖基胺147c，d，e這些胺的合成如流程40所示。向室溫下的攪拌著的三乙酰氧基-2-疊氮基吡喃木糖基疊氮化物146(Acros Chemical Co.)的CH3OH溶液中加入1.1ml(1.06mmol)1.0M甲醇鈉的甲醇溶液。將反應(yīng)物攪拌過夜，用5×8-100酸性樹脂(～0.6g)中和。將溶液過濾，濃縮。所得疊氮基三醇147a直接用于下面的步驟。
將粗的三醇147a溶于15ml DMF，歷時(shí)1 5分鐘分四部分加入NaH(60％分散系，0.53g，13.28mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘，加入烯丙基溴(2.7ml，33.20mmol)，將混合物攪拌過夜。小心地加入飽和氯化銨(10ml)，然后加入50ml水。水溶液用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。有機(jī)層連續(xù)用水(4×30ml)和鹽水(2×30ml)洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。粗物質(zhì)經(jīng)由徑向色譜純化(6∶1己烷-EtOAc)，得到753mg(77％)三-O-n-烯丙基-2-疊氮基吡喃木糖147b。
在1大氣壓氫下與150mg 10％Pd/C在40ml EtOAc中攪拌4小時(shí)，還原所得疊氮化物和烯丙基部分。將所得溶液通過C鹽墊過濾，蒸發(fā)，得到定量收率的標(biāo)題胺147c。
胺147d的制備類似于147c，但是在烷基化步驟中使用芐基溴，然后如上所述還原疊氮化物為胺。
類似地在1大氣壓氫下用10％Pd/C在EtOAc中氫化疊氮化物146，得到胺147e。
2，3，4-三-O-乙酰基-β-L-吡喃巖藻糖基(fucopyranosy)胺(148) 向2，3，4-三-O-乙?；?β-L-吡喃巖藻糖基疊氮化物(Acros)(750mg，2.38mmol)的40ml EtOAc溶液中加入120mg 10％ Pd/C。將該溶液在氫氣氛(1atm)下攪拌3小時(shí)。將混合物通過C鹽墊過濾，墊子用EtOAc(25ml)洗滌。蒸發(fā)溶液，得到所需的胺148(688mg，100％)。
1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖(149) 向1，3，4，6-四-O-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖(TCI-US)(300mg，0.80mmol)的25ml EtOAc溶液中加入180mg 10％Pd/C。將該溶液在氫氣氛(1atm)下攪拌3小時(shí)。將混合物通過C鹽墊過濾，墊子用EtOAc(20ml)洗滌。蒸發(fā)溶液，得到所需的胺149(282mg，100％)。
芐基與甲基3-氨基-三脫氧-L-吡喃阿拉伯己糖苷150a和150b 經(jīng)由L.Daley等《合成通訊》1998，28，61的方法合成這些胺。 胺153的制備如流程41所示制備該胺。如M.Shimano等《四面體》1998，54，12745所述制備[(3S，7R，8R，9S)-7-芐基-8-羥基-9-甲基-2，6-二氧代-[1，5]二氧雜環(huán)壬烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(151)。歷時(shí)5分鐘向攪拌著的該酯(120mg，0.30mmol)的吡啶(5ml)溶液中緩慢加入異丁烯酰氯(0.10ml，1.0mmol)。將所得混合物在室溫N2氣氛下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物在EtOAc(75ml)與1N HCl(50ml)之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，然后用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到澄清的油。該粗的油經(jīng)過硅膠色譜純化，用含30％ EtOAc的己烷作為洗脫劑，得到?；闹虚g體152(138mg)，為澄清的玻璃物。如上述參考文獻(xiàn)所述除去該中間體中的BOC基團(tuán)，得到標(biāo)題胺153。
抗霉素A3的苯胺(154)的制備 向冷卻至0℃的攪拌著的抗霉素A3(25mg，0.048mmol)的2.5mlCH2Cl2溶液中加入吡啶(11L)和PCl5(27mg，0.13mmol)。將混合物回流1.5小時(shí)，然后冷卻至-30℃，加入甲醇(2.5ml)，使混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜。將溶液倒在13ml CH2Cl2與13ml飽和碳酸氫鈉的0℃混合物中。在分液漏斗中搖動(dòng)混合物，分離各層。含水層用CH2Cl2萃取(2×5ml)，將合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到抗霉素A3的苯胺。
關(guān)于胺與鄰-羥基雜芳族羧酸偶聯(lián)生成雜環(huán)芳族酰胺2的通用操作偶聯(lián)操作AN-(2-(4-氯苯基)乙基)-3-羥基吡啶-2-甲酰胺(233)的制備 將在氬下攪拌著的3-羥基吡啶-2-羧酸(1.39g，0.01mol)在無水THF(60ml)中的混合物冷卻至-20℃。向其中一齊加入20％光氣的甲苯溶液(5.1g，0.01mol)，將所得混合物攪拌90分鐘，同時(shí)溫度緩慢升至0℃。然后將反應(yīng)混合物重新冷卻至-20℃，歷時(shí)30分鐘滴加二異丙基乙胺(2.58g，0.02mol)的THF(20ml)溶液。加入完全后，將混合物攪拌另外2小時(shí)，溫度隨之緩慢升至0℃。繼續(xù)在0℃下攪拌過夜。向該攪拌著的混合物中一齊加入2-(4-氯苯基)乙胺(1.56g，0.01mol)，將所得混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將混合物用乙醚(100ml)稀釋，用1N HCl(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為不完全白色固體(1.95g)。質(zhì)譜顯示預(yù)期的3∶1母體離子比為m/e 276和278。
偶聯(lián)操作B3-羥基-4-甲氧基-N-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺(425)的制備 向攪拌著的4-(4-三氟甲基苯氧基)苯胺(0.20g，0.8mmol)與DMAP(0.10g，0.085mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中一齊加入3-芐氧基-6-溴-4-甲氧基吡啶-2-碳酰氯(3)(0.29g，0.8mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后倒在2N HCl(10ml)中。分離有機(jī)層，含水層用CH2Cl2萃取(2×10ml)。將有機(jī)層合并，干燥(MgSO4)，濃縮，得到膠狀固體。將該固體溶于EtOAc(20ml)，加入三乙胺(0.80g，0.8mmol)和5％披鈀碳(0.10g)。在Parr搖動(dòng)器上使所得混合物受到氫氣氛(最初壓力＝50psi)處理達(dá)30分鐘。將混合物過濾，用0.1N HCl(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為不完全白色固體(0.14g)，m.p.＝122-129℃。
偶聯(lián)操作CN-(4-環(huán)己基苯基)-3-羥基吡啶-2-甲酰胺的制備 向攪拌著的3-羥基吡啶-2-羧酸(如前文所述，在Pd/C的存在下通過催化氫化作用從16得到)(0.42g，3mmol)與4-環(huán)己基苯胺(0.35g，2mmol)的無水DMF(5ml)溶液中連續(xù)加入1-羥基苯并三唑(0.48g)、EDCI(0.65g)和N-甲基嗎啉(1.41g)。加入另外的DMF(5ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒在水(200ml)中，然后用EtOAc萃取(2×75ml)。將有機(jī)萃取液合并，用水(100ml)和飽和NaCl溶液(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。粗的油放置后固化，經(jīng)過硅膠色譜純化(4∶1石油醚-EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(0.42g)，為黃褐色固體，m.p.91-93℃。雜環(huán)芳族酰胺修飾為其他雜環(huán)芳族酰胺4-羥基噻吩-N-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)-3-甲酰胺(554)的制備 按照前述通用偶聯(lián)操作C將4-甲氧基噻吩羧酸和3，3，5，5-四甲基環(huán)己胺偶聯(lián)在一起，得到4-甲氧基噻吩-N-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)-3-甲酰胺。
