12小時(shí)。冷卻至室溫，加入100毫升氯仿，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯 化鈉溶液各洗2次，無水碳酸鉀干燥。過濾后減壓濃縮，使用冷石油醚沉淀，得到產(chǎn)物A。 [0077]取2克產(chǎn)物A溶于30毫升四氫呋喃，冰浴冷卻下滴加30毫升4%的氫氧化鈉溶液，反 應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)液用乙醚洗滌數(shù)次，然后用氯仿萃取。有機(jī)相使用無水碳酸鉀干燥，過濾后減 壓濃縮，使用石油醚沉淀，得到產(chǎn)物B。
[0078] 取1.32克產(chǎn)物B溶于50毫升二氯甲烷和10毫升吡啶的混合溶劑，冷卻至_18°C，滴 加2.67克三光氣的二氯甲烷溶液40毫升，反應(yīng)4小時(shí)，所得產(chǎn)物用冰凍飽和氯化鈉溶液和蒸 餾水各洗兩次，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，抽濾后減壓濃縮。所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式為：
[0079]
[0080] 實(shí)施例11
[0081 ]本實(shí)施例合成的是刺激敏感型二異氰酸酯XI。
[0082] 將2.43克2，2，2-三氟-N-( 2-甲氧基-2-甲基-[1，3 ]-二氧戊環(huán)-4-甲基）乙酰胺和 5.6克三氟乙酰胺基聚乙二醇(聚合度為22)溶于甲苯，加入50毫克吡啶鑰對甲苯磺酸鹽，加 熱回流反應(yīng)12小時(shí)。冷卻至室溫，加入100毫升氯仿，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶 液各洗2次，無水碳酸鉀干燥。過濾后減壓濃縮，使用冷石油醚沉淀，得到產(chǎn)物A。
[0083] 取5克產(chǎn)物A溶于30毫升四氫呋喃，冰浴冷卻下滴加30毫升4%的氫氧化鈉溶液，反 應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)液用乙醚洗滌數(shù)次，然后用氯仿萃取。有機(jī)相使用無水碳酸鉀干燥，過濾后減 壓濃縮，使用石油醚沉淀，得到產(chǎn)物B。
[0084] 取1.14克產(chǎn)物B溶于70毫升二氯甲烷和6毫升吡啶的混合溶劑，冷卻至-18°C，滴加 1.49克三光氣的二氯甲烷溶液50毫升，反應(yīng)5小時(shí)，所得產(chǎn)物用冰凍飽和氯化鈉溶液和蒸餾 水各洗兩次，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，抽濾后減壓濃縮。所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式為：
[0085]
[0086] 實(shí)施例12
[0087] 本實(shí)施例合成的是刺激敏感型二異氰酸酯XII。
[0088] 將2.43克2,2,2_三氟-N-(2-甲氧基-2-甲基-[1，3]_二氧戊環(huán)-4-甲基）乙酰胺和 5.45克三氟乙酰胺基聚乙二醇（聚合度為45)溶于甲苯，加入50毫克吡啶鑰對甲苯磺酸鹽， 加熱回流反應(yīng)12小時(shí)。冷卻至室溫，加入100毫升氯仿，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉 溶液各洗2次，無水碳酸鉀干燥。過濾后減壓濃縮，使用冷石油醚沉淀，得到產(chǎn)物A。
[0089] 取5克產(chǎn)物A溶于30毫升四氫呋喃，冰浴冷卻下滴加30毫升4%的氫氧化鈉溶液，反 應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)液用乙醚洗滌數(shù)次，然后用氯仿萃取。有機(jī)相使用無水碳酸鉀干燥，過濾后減 壓濃縮，使用石油醚沉淀，得到產(chǎn)物B。
