專利名稱：包含共聚物、脂肪單羧酸鹽和脂肪單羧酸和/或脂肪醇的粉末狀或粒狀組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在藥劑、營養(yǎng)制品或化妝品領(lǐng)域中作為用于活性成分的涂覆或粘結(jié)的即可使用的含水分散體的包含共聚物、脂肪單羧酸鹽和/或脂肪單羧酸和/或脂肪醇的粉末狀或粒狀組合物。
背景技術(shù)：
WO 02067906A1 (US20030064036A1)描述了一種具有改進(jìn)的儲存穩(wěn)定性的涂覆劑和粘結(jié)劑，其基本上由以下物質(zhì)組成(a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和包含官能叔氨基的其他(甲基)丙烯酸烷基酯單體組成的共聚物，所述共聚物為具有1-40 μ m的平均粒子尺寸的粉末形式，(b)基于(a)計(jì)的3-15wt%的具有至少14的HLB值的乳化劑，(c)基于(a)計(jì)的5_50襯％的C12-C18-單羧酸或C12-C18-羥基化合物。該發(fā)明的有益效果之一是蒸氣滲透性降低?；衔?a)優(yōu)選為EUDRAGIT EP0。 實(shí)施例中優(yōu)選的化合物(b)是月桂基硫酸鈉，其可與作為化合物(c)的月桂酸、硬脂酸或月桂醇一起使用。該發(fā)明實(shí)施例的分散體加工時(shí)間約為3-6小時(shí)。

發(fā)明內(nèi)容
問題和解決方案持久需要用于制藥、營養(yǎng)制品或化妝品目的的改進(jìn)的涂覆劑和粘結(jié)劑。消費(fèi)者優(yōu)選在將它們分散于水中后可用于涂覆或粘結(jié)工藝的包含合適共聚物的即可使用的粉末狀或粒狀組合物。普遍的問題是，添加劑，比如乳化劑，必須加入將用于涂覆或粘結(jié)工藝的共聚物中以允許快速的分散時(shí)間。然而，另一方面，允許快速分散時(shí)間的添加劑有時(shí)可能以不利的方式影響分散體的粘度，或者增加水蒸氣滲透性。尤其是如果分散體的粘度過高，則這可能導(dǎo)致在隨后的涂覆或粘結(jié)工藝中的問題。此外，一些頻繁使用的添加劑，例如月桂基硫酸鈉(參見WO 02067906A1)，盡管通常是適合的并且被接受用于制藥目的，但同時(shí)被認(rèn)為表現(xiàn)出過高的毒性水平。這可能取決于在預(yù)期的藥物、營養(yǎng)制品或化妝品形式的日常劑量中存在的聚合物和添加劑組合物的總量。然而，一般而言，當(dāng)然優(yōu)選具有盡可能低的毒性的添加劑。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于涂覆或粘結(jié)目的的粉末狀或粒狀組合物，其以盡可能短的加工時(shí)間變得完全分散在水中。用于支持快速分散時(shí)間的添加劑應(yīng)表現(xiàn)出盡可能低的毒性水平。此外，分散體的粘度必須在允許隨后成功的涂覆或粘結(jié)操作步驟的范圍內(nèi)。該問題通過包含至少30重量％的以下混合物的粉末狀或粒狀組合物解決，該混合物是以下物質(zhì)的混合物(a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物，和(b)基于(a)計(jì)的5- 重量％的具有10-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸的鹽，以及(c)基于(a)計(jì)的10-30重量％的具有8_18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸和/或具有 8-18個(gè)碳原子的脂肪醇。本發(fā)明組合物意于作為在水中迅速溶解或分散的粉末或顆粒形式使用。分散的含水組合物表現(xiàn)出低粘度并且因此可以直接加工為制藥、營養(yǎng)制品或化妝品目的用的涂覆劑和粘結(jié)劑。優(yōu)選的實(shí)施方案可以制備成具有至多30% (重量/體積)的干重量含量的分散體。主要組分(a)、(b)和(c)優(yōu)選表現(xiàn)出在2000mg/kg LD50(老鼠)或者甚至更少的毒性的極低毒性數(shù)據(jù)。組分(a)組分(a)是由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物。