將在干燥試管下的500mg該甲氧基噻吩酰胺的15ml氯仿溶液在干冰-丙酮浴中攪拌5分鐘。歷時(shí)15分鐘向該溶液中滴加940mg三溴化硼(2當(dāng)量)的10ml氯仿溶液。繼續(xù)攪拌，同時(shí)使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后過夜。然后將反應(yīng)混合物放入冷水浴中，滴加15ml水。攪拌15分鐘后，將混合物用50ml CH2Cl2稀釋，分離有機(jī)層。水層用50mlCH2Cl2洗滌。將合并后的有機(jī)萃取液用25ml水和飽和鹽水溶液洗滌，干燥。將萃取液過濾并濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2-5％EtOAc作為洗脫劑，得到310mg標(biāo)題化合物，為黃褐色晶體，m.p.170-174℃。樣本從石油醚-EtOAc中重結(jié)晶，得到黃褐色針晶，m.p.171-173℃。 偶聯(lián)中間體156a-d的制備如流程42所述制備這些中間體。
歷時(shí)5分鐘向攪拌著的鹽酸(±)-絲氨酸的異丙基酯(2.75g)與三乙胺(3.55g)的CH2Cl2(75ml)溶液中加入3-芐氧基-6-溴-4-甲氧基吡啶-2-碳酰氯(3)(5.32g)的CH2Cl2(15ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后倒在1N HCl(75ml)中。分離有機(jī)層，用水(25ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑，得到黃色膠狀物(6.7g)。該物質(zhì)能夠從乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到155a，為白色固體，m.p.100-103℃。從鹽酸(±)-絲氨酸的甲基酯開始的類似操作得到甲基酯中間體155b。
向攪拌著的155a(1.17g)、三乙胺(0.31g)與DMAP(0.06g)的CH2Cl2(25ml)溶液中一次性加入α-甲基氫化肉桂酰氯(0.46g)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后倒在2N HCl(15ml)中。分離有機(jī)相，用1N NaOH(15ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到156a，為黃色的油(1.45g)。NMR(CDCl3)與該油的1∶1非對(duì)映體混合物是一致的。
將3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酰氯(3.55g)(通過A.Wissner和C.V.Grudzinskas《有機(jī)化學(xué)雜志》1978，43，3972的方法從相應(yīng)的叔丁基二甲基甲硅烷基酯制備)的CH2Cl2(10ml)溶液迅速加入到冷(0℃)的攪拌著的155b(6.6g)與DMAP(0.18g)的無水吡啶(25ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。用乙醚(200ml)稀釋后，將混合物用水萃取(2×100ml)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入甲苯(25ml)，再次蒸發(fā)溶劑。黃色油性殘余物經(jīng)由色譜純化(硅膠，7∶3己烷/丙酮)，得到156b，為非對(duì)映體的混合物。
向攪拌著的2-芐基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙酸(7.36g)(N.P.Peet，N.L.Lentz，M.W.Dudley，A.M.L.Ogden，D.E.McCarty和M.M.Racke《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1993，36，4015)的DMF(20ml)溶液中一齊加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.52g)，然后加入咪唑(4.1g)，將所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將混合物用水(300ml)稀釋，然后用戊烷萃取(3×100ml)。將戊烷相用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑，得到無色的油(9.5g)。NMR(CDCl3)與該油的非對(duì)映體混合物是一致的。通過N.P.Peete等《有機(jī)化學(xué)雜志》1978，43，3972的方法將該酯(4.1g)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯。如上所述使該酯(4.1g)與155b(4.4g)縮合，硅膠色譜純化(4∶1己烷/丙酮)后得到所需的156c，為非對(duì)映體的混合物。
向攪拌著的156c(4.5g)的甲醇(35ml)溶液中加入濃HCl(1.5ml)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，用水(200ml)稀釋，然后用CH2Cl2萃取(2×100ml)。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)由硅膠色譜純化(7∶3己烷/丙酮)，得到156d，為淡黃色膠狀物(2.8g)。NMR(CDCl3)顯示它是非對(duì)映體的混合物。
如前文所述，在Pd/C的存在下通過氫化作用將156a-d轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的去保護(hù)的雜環(huán)芳族酰胺。 中間體158的制備該中間體的合成如流程43所示。按照通用偶聯(lián)操作B，在CH2Cl2(150ml)中從(+)-反式-1-羥基-2-氨基環(huán)戊烷氫溴酸鹽(7.09g，38.9mmol)和3-芐氧基-6-溴-4-甲氧基吡啶-2-碳酰氯(3)(13.8g，38.9mmol)制備酰胺157，經(jīng)過快速色譜純化，用1∶1己烷-EtOAc作為洗脫劑。得到157(13.4g)，為白色固體，m.p.56-57℃。
將二甲基亞砜(7.4ml，104.1mmol)緩慢加入到-78℃的草酰氯(4.54ml，52.08mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中，然后加入酰胺157(10.46g，24.8mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液。30分鐘后，加入Et3N，使溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝?。將混合物倒在飽和NH4Cl(100ml)中，用CH2Cl2萃取(2×100ml)。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)由柱色譜純化，用1∶1 EtOAc-己烷作為洗脫劑，得到酮158(9.64g，94％)，GC/MS和1H-NMR證實(shí)是純的。
如前文所述，在Pd/C的存在下通過氫化作用將157和158都轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的去保護(hù)的雜環(huán)芳族酰胺。 中間體160a-d的制備如流程44制備這些中間體。按照通用偶聯(lián)操作C使絲氨醇與3-芐氧基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸(16)偶聯(lián)，得到1，3-二醇159，為無色的油，1H、13C-NMR和IR光譜證實(shí)是純的。
