吉西他濱、紫杉酚）、HDAC抑制劑、PPAR激動劑、DM0G (缺氧模擬物）、毛喉素、考福新 (毛喉素的水溶物，是一種cAMP刺激劑）、WY4643 (匹立尼酸，是一種過氧化物酶體增生物 激活受體-a (PPAR α )激動劑）、曲格列酮（PPAR α和PPAR γ兩者的配體）、斯普利特麻一 辛（splitomicin)、Sir2 (3類HDAC抑制劑）、曲古柳菌素 A(l/2類HDAC抑制劑）、苯丁酸鈉 (HDAC抑制劑）、丙戊酸（HDAC抑制劑）和SAHA(另一 HDAC抑制劑）。因此，細(xì)胞治療產(chǎn)品 中SDC2表達(dá)的增強可賦予其免疫抑制性或提高其免疫抑制特性。
[0036] 本發(fā)明解決的一個問題是提供替代免疫調(diào)節(jié)干預(yù)與/或其它治療干預(yù)。在本發(fā)明 的用途中，組合物、載體和化合物可用于治療性處理。
[0037] 例如，在本發(fā)明的一系列實施例中，組合物、載體或化合物用于包括免疫調(diào)節(jié)的治 療性處理中。SDC2含量與/或表達(dá)與/或活性的增加促進(jìn)了免疫抑制性；因此，本發(fā)明提 供包括免疫抑制的治療性處理。
[0038] 本發(fā)明的組合物，以及本發(fā)明的載體和化合物，可單獨或與其它療法，如本文提到 的那些療法一起使用，以治療肺部疾病，如ARDS、C(PD和IPF。在試驗中發(fā)現(xiàn)，靜脈注射的 基質(zhì)細(xì)胞（stromal cell)傾向于在肺部積聚，表明可以實現(xiàn)向肺部傳輸。SDC2亦可經(jīng)霧化 吸入實現(xiàn)肺部傳輸。
[0039] 本發(fā)明增強SDC表達(dá)與/或活性的組合物和處理以及本發(fā)明對應(yīng)的載體和化合 物通常適合任何需要免疫抑制或?qū)拿庖咭种浦惺芤娴娜魏污E象（indication);這些跡 象包括移植、牛皮癬、哮喘及通常具有自身免疫成分的跡象，如過敏、結(jié)腸炎、皮炎和炎性疾 病。
[0040] 在實施例中，本發(fā)明的組合物和處理以及本發(fā)明的載體和化合物可與抗炎劑（如 抗-TNF抗體，這種抗體的實例包括英夫利昔（Remicade)、阿達(dá)木單抗（Humira)、賽妥珠單 抗（Cimzia)和高利單抗（Simponi))，或與循環(huán)受體融合蛋白（如依那西普（Enbrel)) - 起使用。本發(fā)明可與抗-⑶3抗體一起使用，這種抗體的實例包括莫羅單抗-⑶3 ()、奧昔珠 單抗（otelixizumab)、替利珠單抗（teplizumab)和維西珠單抗（visilizumab)。這些組合 可用于免疫抑制療法中；它們可用于治療或預(yù)防移植排斥和其它炎性疾病或自身免疫性疾 病，如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和1型糖尿病及用于誘導(dǎo)免疫耐受性。
[0041] 在下文詳細(xì)描述的本發(fā)明的具體實施例中，與對照MSC相比，人MSC表面SDC2的 增加賦予細(xì)胞更高的免疫抑制性。因此，本發(fā)明提供增加的SDC2細(xì)胞表達(dá)或活性或含量， 從而提供這種治療性效果?？梢圆捎眠@種方式對移植細(xì)胞進(jìn)行處理，從而降低其免疫原特 性。本發(fā)明實現(xiàn)的免疫抑制效果還可以與其它基于細(xì)胞的療法一起平行使用，例如，從而降 低或延遲患者出現(xiàn)不良免疫反應(yīng)的風(fēng)險或發(fā)生。本發(fā)明經(jīng)處理的細(xì)胞可與另一治療組合 物，如細(xì)胞治療產(chǎn)品一起對患者施用，這些細(xì)胞治療產(chǎn)品可以是MSC與/或基質(zhì)干細(xì)胞或包 括MSC與/或基質(zhì)干細(xì)胞。
[0042] 本發(fā)明的細(xì)胞可在其它治療產(chǎn)品之前、同時或之后施用。本發(fā)明的細(xì)胞可提前施 用，以幫助患者的免疫系統(tǒng)耐受后續(xù)施用的細(xì)胞治療產(chǎn)品，如移植物。