[0090] 取2.16克產(chǎn)物B溶于100毫升二氯甲烷和10毫升吡啶的混合溶劑，冷卻至-18°C，滴 加2.38克三光氣的二氯甲烷溶液60毫升，反應(yīng)5小時(shí)，所得產(chǎn)物用冰凍飽和氯化鈉溶液和蒸 餾水各洗兩次，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，抽濾后減壓濃縮。所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式為：
[0091]
[0092] 應(yīng)用例1
[0093]本應(yīng)用例是利用刺激敏感型二異氰酸酯I合成含二硫鍵的聚脲均聚物。
[0094] 將1.8克二氨丙基二硫和2.32克刺激敏感型二異氰酸酯I溶于100毫升二甲基乙酰 胺，室溫反應(yīng)34小時(shí)，產(chǎn)物用蒸餾水沉淀兩次后凍干。所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為：
[0095]
[0096] 紅外光譜數(shù)據(jù)如下：
[0097] FTIR(KBr,cm_1):3294(s,vNH) ,1626(s,vC = 0)a437(m,v C-Ν,δΝΗ), 1168(s,vC-0-〇〇
[0098] 核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
[0099] 咕 MMR(400MHz，TFA) :S3.99(m，NH-CH2-)，2.85(t，-CH2-S-)，2.05(m，-CH2_CH2- ch2-)〇
[0100] GPC測定聚合物數(shù)均相對分子質(zhì)量為30400g/mol，分布較窄。
[0101] 所得到的聚脲主鏈每個(gè)結(jié)構(gòu)單元含有還原敏感的二硫鍵，賦予聚合物優(yōu)異的刺激 響應(yīng)性，能夠在還原條件下迅速降解為小分子。
[0102] 應(yīng)用例2
[0103] 本應(yīng)用例是利用刺激敏感型二異氰酸酯III合成多重刺激敏感聚脲共聚物。
[0104] 將2.92克刺激敏感型二異氰酸酯III和1.52克胱胺溶于80毫升二氯甲烷，室溫反 應(yīng)24小時(shí)，產(chǎn)物用乙醚沉淀三次后真空干燥。所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為：
[0105]
[0106] 所得到的聚脲主鏈每個(gè)結(jié)構(gòu)單元含有光敏感和酶敏感的偶氮苯基、還原敏感的二 硫鍵，賦予聚合物優(yōu)異的多重刺激響應(yīng)性。該聚合物在紫外光和可見光照下能發(fā)生順式和 反式構(gòu)型的變化，在酶和還原劑作用下分子鏈發(fā)生斷裂，使材料速降解為小分子。該材料在 工業(yè)領(lǐng)域、光電功能材料和生物醫(yī)學(xué)材料等領(lǐng)域具有一定的應(yīng)用前景。
[0107] 應(yīng)用例3
[0108] 本應(yīng)用例是利用刺激敏感型二異氰酸酯II合成含二硒鍵的嵌段共聚物。
[0109] 將1.9克聚乙二醇單甲醚(Mw 1900)和聚己內(nèi)酯二元醇(Mw 2000)真空100°C脫水2 小時(shí)，依次加入0.3克刺激敏感型二異氰酸酯II和無水四氫呋喃溶液40毫升，加入0.1 %辛 酸亞錫，60 °C反應(yīng)11小時(shí)。所得產(chǎn)物用乙醚沉淀三次，40 °C真空干燥48小時(shí)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為：
[0110]
[0111]所得到的兩嵌段聚合物具有兩親性，可在水溶液中自組裝成納米載體，包載化療 藥物、基因和成像診斷試劑。由于聚合物親水嵌段和疏水嵌段之間通過含有二硒鍵的刺激 敏感型二異氰酸酯II殘基連接，其在氧化和還原性環(huán)境可發(fā)生分子鏈斷裂，并且對γ-射線 具有良好的響應(yīng)性，因此在腫瘤化療藥物控釋和放療方面具有較大的應(yīng)用潛力。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種刺激敏感型二異氰酸酯，其特征在于該二異氰酸酯的結(jié)構(gòu)通式如下：式中A為刺激敏感基團(tuán)；Ri和K2為業(yè)烷、業(yè)樸烷·、業(yè)方香烴基、亞烴基酯基、亞烴基羰 基、亞烴基酰胺基、亞雜烴基或亞雜環(huán)基中的任一種，可以相同或不同，且當(dāng)心和辦為亞烴基 酯基時(shí)，其中的酯基位于分子主鏈上。