一種新型納米水凝膠的制備方法及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種納米水凝膠及其制備方法，該納米水凝膠包括反應(yīng)基質(zhì)1?5份、糖類化合物1?5份、醇類化合物3?20份、氧化劑0.1?0.5份、堿溶液1?5份、致孔劑1?5份、催化劑0.2?1份醚化劑10?20份及反應(yīng)介質(zhì)10?20份，本發(fā)明制備得到的納米水凝膠具有生物相容性高、體系穩(wěn)定、可以提高藥效的納米水凝膠載體，具有極高載藥率和生物抗菌性。
【專利說明】
一種新型納米水凝膠的制備方法及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及高分子化學(xué)、生物化學(xué)、藥物制劑等技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種新型納米水 凝膠材料及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 在21世紀(jì)，心血管疾病、腫瘤與糖尿病成為危害人類健康的三大疾病，目前，臨床 中使用的常規(guī)藥物制劑，如溶液、懸液或乳液等，存在生物利用度低，穩(wěn)定性差，靶向性弱等 局限性，并具有一定的毒副作用，已逐漸不能滿足臨床用藥的需求，納米技術(shù)的發(fā)展有望在 這一方面取得突破。
[0003] 與傳統(tǒng)的藥物制劑相比，納米藥物載體具備特定的優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)在：1)納米藥物載體 可經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入毛細(xì)血管，還可透過內(nèi)皮細(xì)胞間隙，進(jìn)入病灶，被細(xì)胞以胞飲的方式吸 收，實(shí)現(xiàn)靶向用藥，提高了藥物的生物利用率。2)納米載體粒徑較小，擁有較高的比表面，可 以包埋疏水性藥物，提高其溶解性，減少常規(guī)用藥中助溶劑的副作用。3)納米藥物載體經(jīng)靶 向基團(tuán)修飾后可實(shí)現(xiàn)靶向藥物給藥，可減少用藥劑量，降低其副作用。4)納米載體可延長(zhǎng)藥 物的消除半衰期，提高有效血藥濃度時(shí)間，提高藥效，降低用藥頻率，減少其毒副作用。5)納 米載體可透過機(jī)體屏障對(duì)藥物作用的限制，使藥物到達(dá)病灶，提高藥效。
[0004] 然而，目前納米藥物載體的應(yīng)用還不成熟，納米材料的生物安全性還需要進(jìn)一步 的論證、研究。與單純的藥物相比，納米藥物載體可實(shí)現(xiàn)靶向藥物治療。在特定的導(dǎo)向機(jī)制 作用下，納米藥物載體輸送藥物到特定靶點(diǎn)，發(fā)揮治療作用，可達(dá)到藥劑用量少、毒副作用 低、藥效持續(xù)、生物利用度高、長(zhǎng)時(shí)間保持靶目標(biāo)的有效藥物濃度的效果。
[0005] 納米藥物載體具有生物相容性、緩釋控釋、靶向給藥、提高藥效等特點(diǎn)，已成為藥 劑學(xué)研究的熱點(diǎn)。除了靶向藥物給藥系統(tǒng)外，納米藥物載體還可以實(shí)現(xiàn)腫瘤的早期診斷，降 低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，根據(jù)個(gè)性特征進(jìn)行個(gè)性化治療等，在疾病 治療領(lǐng)域凸顯廣闊的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明目的在于提供一種生物相容性高、體系穩(wěn)定、可以提高藥效的納米水凝膠 載體。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案為：
[0008] -種納米水凝膠，其特征在于，由按重量份計(jì)的下述組分組成： 反應(yīng)基質(zhì) 1.-.5份 糖類化合物 1-5份 醇類化合物 3-20份 氧化劑 （U-0.5份
[0009] 堿溶液 1-5份 致孔劑： 1-5份 催化劑 0.2-1份 醚化劑 10-20份 反應(yīng)介質(zhì) 10-20份
[0010] 所述反應(yīng)基質(zhì)為海藻酸鈉、海藻酸中的一種或兩種組合物。
[0011] 所述糖類化合物為殼聚糖、β-環(huán)糊精、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、淀粉、纖維素中 的一種或兩種以上組合物，其中殼聚糖具有良好的生物相容性、生物粘附性，可作為一種粘 合劑使用，與海藻酸鈉配合使用效果最佳，形成復(fù)合的對(duì)人體無毒無害、生物相容性較好的 納米水凝膠。