在迪安斯塔克設(shè)備內(nèi)，在催化量對(duì)-甲苯磺酸(0.1mmol)的存在下，在甲苯(20ml/mmol)中回流使1，3-二醇159(1mmol)與適當(dāng)?shù)聂驶衔?2mmol)或相應(yīng)的二甲基乙縮醛(2mmol)縮合。
因而，159與1，3，3-三甲氧基丙烷的縮合得到縮醛160a，為順式與反式非對(duì)映體的2∶1混合物。質(zhì)譜(ES)顯示[M+]在(m/e)495和497。1H、13C-NMR和IR光譜與結(jié)構(gòu)160a是一致的。
159與2-甲基-3-(4-叔丁基)苯基丙酮的縮合得到縮醛160b，為順式與反式非對(duì)映體的3∶1混合物。質(zhì)譜(ES)顯示[M+]在(m/e)597。1H、13C-NMR和IR光譜與結(jié)構(gòu)160b是一致的。
159與二氫-β-紫羅蘭酮的縮合得到縮醛160c，為順式與反式非對(duì)映體的2∶1混合物。質(zhì)譜(ES)顯示[M+]在(m/e)587。1H、13C-NMR和IR光譜與結(jié)構(gòu)160c是一致的。
159與3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮的縮合得到縮醛160d，1H、13C-NMR和IR光譜證實(shí)是一致的。
如前文所述，在Pd/C的存在下通過氫化作用將中間體160a-d轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的去保護(hù)的雜環(huán)芳族酰胺。 化合物280和281的制備流程45描述這些化合物的制備。因而，首先利用標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)操作C使2，3，6，6-四甲基-2-環(huán)庚烯基胺與2-羥基-3-甲氧基-2-吡啶甲酸偶聯(lián)，得到中間體161。按照《四面體快報(bào)》1991，32，1831-1834的操作進(jìn)行化合物161的二氯化作用，得到二氯衍生物281。在CH2Cl2中進(jìn)行161的標(biāo)準(zhǔn)m-CPBA氧化作用，得到含有N-氧化物的環(huán)氧類似物162，在標(biāo)準(zhǔn)的催化氫化條件下用H2(45psi)和10％Pd/C處理，生成化合物280。 反式-4-羥基-3，3，5，5-四甲基吡啶酰胺(264)的制備如流程46所示制備該化合物。向攪拌著的酮基-吡啶酰胺266(56mg，0.18mmol)的2ml甲醇溶液中加入硼氫化鈉(20mg，0.53mmol)。將反應(yīng)物攪拌5小時(shí)，蒸發(fā)甲醇。將粗物質(zhì)用5ml水稀釋，用EtOAc萃取(3×5ml)。有機(jī)層用水(1×5ml)和鹽水(1×5ml)洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。NMR和GC分析結(jié)果與標(biāo)題化合物264是一致的，具有反式立體化學(xué)，純度為95％。
化合物341的制備該化合物的制備如流程47所述。將芐基酯前體139(流程38)(33mg，0.046mmol)溶于10ml EtOAc，加入110mg Pearlman催化劑。在Parr儀器內(nèi)將混合物在50psi氫壓下?lián)u動(dòng)12小時(shí)。然后將溶液過濾并濃縮。然后將殘余物溶于少量乙醚，加入石油醚，直至有沉淀生成。過濾收集固體，干燥，得到標(biāo)題化合物341。
N-(3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶基羰基)-2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖(334)的制備 利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)操作C使1，3，4，6-四-O-乙?；?2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖(151)與3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸偶聯(lián)在一起。向所得吡啶酰胺(0.19g，0.38mmol)的6ml甲醇溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.92mmol，40mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入DOWEX5×8-100酸性樹脂(0.5g)中和溶液。將混合物過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(110mg，88％)。 外環(huán)酯166a、氨基甲酸酯166b和碳酸酯166c的通用制備一般如流程48所述制備這些化合物，從胺164開始，按照M.Shimano等《四面體》1998，54，12745的操作制備。按照前述標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)操作C使該胺與3-芐氧基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸16偶聯(lián)，然后在堿的存在下使所得中間體165與適當(dāng)?shù)聂人狨Ｂ?、烷基異氰酸酯或烷基氯甲酸酯反?yīng)，分別得到所需的被保護(hù)的酯166a、氨基甲酸酯166b和碳酸酯166c。按照前述操作在Pd/C的存在下用H2去保護(hù)這些化合物，得到所需的酯、氨基甲酸酯和碳酸酯。上述步驟也用于制備其他類似的酯、氨基甲酸酯和碳酸酯。
166a的制備歷時(shí)5分鐘向攪拌著的165(180mg，0.29mmol)的吡啶(10ml)溶液中緩慢加入環(huán)丙烷碳酰氯(0.45ml，5mmol)。將混合物在室溫N2氣氛下攪拌過夜。將所得混合物倒在1N HCl(30ml)中，用EtOAc萃取(2×75ml)。將有機(jī)層合并，用水(25ml)洗滌，然后用飽和NaCl(25ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到橙色的油。粗油經(jīng)過硅膠色譜純化，用含30％至50％EtOAc的己烷梯度作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物166a(100mg)，為澄清的油。
166b的制備向攪拌著的165(200mg，0.33mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入三乙胺(2滴)、DMAP(1mg)和異氰酸異丙酯(0.2ml，2mmol)。將所得混合物在室溫氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物倒在1N HCl(25ml)中，用EtOAc萃取(2×50ml)。將有機(jī)層合并，用水洗滌，然后用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到粉紅色泡沫。粗泡沫經(jīng)過硅膠色譜純化，用含30％至50％EtOAc的己烷梯度作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物166b(90mg)，為白色固體。
166c的制備在氮?dú)夥障聦嚢柚?65(180mg，0.29mmol)的吡啶(5ml)與CH2Cl2(5ml)溶液在冰浴中冷卻至0℃。歷時(shí)1分鐘向冷卻的混合物中緩慢加入氯甲酸異丙酯(1M甲苯溶液，5ml)。除去冰浴，將混合物在室溫下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物在1N HCl(25ml)與EtOAc(75ml)之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，然后用飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到澄清的油。粗油經(jīng)過硅膠色譜純化，用含30％至50％EtOAc的己烷梯度作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物166c(80mg)，為澄清的油。
中間體167和168的制備使如前所述得到的胺53的非對(duì)映體混合物(流程9)與酰氯3經(jīng)由前述通用偶聯(lián)操作A(流程49)偶聯(lián)，得到非對(duì)映體167與168的混合物。通過小心的硅膠色譜法(85∶15己烷/丙酮)分離它們，得到純的167和168，各自的收率約35％。如前文所述在Pd/C的存在下用H2去保護(hù)它們。
