專利名稱：包含共聚物、二羧酸和脂肪單羧酸的粉末狀或粒狀組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為在藥物、營養(yǎng)藥或化妝品領(lǐng)域中用于活性成分的涂覆或粘結(jié)的即可使用的含水分散體的包含共聚物、二羧酸和脂肪單羧酸的粉末狀或粒狀組合物。
背景技術(shù)：
WO 02067906 Al (US20030064036A1)描述了一種具有改進(jìn)的儲存穩(wěn)定性的涂覆劑和粘結(jié)劑，其基本上由以下物質(zhì)組成(a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和包含官能叔氨基的其他(甲基)丙烯酸烷基酯單體組成的共聚物，所述共聚物為具有1-40 μ m的平均粒子尺寸的粉末形式，(b)基于(a)的3_15wt%的具有至少14的HLB值的乳化劑，(c)基于(a)的5_50襯％的C12-C18-單羧酸或C12-C18-羥基化合物。該發(fā)明的有益效果之一是蒸氣滲透性降低?；衔?a)優(yōu)選為EUDRAGIT EPO。 實(shí)施例中優(yōu)選的化合物(b)是月桂基硫酸鈉，其可與作為化合物(c)的月桂酸、硬脂酸或月桂醇一起使用。該發(fā)明實(shí)施例的分散體加工時(shí)間約為3-6小時(shí)。

發(fā)明內(nèi)容
問題和解決方案持續(xù)需要用于制藥學(xué)或營養(yǎng)藥學(xué)目的的改進(jìn)的涂覆劑和粘結(jié)劑。消費(fèi)者優(yōu)選即可使用的包含合適共聚物的粉末狀或粒狀組合物，所述共聚物在將它們分散于水中后可用于涂覆或粘結(jié)工藝。普遍的問題是，添加劑，比如乳化劑，必須加入將用于涂覆或粘結(jié)工藝的共聚物中以允許快速的分散時(shí)間。然而，另一方面，允許快速分散時(shí)間的添加劑有時(shí)可能以不利的方式影響分散體的粘度，阻礙完整的膜形成或者增加水蒸氣滲透性。尤其是如果分散體的粘度過高，則這可能導(dǎo)致在隨后的涂覆或粘結(jié)工藝中的問題。為了改進(jìn)的治療，經(jīng)常期望藥物從涂覆的劑量形式中的釋放在水或類似的中性介質(zhì)中盡可能快。因此，優(yōu)選的聚合物配制劑使得能實(shí)現(xiàn)涂層的水溶性。此外，一些頻繁使用的添加劑，例如月桂基硫酸鈉(參見WO 02067906 Al)，盡管通常是適合的并且被接受用于制藥目的，但同時(shí)被認(rèn)為表現(xiàn)出過高的毒性水平。這可能取決于在預(yù)期的藥物、營養(yǎng)藥或化妝品形式的日常劑量中存在的聚合物和添加劑組合物的總量。然而，一般而言，當(dāng)然優(yōu)選具有盡可能低的毒性的添加劑。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于涂覆或粘結(jié)目的的粉末狀或粒狀組合物，其以盡可能短的加工時(shí)間變得完全分散在水中。用于支持快速分散時(shí)間的添加劑將表現(xiàn)出盡可能低的毒性水平。此外，分散體的粘度必須在允許隨后成功的涂覆或粘結(jié)操作步驟并且導(dǎo)致得到可溶于水的完整膜的范圍內(nèi)。該問題通過包含至少30重量％的以下混合物的粉末狀或粒狀組合物解決，該混合物是以下物質(zhì)的混合物(a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物，和(b)基于(a)計(jì)0. 5-10重量％的具有3_10個(gè)碳原子的二羧酸，以及(c)基于(a)計(jì)5-20重量％的具有8_18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸。本發(fā)明組合物意于作為在水中迅速溶解或分散的粉末或顆粒形式使用。分散的含水組合物表現(xiàn)出低粘度并且因此可以直接加工為制藥學(xué)或營養(yǎng)藥學(xué)目的用的涂覆劑和粘結(jié)劑。優(yōu)選的實(shí)施方案可以制備成具有至多30% (重量/體積)的干重含量的分散體。主要組分(a)、(b)和(c)優(yōu)選表現(xiàn)出在2000mg/kg LD50 (老鼠)或者甚至更少的毒性的極低毒性數(shù)據(jù)。組分(a)組分(a)是由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物。