[0012] 所述的醇類化合物為無水乙醇、乙二醇一種；乙二醇能與高碘酸鈉反應(yīng)，乙二醇碳 鏈斷裂生成醛，反應(yīng)比為1:1，可將未反應(yīng)的氧化劑去除;無水乙醇將沉淀析出，多次洗滌產(chǎn) 物。
[0013] 所述的氧化劑為高碘酸鈉、高錳酸鉀中的一種;該氧化劑可與乙二醇按1:1反應(yīng)， 生成醛基，未反應(yīng)完全的氧化劑與乙二醇反應(yīng)而去除。
[0014] 所述的堿溶液為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20 %的氫氧化鈉溶液;殼聚糖含有較強(qiáng)的氫鍵，致密 的晶型結(jié)構(gòu)，使反應(yīng)物難已滲透其中參與反應(yīng)，須對(duì)殼聚糖進(jìn)行預(yù)溶脹處理(堿化處理）生 成的堿化殼聚糖具有很強(qiáng)的化學(xué)反應(yīng)能力，殼聚糖經(jīng)過堿的膨化作用發(fā)生預(yù)溶脹，有利于 反應(yīng)試劑向殼聚糖內(nèi)的擴(kuò)散，使環(huán)氧丙烷能與堿化殼聚糖充分發(fā)生反應(yīng)。
[0015] 所述的致孔劑為氯化鈉;在氯化鈉存在的條件下，由于小分子電解質(zhì)的屏蔽作用 使聚電解質(zhì)海藻酸鈉分子鏈發(fā)生coil-to-glouble轉(zhuǎn)變，形成聚電解質(zhì)微粒。當(dāng)單體和交聯(lián) 劑在聚電解質(zhì)微粒周圍聚合物形成聚合物網(wǎng)絡(luò)后，除去聚電解質(zhì)微粒即形成多孔結(jié)構(gòu)的納 米水凝膠。
[0016] 所述的催化劑為四甲基氫氧化銨;該催化劑能提高產(chǎn)物的取代度。殼聚糖與環(huán)氧 丙烷的反應(yīng)是非均相反應(yīng)，適當(dāng)加入相轉(zhuǎn)移催化劑，可在一定程度上增加環(huán)氧丙烷與殼聚 糖的接觸機(jī)會(huì)，提尚環(huán)氧丙烷的利用率，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。
[0017] 所述的醚化劑為環(huán)氧丙烷;該醚化劑可與堿化處理的反應(yīng)物發(fā)生反應(yīng)，生成羥丙 基化合物，改善分子的空間結(jié)構(gòu)，削弱殼聚糖分子間和分子內(nèi)的氫鍵作用，制備水溶性殼聚 糖衍生物羥丙基殼聚糖。
[0018] 所述的反應(yīng)介質(zhì)為異丙醇；該反應(yīng)介質(zhì)對(duì)殼聚糖具有一定的溶脹作用，堿化時(shí)可 確保堿液能夠均勻地滲透分散，能將堿化過程中放出的熱量傳遞出來，減少了堿化殼聚糖 的水解逆反應(yīng)。同時(shí)，異丙醇的存在，還可提高反應(yīng)活性和反應(yīng)的均勻性，從而得到取代度 較高、更加均勻的堿化殼聚糖。
[0019] 本發(fā)明所述的納米水凝膠的制備方法，包括以下步驟：
[0020] (1)將反應(yīng)基質(zhì)溶于80份蒸餾水中加入氧化劑，在40°C避光反應(yīng)6h，加入醇類化合 物和致孔劑，攪拌15min終止反應(yīng)，將沉淀析出、洗滌、抽濾，45°C真空干燥，所得固體粉末在 蒸餾水中透析，期間不停換水，取透析液加入到AgNO 3溶液中，確保無沉淀產(chǎn)生，然后將透析 液冷凍干燥；
[0021] (2)室溫下將糖類化合物中加入堿溶液中攪拌均勻，進(jìn)行堿化處理，加入反應(yīng)介 質(zhì)、催化劑、醚化劑，常溫下反應(yīng)Ih后，45°C下恒溫反應(yīng)6h，將溶液靜置，濾去上層清夜，加入 20份的蒸餾水?dāng)嚢枞芙?，?5 °C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中旋蒸20min，取出待用；
[0022] (3)將步驟(1)和(2)得到的產(chǎn)物分別溶于蒸餾水，配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的溶液，取8 份步驟(1)配成的溶液，按質(zhì)量比4:5的加入量向其中加入步驟(2)配成的溶液，經(jīng)充分?jǐn)嚢?后靜置得到納米水凝膠。
[0023] 綜上所述，上述制備方法得到的水凝膠具有親水性、無毒無害、生物相容性良好、 體系穩(wěn)定、新型的具有醫(yī)用潛力的納米水凝膠。該材料具有很強(qiáng)的抗菌性且載藥率高，可長(zhǎng) 時(shí)間保持靶目標(biāo)的有效藥物濃度的效果。且整個(gè)制備過程綠色無污染、可操作性強(qiáng)，加入纖 維素后使得凝膠的親水性增強(qiáng)，產(chǎn)率較高。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，以下實(shí)施例僅用于說明本 發(fā)明，而非用于限定本發(fā)明的范圍。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] -種納米水凝膠，由按重量份計(jì)的下述組分組成： 海藻酸 3份 蔗糖 3份 纖維素 3:份 乙二醇 ID份 無水乙醇 10份