氨基甲基丙烯酸酯共聚物共聚物組分(a)可以是所謂的“氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF) ”、“堿性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Ph. Eur)，，或者EUDRAGIT E類型的“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(JPE) ”。合適的EUDRAGIT E類型共聚物例如從EP 0058765B1已知。氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由30-80重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和70-20重量％的在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯單體組成。具有官能叔氨基的合適單體詳述于US 4705695，第3欄第64行-第4欄第13行中。應(yīng)特別提及丙烯酸二甲基氨基乙基酯、丙烯酸2- 二甲基氨基丙基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基丙基酯、丙烯酸二甲基氨基芐基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基芐基酯、丙烯酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基)丙基酯、甲基丙烯酸(二甲基氨基-2，2-二甲基)丙基酯、丙烯酸 (3-二乙基氨基-2，2-二甲基)丙基酯、甲基丙烯酸(二乙基氨基-2，2-二甲基)丙基酯和甲基丙烯酸二乙基氨基乙基酯。特別優(yōu)選甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯。共聚物中具有叔氨基的單體的含量可以有利地為20-70重量％，優(yōu)選40-60重量％。丙烯酸或甲基丙烯酸WC1-C4-烷基酯的比例為70-30重量％。應(yīng)提及甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。合適的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由20-30重量％甲基丙烯酸甲酯、 20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯聚合的。特別合適的商業(yè)氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物例如由25重量％甲基丙烯酸甲酯、 25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯形成(EUDRAGIT Eioo 或 EUDRAGIT E PO (粉末形式))。EUDRAGI Τ Eioo 和 EUDRAGI Τ E PO 在約 ρη 5.0以下是水溶性的并且因此也是胃液可溶性的。組分(b)組分(b)是一種或多種具有10-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸的鹽?；诠簿畚锝M分(a)，合適的量為5- ，優(yōu)選5-25，優(yōu)選5-20，優(yōu)選5-15或優(yōu)選8-12重量％。通常，具有10-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸的鹽是水溶性的或水分散性的。相對于聚合物組分(a)中的陽離子基團(tuán)，組分(b)可以5-35，優(yōu)選5-25或優(yōu)選 12-25mol%的摩爾比存在。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，關(guān)于組分(b)的鹽選自堿金屬鹽或銨鹽。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，關(guān)于組分(b)的鹽是飽和的，優(yōu)選未支化的， 優(yōu)選未取代的具有10-18，優(yōu)選10-14或16-18個(gè)碳原子的單羧酸(脂肪酸)的鹽，其可以選自癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸或硬脂酸的鹽或者它們的混合物。甚至更優(yōu)選它們的堿金屬鹽或銨鹽。