氨基甲基丙烯酸酯共聚物共聚物組分(a)可以是所謂的“氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/nf) ”、“堿性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Ph. Eur)，，或者EUDRAGIT E類型的“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(JPE) ”。合適的EUDRAGIT E類型共聚物例如從EP 0 058 765 Bl已知。氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由30-80重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和70-20重量％的在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯單體組成。具有官能叔氨基的合適單體詳述于US 4 705 695，第3欄第64行-第4欄第13 行中。應(yīng)特別提及丙烯酸二甲基氨基乙基酯、丙烯酸2-二甲基氨基丙基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基丙基酯、丙烯酸二甲基氨基芐基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基芐基酯、丙烯酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基)丙基酯、甲基丙烯酸(二甲基氨基-2，2-二甲基)丙基酯、丙烯酸 (3-二乙基氨基-2，2-二甲基)丙基酯、甲基丙烯酸(二乙基氨基-2，2-二甲基)丙基酯和甲基丙烯酸二乙基氨基乙基酯。特別優(yōu)選甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯。共聚物中具有叔氨基的單體的含量可以有利地為20-70重量％，優(yōu)選40-60重量％。丙烯酸或甲基丙烯酸WC1-C4-烷基酯的比例為70-30重量％。應(yīng)提及甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。合適的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由20-30重量％甲基丙烯酸甲酯、 20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯聚合的。特別合適的商業(yè)氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物例如由25重量％甲基丙烯酸甲酯、 25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯形成(EUDRAGIT eioo(顆粒形式)或EUDRAGIT e PO(粉末形式))。EUDRAGIT eioo和EUDRAGIT E PO在約pH 5.0以下是水溶性的并且因此也是胃液可溶性的。組分(b)組分(b)是一種或多種具有3-10個(gè)碳原子的二羧酸?？梢园u基和雙鍵，然而優(yōu)選具有4-6個(gè)碳原子的二羧酸。基于共聚物組分仏)，合適的量為0.5-10、0.5-9，優(yōu)選
2-8重量％。
相對于聚合物組分(a)中的陽離子基團(tuán)，組分(b)可以0. 8-30，優(yōu)選5-20，最優(yōu)選 7-17mol%的摩爾比存在。具有3-10個(gè)碳原子的二羧酸具有3-10個(gè)碳原子的合適二羧酸為例如丙烷二酸(HOOC-CH2-COOH)=丙二酸，丁烷二酸(H00C-C2H4-C00H)=琥珀酸，富馬酸(H00C-C2H2-C00H)，蘋果酸(H00C-CH2-HC0H-C00H)，酒石酸(H00C-(HCOH) 2_C00H)，戊烷二酸(H00C-C3H6-C00H)=戊二酸己烷二酸(H00C-C4H8-C00H)=己二酸，庚烷二酸(HOOC-C5Hiq-COOH)，辛烷二酸(H00C-C6H12-C00H)=辛二酸，壬烷二酸(HOOC-C7H14-COOH)，癸烷二酸(H00C-C8H16-C00H)=癸二酸優(yōu)選具有4-10或者4-6個(gè)碳原子的二羧酸。最優(yōu)選富馬酸、蘋果酸、酒石酸和琥珀酸或其混合物。