[0043] 增強SDC表達(dá)與/或活性的本發(fā)明的組合物，以及本發(fā)明的載體和化合物，以及本 發(fā)明的組合物、用途、方法和處理可用于治療癌癥。利用本發(fā)明，通?？芍委煱┌Y，特別是 包括肝細(xì)胞癌、宮頸癌、胰腺癌、前列腺癌、乳癌、結(jié)腸癌、纖維肉瘤、髓母細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞 瘤。
[0044] 在本發(fā)明的實施例中，治療的癌癥是實體瘤。此外，本發(fā)明的實施例包括將該處理 革巴向癌間質(zhì)_最好是使治療聚焦癌間質(zhì)，人們認(rèn)為，癌間質(zhì)是支持癌癥維持和生長所必需 的。
[0045] 在下文詳細(xì)描述的本發(fā)明的具體實施例中，證明了 SDC2對胰腺癌、前列腺癌、乳 癌和結(jié)腸癌中的每一種均具有抗癌效果。
[0046] 增強SDC表達(dá)與/或活性的本發(fā)明的組合物，以及本發(fā)明的載體和化合物，以及本 發(fā)明的組合物、用途、方法和處理可用于治療炎癥與/或炎性疾病。因此，利用本發(fā)明，可以 實現(xiàn)抗炎效果。
[0047] 在下文詳細(xì)描述的本發(fā)明的具體實施例中，通過檢測證明了 SDC2具有抗炎效果。
[0048] 增強SDC表達(dá)與/或活性的本發(fā)明的組合物，以及本發(fā)明的載體和化合物，以及本 發(fā)明的組合物、用途、方法和處理可用于傷口愈合或骨愈合，或促進(jìn)傷口愈合或骨愈合。
[0049] 在下文詳細(xì)描述的本發(fā)明的具體實施例中，表達(dá)SDC2的細(xì)胞顯著增強了模型中 傷口的愈合。根據(jù)本文的其它數(shù)據(jù)進(jìn)行類推，這一事實支持了 SDC2在傷口愈合方面的類似 活性，包括糖尿病傷口愈合和骨折愈合。
[0050] 增強SDC表達(dá)與/或活性的本發(fā)明的組合物，以及本發(fā)明的載體和化合物，以及本 發(fā)明的組合物、用途、方法和處理可用于治療馬的各種疾病，包括蹄葉炎、腱損傷和運動性 肺出血（ΕΙΡΗ)--亦稱為"出血"或"突發(fā)出血"。
[0051] 本發(fā)明還提供用于治療動物，特別是哺乳動物，如人或馬的疾病或病癥的藥物組 合物。該藥物組合物合適地包括有效量的治療動物疾病或病癥的本發(fā)明的化合物、組合物 或載體。因此，本發(fā)明的活性劑可采用可接受的藥物載體施用。例如，活性劑可在藥學(xué)上可 接受的注射用液體介質(zhì)中施用。液體介質(zhì)的實例有鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水，任選還包含其它 材料，如二甲基亞砜（DMS0)和人血清白蛋白。施用治療性蛋白質(zhì)和肽的方法是本領(lǐng)域熟悉 的。本發(fā)明提供了一種處理動物，優(yōu)選處理人的方法，包括向動物施用本發(fā)明的活性劑。
[0052] 本發(fā)明公開的藥物組合物可用于醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用，可向個體單獨施用，或與其 它補充活性成分、試劑、藥物或激素一起施用。該組合物可任選包括藥學(xué)上可接受的載體， 包括藥學(xué)上可接受的溶媒、穩(wěn)定劑、稀釋劑、添加劑、助劑或賦形劑。有用的藥學(xué)上可接受 的載體包括但不限于含水介質(zhì)，如水、鹽水、甘氨酸、透明質(zhì)酸等；固體載體（如甘露醇、乳 糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等；溶劑；分散介質(zhì)；包 衣；抗菌劑和抗真菌劑；等滲劑和吸收延遲劑；或任何其它非活性成分?？筛鶕?jù)施用模式選 擇藥學(xué)上可接受的載體。除非藥學(xué)上可接受載體與活性成分不相容，否則，即可設(shè)想其可 用于藥學(xué)上可接受的組合物。