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺激敏感型二異氰酸酯，其特征在于該二異氰酸酯的結(jié)構(gòu)通 式中刺激敏感基團(tuán)A為亞硫基、亞硒基、亞二硫基、亞二硒基、亞腙基、亞苯甲酰亞胺基、亞肟 基、亞酬縮硫醇基、亞原酸醋基、亞鄰硝基苯基和亞偶?xì)獗交械闹辽僖环N。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺激敏感型二異氰酸酯，其特征在于該二異氰酸酯的結(jié)構(gòu)通 式中刺激敏感基團(tuán)A為亞硫基、亞二硫基、亞二硒基、亞原酸酯基、亞鄰硝基苯基和亞偶氮苯 基中的至少一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的刺激敏感型二異氰酸酯，其特征在于該二異氰酸酯的 結(jié)構(gòu)通式中心和辦為碳原子數(shù)1~92的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞芳香烴基、亞烴基酯基、亞烴基 羰基、亞烴基酰胺基、亞雜烴基或亞雜環(huán)基中的任一種，可以相同或不同，且當(dāng)心和辦為亞烴 基酯基時(shí)，其中的酯基位于分子主鏈上。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的刺激敏感型二異氰酸酯，其特征在于該二異氰酸酯的 結(jié)構(gòu)通式中心和辦為碳原子數(shù)1~46的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞芳香烴基、亞烴基酯基、亞烴基 酰胺基或亞雜烴基中的任一種，可以相同或不同，且當(dāng)心和辦為亞烴基酯基時(shí)，其中的酯基 位于分子主鏈上。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的刺激敏感型二異氰酸酯，其特征在于該二異氰酸酯的 結(jié)構(gòu)通式中心和辦為碳原子數(shù)1~10的亞烷基、亞環(huán)烷基、亞芳香烴基、亞烴基酯基、亞烴基 酰胺基或亞雜烴基中的任一種，可以相同或不同，且當(dāng)心和辦為亞烴基酯基時(shí)，其中的酯基 位于分子主鏈上。
【專利摘要】本發(fā)明公開的一種刺激敏感型二異氰酸酯的結(jié)構(gòu)通式如下：式中A為刺激敏感基團(tuán)，R1和R2為亞烷基、亞環(huán)烷基、亞芳香烴基、亞烴基酯基、亞烴基羰基、亞烴基酰胺基、亞雜烴基或亞雜環(huán)基，可以相同或不同。當(dāng)R1和R2為亞烴基酯基時(shí)，其中的酯基位于分子主鏈上。本發(fā)明提供的二異氰酸酯分子鏈中含有pH、氧化、還原、酶或光敏感基團(tuán)，其既可作為單體用于制備對不同環(huán)境刺激，特別是對生物體內(nèi)復(fù)雜內(nèi)環(huán)境和病灶組織微環(huán)境具有響應(yīng)能力的高分子材料，也可作為偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑，實(shí)現(xiàn)靶向基團(tuán)、藥物、蛋白質(zhì)等活性分子的可逆偶聯(lián)和聚合物乳液、膠束、凝膠等體系的可逆交聯(lián)和穩(wěn)定，可廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和工業(yè)領(lǐng)域。
【IPC分類】C07C323/25, C07C323/29, C07C265/04, C08G65/337, C07C323/12, C08G18/77, C07C391/00, C07D317/34, C07C265/08
【公開號】CN105601549
【申請?zhí)枴緾N201510998035
【發(fā)明人】丁明明, 魏靜, 譚鴻, 傅強(qiáng), 帥小玉, 劉航, 李潔華
【申請人】四川大學(xué)
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2015年12月25日