關(guān)于雜環(huán)芳族酰胺(2)轉(zhuǎn)化為O-?；s環(huán)芳族酰胺(2YM＝?；?、O-甲硅烷基雜環(huán)芳族酰胺(2YM＝甲硅烷基)和O-磺?；s環(huán)芳族酰胺(2YM＝磺?；?的通用操作 O-(3，3-二甲基)丁?；衔?10的制備該化合物的制備如流程50所述，從化合物169(按照M.Shimano等《四面體》1998，54，12745的操作制備)開始。因而，將攪拌著的化合物169(100mg，0.19mmol)與DMAP(5mg，0.04mmol)的無水吡啶(5ml)溶液用3，3-二甲基丁酰氯處理，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌5.5小時(shí)。然后將其用水(15ml)處理，用EtOAc(20ml)萃取。將有機(jī)萃取液連續(xù)用水和飽和含水NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。經(jīng)過硅膠制備型平板(2mm厚)色譜純化，用乙醚洗脫，得到標(biāo)題化合物，為不完全白色固體，m.p.151-152℃。1H-NMR和MS數(shù)據(jù)與指定結(jié)構(gòu)是一致的。
通過上述操作的變例制備其他O-?；s環(huán)芳族酰胺。這樣的變例例如包括用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他工藝純化產(chǎn)物，例如柱色譜法或重結(jié)晶法。
O-叔丁基二甲基甲硅烷基化合物720的制備該化合物的制備如流程50所述。因而，將攪拌著的化合物169(100mg，0.19mmol)與N-甲基嗎啉(0.13ml，1.18mmol)的無水DMF(2ml)溶液用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(57mg，0.38mmol)處理，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1天。使所得混合物在水(10ml)與EtOAc(15ml)之間分配，將有機(jī)相連續(xù)用飽和含水NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用乙醚洗脫，得到74mg標(biāo)題化合物，為澄清油脂。1H-NMR光譜與指定結(jié)構(gòu)是一致的。
O-對(duì)-甲苯磺酰化合物722的制備該化合物的制備如流程50所述。因而，將對(duì)-甲苯磺酰氯(90mg，0.466mmol)加入到攪拌著的化合物169(200mg，0.388mmol)與碳酸鉀(65mg，0.466mmol)的無水丙酮(3ml)懸液中。在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)后，將混合物用EtOAc(25ml)稀釋，用H2O洗滌(2×10ml)。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化，用己烷-EtOAc(1∶1)洗脫，得到197mg白色固體，m.p.153-155℃，其1H-NMR光譜與所需標(biāo)題化合物是一致的。
表I闡述通過上述操作從適當(dāng)原料制備的另外的式I化合物。關(guān)于所有這些化合物的1H-NMR光譜數(shù)據(jù)都與指定結(jié)構(gòu)是一致的。
殺真菌劑的實(shí)用性已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可控制真菌，特別是植物病原體和腐蝕木材的真菌。在用于治療植物真菌疾病時(shí)，向植物施用抑制疾病和植物學(xué)上可接受的量的化合物。施用可以在植物被真菌感染之前和/或之后進(jìn)行。還可以通過處理植物種子、植物生長(zhǎng)的土壤、播種用稻田或灌溉用水來進(jìn)行施用。其他施用方式可以經(jīng)由木材處理進(jìn)行，以控制對(duì)木材和/或木材產(chǎn)品的破壞。
本文所用的術(shù)語“抑制疾病和植物學(xué)上可接受的量”指的是本發(fā)明化合物殺死或抑制植物病原體和預(yù)防、根除或阻止需要控制的植物疾病、但是對(duì)該植物沒有顯著毒性的量。這種量一般將從約1至1000ppm，10至500ppm是優(yōu)選的。所需化合物的精確濃度因所要控制的真菌疾病、所采用的制劑類型、施用方法、特定的植物物種、氣候條件和其他因素而異。適合的施用比例通常在約50至約1000克每公頃(g/Ha)的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物還可以用于保護(hù)所貯存的谷物和其他非植物部位不被真菌感染。
在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)，測(cè)定本發(fā)明化合物的殺真菌功效。
體外真菌生長(zhǎng)抑制作用的生物學(xué)評(píng)價(jià)培養(yǎng)條件在無菌馬鈴薯葡萄糖肉湯(Difco)中制備Magnaporthegrisea(Pyriculariaoryzae-PYRIOR)、茄屬絲核菌(Rhizoctoniasolani)(RHIZSO)、禾生球腔菌(Mycosphaerella graminicola)(小麥殼針孢(Septoria tritici)-SEPTTR)、Stagonosporanodorum(Leptosphaeria nodorum-LEPTNO)、玉蜀黍黑粉菌(Ustilago maydis)(USTIMA)的真菌分生狍子或菌絲片段的懸液，在黑麥種子肉湯中制備蔓延疫霉(Phytophthora infestans)(PHYTIN)的真菌分生狍子或菌絲片段的懸液。將懸液用移液管移入無菌的96孔微量滴定板中，平板中含有實(shí)驗(yàn)殺真菌劑樣本的二甲基亞砜溶液。殺真菌劑的濃度從0.001至100ppm不等，最終溶劑濃度不超過培養(yǎng)基的1％。使真菌在24至30℃下生長(zhǎng)不同時(shí)間間隔，直至在僅含有溶劑的對(duì)照孔中因真菌的生長(zhǎng)而變渾濁。此時(shí)通過肉眼觀察測(cè)定每孔的生長(zhǎng)抑制作用，測(cè)定相對(duì)于溶劑處理對(duì)照而言的生長(zhǎng)抑制百分比。
表II中，“+”表示試驗(yàn)材料產(chǎn)生至少80％的生長(zhǎng)抑制作用，“-”表示對(duì)指定病原體產(chǎn)生小于80％的生長(zhǎng)抑制作用，此時(shí)摻入生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的濃度為25ppm。空格表示未作試驗(yàn)。
體內(nèi)全植物真菌感染控制的生物學(xué)評(píng)價(jià)將工業(yè)原料溶于丙酮，然后在丙酮中連續(xù)稀釋至所需濃度，制成化合物的制劑。因病原體而異，加入9體積的0.05％含水Tween-20或0.01％ Triton X-100，得到最終處理體積。
葡萄霜霉(葡萄生單軸霉(Plasmopara viticola)-PLASVI)(24小時(shí)保護(hù)劑)種子在無土泥炭類罐裝混合物(“Metromix”)中長(zhǎng)成藤蔓(cultivar Carignane)，直至幼苗高10-20cm。然后向這些植物按100ppm比例噴以供試化合物。24小時(shí)后，向供試植物噴以葡萄生單軸霉的孢子囊水懸液進(jìn)行接種，保持在露室內(nèi)過夜。然后將植物轉(zhuǎn)移至溫室內(nèi)，直至在未處理的對(duì)照植物上發(fā)展為疾病。
蕃茄晚疫病菌(蔓延疫霉(Phytophthora infestans)-PHYTIN)(24小時(shí)保護(hù)劑)種子在無土泥炭類罐裝混合物(“Metromix”)中長(zhǎng)成蕃茄(cultivar Rutgers)，直至幼苗高10-20cm。然后向這些植物按100ppm比例噴以供試化合物。24小時(shí)后，向供試植物噴以蔓延疫霉的孢子囊水懸液進(jìn)行接種，保持在露室內(nèi)過夜。然后將植物轉(zhuǎn)移至溫室內(nèi)，直至在未處理的對(duì)照植物上發(fā)展為疾病。