組分(c)組分(c)是一種或多種具有8-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸。基于共聚物組分(a)， 合適的量為5-20，優(yōu)選6-18重量％。相對于聚合物組分(a)中的陽離子基團(tuán)，組分(c)可以5-45，優(yōu)選9-37，最優(yōu)選 12-3;3mol %的摩爾比存在。具有8-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸以下單羧酸優(yōu)選適用于本發(fā)明的目的C8 辛酸(C7H15COOH)，C9 壬酸(C8H17COOH),C10 癸酸(C9H19COOH)，
C12 月桂酸(C11H23COOH)，C14 肉豆蔻酸(C13H27COOH)，C16 棕櫚酸(C15H31COOH)，C18 硬脂酸(C17H35COOH)。飽和的，優(yōu)選未支化的，具有8-18，優(yōu)選8或10或16或18個(gè)碳原子的單羧酸(脂肪酸)優(yōu)選是未取代的。優(yōu)選辛酸(C7H15COOH)、癸酸(C9H19COOH)、月桂酸(C11H23COOH)、棕櫚酸(C15H31COOH)或硬脂酸(C17H35COOH)或其混合物，最優(yōu)選以與富馬酸、蘋果酸、酒石酸或癸二酸作為單個(gè)組分(b)或者其混合物的任意組合。藥物、營養(yǎng)藥或化妝品賦形劑根據(jù)本發(fā)明的組合物進(jìn)一步特征在于，基于組分(a)、(b)和(C)的總重量，可以包含至多200重量％、至多70重量％、至多60重量％、至多50重量％、至多40重量％、至多 30重量％、至多20重量％或至多10重量％的不同于組分(a)、(b)和(c)的藥物、營養(yǎng)藥或化妝品賦形劑。然而，根據(jù)本發(fā)明的組合物也可以包含任何或基本上任何藥物、營養(yǎng)藥或化妝品賦形劑。因此，所述組合物可以基本上由組分(a)、(b)和(c)組成或者以100%由組分(a)、(b)和(c)組成。術(shù)語“藥物、營養(yǎng)藥或化妝品賦形劑”是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。許多賦形劑常規(guī)用于藥物，但也用于營養(yǎng)藥或化妝品領(lǐng)域，偶爾它們也被稱為常規(guī)添加劑。當(dāng)然，使用的所有賦形劑或常規(guī)添加劑總是必須是毒物學(xué)可接受的并且可特別用于食品或藥品而對于消費(fèi)者或患者沒有風(fēng)險(xiǎn)。盡管在制藥領(lǐng)域中的要求通常較高，但用于制藥目的的賦形劑和用于營養(yǎng)藥或化妝品目的的那些存在寬范圍重疊。通常所有的藥物賦形劑都可用于營養(yǎng)藥或化妝品目的， 并且至少大量營養(yǎng)藥賦形劑也被允許用于藥物目的。優(yōu)選在顆粒制備或者粉末混合期間， 可以將賦形劑加入本發(fā)明的配制劑。出于實(shí)際原因，例如避免粘性、增加光澤或者添加顏色，可以包含不同于組分(a)、 (b)和(c)的藥物、營養(yǎng)藥或化妝品賦形劑。然而，這些賦形劑通常不會對這里要求保護(hù)的發(fā)明本身做出貢獻(xiàn)或者表現(xiàn)出任何影響或幾乎沒有表現(xiàn)出影響。在基于組分(a)、(b)和(C)的相互作用的狹義上，不同于組分(a)、(b)和(c)的藥物、營養(yǎng)藥或化妝品賦形劑對本發(fā)明沒有貢獻(xiàn)。應(yīng)該避免并且可以排除不同于組分(a)、 (b)和(c)并且可能對本發(fā)明的主要有益效果，例如制備時(shí)間或分散體粘度，具有顯著不利影響的藥物、營養(yǎng)藥或化妝品賦形劑。例如，應(yīng)該避免加入顯著量的十二烷基硫酸鈉或者不同于組分(b)和(c)的具有乳化劑性能的類似物質(zhì)。優(yōu)選地，應(yīng)該避免十二烷基硫酸鈉或者不同于組分(b)和(c)的具有乳化劑性能的類似物質(zhì)的任何加入。典型的不同于組分(a)、(b)和(C)的藥物、營養(yǎng)藥或化妝品賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例子是抗氧劑、增白劑、香味劑、流動助劑、香料、助流劑(隔離劑)、滲透促進(jìn)齊U、顏料、增塑劑、聚合物、成孔劑或穩(wěn)定劑。它們可以用作加工助劑并且意在確?？煽坎⑶铱稍佻F(xiàn)的制備工藝以及良好的長期儲存穩(wěn)定性，或者它們以藥物形式實(shí)現(xiàn)另外的有利性能。