甚至進(jìn)一步優(yōu)選癸酸的鹽，特別優(yōu)選癸酸鈉=癸酸鈉(C9H19COO-Na+)。以下飽和單羧酸的鹽適合于本發(fā)明的目的C10 癸酸(C9H19COOH)，C12 月桂酸(C11H23COOH)，C14 肉豆蔻酸(C13H27COOH)，C16 棕櫚酸(C15H31COOH)，C18 硬脂酸(C17H35COOH)不同于具有10-18個(gè)碳原子的單羧酸(脂肪酸)的鹽的有機(jī)或無機(jī)酸的鹽被認(rèn)為不適合于本發(fā)明的目的。具有10-18個(gè)碳原子的飽和單羧酸(脂肪酸)不適合于本發(fā)明的目的，只要它們不與堿金屬氫氧化物或氫氧化銨一起應(yīng)用以在原位反應(yīng)成鹽形式。飽和的，優(yōu)選未支化的，具有10-18，優(yōu)選10-14或16_18個(gè)碳原子的單羧酸(脂肪酸)的鹽優(yōu)選是未取代的。應(yīng)理解的是，在本發(fā)明的意義上合適的所有飽和的，優(yōu)選未支化的，優(yōu)選未取代的，具有10-18，優(yōu)選10-14或16-18個(gè)碳原子的單羧酸(脂肪酸)的鹽應(yīng)該可接受為藥物或營養(yǎng)制品的成分。也可以通過加入相應(yīng)的酸作為組分(c)，和堿，例如氫氧化鈉(NaOH)或氫氧化鉀 (KOH)生成具有10-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸的鹽。這通過原位成鹽得到脂肪單羧酸的酸 (組分(C))與相應(yīng)的鹽(組分(b))之間的平衡。需要的堿的量可以通過計(jì)算摩爾中和度而確定。組分(c)組分(c)是一種或多種具有8-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸，和/或一種或多種具有 8-18個(gè)碳原子的脂肪醇?；诠簿畚锝M分(a)，合適的量為10-30，優(yōu)選10-28，優(yōu)選10-20 或優(yōu)選12-18重量％。相對于聚合物組分(a)中的陽離子基團(tuán)，組分(c)可以10-50，優(yōu)選15-40mOl%的摩爾比存在。具有8-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸以下單羧酸適合于本發(fā)明的目的C8 辛酸(C7H15COOH)C10 癸酸(C9H19COOH)C12 月桂酸(C11H23COOH)C14 肉豆蔻酸(C13H27COOH)
C16 棕櫚酸(C15H31COOH)C18 硬脂酸(C17H35COOH)飽和的，優(yōu)選未支化的，具有8-18，優(yōu)選8或10或16或18個(gè)碳原子的單羧酸(脂肪酸)優(yōu)選是未取代的。優(yōu)選癸酸(C9H19COOH)或硬脂酸(C17H35COOH)作為單個(gè)組分(c)或其混合物，最優(yōu)選與作為組分(b)的癸酸鈉(C9H19COONa)組合。具有8-18個(gè)碳原子的脂肪醇以下C8-C18脂肪醇適合于本發(fā)明的目的C8 辛醇(1-辛醇)C8 :2-乙基己醇(支化)C9:壬醇(1-壬醇)Cltl 癸醇(I-癸醇，癸醇)C11 H^一烷醇C12 月桂醇(1-十二烷醇)C14 肉豆蔻醇(1-十四烷醇)C16 鯨蠟醇(1-十六烷醇)C16 棕櫚油醇(順式-9-十六碳烯-1-醇；不飽和)C18:硬脂醇(I-十八烷醇)C18 異硬脂醇(16-甲基十七烷-I-醇；支化)C18 :反油醇(9E-十八碳烯-1-醇；不飽和)C18 油醇(順式-9-十八碳烯-I-醇；不飽和)C18 亞油醇(9Z，12Z-十八碳烯醇；多不飽和)C18 反油酸亞油醇(9E，12E-十八碳二烯醇；多不飽和)C18 亞麻醇(9Z，12Z，15Z-十八碳三烯醇；多不飽和)C18 反油酸亞麻醇(9E，12E，15-E—十八碳三烯醇；多不飽和)C18 蓖麻油醇(12-羥基-9-十八烯-1-醇；不飽和，二醇)優(yōu)選C8-Cltl脂肪醇。最優(yōu)選辛醇(1-辛醇)和十二烷醇。藥物、營養(yǎng)制品或化妝品用賦形劑根據(jù)本發(fā)明的組合物進(jìn)一步特征在于，基于組分(a)、(b)和(C)的總重量，可以包含至多200重量％、至多70重量％、至多60重量％、至多50重量％、至多40重量％、至多 30重量％、至多20重量％或至多10重量％的不同于組分(a)、(b)和(c)的藥物、營養(yǎng)制品或化妝品用賦形劑。