本發(fā)明涉及一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉的合成方法。

背景技術(shù)：

頭孢噻吩鈉藥品抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽性菌的活性較強(qiáng)，適用于耐青霉素金葡菌(甲氧西林耐藥者除外)和敏感革蘭陰性桿菌所致的呼吸道感染、軟組織感染、尿路感染、敗血癥等，病情嚴(yán)重者可與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，但應(yīng)警惕可能加重腎毒性。本品不宜用于細(xì)菌性腦膜炎病人。通過抑制細(xì)胞壁的合成，使細(xì)胞內(nèi)容物膨脹至破裂溶解，從而達(dá)到殺菌作用。7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉作為頭孢噻吩鈉藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應(yīng)容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol,亞硫酸鈉0.12—0.123mol,溶于600ml溴化鈉溶液和500ml甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至5--9℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.06—0.062mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加時(shí)間控制在60—90min,加完之后保持反應(yīng)3—3.5h,減壓蒸餾，除去甲胺，加入硝基甲烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH處于3—4，分出有機(jī)層，水層用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷層，加水200ml,加入碳酸鈉溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，減壓濃縮至溶液完全蒸干，加入甲胺溶解固體，過濾，減壓干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉；其中，步驟(i)所述的溴化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—50％，步驟(i)所述的甲胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.5—1.6kPa,步驟(i)所述的硝基甲烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，步驟(i)所述的減壓濃縮所處壓力為1.8—1.9kPa,步驟(i)所述的減壓干燥所處壓力為1.3—1.35kPa。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種頭孢噻吩鈉藥物中間體7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉的合成方法

實(shí)例1：

在反應(yīng)容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol,亞硫酸鈉0.12mol,溶于600ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％溴化鈉溶液和500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至5℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.06mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加時(shí)間控制在60min,加完之后保持反應(yīng)3h,1.5kPa減壓蒸餾，除去甲胺，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％硝基甲烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH處于3，分出有機(jī)層，水層用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷層，加水200ml,加入碳酸鈉溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，1.8kPa減壓濃縮至溶液完全蒸干，加入甲胺溶解固體，過濾，1.3kPa減壓干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉7.52g，收率45％。

實(shí)例2：

在反應(yīng)容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol,亞硫酸鈉0.121mol,溶于600ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％溴化鈉溶液和500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至7℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.061mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加時(shí)間控制在80min,加完之后保持反應(yīng)3.2h,1.55kPa減壓蒸餾，除去甲胺，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為63％硝基甲烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH處于4，分出有機(jī)層，水層用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷層，加水200ml,加入碳酸鈉溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，1.85kPa減壓濃縮至溶液完全蒸干，加入甲胺溶解固體，過濾，減1.32kPa壓干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉8.03g，收率48％。

實(shí)例3：

在反應(yīng)容器中加入7-氨基頭孢菌素酸0.04mol,亞硫酸鈉0.123mol,溶于600ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％溴化鈉溶液和500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％甲胺溶液的混合溶液，降低溶液溫度至9℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.062mol溶于200ml甲胺的溶液，滴加時(shí)間控制在90min,加完之后保持反應(yīng)3.5h,1.6kPa減壓蒸餾，除去甲胺，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％硝基甲烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH處于4，分出有機(jī)層，水層用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷層，加水200ml,加入碳酸鈉溶液使溶液pH維持在6-6.5，分出水層，1.9kPa減壓濃縮至溶液完全蒸干，加入甲胺溶解固體，過濾，1.35kPa減壓干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)頭孢菌素鈉8.69g，收率52％。