16]采用以下合成路線制備化合物1-2-1，其中，由式ΙΙ-a-l化合物制備式XII-I化合 物的方法與實施例1中的方法相同；
[0218]其中，由式XII-I化合物制備式XIII-I化合物的步驟為：
[0219] 將式XII-I化合物（〇.73mmol)溶于IOmL干燥的四氫呋喃中，加入LiAlH4(3mmol)， 加熱回流反應(yīng)處，11(：顯示底物完全消失，加入0.081^的水后加入0.081^的15重量％他0!1水 溶液，最后加入〇.24mL的水，體系出現(xiàn)白色顆粒狀固體，抽濾除去固體，二氯甲烷洗滌，所得 澄清溶液直接旋干，柱層析(石油醚：乙酸乙酯= 3:1)除去主要雜質(zhì)，得式XIII-I化合物，淡 黃色液體。
[0220]由式XIII -1化合物制備式I -2-1化合物的步驟為：
[0221] 室溫下，向上述式XIII-I化合物的甲醇溶液中加入2mL的3M的HCl溶液，反應(yīng)20min 后TLC顯示底物完全消失，真空下除去溶劑，得到白色固體，氨水中和后經(jīng)酸性離子交換樹 脂處理，得到式1-2-1化合物(產(chǎn)率74%，純度99% )。
[0222] 結(jié)構(gòu)確證=1H NMR(500MHz，D2〇)S4.33-4.25(m，lH)，4.20(dd，J = 5.7,3.6Hz，lH)， 3.75(td J=10.7,4.6Hz，lH)，2.90(d，J=12.5Hz，lH)，2.86(dd，J=ll ·5,2·3Ηζ，1Η)， 2.62-2.53(m,lH),2.06-1.91(m,3H),1.67(d,J=13.8Hz,lH),1.53-1.38(m,lH),1.18 (ddd J = 25.3,12.8,4.4Hz , 1H) ； 13CNMRd26MHz ,D2O)δ72.29,69.09,68.53,65.66,59.90, 51.23,31.85,22.54〇
[0223] 實施例4
[0224] 制備化合物1-2-2:
[0225] 采用以下合成路線制備化合物1-2-2,其中，由式II-b-2化合物制備式XII-2化合 物的方法與實施例2中的方法相同；
[0227] 其中，由式XII-2化合物制備式XII1-2化合物的步驟為：
[0228] 將式XII-2化合物（1.5mmol)溶于IOmL干燥的四氫呋喃中，加入LiAlH4(6mmol)，加 熱回流反應(yīng)處，11(：顯示底物完全消失，加入0.081^的水后加入0.081^的15重量％似0!1水溶 液，最后加入〇.24mL的水，體系出現(xiàn)白色顆粒狀固體，抽濾除去固體，二氯甲烷洗滌，所得澄 清溶液直接旋干，柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得式XII1-2化合物，淡黃色液體。
[0229] 結(jié)構(gòu)確證=1H NMR(300MHz，CDCl3)S4.73(dd，J = 22.3,6.9Hz，2H)，4.67-4.50(m， 2H)，3.98(s，lH)，3.45(d，J = 8.7Hz，lH)，3.39(s，3H)，2.99(d，J=10.4Hz，lH)，2.28(dd，J = 9.1,4.5Hz,lH) ,2.22-2.09(m,2H),2.03(d,J=14.1Hz,lH),1.80(q,J=13.2Hz,lH), 1.49(s，4H)，1.41(d，J=18.7Hz，2H)，1.32(s，4H). 13C NMR(75MHz，CDC13)S113.82,96.06， 79·58，71·41，70·52，60·54，55·82，52·37，28·13，27·34，25·28，19·73。
[0230]式1-2-2化合物的合成：
[0231] 室溫下，向上述式乂111_2化合物(0.2111111〇1)的甲醇溶液中加入21^的31的!1(：1溶液， 反應(yīng)20min后TLC顯示底物完全消失，真空下除去溶劑，得到白色固體，氨水中和后經(jīng)酸性離 子交換樹脂處理，得到式1-2-2化合物(產(chǎn)率94%，純度98% )。
[0232] 結(jié)構(gòu)確證：1H NMR(500MHz，D20，ref.Me0H)S4.25-4.12(m，2H)，3.97(dd，J = 9.4， 6·7Ηζ，1Η)，3· 56(dd，J=Il. 2,6·7Ηζ，1Η)，3.18-3.03(m，lH)，2.47(d，J = 9.2Hz，1H)，2.42 (d J = 5.0Hz,lH),2.41-2.35(m,lH),1.99-1.88(m,lH),1.85-1.75(m,lH),1.68-1.51(m, 2H);13CNMR(126MHz，D20，ref.Me0H)S69.17,69.15,66.47,62.75,59.90,52.58,29.36。 [0 233]測試例