然而，根據(jù)本發(fā)明的組合物也可以包含任何或基本上任何藥物、營養(yǎng)制品或化妝品用賦形劑。因此，所述組合物可以基本上由組分(a)、(b)和(c)組成或者以 100%由組分(a)、(b)和(c)組成。術(shù)語“藥物、營養(yǎng)制品或化妝品用賦形劑”是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。這樣的賦形劑常規(guī)用于藥劑，但也用于營養(yǎng)制品或化妝品領(lǐng)域，偶爾它們也被稱為常規(guī)添加劑。當(dāng)然， 使用的所有賦形劑或常規(guī)添加劑總是必須是毒物學(xué)可接受的并且可特別用于食品或藥品而對于消費(fèi)者或患者沒有風(fēng)險(xiǎn)。盡管在制藥領(lǐng)域中的要求通常較高，但用于制藥目的的賦形劑和用于營養(yǎng)制品目的的那些存在寬范圍重疊。通常所有的藥物賦形劑都可用于營養(yǎng)制品目的，并且至少大量營養(yǎng)制品賦形劑也被允許用于藥物目的。優(yōu)選在粉末混合或者顆粒劑制備期間，可以將賦形劑加入本發(fā)明的配制劑，用于涂覆或粘結(jié)活性成分，涂覆固體或貼劑或分散半固體。出于實(shí)際原因，例如避免粘性或者添加顏色，可以包含不同于組分(a)、(b)和(C) 的藥物、營養(yǎng)制品或化妝品賦形劑。然而，這些賦形劑通常不會對這里要求保護(hù)的發(fā)明本身做出貢獻(xiàn)或者表現(xiàn)出任何影響或幾乎沒有表現(xiàn)出影響。在基于組分(a)、(b)和(C)的相互作用的狹義上，不同于組分(a)、(b)和(C)的藥物、營養(yǎng)制品或化妝品賦形劑對本發(fā)明沒有貢獻(xiàn)。應(yīng)該避免并且可以排除不同于組分(a)、 (b)和(c)并且可能對本發(fā)明的主要有益效果，例如制備時(shí)間或分散體粘度，具有顯著不利影響的藥物、營養(yǎng)制品或化妝品賦形劑。例如，應(yīng)該避免加入顯著量的十二烷基硫酸鈉或者不同于組分(b)和(c)的具有乳化劑性能的類似物質(zhì)。優(yōu)選地，應(yīng)該避免十二烷基硫酸鈉或者不同于組分(b)和(c)的具有乳化劑性能的類似物質(zhì)的任何加入。典型的不同于組分(a)、(b)和(C)的藥物、營養(yǎng)制品或化妝品賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例子是抗氧劑、增白劑、調(diào)味劑、流動助劑、香料、助流劑(隔離劑)、滲透促進(jìn)劑、顏料、增塑劑、聚合物、成孔劑或穩(wěn)定劑。它們可以用作加工助劑并且意在確?？煽坎⑶铱稍佻F(xiàn)的制備工藝以及良好的長期儲存穩(wěn)定性，或者它們以藥物形式實(shí)現(xiàn)另外的有利性能。它們在加工前加入聚合物配制劑中并且可以影響涂料的滲透性。如果必要，該性能可以用作另外的控制參數(shù)?？梢耘懦赡芘c聚合物組分(a)相互作用的陰離子聚合物或陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物。還可以排除具有3-10個(gè)碳原子的二羧酸。增塑劑取決于加入量，增塑劑通過與聚合物的物理相互作用實(shí)現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低并且促進(jìn)成膜。合適的物質(zhì)通常具有100-20000的分子量并且在分子中包含一個(gè)或多個(gè)親水性基團(tuán)，例如羥基、酯基或氨基。合適的增塑劑的例子是檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脫水山梨糖醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12000。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)、乙?；鶛幟仕崛阴?ATEC)、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯(DBS)。另外應(yīng)提及在室溫下通常為液體的酯，例如檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。優(yōu)選使用檸檬酸和癸二酸的酯。增塑劑加入配制劑中可以已知的方式，直接在水溶液中或者在混合物的熱預(yù)處理后進(jìn)行。