小麥葉銹病菌(隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)-PUCCRT)(24小時(shí)保護(hù)劑)種子在無土泥炭類罐裝混合物(“Metromix”)中長(zhǎng)成小麥(cultivar Yuma)，直至幼苗高10-20cm。然后向這些植物按100ppm比例噴以供試化合物。24小時(shí)后，向供試植物噴以隱匿柄銹菌的孢子囊水懸液進(jìn)行接種，保持在露室內(nèi)過夜。然后將植物轉(zhuǎn)移至溫室內(nèi)，直至在未處理的對(duì)照植物上發(fā)展為疾病。
小麥白粉病菌(禾白粉菌(Erysiphe graminis)-ERYSGT)(24小時(shí)保護(hù)劑)種子在無土泥炭類罐裝混合物(“Metromix”)中長(zhǎng)成小麥(cultivar Monon)，直至幼苗高10-20cm。然后向這些植物按100ppm比例噴以供試化合物。24小時(shí)后，向供試植物撒以粉狀霉分生狍子進(jìn)行接種，感染小麥植物。然后將植物轉(zhuǎn)移至溫室內(nèi)，直至在未處理的對(duì)照植物上發(fā)展為疾病。
小麥葉斑枯病菌(小麥殼針孢(Septoria tritici)-SEPTTR)(24小時(shí)保護(hù)劑)種子在無土泥炭類罐裝混合物(“Metromix”)中長(zhǎng)成小麥(cultivar Yuma)，直至幼苗高10-20cm。然后向這些植物按100ppm比例噴以供試化合物。24小時(shí)后，向供試植物噴以小麥殼針孢(Septoria tritici)的孢子水懸液進(jìn)行接種，保持在露室內(nèi)過夜。然后將植物轉(zhuǎn)移至溫室內(nèi)，直至在未處理的對(duì)照植物上發(fā)展為疾病。
小麥穎斑病菌(Leptosphaeria nodorum-LEPTNO)(24小時(shí)保護(hù)劑)種子在無土泥炭類罐裝混合物(“Metromix”)中長(zhǎng)成小麥(cultivar Yuma)，直至幼苗高10-20cm。然后向這些植物按100ppm比例噴以供試化合物。24小時(shí)后，向供試植物噴以Leptosphaerianodorum的孢子水懸液進(jìn)行接種，保持在露室內(nèi)過夜。然后將植物轉(zhuǎn)移至溫室內(nèi)，直至在未處理的對(duì)照植物上發(fā)展為疾病。
表II中，對(duì)指定的病原體而言，與未處理的植物發(fā)病率相比，“++”表示供試材料產(chǎn)生至少75-100％的真菌感染控制作用，“+”表示供試材料產(chǎn)生25-74％的真菌感染控制作用，“-”表示＜25％的真菌感染控制作用，濃度為100ppm?？崭癖硎疚醋髟囼?yàn)。
表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I 表I
上文描述的圖4的第一系數(shù)存儲(chǔ)單元70用束數(shù)NB和組合模式存儲(chǔ)表，其中的每一個(gè)都按指數(shù)b具有有效基向量V1～
的系數(shù)，并向MS長(zhǎng)期信息確定單元64和第一選擇單元72輸出存儲(chǔ)在相應(yīng)于從MS長(zhǎng)期信息確定單元64輸入的束數(shù)NB的表中的系數(shù)。這里，從第一系數(shù)存儲(chǔ)單元70輸出的系數(shù)包括在關(guān)于束數(shù)NB的表中而無須考慮組合模式。
根據(jù)本發(fā)明，存儲(chǔ)在第一系數(shù)存儲(chǔ)單元70中根據(jù)用于不同束數(shù)NB的組合模式的表的系數(shù)確定如下。
首先，根據(jù)下面的公式(5)確定用于選擇組合模式的表的系數(shù)ai(b)
這里，0≤b≤NB-1。
例如，NB＝1的用于選擇組合模式的表不包括系數(shù)；NB＝2的用于選擇組合模式的表包括系數(shù)a0(b)和a1(b)，如下面的表1；NB＝3的用于選擇組合模式的表包括系數(shù)a0(b)、a1(b)和a2(b)，如下面的表2；和，NB＝4的用于選擇組合模式的表包括系數(shù)a0(b)、a1(b)、a2(b)和a3(b)，如下面的表3。表1
表2
表3<p>表II
表II
表II
表II
表II
表II
表II
表II
表II
表II
表II
表II
表II
表II
表II
優(yōu)選地本發(fā)明化合物以組合物的形式施用，其中包含一種或多種式I化合物與植物學(xué)上可接受的載體。組合物是分散在水或另一種施用液體中的濃縮制劑，或者是無需進(jìn)一步處理即可施用的粉狀或顆粒狀制劑。組合物是按照農(nóng)業(yè)化學(xué)領(lǐng)域中的常規(guī)操作加以制備的，但是由于本發(fā)明化合物的存在，這些操作是新穎的和重要的。給出組合物制劑的一些說明，以確保農(nóng)業(yè)化學(xué)工作者能夠容易制備所需的組合物。
采用化合物的分散系最常見為從化合物濃縮制劑制備的水懸液或乳劑。這類水可溶性、水可懸浮性或可乳化性制劑是固體，通常已知為可濕粉劑，或者是液體，通常已知為可乳化性濃縮液或水懸液。本發(fā)明涵蓋所有能夠與本發(fā)明化合物配制成殺真菌劑的賦形劑。正如容易認(rèn)識(shí)到的，可以使用任何能夠向其中加入這些化合物的材料，只要它們產(chǎn)生所需的實(shí)用性而不顯著干擾本發(fā)明化合物作為殺真菌劑的活性即可。
可濕粉劑可以被壓縮成水可分散性顆粒，包含活性化合物的緊密混合物、惰性載體和表面活性劑?；钚曰衔锏臐舛韧ǔ募s10％至約90％w/w，更優(yōu)選為約25％至約75％w/w。在制備可濕粉劑組合物時(shí)，可以將有毒產(chǎn)物與任意微細(xì)粉碎的固體混合，例如青磐巖、滑石、白堊、石膏、漂白土、膨潤(rùn)土、石絨、淀粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脫石粘土、硅藻土、純凈硅酸鹽等。在這樣的操作中，在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中研磨或混合微細(xì)粉碎的載體與有毒產(chǎn)物。有效的表面活性劑占可濕粉劑的約0.5％至約10％，包括磺化木質(zhì)素、萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基硫酸鹽，和非離子型表面活性劑，例如烷基酚的氧化乙烯加合物。
本發(fā)明化合物的可乳化性濃縮液在適合的液體中包含適宜的濃度，例如從約10％至約50％w/w?；衔锸侨芙庠诙栊暂d體中的，后者是水可混溶性溶劑或者是水不可混溶性有機(jī)溶劑與乳化劑的混合物。濃縮液可以用水和油稀釋，形成水包油型乳劑形式的噴霧混合物。有用的有機(jī)溶劑包括芳族化合物，尤其是石油的高沸點(diǎn)萘屬與烯屬部分，例如重芳族石腦油。也可以使用其他有機(jī)溶劑，例如萜烯溶劑，包括松香衍生物，脂族酮，例如環(huán)己酮，和復(fù)合醇，例如2-乙氧基乙醇。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定這里可以有利采用的乳化劑，包括各種非離子型、陰離子型、陽離子型和兩性乳化劑，或者兩種或多種乳化劑的摻合物。可用于制備可乳化性濃縮液的非離子型乳化劑實(shí)例包括聚亞烷基二醇醚和烷基與芳基酚、脂族醇、脂族胺或脂肪酸與氧化乙烯、氧化丙烯的縮合產(chǎn)物，例如乙氧基化烷基酚，和用多元醇或聚氧化亞烷基增溶的羧酸酯。陽離子型乳化劑包括季銨化合物和脂肪胺鹽。陰離子型乳化劑包括烷基芳基磺酸的油可溶性鹽(例如鈣鹽)、硫酸化聚乙二醇醚的油可溶性鹽和磷酸化聚乙二醇醚的適當(dāng)?shù)柠}。
可以用于制備本發(fā)明可乳化性濃縮液的代表性有機(jī)液體是芳族液體，例如二甲苯、丙基苯餾分或混合的萘餾分、礦物油、取代的芳族有機(jī)液體，例如二辛基鄰苯二甲酸酯，煤油和各種脂肪酸的二烷基酰胺；特別是脂肪族二甘醇和二甘醇衍生物的二甲基酰胺，例如二甘醇的正丁基醚、乙基醚或甲基醚和三甘醇的甲基醚。在制備可乳化性濃縮液時(shí)也經(jīng)常適合采用兩種或多種有機(jī)液體的混合物。優(yōu)選的有機(jī)液體是二甲苯和丙基苯餾分，二甲苯是最優(yōu)選的。在液體組合物中通常采用表面活性分散劑，用量占該分散劑與活性化合物總重量的0.1至20％。活性組合物還可以含有其他可相容的添加劑，例如植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑和其他生物學(xué)上的活性農(nóng)用化合物。