此類藥物載體具體使用的非限制性實例可參見《藥物劑型和 藥物傳遞系統(tǒng)（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》（Howard C. Ansel et al.,eds. , Lippincott ffilliams&ffilkins Publishers, 7th ed.1999)； REMINGTON:《藥劑學(xué)科學(xué)與實踐（THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY)》（Alfonso R. Gennaro ed. , Lippincott, ffilliams&ffilkins, 20th ed. 2000) ；Goodman&Gi 1 man 的〈〈治 療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)（The Pharmacological Basis of Therapeutics)》（Joel G. Hardman et al·，eds.，McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001);及《藥用輔料手冊（Handbook of Pharmaceutical Excipients)》（Raymond C. Rowe et al. , APhA Publications,4th edition 2003)〇
[0053] 本發(fā)明公開的藥物組合物可任選包括其它藥學(xué)上可接受的組分，包括但不限于， 緩沖液、防腐劑、張力調(diào)節(jié)劑、鹽、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、生理物質(zhì)、藥理物質(zhì)、膨脹劑、乳化 劑、潤濕劑、甜味劑或調(diào)味劑等。用于調(diào)節(jié)pH的各種緩沖液和手段可用于制備本發(fā)明公開 的藥物組合物，只要得到的制劑是藥學(xué)上可以接受的即可。
[0054] 本發(fā)明公開的治療化合物可以通過各種給藥途徑給藥。因此，局部、腸內(nèi)或腸胃外 給藥途徑都是合適的，這些途徑包括局部和全身輸送本發(fā)明公開的治療化合物或組合物。 吸入、局部、鼻內(nèi)、舌下、注射、輸注、滴注、直腸與/或陰道施用的組合物可按照本領(lǐng)域已知 的任何藥物組合物制造方法制造。
[0055] 獨立地或與上面的一起，SDC2含量與/或表達(dá)與/或活性增加可以促進(jìn)血管形成； 因此，本發(fā)明的這些實施例提供了包括或促進(jìn)血管形成的治療處理。
[0056] 本發(fā)明提供了處理細(xì)胞群的方法，包括將細(xì)胞與SDC2結(jié)合。這一點可以這樣實 現(xiàn)：（i)將細(xì)胞與表達(dá)SDC2的細(xì)胞結(jié)合；或（ii)將細(xì)胞與本發(fā)明其它實施例的組合物或化 合物結(jié)合。包括體外處理和間接體內(nèi)（ex vivo)處理。
[0057] 在其它實施例中，本發(fā)明可經(jīng)改動用于降低SDC2的量與/或表達(dá)與/或活性，以 提供包括免疫活化與/或免疫刺激的治療性處理。
[0058] 處理的細(xì)胞可以是干細(xì)胞，如基質(zhì)干細(xì)胞或MSC，而且適合地為哺乳動物細(xì)胞，優(yōu) 選是人、小鼠、大鼠、狗、馬、兔、羊、?；蜇i的細(xì)胞，特別是馬和人的細(xì)胞。
[0059] 此外，本發(fā)明提供處理細(xì)胞群的方法，包括通過群內(nèi)一個細(xì)胞或多個細(xì)胞調(diào)節(jié) SDC2的表達(dá)或活性。再一次，包括體外處理和間接體內(nèi)處理。SDC2的調(diào)節(jié)表達(dá)或活性可以 調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫抑制特性。其可以增加 SDC2的表達(dá)，從而提高細(xì)胞的另一免疫抑制特性。 其可以增加 SDC2的表達(dá)，從而提高細(xì)胞的另一治療特性。
[0060] 為了處理細(xì)胞，可以采用促進(jìn)SDC2表達(dá)的化合物處理細(xì)胞；實例見本發(fā)明的其它 地方。細(xì)胞可以采用編碼SDC2的載體轉(zhuǎn)染。