[0027] 高碘酸鈉 0.2份 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉溶液 4份 氯化鈉 1-5份 四甲基氫氧化銨 0,8份 環(huán)氧丙烷 16份 異丙醇 15份
[0028] (1)將3份海藻酸溶于80份蒸餾水中加入0.2份高碘酸鈉，在40 °C避光反應(yīng)6h，加入 10份乙二醇和3份NaCl攪拌15min終止反應(yīng)，用10份無水乙醇將沉淀析出、洗滌、抽濾，45 °C 真空干燥，所得固體粉末在蒸餾水中透析，期間不停換水，取透析液加入到AgNO3溶液中，確 保無沉淀產(chǎn)生，然后將透析液冷凍干燥；
[0029] (2)室溫下將3份蔗糖和3份纖維素中加入4份質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉溶液中 攪拌均勻，進(jìn)行堿化處理，加入15份異丙醇、0.8份四甲基氫氧化銨、16份環(huán)氧丙烷，常溫下 反應(yīng)Ih后，45 °C下恒溫反應(yīng)6h，將溶液靜置，濾去上層清夜，加入20份蒸餾水?dāng)嚢枞芙猓?5 °〇下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中旋蒸20min，取出待用；
[0030] (3)將步驟(1)和(2)得到的產(chǎn)物分別溶于蒸餾水，配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的溶液，取8 份步驟(1)配成的溶液，按質(zhì)量比4:5加入量向其中加入步驟(2)配成的溶液，經(jīng)充分?jǐn)嚢韬?靜置得到納米水凝膠。
[0031] 實(shí)施例2
[0032] -種納米水凝膠，由按重量份計(jì)的下述組分組成： 海蔆酸鈉 3份 β -環(huán)糊精 5份 纖維素 _5_份 乙二醇 6份 無水乙醇 12份
[0033] 高錳酸鉀 0.4份 質(zhì)量4^數(shù)為20%的氫氧化鈉溶液 3份 氯化鈉 2份 四甲基氫氧化銨 0,6份 環(huán)氧丙烷 10份 異丙醇 18份
[0034] (1)將3份海藻酸鈉溶于80份蒸餾水中加入0.4份高錳酸鉀，在40 °C避光反應(yīng)6h，加 入6份乙二醇和2份NaCl攪拌15min終止反應(yīng)，用12份無水乙醇將沉淀析出、洗滌、抽濾，45 °C 真空干燥，所得固體粉末在蒸餾水中透析，期間不停換水，取透析液加入到AgNO3溶液中，確 保無沉淀產(chǎn)生，然后將透析液冷凍干燥；
[0035] (2)室溫下將5份β-環(huán)糊精和5份纖維素中加入3份質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉溶 液中攪拌均勻，進(jìn)行堿化處理，加入18份異丙醇、0.6份四甲基氫氧化銨、10份環(huán)氧丙烷，常 溫下反應(yīng)Ih后，45 °C下恒溫反應(yīng)6h，將溶液靜置，濾去上層清夜，加入20份蒸餾水?dāng)嚢枞芙猓?在55°C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中旋蒸20min，取出待用；
[0036] (3)將步驟(1)和(2)得到的產(chǎn)物分別溶于蒸餾水，配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的溶液，取8 份步驟(1)配成的溶液，按質(zhì)量比4:5加入量向其中加入步驟(2)配成的溶液，經(jīng)充分?jǐn)嚢韬?靜置得到納米水凝膠。
[0037] 實(shí)施例3
[0038] -種納米水凝膠，由按重量份計(jì)的下述組分組成： 海藻酸 1份
[0039] 殼聚糖 2份 β -環(huán)糊精 2份 乙二醇 3份 無水乙醇 15份 高猛酸鉀 03份
[0040] 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉溶液 _4份_ 氯化鈉 1份 四甲基氫氧化銨 0.6份 環(huán)氧丙烷 20份 異丙醇 12份