水懸液包含本發(fā)明的水不溶性化合物分散在水性賦形劑中的懸液，濃度在約5％至約50％w/w的范圍內(nèi)。懸液是這樣制備的，將化合物微細(xì)研磨，劇烈混合在由水和表面活性劑組成的賦形劑中，表面活性劑選自上文討論的類型。還可以加入惰性成分，例如無機(jī)鹽和合成或天然樹膠，以增加水性賦形劑的密度和粘度。經(jīng)常最有效的是在一種工具中制備水性混合物并均化之，例如砂磨機(jī)、球磨機(jī)或活塞型均化器，同時(shí)進(jìn)行化合物的研磨和混合。
還可以施用化合物的顆粒狀組合物形式，這特別可用于施用于土壤。顆粒狀組合物通常含有約0.5％至約10％w/w分散在惰性載體中的化合物，該載體完全或者大部分由粗粉碎的石絨、膨潤(rùn)土、硅藻土、粘土或類似廉價(jià)物質(zhì)組成。這類組合物通常是這樣制備的，將化合物溶于適合的溶劑，涂在預(yù)成型為適當(dāng)粒徑的顆粒狀載體上，粒徑在約0.5至約3mm的范圍內(nèi)。這類組合物還可以這樣配制，制備載體與化合物的生面團(tuán)或糊狀物，壓碎，干燥，得到所需的顆粒。
含有化合物的粉劑是這樣簡(jiǎn)單制備的，將粉末形式的化合物與適合的粉狀農(nóng)業(yè)載體緊密混合，例如高嶺土、研磨的火山巖等。粉劑可以適當(dāng)含有約1％至約10％w/w的化合物。
活性組合物可以含有輔助表面活性劑，以增強(qiáng)組合物沉積、濕潤(rùn)和滲透在目標(biāo)作物和生物上。這些輔助表面活性劑可以可選地用作制劑的組分或罐裝混合物?；谒膰婌F體積，輔助表面活性劑的量將從0.01％至1.0％v/v不等，優(yōu)選為0.05至0.5％。適合的輔助表面活性劑包括乙氧基化壬基苯酚、乙氧基化合成或天然醇、磺基琥珀酸酯的鹽、乙氧基化有機(jī)硅化合物、乙氧基化脂肪胺和表面活性劑與礦物油或植物油的摻合物。
組合物可以可選地包括殺真菌劑的組合，其中包含至少1％的一種或多種本發(fā)明化合物與另一種殺蟲化合物。這類另外的殺蟲化合物可以是殺真菌劑、殺昆蟲劑、殺線蟲劑、殺螨劑、殺節(jié)肢動(dòng)物劑、殺菌劑或它們的組合，它們?cè)跒槭┯枚x擇的介質(zhì)中與本發(fā)明化合物是可相容的，對(duì)本發(fā)明化合物的活性不是拮抗性的。因此，在這樣的實(shí)施方式中，采用其他殺蟲化合物作為補(bǔ)充的毒藥，用于相同或不同的殺蟲用途?；衔镌诮M合物中的比例一般可以從1∶100至100∶1。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括用于控制或預(yù)防真菌侵襲的方法。這些方法包括向真菌部位或所要預(yù)防感染的部位(例如施用于谷類或葡萄植物)施用殺真菌量的一種或多種本發(fā)明化合物或組合物?；衔镌跉⒄婢较逻m合于治療各種植物，且植物毒性低。化合物可以采用保護(hù)劑或根除劑的方式。按照任意各種已知工藝施用本發(fā)明化合物，既可以是化合物也可以是包括化合物的組合物。例如，化合物可以被施用于植物的根、種子或葉，用于控制各種真菌，而不損害植物的商業(yè)價(jià)值。施用采取任意常用的制劑類型，例如溶液、粉劑、可濕粉劑、可流動(dòng)性濃縮液或可乳化性濃縮液。這些制劑適宜以各種已知的模式施用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有顯著的殺真菌效果，特別可用于農(nóng)業(yè)用途。很多化合物特別有效地用于農(nóng)業(yè)作物和園藝植物或木材、涂料、皮革或地毯襯墊。
確切地說，化合物有效控制各種不希望有的真菌，它們感染有用的植物作物。已經(jīng)證明了對(duì)各種真菌的活性，例如包括下列代表性真菌物種葡萄霜霉(葡萄生單軸霉(Plasmopara viticola)-PLASVI)、蕃茄晚疫病菌(蔓延疫霉(Phytophthora infestans)-PHYTIN)、蘋果斑點(diǎn)病菌(蘋果黑星菌(Venturia inaequalis)-VENTIN)、小麥葉銹病菌(隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)-PUCCRT)、小麥稈銹病菌(條形柄銹菌(Puccinia striiformis)-PUCCST)、稻瘟病菌(Pyricularia oryzae-PYRIOR)、甜菜尾孢菌葉斑病菌(甜菜尾孢(Cercospora beticola)-CERCBE)、小麥白粉病菌(禾白粉菌(Erysiphe graminis)-ERYSGT)、小麥葉斑枯病菌(小麥殼針孢(Septoria tritici)-SEPTTR)、稻葉鞘枯萎病菌(茄屬絲核菌(Rhizoctonia solani)-RHIZSO)、小麥眼斑病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides-PSDCHE)、桃樹褐枯病菌(果生鏈核盤菌(Monilinia fructicola)-MONIFC)和小麥穎斑病菌(Leptosphaeria nodorum-LEPTNO)。對(duì)本領(lǐng)域來說將不言而喻的是本發(fā)明化合物對(duì)上述真菌的功效確立了該化合物作為殺真菌劑的普遍實(shí)用性。
本發(fā)明化合物作為殺真菌劑具有廣譜功效?；钚晕镔|(zhì)的精確用量不僅取決于所用具體活性物質(zhì)，而且取決于所需的特定作用、所要控制的真菌物種及其生長(zhǎng)階段以及與毒性活性成分接觸的植物或其他產(chǎn)品的部位。因而，所有本發(fā)明化合物和含有該化合物的組合物的活性成分在近似濃度下或者對(duì)相同真菌物種可能不是同等有效的。本發(fā)明化合物和組合物在抑制疾病和植物學(xué)上可接受的用量下對(duì)植物是有效的。
權(quán)利要求
1.式I的雜環(huán)芳族酰胺 式I其中a) 代表5-或6-元雜環(huán)芳族環(huán)，其中(i)每個(gè)X1-X4獨(dú)立地是O、S、NR’、N、CR”或一條鍵；(ii)X1-X4至多有一個(gè)是O、S或NR’；(iii)X1-X4至多有一個(gè)是一條鍵；(iv)若任意X1-X4之一是S、O或NR’，則相鄰的X1-X4之一必須代表一條鍵；和(v)X1-X4至少有一個(gè)必須是O、S、NR’或N；其中R’是H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、羥基、酰氧基、C1-C6烷氧基甲基、CHF2、環(huán)丙基或C1-C4烷氧基；R”獨(dú)立地是H、鹵素、氰基、羥基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、環(huán)丙基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、C1-C3烷硫基、芳基、C1-C3NHC(O)烷基、NHC(O)H、C1-C3鹵代烷硫基、C2-C4烯基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4炔基、C2-C4鹵代炔基或硝基，其中相鄰的R”取代基可以構(gòu)成一個(gè)環(huán)或者相鄰的R’與R”取代基可以構(gòu)成一個(gè)環(huán)；b)Z是O、S或NORZ，其中RZ是H或C1-C3烷基；和c)A代表(i)C1-C14烷基、C2-C14烯基或C2-C14炔基，所有它們都可以是支鏈或直鏈的、未取代的或者被鹵素、羥基、硝基、芳?；⒎佳趸?、C1-C8酰氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、芳基、雜芳基、雜芳硫基、雜芳氧基、C1-C6?；1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基取代，(ii)C3-C14環(huán)烷基，含有0-3個(gè)雜原子和0-2個(gè)不飽和度，可以是未取代的或者被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、芳?；?、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C8酰氧基、芳基、雜芳基、C1-C6?；⒎佳豸驶?、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代，(iii)C6-C14二或三環(huán)系統(tǒng)，含有0-3個(gè)雜原子和0-2個(gè)不飽和度，可以是未取代的或者被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、芳酰基、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C8酰氧基、芳基、雜芳基、C1-C6?；?