[0234] I)試驗材料及來源
[0235] 供試化合物:式I -I -1化合物和式I -I -2化合物。
[0236] 試驗材料:4-硝基酸啦喃糖苷基質(zhì)、二糖和糖苷酶(均購自Sigma-Aldrich)。
[0237] 2)試驗方法
[0238] 動力學(xué)研究在37°C的50mM的檸檬酸鈉/磷酸緩沖液中進行。根據(jù)基質(zhì)的不同，配制 的酶濃度為O. l-o. 5mg/mL?；钚詼y試以4-硝基酚吡喃糖苷為基質(zhì)，在每種酶的最佳活性pH 下進行測試。將基質(zhì)、適當稀釋的酶溶液和抑制劑(式1-1-1化合物和式1-1-2化合物)在37 °C下培養(yǎng)30分鐘，然后在紫外可見分光光度計中啟動反應(yīng)，測定其對400nm波長光的吸收。 最后使用GraFit程序進行數(shù)據(jù)分析。
[0239] 3)評價結(jié)果
[0240] 式1-1-1化合物和式1-1-2化合物對糖苷酶的抑制活性結(jié)果如表1所示。
[0241] 評價結(jié)果表明，本發(fā)明所提供的式1-1-1化合物對β-葡萄糖苷酶(牛肝)和β-半乳 糖苷酶(牛肝)有抑制活性，IC5q分別為595μΜ和491μΜ;式1-1-2化合物對α-甘露糖苷酶有抑 制活性，IC 5Q為625μΜ。
[0242] 表 1
[0244] 以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中 的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0245] 另外需要說明的是，在上述【具體實施方式】中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可 能的組合方式不再另行說明。
[0246] 此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本 發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。
【主權(quán)項】
1. 一種制備苦馬豆素中間體的方法，該苦馬豆素中間體具有式XII所示的結(jié)構(gòu)，該方法 包括W下步驟：1) 將式IX所示的伯醇進行氧化反應(yīng)，得到式X所示的醒； 2) 將所述式X所示的醒進行葉立德反應(yīng)，得到式XI所示的不飽和醋； 3) 將所述式XI所示的不飽和醋進行催化氨化反應(yīng)，得到式ΧΠ 所示的內(nèi)酷胺； 其中，在式IX至式XI中，2、3、4和5位上的碳原子的構(gòu)型各自獨立地為財勾型或S構(gòu)型;且 在式ΧΠ 中，1、2、8和8a位上的碳原子的構(gòu)型各自獨立地為R構(gòu)型或S構(gòu)型； 在式IX至式XI中，Ri為節(jié)氧幾基或苯環(huán)上的氨原子被甲氧基或面素取代的芐基中的至 少一種；R2選自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲基、甲基被 C1-C12的直鏈或支鏈的含有雜原子的烷基取代的甲氧甲基;R3選自甲基、乙基、叔下基、節(jié) 基和苯環(huán)上的氨原子被甲氧基或面素取代的芐基； 在式XII中，R選自甲氧甲基、甲基被C1-C12的直鏈或支鏈飽和烷基取代的甲氧甲基和 甲基被C1-C12的直鏈或支鏈的含有雜原子的烷基取代的甲氧甲基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟1)中，所述氧化反應(yīng)在氧化劑存在下進行， 所述氧化劑選自高儘酸鐘、重銘酸鐘、Ξ氧化銘、二氧化儘、過艦酸鋼、二甲基亞諷-草酷氯、 戴斯-馬下氧化劑和漠水中的至少一種;優(yōu)選地 所述氧化反應(yīng)的條件包括:溫度為零下l〇〇°C至零上50°C，時間為0.5-12小時。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，在步驟1)中，式IX所示的伯醇與氧化劑的用量 摩爾比為1:1-10,優(yōu)選為1:1.5-2。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟2)中，所述葉立德反應(yīng)的條件包括:溫度為 0-200°C，時間為0.5-12小時。