[00411 (1)將1份海藻酸溶于80份蒸餾水中加入0.3份高錳酸鉀，在40°C避光反應(yīng)6h，加入 3份乙二醇和1份NaCl攪拌15min終止反應(yīng)，用15份無水乙醇將沉淀析出、洗滌、抽濾，45 °C真 空干燥，所得固體粉末在蒸餾水中透析，期間不停換水，取透析液加入到AgNO3溶液中，確保 無沉淀產(chǎn)生，然后將透析液冷凍干燥；
[0042] (2)室溫下將2份殼聚糖和2份β-環(huán)糊精中加入4份質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉溶 液攪拌均勻，進(jìn)行堿化處理，加入12份異丙醇、0.6份四甲基氫氧化銨、20份環(huán)氧丙烷，常溫 下反應(yīng)Ih后45°C下恒溫反應(yīng)6h，將溶液靜置，濾去上層清夜，加入20份蒸餾水?dāng)嚢枞芙?，?55°C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中旋蒸20min，取出待用；
[0043] (3)將步驟(1)和(2)得到的產(chǎn)物分別溶于蒸餾水，配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的溶液，取8 份步驟(1)配成的溶液，按質(zhì)量比4:5加入量向其中加入步驟(2)配成的溶液，經(jīng)充分?jǐn)嚢韬?靜置得到納米水凝膠。
[0044] 實(shí)施例4
[0045] -種納米水凝膠，由按重量份計(jì)的下述組分組成： 海藻酸鈉 2份 殼聚糖 2份
[0046] 纖維素 4份 乙二醇 10份 無水乙醇 13份 高碘酸鈉 O J份 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉溶液 2份 氯化鈉 4份
[0047] 四甲基氫氧化銨 0.6份 環(huán)氧丙烷 10份 異丙醇 1:8份
[0048] (1)將2份海藻酸鈉溶于80份蒸餾水中加入0.1份高碘酸鈉，在40 °C避光反應(yīng)6h，加 入10份乙二醇和4份NaCl攪拌15min終止反應(yīng)，用13份無水乙醇將沉淀析出、洗滌、抽濾，45 °(：真空干燥，所得固體粉末在蒸餾水中透析，期間不停換水，取透析液加入到AgNO3溶液中， 確保無沉淀產(chǎn)生，然后將透析液冷凍干燥；
[0049] (2)室溫下將2份殼聚糖和4份纖維素加入2份質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉溶液攪 拌均勻，進(jìn)行堿化處理，加入18份異丙醇、0.6份四甲基氫氧化銨、10份環(huán)氧丙烷，常溫下反 應(yīng)Ih后45 °C下恒溫反應(yīng)6h，將溶液靜置，濾去上層清夜，加入20份的蒸餾水?dāng)嚢枞芙?，?5 °〇下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中旋蒸20min，取出待用；
[0050] (3)將步驟(1)和(2)得到的產(chǎn)物分別溶于蒸餾水，配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的溶液，取8 份步驟(1)配成的溶液，按質(zhì)量比4:5加入量向其中加入步驟(2)配成的溶液，經(jīng)充分?jǐn)嚢韬?靜置得到納米水凝膠。
[0051 ] 試驗(yàn)例
[0052]普通納米水凝膠與本發(fā)明制備的納米水凝膠按下列標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試:載藥率、抗菌性。 [0053] 載藥率測(cè)試：
[0054] 取實(shí)施例4制得的納米水凝膠IOmg，加入9mg阿奇霉素，配成20mL的磷酸鹽緩沖溶 液，常溫下攪拌24h，產(chǎn)物經(jīng)離心、冷凍干燥制成負(fù)載有阿奇霉素的納米水凝膠藥物載體，載 藥率的比重為78.6%。
[0055] 抗菌性測(cè)試：
[0056] 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)量于步驟(2)溶液中加入不同濃度的磺胺嘧啶銀，再加入SmL的步驟（1) 溶液，根據(jù)磺胺嘧啶銀的加入量(分別為〇. 〇 1，〇. 02，0.03，0.04，0.05g)，將水凝膠分別標(biāo)記 為ASPS-AghASPS-AghASPS-AghASPS-AghASPS-Ags，按上述方法制得上述磺胺嘧啶銀水凝 膠。采用抑菌圈法測(cè)定水凝膠的抑菌性能。