、芳氧羰基、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代，(iv)芳基或雜芳基，它可以是未取代的或者被硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6OC(O)烷基、OC(O)芳基、C3-C6OC(O)環(huán)烷基、C1-C6NHC(O)烷基、C3-C6NHC(O)環(huán)烷基、NHC(O)芳基、NHC(O)雜芳基、C3-C6環(huán)烷硫基、C3-C6環(huán)烷基磺酰基、C3-C6環(huán)烷基亞磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；⒎剂蚧?、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、C(O)RY、C(NORX)RY取代，其中任何含有烷基或環(huán)烷基的取代基都可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，其中任何含有芳基或雜芳基的取代基也都可以是未取代的或者被鹵素、氰基、硝基、芳?；?、芳氧基、芳基、雜芳基、C1-C6?；1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代，其中RY和RX獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，和(v) 其中*＝連接點(diǎn)其中Q1、Q2是O或S；W是O、CH2、CHR6或一條鍵；R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2是H、C1-C3烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；R3是H、R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)OR1或OC(O)NR1R6；R4和R5獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其條件是R4加R5的碳數(shù)之和是六或以下，進(jìn)一步的條件是R4和R5可以連接成為一個(gè)C3-C6環(huán)；R6和R7獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其條件是R6和R7至少有一個(gè)是H；其條件是若 是 其中R”是H或OCH3，則R1不是異丁酰基、甲基巴豆酰基、異戊?；?-甲基丁?；籨)M代表H、Si(t-Bu)Me2、Si(Ph)Me2、SiEt3、SiMe3、C(Z)R8、SO2R9，其中R8是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、烷氧基烯基、鹵代烯基、烷氧基炔基、鹵代炔基、取代與未取代的芳基烷基、取代與未取代的芳基烯基、取代與未取代的芳基炔基、取代與未取代的芳基、取代與未取代的雜芳基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6鹵代烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6鹵代炔氧基、C1-C6硫代烷氧基、取代與未取代的芳基烷氧基、取代與未取代的芳基烯氧基、取代與未取代的芳基炔氧基、取代與未取代的芳氧基、取代與未取代的雜芳氧基、氨基，該氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代，R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 是吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、噻二唑和異噻唑的異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中 是吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、噁唑、異噻唑和噻唑的異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A是C1-C14烷基、C2-C14烯基或C2-C14炔基，所有它們都可以是支鏈或直鏈的、未取代的或者被鹵素、羥基、硝基、芳?；?、芳氧基、C1-C8酰氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、芳基、雜芳基、雜芳硫基、雜芳氧基、C1-C6?；1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A是C3-C14環(huán)烷基，含有0-3個(gè)雜原子和0-2個(gè)不飽和度，可以是未取代的或者被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、芳?；?、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C8酰氧基、芳基、雜芳基、C1-C6?；?、芳氧羰基、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中A是C6-C14二或三環(huán)系統(tǒng)，含有0-3個(gè)雜原子和0-2個(gè)不飽和度，可以是未取代的或者被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、芳?；?、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C8酰氧基、芳基、雜芳基、C1-C6?；⒎佳豸驶?、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中A是芳基或雜芳基，它可以是未取代的或者被硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6OC(O)烷基、OC(O)芳基、C3-C6OC(O)環(huán)烷基、C1-C6NHC(O)烷基、C3-C6NHC(O)環(huán)烷基、NHC(O)芳基、NHC(O)雜芳基、C3-C6環(huán)烷硫基、C3-C6環(huán)烷基磺?；?、C3-C6環(huán)烷基亞磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺酰基、芳硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、C(O)RY、C(NORX)RY取代，其中任何含有烷基或環(huán)烷基的取代基都可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，其中任何含有芳基或雜芳基的取代基也都可以是未取代的或者被鹵素、氰基、硝基、芳?；⒎佳趸?、芳基、雜芳基、C1-C6酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代，其中RY和RX獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中A是 其中*＝連接點(diǎn)其中Q1、Q2是O或S；W是O、CH2、CHR2或一條鍵；R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2是H、C1-C3烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；R3是H、R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)OR1或OC(O)NR1R6；R4和R5獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其條件是R4加R5的碳數(shù)之和是六或以下，進(jìn)一步的條件是R4和R5可以連接成為一個(gè)C3-C6環(huán)；R6和R7獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其條件是R6和R7至少有一個(gè)是H；其條件是若 是 其中R”是H或OCH3，則R1不是異丁?；?、甲基巴豆酰基、異戊酰基或2-甲基丁?；?br> 9.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是O。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是N，X2和X3是CH，X4是CH、COMe、CMe、CCl、COEt或CSMe。