包含共聚物、二羧酸和脂肪單羧酸的粉末狀或粒狀組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】
[00011 本分案申請(qǐng)是基于申請(qǐng)?zhí)枮?00980159970.3、申請(qǐng)日為2009年7月30日、發(fā)明名稱 為"包含共聚物、二羧酸和脂肪單羧酸的粉末狀或粒狀組合物"的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申 請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及作為在藥物、營(yíng)養(yǎng)藥或化妝品領(lǐng)域中用于活性成分的涂覆或粘結(jié)的即 可使用的含水分散體的包含共聚物、二羧酸和脂肪單羧酸的粉末狀或粒狀組合物。
【背景技術(shù)】
[0003] W002067906A1OJS20030064036A1)描述了一種具有改進(jìn)的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的涂覆劑和 粘結(jié)劑，其基本上由以下物質(zhì)組成：
[0004] (a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的Ci-U-烷基酯和包含官能叔氨基的其 他（甲基)丙烯酸烷基酯單體組成的共聚物，所述共聚物為具有1_40μπι的平均粒子尺寸的粉 末形式，
[0005] (b)基于(a)的3-15wt%的具有至少14的HLB值的乳化劑，
[0006] (c)基于(a)的5_50wt%的C12-C18-單羧酸或C12-C18-羥基化合物。
[0007] 該發(fā)明的有益效果之一是蒸氣滲透性降低?；衔?a)優(yōu)選為EUDRAGIT?EP0。 實(shí)施例中優(yōu)選的化合物(b)是月桂基硫酸鈉，其可與作為化合物(c)的月桂酸、硬脂酸或月 桂醇一起使用。該發(fā)明實(shí)施例的分散體加工時(shí)間約為3 - 6小時(shí)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 問(wèn)題和解決方案
[0009] 持續(xù)需要用于制藥學(xué)或營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)目的的改進(jìn)的涂覆劑和粘結(jié)劑。消費(fèi)者優(yōu)選即可 使用的包含合適共聚物的粉末狀或粒狀組合物，所述共聚物在將它們分散于水中后可用于 涂覆或粘結(jié)工藝。
[0010] 普遍的問(wèn)題是，添加劑，比如乳化劑，必須加入將用于涂覆或粘結(jié)工藝的共聚物中 以允許快速的分散時(shí)間。然而，另一方面，允許快速分散時(shí)間的添加劑有時(shí)可能以不利的方 式影響分散體的粘度，阻礙完整的膜形成或者增加水蒸氣滲透性。尤其是如果分散體的粘 度過(guò)高，則這可能導(dǎo)致在隨后的涂覆或粘結(jié)工藝中的問(wèn)題。為了改進(jìn)的治療，經(jīng)常期望藥物 從涂覆的劑量形式中的釋放在水或類似的中性介質(zhì)中盡可能快。因此，優(yōu)選的聚合物配制 劑使得能實(shí)現(xiàn)涂層的水溶性。
[0011] 此外，一些頻繁使用的添加劑，例如月桂基硫酸鈉(參見(jiàn)W0 02067906A1)，盡管通 常是適合的并且被接受用于制藥目的，但同時(shí)被認(rèn)為表現(xiàn)出過(guò)高的毒性水平。這可能取決 于在預(yù)期的藥物、營(yíng)養(yǎng)藥或化妝品形式的日常劑量中存在的聚合物和添加劑組合物的總 量。然而，一般而言，當(dāng)然優(yōu)選具有盡可能低的毒性的添加劑。
[0012] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于涂覆或粘結(jié)目的的粉末狀或粒狀組合物，其 以盡可能短的加工時(shí)間變得完全分散在水中。用于支持快速分散時(shí)間的添加劑將表現(xiàn)出盡 可能低的毒性水平。此外，分散體的粘度必須在允許隨后成功的涂覆或粘結(jié)操作步驟并且 導(dǎo)致得到可溶于水的完整膜的范圍內(nèi)。
[0013] 該問(wèn)題通過(guò)包含至少30重量％的以下混合物的粉末狀或粒狀組合物解決，該混合 物是以下物質(zhì)的混合物：
[0014] (a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的Q-C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的（甲基)丙烯酸 烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物，和
[0015] (b)基于(a)計(jì)0.5 -10重量％的具有3 -10個(gè)碳原子的二羧酸，以及
[0016] (c)基于(a)計(jì)5-20重量％的具有8-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸。
[0017]具體地，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0018] 1. 一種包含至少30重量％的如下混合物的粉末狀或粒狀組合物，該混合物是組分 (8)、(13)和((3)的混合物，其中
[0019] (a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的Cl- C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的（甲基)丙烯酸 烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物，和
[0020] (b)基于(a)計(jì)的0.5 -10重量％具有3 -10個(gè)碳原子的二羧酸，以及
[0021] (c)基于(a)計(jì)的5 - 20重量％具有8 -18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸。
[0022] 2.根據(jù)第1項(xiàng)的組合物，其特征在于組分(a)是由30 - 80重量％的丙烯酸或甲基丙 烯酸的&-C4-烷基酯和70 - 20重量％的烷基中具有叔氨基的（甲基)丙烯酸烷基酯單體的聚 合單元組成的共聚物。