它們在加工前加入聚合物配制劑中并且可以影響涂料的滲透性。如果必要，該性能可以用作另外的控制參數(shù)?？梢耘懦赡芘c聚合物組分(a)相互作用的陰離子聚合物或陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物。還可以排除具有10-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸和/或具有8-18個(gè)碳原子的脂肪醇的鹽。當(dāng)然，使用的所有類型賦形劑必須當(dāng)然是毒物學(xué)安全的并且將用于營養(yǎng)藥或藥物而對于消費(fèi)者或患者沒有風(fēng)險(xiǎn)。增塑劑取決于加入量，增塑劑通過與聚合物的物理相互作用實(shí)現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低并且促進(jìn)成膜。合適的物質(zhì)通常具有100-20000的分子量并且在分子中包含一個(gè)或多個(gè)親水性基團(tuán)，例如羥基、酯基或氨基。合適的增塑劑的例子是檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脫水山梨糖醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12000。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)、乙?；鶛幟仕崛阴?ATEC)、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯(DBS)。另外應(yīng)提及在室溫下通常為液體的酯，例如檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。優(yōu)選使用檸檬酸和癸二酸的酯。增塑劑加入配制劑中可以已知的方式，直接在水溶液中或者在混合物的熱預(yù)處理后進(jìn)行。也可以使用增塑劑的混合物。助流劑/隔離劑/防粘劑助流劑、隔離劑或防粘劑通常具有親脂性能并且通常被加入以噴射懸浮液。它們防止在成膜期間芯附聚。優(yōu)選使用滑石、硬脂酸Mg或Ca、研磨的二氧化硅、高嶺土或具有 2-8的HLB值的非離子乳化劑。相對于組分(a)、(b)和(c)，在本發(fā)明的涂覆劑和粘結(jié)劑中隔離劑使用的標(biāo)準(zhǔn)比例為0. 5-100wt%。顏料僅很少將色料以可溶形式加入。通常，氧化鋁或鐵的氧化物顏料以分散形式使用。 二氧化鈦用作增白顏料。相對于組分(a)、(b)和(C)，在本發(fā)明的涂覆劑和粘結(jié)劑中顏料使用的標(biāo)準(zhǔn)比例為20_200wt %。制備工藝組分(a)、(b)和(e)在粉末狀階段或者通過?；に嚤舜嘶セ?，所述?；に嚳梢允歉伞窕蛉垠w?；に?。作為選擇，各組分可以隨后加入含水分散相中。粉末混合物工藝組分(a)、(b)和(C)在粉末狀階段通過使用混合機(jī)設(shè)備彼此互混。粉末狀階段可以定義為其中組分的粒子可以具有小于2mm，優(yōu)選小于1mm，尤其為IOOym或更小，優(yōu)選 10-100 μ m的平均粒子尺寸。平均粒子尺寸可以通過篩分技術(shù)或通過激光衍射法確定。干?；に嚱M分(a)、(b)和(c)通過使用混合機(jī)設(shè)備以顆粒形式彼此互混。顆?？梢跃哂?Imm或更大，優(yōu)選l_5mm的平均粒子尺寸。濕?；に嚱M分(a)、(b)和(C)的粉末或顆粒劑在濕階段通過用水或有機(jī)溶劑潤濕粉末或顆粒劑并且然后使用混合機(jī)或捏合設(shè)備而彼此互混。濕階段應(yīng)是指存在可以手動捏合的具有的水含量例如為10-100重量％的濕物料。在潤濕和分別混合或捏合后，干燥濕物料并且然后再次將其磨碎成顆粒劑或粉末。濕?；に囀潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在濕?；に囍幸部梢允褂媒M分(a)、(b)或(c)或者其組合于有機(jī)溶劑比如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或丙酮中的溶液。有機(jī)溶劑可以任選地包含至多50% (ν/ν)的水。熔體?；に嚱M分(a)、(b)和(C)的粉末或顆粒劑通常在不加入溶劑的條件下在升高的溫度下彼此互混，其中至少所述共聚物處于熔融階段。