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中Z是O，A是C1-C14烷基、C2-C14烯基或C2-C14炔基，所有它們都可以是支鏈或直鏈的、未取代的或者被鹵素、羥基、硝基、芳?；⒎佳趸?、C1-C8酰氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、芳基、雜芳基、雜芳硫基、雜芳氧基、C1-C6酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基取代。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中Z是O，A是C3-C14環(huán)烷基，含有0-3個(gè)雜原子和0-2個(gè)不飽和度，可以是未取代的或者被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、芳?；⒎佳趸?、雜芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C8酰氧基、芳基、雜芳基、C1-C6酰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中Z是O，A是C6-C14二或三環(huán)系統(tǒng)，含有0-3個(gè)雜原子和0-2個(gè)不飽和度，可以是未取代的或者被鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、氰基、硝基、芳?；?、芳氧基、雜芳氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C8酰氧基、芳基、雜芳基、C1-C6?；?、芳氧羰基、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代。
14.權(quán)利要求10的化合物，其中Z是O，A是芳基或雜芳基，它可以是未取代的或者被硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基亞磺?；1-C6OC(O)烷基、OC(O)芳基、C3-C6OC(O)環(huán)烷基、C1-C6NHC(O)烷基、C3-C6NHC(O)環(huán)烷基、NHC(O)芳基、NHC(O)雜芳基、C3-C6環(huán)烷硫基、C3-C6環(huán)烷基磺?；?、C3-C6環(huán)烷基亞磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；⒎剂蚧?、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、C(O)RY、C(NORX)RY取代，其中任何含有烷基或環(huán)烷基的取代基都可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，其中任何含有芳基或雜芳基的取代基也都可以是未取代的或者被鹵素、氰基、硝基、芳酰基、芳氧基、芳基、雜芳基、C1-C6?；?、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷氧羰基或酰氨基取代，該酰氨基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷基取代，其中RY和RX獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
15.權(quán)利要求10的化合物，其中Z是O，A是 其中*＝連接點(diǎn)其中Q1、Q2是O或S；W是O、CH2、CHR6或一條鍵；R1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2是H、C1-C3烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；R3是H、R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)OR1或OC(O)NR1R6；R4和R5獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其條件是R4加R5的碳數(shù)之和是六或以下，進(jìn)一步的條件是R4和R5可以連接成為一個(gè)C3-C6環(huán)；R6和R7獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其條件是R6和R7至少有一個(gè)是H；其條件是若 是 其中R”是H或OCH3，則R1不是異丁酰基、甲基巴豆?；愇祯；?-甲基丁酰基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是N，X2是CR”，X3是N，X4是CR”，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是N，X2是CR”，X3是CR”，X4是N，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是N，X2是N，X3是CR”，X4是CR”，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是N，X2是CR”，X3是O，X4是一條鍵，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是N，X2是CR”，X3是S，X4是一條鍵，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是N，X2是NR’，X3是CR”，X4是一條鍵，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是CR”，X2是CR”，X3是N，X4是CR”，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是N，X2是S，X3是一條鍵，X4是CR”，M是H、C(O)CH3、C(O)CH2CH2OCH3。
24.殺真菌組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和植物學(xué)上可接受的載體。
25.權(quán)利要求24的組合物，進(jìn)一步包括至少一種其他化合物，選自由殺昆蟲劑、殺真菌劑、除草劑、殺線蟲劑、殺螨劑、殺節(jié)肢動(dòng)物劑、殺細(xì)菌劑和它們的組合組成的組。
26.用于控制或預(yù)防真菌感染的方法，該方法包括向真菌部位或所要控制或預(yù)防感染的部位施用殺真菌有效量的權(quán)利要求1化合物。
27.組合物，包含權(quán)利要求1雜環(huán)芳族酰胺的水合物、鹽或配合物。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中M是H、C(O)CH3、或C(O)CH2CH2OCH3。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是O，M是H、C(O)CH3、或C(O)CH2CH2OCH3。
30.權(quán)利要求11的化合物，其中M是H、C(O)CH3或C(O)CH2CH2OCH3。
31.權(quán)利要求12的化合物，其中M是H、C(O)CH3或C(O)CH2CH2OCH3。
32.權(quán)利要求13的化合物，其中M是H、C(O)CH3或C(O)CH2CH2OCH3。
33.權(quán)利要求14的化合物，其中M是H、C(O)CH3或C(O)CH2CH2OCH3。
34.權(quán)利要求15的化合物，其中M是H、C(O)CH3或C(O)CH2CH2OCH3。
全文摘要
根據(jù)式(I)的雜環(huán)芳族酰胺(HAA),其中X
文檔編號(hào)A01N55/00GK1390204SQ00811652
公開日2003年1月8日 申請(qǐng)日期2000年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月20日
發(fā)明者M·J·利克斯, W·H·丹特三世, R·B·羅杰斯, 姚成林, B·S·納德, J·L·米塞爾, G·M·費(fèi)茨帕特里克, K·G·米爾, N·M·尼亞茲, I·M·莫里森, M·J·亨利, J·L·亞當(dāng)斯基布茨, R·P·加朱斯基 申請(qǐng)人:道農(nóng)業(yè)科學(xué)公司