[0023] 3.根據(jù)第1或2項(xiàng)的組合物，其特征在于組分(a)是由20 - 30重量％甲基丙烯酸甲 酯、20 - 30重量％甲基丙烯酸丁酯和60 - 40重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯的聚合單 元組成的共聚物。
[0024] 4.根據(jù)第1 一 3項(xiàng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于組分(b)是富馬酸、蘋果酸、 酒石酸、琥珀酸或其混合物。
[0025] 5.根據(jù)第1 一 4項(xiàng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于組分(c)是辛酸、癸酸、月桂 酸、棕櫚酸或硬脂酸，或其混合物。
[0026] 6.根據(jù)第1 一 5項(xiàng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于基于組分(a)、（b)和(c)的總 重量，包含至多200重量％的不同于組分(a)、（b)和(c)的藥物、營(yíng)養(yǎng)藥或化妝品賦形劑。[0027] 7.根據(jù)第6項(xiàng)的組合物，其特征在于所述賦形劑選自以下類別:抗氧劑、增白劑、香 味劑、流動(dòng)助劑、香料、助流劑(隔離劑）、滲透促進(jìn)劑、顏料、增塑劑、成孔劑或穩(wěn)定劑。
[0028] 8.根據(jù)第1 一 7項(xiàng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于所述組合物以具有5 - 40 % (重量/體積)的干重含量的含水分散體的分散或溶解形式存在。
[0029] 9.根據(jù)第1 一 8項(xiàng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于從在室溫下將干粉末狀或顆 ?；旌衔飻嚢璧剿?，進(jìn)一步攪拌并且由此溶解所述組分直到分別制得澄清分散體或溶 液，測(cè)得小于3小時(shí)的分散體或溶液制備時(shí)間。
[0030] 10.制備根據(jù)第1 一9項(xiàng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物的方法，其特征在于通過(guò)粉末混合、 干?；?、濕?；蛉垠w粒化，使組分(a)、（b)和(c)彼此互混。
[0031] 11.根據(jù)第10項(xiàng)的方法，其特征在于通過(guò)濕?；菇M分(a)、（b)和(c)彼此互混，其 中組分(a)、(b)和(c)以有機(jī)溶液的形式使用。
[0032] 12.根據(jù)第1 一 9項(xiàng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物用作用于藥物、營(yíng)養(yǎng)藥或化妝品組合物 的涂覆劑或粘結(jié)劑的用途。
[0033]本發(fā)明組合物意于作為在水中迅速溶解或分散的粉末或顆粒形式使用。分散的含 水組合物表現(xiàn)出低粘度并且因此可以直接加工為制藥學(xué)或營(yíng)養(yǎng)藥學(xué)目的用的涂覆劑和粘 結(jié)劑。優(yōu)選的實(shí)施方案可以制備成具有至多30%(重量/體積)的干重含量的分散體。主要組 分(a)、（b)和(c)優(yōu)選表現(xiàn)出在2000mg/kgLD50(老鼠）或者甚至更少的毒性的極低毒性數(shù) 據(jù)。
[0034]組分(a)
[0035]組分(a)是由丙烯酸或甲基丙烯酸的&-C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的（甲基） 丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物。
[0036]氨基甲基丙烯酸酯共聚物
[0037]共聚物組分(a)可以是所謂的"氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF)"、"堿性丁基化 甲基丙烯酸酯共聚物(Ph.Eur)"或者EUDRAGIT?E類型的"甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物 E(JPE)"。合適的EUDRAGIT?E類型共聚物例如從EP0 058 765B1已知。
[0038]氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物可以例如由30 - 80重量％的自由基聚合的丙烯酸或 甲基丙烯酸的&-C4-烷基酯和70 - 20重量％的在烷基中具有叔氨基的（甲基)丙烯酸酯單體 組成。
[0039]具有官能叔氨基的合適單體詳述于US4 705 695,第3欄第64行一第4欄第13行 中。應(yīng)特別提及丙烯酸二甲基氨基乙基酯、丙烯酸2-二甲基氨基丙基酯、甲基丙烯酸二甲基 氨基丙基酯、丙烯酸二甲基氨基芐基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基芐基酯、丙烯酸（3-二甲基 氨基-2,2-二甲基）丙基酯、甲基丙烯酸（二甲基氨基-2,2-二甲基）丙基酯、丙烯酸(3-二乙 基氨基-2,2-二甲基）丙基酯、甲基丙烯酸（二乙基氨基-2,2-二甲基）丙基酯和甲基丙烯酸 二乙基氨基乙基酯。特別優(yōu)選甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯。
[0040]共聚物中具有叔氨基的單體的含量可以有利地為20 - 70重量％，優(yōu)選40 - 60重 量％。丙烯酸或甲基丙烯酸的Q-C4-烷基酯的比例為70 - 30重量％。應(yīng)提及甲基丙烯酸甲 酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
[0041 ] 合適的氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物可以例如由20 - 30重量％甲基丙烯酸甲酯、 20 - 30重量％甲基丙烯酸丁酯和60 - 40重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯聚合的。 [0042]特別合適的商業(yè)氨基（甲基)丙烯酸酯共聚物例如由25重量％甲基丙烯酸甲酯、25