合適的溫度例如為80-200°C。這可以在加熱的混合機(jī)或擠出機(jī)中，優(yōu)選在具有優(yōu)選反向旋轉(zhuǎn)的機(jī)筒的雙螺桿擠出機(jī)中進(jìn)行?；旌虾?， 使熔融物料冷卻并且然后再次磨碎成顆粒劑或粉末。熔體?；に囀潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的。分散體或溶液工藝在室溫下用常規(guī)攪拌機(jī)溫和攪拌的同時(shí)，將組分(a)、(b)和(C)作為粉末混合物、 顆粒劑或者單個(gè)逐個(gè)地加入含水分散或溶解劑，優(yōu)選凈化水。有利地，根據(jù)本發(fā)明，將不必定需要高剪切混合機(jī)或特定的分散機(jī)。另外，將不必定加熱懸浮液。攪拌少于3小時(shí)后，形成能夠在涂覆或?；に囍袊娚浜?或在干燥后成膜的分散體或溶液。所述分散體或溶液可以具有小于35%，優(yōu)選小于25%的總固含量，和5-9的pH值。分散體或溶液的pH值可以為5-9，優(yōu)選6-8。分散體或溶液制備時(shí)間分散體或溶液制備時(shí)間可以例如通過偏光顯微鏡觀察和確定。當(dāng)粉末狀或顆?；旌衔锛尤胨袝r(shí)的時(shí)間被定義為起始點(diǎn)。分散的含水混合物然后在室溫(約22°C )下進(jìn)一步攪拌。開始時(shí)存在混濁分散體，其首先變白并且然后在攪拌期間越來越澄清。然后每 10分鐘取出分散的含水混合物液滴，并且在偏光顯微鏡下采用相濾器支持用100倍放大率觀察。當(dāng)在顯微鏡下在該液滴流中沒有或幾乎沒有觀察到粒子(視野中至少少于10個(gè)粒子)時(shí)的時(shí)間點(diǎn)被看作分散工藝的終點(diǎn)。在該時(shí)間點(diǎn)，分別制得澄清的分散體或溶液。在大多數(shù)情形中，該測定方法的精確度足以使不同分散體制劑的制備時(shí)間彼此區(qū)分開。本發(fā)明的組合物可以特征在于少于3小時(shí)，優(yōu)選2. 5小時(shí)或更少，最優(yōu)選1. 5小時(shí)或更少的分散體或溶液制備時(shí)間。制備時(shí)間從在室溫下將干的粉末狀或顆?；旌衔锛尤胨校M(jìn)一步攪拌并且由此溶解各組分開始，到分別為澄清溶液或分散體結(jié)束。實(shí)際應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的分散體可以用于在營養(yǎng)補(bǔ)充劑、營養(yǎng)藥、化妝品、藥用化妝品、藥物中間體或藥物的開發(fā)和制造中的?；蛲扛补に嚒Ｓ捎诒３衷诒景l(fā)明的分散的化合物中的聚合物的物理化學(xué)性能，將多種功能，例如著色、味道掩蔽、保濕、光保護(hù)、氣味掩蔽或易化溶脹，引入最終劑量形式。應(yīng)用操作步驟和方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且公開于例如G. Cole, J.Hogan, Μ. Aulton, Pharmceutical coating Technology Taylor & Francis,1995K. H. Bauer, K. Lehmann,H. P. 0sterwald,G. Rothgang,"Coated Dosage Forms，，, CRC Press 1998Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia,William Andrew Publishing ；第 3 版，2005Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,3 Informa Healthcare, 2006J. W. MeGini ty,L. A. Felton,aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms,第 3 版，Informa Healthcare,2008營養(yǎng)藥營養(yǎng)藥可被定義為要求對人體健康具有醫(yī)療效果的食品提取物。營養(yǎng)藥通常以規(guī)定的劑量包含在醫(yī)藥形式例如膠囊、片劑或粉末中。營養(yǎng)藥的例子是得自葡萄產(chǎn)品的作為抗氧劑的白藜蘆醇，可溶的飲食纖維產(chǎn)品例如用于減少高膽固醇血癥的亞麻籽殼，作為癌癥防護(hù)劑的椰菜(硫烷)，和改善動脈健康的大豆或三葉草(異類黃酮)。其他營養(yǎng)藥例子是類黃酮、抗氧劑、得自亞麻籽的α-亞油酸、得自金盞草花瓣的胡蘿卜素或者得自漿果的花青苷。有時(shí)表述“營養(yǎng)藥(neutraceuticals)”與“營養(yǎng)食品(nutraceuticals) ”同義使用?；瘖y品