[0057]以采樣器制得水凝膠圓柱形樣品，在紫外燈下光照滅菌Ih;采用肉湯培養(yǎng)基作為 細(xì)菌培養(yǎng)基，成分(質(zhì)量分?jǐn)?shù)/%)為:牛肉膏0.8%，蛋白胨1 %，NaCl 0.5%，瓊脂2.5%，蒸 餾水余量，以〇. lmol/L NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至7.2;經(jīng)高溫高壓滅菌傾注至培養(yǎng)皿中，待其自 然冷卻制得平板;大腸桿菌或金黃葡萄球菌加入到PBS溶液中配制成菌懸液，濃度為15~ 30cfu · ml/1，均勻涂布于平板上;將預(yù)處理過的水凝膠樣品置于平板中心，于37°C培養(yǎng)箱中 培養(yǎng)24h，測(cè)量樣品的抑菌圈大小。抑菌圈變化率按下式計(jì)算:R= X 100%，
[0058] 式中：D(mm)為抑菌圈外圍直徑;d(mm)為水凝膠樣品直徑。
[0059]表1加入磺胺嘧啶銀前后的水凝膠(黃金葡萄球菌懸菌液)抑菌圈變化率
[0063]結(jié)果表明：引入磺胺嘧啶銀作為抗菌劑，以金黃葡萄球菌和大腸桿菌為實(shí)驗(yàn)菌種 進(jìn)行抗菌測(cè)試，結(jié)果表明引入磺胺嘧啶銀后，水凝膠具有良好的抑菌性能;且隨步驟（1)加 入量的增大水凝膠內(nèi)部空間結(jié)構(gòu)越來越密實(shí)。
[0064]與空白水凝膠相比，抗菌劑的引入對(duì)水凝膠的內(nèi)部三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)無明顯影響，但 引入磺胺嘧啶銀后水凝膠骨架表面出現(xiàn)少許顆粒沉積，加入不用濃度的磺胺嘧啶銀的水凝 膠抑菌圈變化率較空白水凝膠的抑菌圈變化率有了明顯提高，抑菌效果良好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種納米水凝膠，其特征在于，由按重量份計(jì)的下述組分組成： 反應(yīng)基質(zhì) 1-5份 糖類化合物 1-5份 醇類化合物 3-20份 氧化劑 0.1-0 5份 堿溶液 1-5份 。 致孔劑 1-5份 催化劑 0.2-1份 醚化劑 10-20份 反應(yīng)介質(zhì) 10-20份2. 如權(quán)利要求1所述的納米水凝膠，其特征在于，所述反應(yīng)基質(zhì)為海藻酸鈉、海藻酸中 的一種或兩種組合物。3. 如權(quán)利要求1所述的納米水凝膠，其特征在于，所述糖類化合物為殼聚糖、β_環(huán)糊精、 葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、淀粉、纖維素中的一種或兩種以上組合物。4. 如權(quán)利要求1所述的納米水凝膠，其特征在于，所述的醇類化合物為無水乙醇、乙二 醇中的一種。5. 如權(quán)利要求1所述的納米水凝膠，其特征在于，所述的氧化劑為高碘酸鈉、高錳酸鉀 中的一種。6. 如權(quán)利要求1所述的納米水凝膠，其特征在于，所述的堿溶液為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫 氧化鈉溶液。7. 如權(quán)利要求1所述的納米水凝膠，其特征在于，所述的致孔劑為氯化鈉;所述催化劑 為四甲基氫氧化銨;所述醚化劑為環(huán)氧丙烷;所述的反應(yīng)介質(zhì)為異丙醇。8. 權(quán)利要求1所述的納米水凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將反應(yīng)基質(zhì)溶于80份蒸餾水中加入氧化劑，在40°C避光反應(yīng)6h，加入醇類化合物和 致孔劑，攪拌15min終止反應(yīng)，將沉淀析出、洗滌、抽濾，45°C真空干燥，所得固體粉末在蒸餾 水中透析，期間不停換水，取透析液加入到AgN0 3溶液中，確保無沉淀產(chǎn)生，然后將透析液冷 凍干燥； (2) 室溫下將糖類化合物中加入堿溶液中攪拌均勻，進(jìn)行堿化處理，加入反應(yīng)介質(zhì)、催 化劑、醚化劑，常溫下反應(yīng)lh后，45°C下恒溫反應(yīng)6h，將溶液靜置，濾去上層清夜，加入20份 的蒸餾水?dāng)嚢枞芙?，?5 °C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中旋蒸20min，取出待用； (3) 將步驟（1)和(2)得到的產(chǎn)物分別溶于蒸餾水，配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的溶液，取8份步 驟(1)配成的溶液，按質(zhì)量比4:5的加入量向其中加入步驟(2)配成的溶液，經(jīng)充分?jǐn)嚢韬箪o 置得到納米水凝膠。
【文檔編號(hào)】A61K47/36GK105860103SQ201610356283
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月25日
【發(fā)明人】秦大偉, 袁曉彤
【申請(qǐng)人】齊魯工業(yè)大學(xué)