也可以使用增塑劑的混合物。助流劑/隔離劑/防粘劑助流劑、隔離劑或防粘劑通常具有親脂性能并且通常被加入以噴射懸浮液。它們防止在成膜期間芯附聚。優(yōu)選使用滑石、硬脂酸Mg或Ca、研磨的二氧化硅、高嶺土或具有 2-8的HLB值的非離子乳化劑。相對于組分(a)、(b)和(c)，在本發(fā)明的涂覆劑和粘結(jié)劑中隔離劑使用的標(biāo)準(zhǔn)比例為0. 5-70wt%。顏料僅很少將顏料以可溶形式加入。通常，氧化鋁或鐵的氧化物顏料以分散形式使用。 二氧化鈦用作增白顏料。相對于組分(a)、(b)和(c)，在本發(fā)明的涂覆劑和粘結(jié)劑中顏料使用的標(biāo)準(zhǔn)比例為20_200wt %。
當(dāng)然，使用的所有類型賦形劑必須當(dāng)然是毒物學(xué)安全的并且將用于營養(yǎng)制品或藥物而消費(fèi)者或患者沒有風(fēng)險(xiǎn)。制備工藝用于制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的方法可以特征在于，通過粉末混合物、干造粒、濕造粒、熔融造粒、噴霧干燥或冷凍干燥，使組分(a)、(b)和(c)彼此互混。組分(a)、(b)和(C)可以在粉末狀階段或者通過造粒工藝彼此互混，所述造粒工藝可以是干、濕或熔融造粒工藝。作為選擇，組分可以隨后加入含水分散相。粉末混合物工藝組分(a)、(b)和(C)在粉末狀階段通過使用混合機(jī)設(shè)備彼此互混。粉末狀階段可以定義為組分的粒子可以具有小于1mm，優(yōu)選小于0. 5mm，尤其為IOOym或更小，優(yōu)選 10-100 μ m的平均粒子尺寸。粉末混合工藝是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。平均粒子尺寸可以通過篩分技術(shù)或通過激光衍射法確定。干造粒工藝組分(a)、(b)和(C)通過使用混合機(jī)設(shè)備以顆粒形式彼此互混。顆粒可以具有 Imm或更大，優(yōu)選l_5mm的平均粒子尺寸。濕造粒工藝組分(a)、(b)和(C)的粉末或顆粒劑在濕階段通過用水或有機(jī)溶劑潤濕粉末或顆粒并且然后使用混合機(jī)或捏合設(shè)備而彼此互混。濕階段應(yīng)是指存在可以手動捏合的具有的水含量例如為10-100重量％的濕物料。在潤濕和分別混合或捏合后，干燥濕物料并且然后再次將其磨碎成顆粒劑或粉末。濕造粒工藝是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在濕造粒工藝中也可以使用組分(a)、(b)或(c)或者其組合于有機(jī)溶劑比如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或丙酮中的溶液。有機(jī)溶劑可以任選地包含至多50% (ν/ν)的水。熔融造粒工藝組分(a)、(b)和(C)的粉末或顆粒劑通常在不加入溶劑的條件下在升高的溫度下彼此互混，其中至少所述共聚物處于熔融階段。這可以在加熱的混合機(jī)或擠出機(jī)中，優(yōu)選在雙螺桿擠出機(jī)中進(jìn)行?；旌虾螅谷廴谖锪侠鋮s并且然后再次磨碎成顆粒劑或粉末。熔融造粒工藝是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。噴霧干燥或冷凍干燥工藝將組分(a)、(b)和(C)單獨(dú)或者作為預(yù)混物溶于或分散于水或有機(jī)溶劑或者水與有機(jī)溶劑的混合物，并且隨后干燥并且可能地進(jìn)行篩分。所述配混物可以具有10ym-2mm 或更大，優(yōu)選20 μ m-1. 5mm的平均粒子尺寸。分散或溶解工藝在室溫下用常規(guī)攪拌機(jī)溫和攪拌的同時(shí)，將組分(a)、(b)和(C)作為粉末混合物、 顆粒劑或者單個(gè)逐個(gè)地加入含水的分散或溶解劑，優(yōu)選凈化水。有利地，根據(jù)本發(fā)明，將不必定需要高剪切混合機(jī)或特定的分散機(jī)。另外，將不必定加熱懸浮液。攪拌少于3小時(shí)后， 形成能夠在涂覆或造粒工藝中噴射和/或干燥后成膜的分散體或溶液。所述分散體或溶液可以具有小于35重量％，優(yōu)選小于25重量％的總固體含量，和7-11的pH值。分散體或溶液的PH值可以為8-10，優(yōu)選9-10。分散體制備時(shí)間