[0061] 可以對細(xì)胞進(jìn)行處理，從而增加其外源SDC2表達(dá)，例如，通過暴露于增加 SDC2表 達(dá)的培養(yǎng)條件或環(huán)境條件?？刹捎枚喾N策略來刺激SDC2的表達(dá)，特別是在干細(xì)胞中，包括 基質(zhì)干細(xì)胞和MSC中SDC2的表達(dá)。這些策略包括利用特異性生物因子、化合物或應(yīng)激引起 P53活化；激活ERK、p38或JNK SAPK激酶通路的化合物、生物因子和應(yīng)激；激活缺氧誘導(dǎo) 因子（HIF)-介導(dǎo)的通路的生物因子、化合物或應(yīng)激；激動TGF、BMP、Lefty、Nodal和激活素 (Activin)通路的生物因子、化合物或應(yīng)激；激動NOTCH通路的生物因子、化合物或應(yīng)激，包 括Jaggedl、Jagged2、DLLl、DLL2、DLL3、DII4 ;激動Hedgehog信號傳導(dǎo)通路的生物因子、化 合物或應(yīng)激；激動WNT通路的生物因子、化合物或應(yīng)激；激活雄激素受體或雌激素受體通路 的生物因子、化合物或應(yīng)激；及激活NFkB通路的生物因子、化合物或應(yīng)激。
[0062] 在本發(fā)明的實施例中，通過直接或間接活化腫瘤抑制蛋白p53增加了 SDC2表達(dá)。 不希望受限于理論，這可能是由于SDC2基因啟動子中"推測的"p53-結(jié)合位點的存在（如 在人基因上）引起的。這種活化可通過多種方法實現(xiàn)，其中一些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已 知的，如HDAC抑制、生長抑制、饑餓、毒素暴露與/或化療。
[0063] 血清饑餓（SS)和生長停滯（融合）都會刺激SDC2表達(dá)。SS和生長停滯都是人們 已知的P53刺激。
[0064] HDAC抑制劑和去乙?；福╯irtuins)可用于增加 SDC2表達(dá)。在本發(fā)明使用中， 斯普利特麻一辛（splitomicin)、丙戊酸和2-吡咯烷酮-正-丁酸（PBA)均在24小時時 增加了 SDC2RNA水平，III類HDAC抑制劑斯普利特麻一辛的刺激非常強勁。HDAC的去乙酰 化酶家族包括SIRT1和SIRT2,它們可用于增加 SDC2表達(dá)。去乙?；甘荖AD-依賴性的 HDAC，據(jù)報道，它們可脫去p53蛋白的乙酰基一一據(jù)報道，p53的乙酰化對其反式激活/轉(zhuǎn)錄 活性非常重要。因此，去乙?；甘荘53活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。去乙酰化酶的實例包括煙 酰胺、sirtinol、EX-527和tenovins。在本發(fā)明的其它試驗中，溶劑DMS0也增加 SDC2RNA 水平。據(jù)報道，DMS0也具有HDAC抑制劑（p53活化）能力。
[0065] 誘導(dǎo)或?qū)е录?xì)胞缺氧可用于增加 SDC2表達(dá)；在另一系列測試中，缺氧模擬 DM0G (二甲基乙二?；拾彼幔?dǎo)致SDC2RNA強健增加。DM0G是一種缺氧模擬物，本發(fā)明使 用的其它缺氧模擬物包括氯化鈷、Η)ΗΒ和去鐵胺。據(jù)報道，缺氧會（通過ATR/CHK1激酶） 刺激P53。
[0066] 毒素可用于增加 SDC2表達(dá)，例如，環(huán)境毒素苯并[a]芘-7, 8-二醇-9, 10-環(huán)氧化 物（BTOE)。本發(fā)明使用的其它p53活化劑包括使用γ輻射、MDM2抑制劑（nutilins)和化 學(xué)治療劑，如順鉑和吉西他濱。
[0067] 因此，本發(fā)明的實施例包括處理細(xì)胞，以活化p53,從而增加 SDC2表達(dá)與/或脫落。
[0068] 處理的細(xì)胞合適地是哺乳動物細(xì)胞，優(yōu)選是人、小鼠、大鼠、狗、馬、兔、羊、牛或豬 的細(xì)胞，特別是馬和人的細(xì)胞。在處理之前，細(xì)胞引起的SDC2表達(dá)可以較低或不存在，從而 該處理可以在那些細(xì)胞上提供之前未看到的SDC2水平?；蛘撸幚碇暗谋磉_(dá)水平最初較 高，但是，隨著時間延長而降低，處理是為了恢復(fù)之前的SDC2表達(dá)水平，例如，恢復(fù)細(xì)胞或 組織隨時間而消失的免疫抑制性與/或其它治療特性。
[0069] 調(diào)節(jié)SDC2的