化妝品是用于增強(qiáng)或保護(hù)人體的外觀或氣味的物質(zhì)。典型的化妝品活性成分可以包括維生素、植物化學(xué)品、酶、抗氧劑和精油?；瘖y品可以包括護(hù)膚霜、洗劑、粉、香水、唇膏、 手指甲和腳指甲上光劑、眼睛和面部美容品、長效卷發(fā)劑、有色隱形眼鏡、染發(fā)劑、發(fā)用噴劑和凝膠、除臭劑、嬰兒產(chǎn)品、浴油、泡沫浴劑、浴鹽、黃油和許多其他類型產(chǎn)品。它們的使用是廣泛的，尤其是在婦女中，但是也被男人使用?；瘖y品的子集被稱為“美容品”，其主要是指意在改變使用者外觀的有色產(chǎn)品。許多制造商在裝飾化妝品與護(hù)理化妝品之間進(jìn)行區(qū)分。 術(shù)語“化妝品”意于包括局部施用形式，例如所謂的藥用化妝品，以及口服形式，例如所謂的營養(yǎng)化妝品?；钚猿煞直景l(fā)明的組合物可與所有類型的藥物、營養(yǎng)藥或藥用化妝品活性成分組合用作涂覆劑和粘結(jié)劑。然而，與在味道掩蔽形式或者防濕形式中配制所需的那些類型的活性成分組合，可以獲得另外的有益效果。藥物、營養(yǎng)藥或化妝品活性成分共同之處在于，它們是對有機(jī)體的健康，例如人體健康具有積極影響的活性成分。它們還共同在于，它們的配方經(jīng)常相同或非常相似。經(jīng)常還將相同類型的賦形劑或添加劑與這些類型的活性成分組合使用。藥物活性成分用于治療疾病并且或多或少直接地影響有機(jī)體的健康，例如人體健康。營養(yǎng)藥活性成分用于補(bǔ)充營養(yǎng)并且因此間接支持有機(jī)體的健康，例如人或動物體的健康。化妝品活性成分意于例如通過平衡人皮膚的水含量而間接支持人體健康。方法本發(fā)明還涉及一種制備本發(fā)明組合物的方法，其特征在于通過粉末混合、干?；?、 濕?；蛉垠w?；?，使組分(a)、(b)和(c)彼此互混。在濕?；那樾沃校M分(a)、(b)和 (c)可以有機(jī)溶液的形式使用。用途本發(fā)明公開了所述組合物作為涂覆劑或粘結(jié)劑用于噴涂或粘結(jié)藥物、營養(yǎng)藥或化妝品組合物的用途。優(yōu)選的含活性成分的組合物可以為丸劑、顆粒劑、小型片劑、片劑或膠囊或者營養(yǎng)藥組合物或化妝品組合物的形式。作為涂料溶液的用途應(yīng)包括與其他涂料組合作為子涂層或頂涂層的使用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例在實(shí)施例中使用以下共聚物。共聚物堿性丁基化甲基丙烯酸化共聚物EUDRAGIT E PO或EUDRAGIT eioo。EUDRAGITE是由25重量％甲基丙烯酸甲酯、25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯組成的共聚物。模型藥物使用采用硫酸奎尼定(立即苦澀的味道)或硅膠(550mg總重，Ilmm直徑)作為標(biāo)記物的片劑(300mg)進(jìn)行研究。賦形劑
所有賦形劑以制藥品質(zhì)使用崩解研究根據(jù)USP 28<701> 崩解(Disintegration)測試崩解溶解研究根據(jù)USP ^_NF23，總章<711>，溶解(Dissolution)測試涂覆的片劑溶解參數(shù)裝置USP型號-II (槳葉)RPM :50/min.溫度37.5 士 0. 5 °C溶解體積900ml.波長250nm溶解介質(zhì)1:0. 1摩爾鹽酸(HCl)，(歐洲藥典=EP)溶解介質(zhì)2:磷酸鹽緩沖液pH 6. 0 (歐洲藥典=EP)下表解釋了根據(jù)本發(fā)明的配制劑實(shí)施例1-35以及非本發(fā)明的比較例通過將組分(b)、(a)和(C)以該順序分開地，或者將所有組分的預(yù)混物，以提供特定的干固體含量的量加入凈化水中而制備分散體。用磁力攪拌機(jī)或提供低剪切力的簡單攪拌機(jī)進(jìn)行攪拌。在實(shí)施例33、34和35中，使用有機(jī)溶劑用于粒化。在溫和攪拌的同時(shí)，將 EUDRAGITeE 100溶于異丙醇(95%w/w)以形成15% (w/w)溶液。隨后加入組分(b)和 (C)并且攪拌直到完全溶解。在也使用助流劑的情形中，將其加入澄清溶液并且短時(shí)間攪拌以得到均勻懸浮液。在真空烘箱中在50°c下完全干燥最終懸浮液Mh。將干燥的膜研磨得到約0. 5mm粒子直徑的粉末。根據(jù)實(shí)施例1-32測試粉末。