分散體制備時(shí)間可以例如通過偏光顯微鏡觀察和確定。當(dāng)干燥的粉末狀或粒狀混合物攪拌加到水中時(shí)的時(shí)間被定義為起始點(diǎn)。分散的含水混合物在室溫(約22°C )下進(jìn)一步攪拌。開始時(shí)存在混濁分散體，其首先變白并且然后在攪拌期間越來越澄清。然后每 10分鐘取出分散的含水混合物的液滴，并且在偏光顯微鏡下，采用相濾器支持，用100倍放大率觀察。當(dāng)在顯微鏡下在這樣液滴的流中沒有或幾乎沒有觀察到粒子(視野中至少少于 10個(gè)粒子)時(shí)的時(shí)間點(diǎn)被視為分散工藝的終點(diǎn)。在大多數(shù)情形中，該測量方法的精確度足以使不同分散體制劑的制備時(shí)間彼此區(qū)分開。本發(fā)明的組合物可以特征在于少于3小時(shí)， 優(yōu)選2. 5小時(shí)或更少，最優(yōu)選1. 5小時(shí)或更少的分散體或溶液制備時(shí)間。制備時(shí)間從在室溫下將干燥的粉末狀或顆?；旌衔锛尤胨M(jìn)一步攪拌并且由此溶解各組分開始，到分別為澄清溶液或分散體結(jié)束。實(shí)際應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的分散體可以用于在營養(yǎng)增補(bǔ)劑、營養(yǎng)制品、化妝品、藥用化妝品、藥物中間體或藥物的開發(fā)和制造中的造粒或涂覆工藝。由于保持在本發(fā)明的分散的化合物中的聚合物的物理化學(xué)性能，將多種功能，例如著色、味道掩蔽、保濕、光防護(hù)、氣味掩蔽或易化溶脹，引入最終劑量形式。應(yīng)用操作步驟和方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且公開于例如G. Cole, J. Hogan, Μ. Aulton, Pharmaceutical coating Technology Taylor & Francis,1995K. H. Bauer,K. Lehmann,H. P. 0sterwald,G. Rothgang,"Coated Dosage Forms，，, CRC Press 1998Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia,William Andrew Publishing ；第 3 版，2005Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,3 Informa Healthcare, 2006J. W. McGinity, L. A. Felton, aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms,第 3 版，Informa Healthcare, 2008營養(yǎng)制品營養(yǎng)制品可被定義為要求對人體健康具有醫(yī)療效果的食品提取物。營養(yǎng)制品通常以規(guī)定的劑量包含在醫(yī)藥形式例如膠囊、片劑或粉末中。營養(yǎng)制品的例子是得自葡萄產(chǎn)品的作為抗氧劑的白藜蘆醇，可溶的飲食纖維產(chǎn)品例如用于減少高膽固醇血癥的亞麻籽殼，作為癌癥防護(hù)劑的椰菜(硫烷)，和改善動脈健康的大豆或三葉草(異類黃酮)。其他營養(yǎng)制品例子是類黃酮、抗氧劑、得自亞麻籽的α-亞油酸、得自金盞花花瓣的胡蘿卜素或者得自漿果的花青苷。有時(shí)表述“營養(yǎng)制品(nutraceuticals)”與“中性藥物 (neutraceuticals) ” 同Kl!用?；瘖y品化妝品是用于增強(qiáng)或保護(hù)人體的外觀或氣味的物質(zhì)。典型的化妝品活性成分可以包括維生素、植物化學(xué)品、酶、抗氧劑和精油?；瘖y品可以包括護(hù)膚霜、洗劑、粉、香水、唇膏、 手指甲和腳指甲上光劑、眼睛和面部美容品、長效卷發(fā)劑、有色隱形眼鏡、染發(fā)劑、發(fā)用噴劑和凝膠、除臭劑、嬰兒產(chǎn)品、浴油、泡沫浴劑、浴鹽、黃油和許多其他類型產(chǎn)品。它們的使用是廣泛的，尤其是在婦女中，但是也被男人使用。化妝品的子集被稱為“美容品”，其主要是指意在改變使用者外觀的有色產(chǎn)品。許多制造商在裝飾化妝品與護(hù)理化妝品之間進(jìn)行區(qū)分。 術(shù)語“化妝品”意于包括局部施用形式，例如所謂的藥用化妝品，以及口服形式，例如所謂的營養(yǎng)化妝品?；钚猿煞直景l(fā)明的組合物可與所有類型的藥物、營養(yǎng)制品或藥用化妝品活性成分組合用作涂覆劑和粘結(jié)劑。