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟3)中，進行催化氨化反應(yīng)的催化劑選自鈕 碳、鈕黑、氨氧化鈕、氯化鈕、氧化銷和銷黑中的至少一種;優(yōu)選地 所述催化氨化反應(yīng)的條件包括:溫度為零下80°C至100°C，時間為0.5-100小時。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的方法，其中，所述式IX所示的伯醇通過W下步驟 制得：a) 在第一還原劑存在下，將式Il-a和/或式Il-b所示的硝酬進行還原反應(yīng)，得到式III 所示的徑胺； b) 在第二還原劑存在下，將所述式ΙΠ 所示的徑胺進行還原反應(yīng)，得到式IV所示的二級 胺； C)將所述式IV所示的二級胺進行保護反應(yīng)，得到式V所示的化合物； d) 將所述式V所示的化合物機進行選擇性脫保護反應(yīng)，得到式VI所示的二醇； e) 將所述式VI所示的二醇進行保護反應(yīng)，得到式νΠ 所示的化合物； f) 將所述式νΠ 所示化合物在堿性條件下進行保護反應(yīng)，得到式VIII所示化合物； g) 將所述式VIII所示的化合物進行脫保護反應(yīng)，得到所述式IX所示的伯醇； 其中，在式Il-a、式Il-b、式III至式VIII中，2、3、4和5位上的碳原子的構(gòu)型與所述式IX 所示的伯醇中相應(yīng)碳原子的構(gòu)型相同； 在式V至式VIII中，R哺R2分別與所述式IX所示的伯醇中的R哺R2相同；R3選自甲基、乙 基、叔下基、芐基和苯環(huán)上的氨原子被甲氧基或面素取代的芐基。7. -種制備苦馬豆素衍生物的方法，該苦馬豆素衍生物具有式1-1所示的結(jié)構(gòu)，該方法 包括W下步驟：1) 采用權(quán)利要求1-6中任意一項所述的方法制備式ΧΠ 所示的內(nèi)酷胺； 2) 在酸性條件下，將所述式ΧΠ 所示的內(nèi)酷胺進行反應(yīng)，得到式1-1所示亞氨基糖； 其中，式1-1中的1、2、8和8a位上的碳原子的構(gòu)型分別與式ΧΠ 中的1、2、8和8a位上的碳 原子的構(gòu)型對應(yīng)相同。8. -種制備苦馬豆素的方法，該苦馬豆素具有式1-2所示的結(jié)構(gòu)，該方法包括W下步 驟：1) 采用權(quán)利要求1-6中任意一項所述的方法制備式ΧΠ 所示的內(nèi)酷胺； 2) 將所述式ΧΠ 所示的內(nèi)酷胺進行還原，得到式XIII所示的Ξ級胺； 3) 在酸性條件下，將所述式XIII所示的Ξ級胺進行反應(yīng)，得到式1-2所示亞氨基糖； 其中，式XIII和式1-2中的1、2、8和8a位上的碳原子的構(gòu)型分別與式XII中的1、2、8和8a 位上的碳原子的構(gòu)型對應(yīng)相同； 式XIII中的R與式ΧΠ 中的R相同。9. 由權(quán)利要求7所述的方法制備得到的具有式1-1所示的結(jié)構(gòu)的苦馬豆素衍生物，其中，1、2、8和8a位上的碳原子的構(gòu)型各自獨立地為財勾型或S構(gòu)型。10. 權(quán)利要求9所述的苦馬豆素衍生物在作為糖巧酶抑制劑中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物的合成領(lǐng)域，公開了一種苦馬豆素衍生物及其制備方法和應(yīng)用以及苦馬豆素及其中間體的制備方法，該方法包括以下步驟：1)將式IX所示的伯醇進行氧化反應(yīng)，得到式X所示的醛；2)將所述式X所示的醛進行葉立德反應(yīng)，得到式XI所示的不飽和酯；3)將所述式XI所示的不飽和酯進行催化氫化反應(yīng)，得到式XII所示的內(nèi)酰胺。本發(fā)明提供的苦馬豆素衍生物能夠作為糖苷酶抑制劑，本發(fā)明提供的制備苦馬豆素衍生物的方法路線簡潔、生產(chǎn)成本低，且便于對苦馬豆素進行結(jié)構(gòu)修飾。？。
【IPC分類】A61P3/00, C07D491/056, C07D491/147, A61K31/437, C07D471/04, A61P31/12, A61P3/10, A61P35/00, A61K31/407
【公開號】CN105541854
【申請?zhí)枴緾N201610014143
【發(fā)明人】俞初一, 錢寶琛, 宋營營, 賈月梅, 李意羨, 加藤敦
【申請人】中國科學(xué)院化學(xué)研究所
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2016年1月11日