權(quán)利要求
1.一種包含至少30重量％的如下混合物的粉末狀或粒狀組合物，該混合物是組分 (a)、(b)和(c)的混合物，其中(a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物，和(b)基于(a)計(jì)的0.5-10重量％具有3-10個(gè)碳原子的二羧酸，以及(c)基于(a)計(jì)的5-20重量％具有8-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于組分(a)是由30-80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸WC1-C4-烷基酯和70-20重量％的烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于組分(a)是由20-30重量％甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯的聚合單元組成的共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于組分(b)是富馬酸、蘋果酸、 酒石酸、琥珀酸或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于組分(c)是辛酸、癸酸、月桂酸、棕櫚酸或硬脂酸，或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于基于組分(a)、(b)和(c)的總重量，包含至多200重量％的不同于組分(a)、(b)和(c)的藥物、營養(yǎng)藥或化妝品賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其特征在于所述賦形劑選自以下類別抗氧劑、增白劑、 香味劑、流動助劑、香料、助流劑(隔離劑)、滲透促進(jìn)劑、顏料、增塑劑、成孔劑或穩(wěn)定劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于所述組合物以具有5-40重量 /體積％的干重含量的含水分散體的分散或溶解形式存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于從在室溫下將干粉末狀或顆粒混合物攪拌到水中，進(jìn)一步攪拌并且由此溶解所述組分直到分別制得澄清分散體或溶液，測得小于3小時(shí)的分散體或溶液制備時(shí)間。
10.制備根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物的方法，其特征在于通過粉末混合物、干?；窳；蛉垠w?；?，使組分(a)、(b)和(c)彼此互混。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于通過濕粒化使組分(a)、(b)和(c)彼此互混， 其中組分(a)、(b)和(c)以有機(jī)溶液的形式使用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物用作用于藥物、營養(yǎng)藥或化妝品組合物的涂覆劑或粘結(jié)劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含至少30重量％的組分(a)、(b)和(c)的混合物的粉末狀或粒狀組合物，其中(a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯單體的聚合單元組成的共聚物，和(b)基于(a)計(jì)的0.5-10重量％具有3-10個(gè)碳原子的二羧酸，以及(c)基于(a)計(jì)的5-20重量％具有8-18個(gè)碳原子的脂肪單羧酸。
文檔編號C08K5/00GK102471523SQ200980159970
公開日2012年5月23日 申請日期2009年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月30日
發(fā)明者C·邁爾, E·羅特, H-U·彼得賴特, R·埃里克索斯基 申請人:贏創(chuàng)羅姆有限公司