然而，與在味道掩蔽形式或者防濕形式中配制所需的那些類型的活性成分組合，可以獲得額外的有益效果。藥物、營養(yǎng)制品或化妝品活性成分共同之處在于，它們是對有機(jī)體的健康，例如人體健康具有積極影響的活性成分。它們還共同在于，它們的配方經(jīng)常相同或非常相似。經(jīng)常還將相同類型的賦形劑或添加劑與這些類型的活性成分組合使用。藥物活性成分用于治療疾病并且或多或少直接地影響有機(jī)體的健康，例如人體健康。營養(yǎng)制品活性成分用于增補(bǔ)營養(yǎng)并且因此間接支持有機(jī)體的健康，例如人或動物體的健康?；瘖y品活性成分意于例如通過平衡人皮膚的水含量而間接支持人體健康。方法本發(fā)明還涉及一種制備本發(fā)明組合物的方法，其特征在于通過粉末混合物、干造粒、濕造粒或熔融造粒，將組分(a)、(b)和(c)彼此互混。在濕造粒的情形中，組分(a)、(b) 或(c)或者其組合可以有機(jī)溶液的形式使用。用途本發(fā)明公開了所述組合物作為涂覆劑或粘結(jié)劑用于噴涂或粘結(jié)藥物、營養(yǎng)制品或化妝品組合物的用途。優(yōu)選的含活性成分的組合物可以為粉劑、丸劑、顆粒劑、小片劑、小藥囊、干糖漿、片劑或膠囊或者營養(yǎng)制品組合物或化妝品組合物的形式。作為涂料溶液的用途應(yīng)包括作為子涂層或頂涂層與其他涂料組合的使用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例在實(shí)施例中使用以下共聚物。共聚物堿性丁基化甲基丙烯酸化共聚物EUDRAGITE PO或EUDRAGITE 100。EUDRAGITE是由25重量％甲基丙烯酸甲酯、25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯組成的共聚物。模型藥物使用采用硫酸奎尼定(立即苦澀的味道)或硅膠(550mg總重，Ilmm直徑)作為標(biāo)記物的片劑(300mg)進(jìn)行研究。賦形劑所有賦形劑以制藥品質(zhì)使用崩解研究根據(jù)USP 28<701> 崩解(Disintegration)測試崩解溶解研究
根據(jù)USP ^_NF23，總章<711>，溶解(Dissolution)測試涂覆的片劑溶解參數(shù)裝置USP型號-II (槳葉)RPM :50/min.溫度37.5 士 0. 5 °C溶解體積900ml波長250nm溶解介質(zhì)1 :0. 1摩爾鹽酸(HCl)，(歐洲藥典=EP)溶解介質(zhì)2:磷酸鹽緩沖液pH 6. 0 (歐洲藥典=EP)結(jié)果下表解釋了根據(jù)本發(fā)明的配制劑實(shí)施例1-25以及非本發(fā)明的比較例通過將組分(b)、(a)和(c)以該順序分開地，或者將所有組分的經(jīng)造?；蚬不斓念A(yù)混物，以提供特定的干固體含量的量加入凈化水中而制備分散體。用磁力攪拌機(jī)或提供低剪切力的簡單攪拌機(jī)進(jìn)行攪拌。在實(shí)施例23、對和25中，使用有機(jī)溶劑用于造粒。在溫和攪拌的同時(shí)將
EUDRAGITe E 100溶于異丙醇(95% w/w)而形成15% (w/w)溶液。隨后加入組分(b)
和(C)并且攪拌直到完全溶解。在也使用助流劑的情形中，將其加入澄清溶液并且簡單攪拌得到均勻懸浮液。在真空烘箱中在50°c完全干燥最終懸浮液Mh。將干燥的膜研磨得到約0. 5mm粒子直徑的粉末。對實(shí)施例1-22相應(yīng)地測試粉末。
權(quán)利要求
1.一種包含至少30重量％的以下混合物的粉末狀或粒狀組合物，所述混合物是以下物質(zhì)的混合物(a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物，和(b)基于(a)計(jì)的5- 重量％的具有10-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸的鹽，以及(c)基于(a)計(jì)的10-30重量％的具有8-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸和/或具有8_18 個(gè)碳原子的脂肪醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于組分(a)是由30-80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸WC1-C4-烷基酯和70-20重量％的在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于組分(a)是由20-30重量％甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯的聚合單元組成的共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于組分(b)是癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸或硬脂酸的鹽或者它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其特征在于組分(b)是癸酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于組分(c)是辛酸、癸酸、月桂酸、棕櫚酸或硬脂酸，或它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于組分(c)是辛醇(1-辛醇) 或1-十二烷醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于基于組分(a)、(b)和(c)的總重量，包含至多70重量％的不同于組分(a)、(b)和(c)的藥物、營養(yǎng)制品或化妝品用的賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其特征在于所述賦形劑選自以下類別抗氧劑、增白劑、 調(diào)味劑、流動助劑、香料、助流劑、滲透促進(jìn)劑、顏料、增塑劑、聚合物、成孔劑或穩(wěn)定劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于所述組合物以具有5-40重量/體積％的干重量含量的含水分散體的溶解形式存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于從在室溫下將干的粉末狀或顆?；旌衔飻嚢杓拥剿校M(jìn)一步攪拌并且由此溶解各組分直到分別已經(jīng)制得澄清溶液或分散體，測得小于3小時(shí)的分散體或溶液制備時(shí)間。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求1-11中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物的方法，其特征在于通過粉末混合物、干造粒、濕造粒、熔融造粒、噴霧干燥或冷凍干燥，使組分(a)、(b)和(c)彼此互混。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于通過濕造粒使組分(a)、(b)和(c)彼此互混， 其中聚合物組分(a)以有機(jī)溶液的形式使用。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-11中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物作為用于藥物、營養(yǎng)制品或化妝品組合物的涂覆劑或粘結(jié)劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含至少30重量％的以下組分的混合物的粉末狀或粒狀組合物(a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物，和(b)基于(a)計(jì)的5-28重量％的具有10-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸的鹽，以及(c)基于(a)計(jì)的10-30重量％的具有8-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸和/或具有8-18個(gè)碳原子的脂肪醇。
文檔編號C08J3/12GK102471524SQ201080028694
公開日2012年5月23日 申請日期2010年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月30日
發(fā)明者C·邁爾, E·羅特, H-U·彼得賴特, R·亞歷克索沃斯基 申請人:贏創(chuàng)羅姆有限公司