有關(guān)1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b ...的制作方法
【專利說明】有關(guān)1-乙基-7-(2-甲基-6-(1 H-1,2, 4-三唑-3-基）吡 陡_3-基）-3, 4-二氫吡嗪并[2, 3-b]吡嗪-2 (1H)-酮的藥 物制劑、程序、固體形式和使用方法
[0001] 本申請要求2013年4月17日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/813, 064和2013年12 月3日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/911，201的權(quán)益，其完整內(nèi)容通過引用結(jié)合到結(jié)合到本文 中。 1.發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本文提供使用有關(guān)1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1，2, 4-三唑-3-基）吡 啶-3-基）-3, 4-二氫吡嗪并[2, 3-b]吡嗪-2 (1H)-酮的制劑、程序、固體形式和方法。
[0003] 2.發(fā)明背景
[0004] 已知蛋白質(zhì)磷酸化異常與疾病的原因或結(jié)果之間的聯(lián)系超過20年。因 此，蛋白質(zhì)激酶已成為非常重要的一類藥物革E。參見Cohen, Nat. Rev. Drug Discov. 1 (4) : 309-15 (2002)。不同的蛋白質(zhì)激酶抑制劑已在臨床上用于治療各 種疾病，例如癌癥和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中風(fēng)。參見Cohen，Eur. J. Bioch em.，268:5001-5010(2001)。
[0005] 蛋白質(zhì)激酶途徑的錯(cuò)綜復(fù)雜和不同蛋白質(zhì)激酶與激酶途徑之中和之間的關(guān)系和 相互作用的復(fù)雜性的闡述強(qiáng)調(diào)開發(fā)能夠作為對多種激酶或多種激酶途徑具有有益活性的 蛋白質(zhì)激酶調(diào)節(jié)劑、調(diào)節(jié)劑或抑制劑起作用的藥劑的重要性。因此，仍然需要新的激酶調(diào)節(jié) 劑。
[0006] 命名為mTOR(雷帕霉素的哺乳動物靶）的蛋白質(zhì)，亦稱FRAP、RAFTI或RAPT1， 是一種2549個(gè)氨基酸的Ser/Thr蛋白質(zhì)激酶，已表明其是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖的mTOR/ PI3K/Akt 途徑中最關(guān)鍵的蛋白質(zhì)之一。Georgakis 和 Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6 (1) : 131-140 (2006)。mTOR 存在于兩種復(fù)合物 mTORCl 和 mT0RC2 內(nèi)。mTORCl 對雷帕 霉素類似物（例如坦羅莫司或依維莫司）敏感，而mT0RC2大多對雷帕霉素不敏感。在針對 癌癥治療的臨床試驗(yàn)中，已對或正在對若干種mTOR抑制劑進(jìn)行評價(jià)。坦羅莫司于2007年獲 準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌，依維莫司于2009獲準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌患者，其已發(fā)展成血管內(nèi)皮生長因子 受體抑制劑。另外，西羅莫司于1999獲準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植排斥。這些mTORCl化合物引人關(guān) 注但有限的臨床成就表明mTOR抑制劑在癌癥和移植排斥治療中的有用性，且具有mTORCl 和mT0RC2抑制活性兩者的化合物的潛力提高。
[0007] 本申請第2部分中的任何參考文獻(xiàn)的引用或標(biāo)識不得解釋為承認(rèn)所述參考文獻(xiàn) 是本申請的先有技術(shù)。
[0008] 3.發(fā)明概述
[0009] 本文提供制備以下化合物1及其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素體（isotopologue)、 代謝物和立體異構(gòu)體的方法：
[0010]
[0011] 所述化合物命名為1-乙基-7-(2-甲基-6-(1Η-1，2, 4-三唑-3-基）吡 啶-3-基）-3, 4-二氫吡嗪并[2, 3-b]吡嗪-2 (1H)-酮或其互變異構(gòu)體，例如1-乙 基-7-(2-甲基-6-(4Η-1，2, 4-三唑-3-基）吡啶-3-基）-3,4-二氫吡嗪并[2, 3-b]吡 嗪-2 (1H)-酮或 1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1，2, 4-三唑-5-基）吡啶-3-基）-3, 4-二 氫吡嗪并[2, 3-b]吡嗪-2 (1H)-酮。
[0012] 本文還提供化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的固體形式。
[0013] 本文還提供化合物1及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體、代謝物和立 體異構(gòu)體的制劑。
[0014] 在某些實(shí)施方案中，化合物1及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體、代 謝物、固體形式和立體異構(gòu)體可用于治療或預(yù)防癌癥和通過抑制激酶途徑（例如mTOR/ PI3K/Akt途徑）可治療或可預(yù)防的病況。
[0015] 參照旨在說明非限制性實(shí)施方案的詳細(xì)描述和實(shí)施例，可更全面的了解本實(shí)施方 案。
[0016] 4.附圖簡述
[0017] 圖1表示化合物1各型的X射線粉末衍射圖堆疊圖（Stack Plot)。
[0018] 圖2表示化合物1的A型的X射線粉末衍射圖。
[0019] 圖3表示化合物1的A型的熱解重量分析溫譜圖。
[0020] 圖4表示化合物1的A型的示差掃描量熱溫譜圖。
[0021] 圖5表示化合物1的A型的動態(tài)蒸氣吸附圖（dynamic vapor sorption plot)。
[0022] 圖6表示在2000psi下壓縮1分鐘后化合物1的A型的X射線粉末衍射圖。
[0023] 圖7表示化合物1的B型的X射線粉末衍射圖。
[0024] 圖8表示化合物1的B型的熱解重量分析溫譜圖。
[0025] 圖9表示化合物1的B型的示差掃描量熱溫譜圖。
[0026] 圖10表示化合物1的B型的1H NMR波譜。
[0027] 圖11表示化合物1的Β型的動態(tài)蒸氣吸附圖。
[0028] 圖12表示化合物1的C型的X射線粉末衍射圖。
[0029] 圖13表示化合物1的C型的熱解重量分析溫譜圖。
[0030] 圖14表示化合物1的C型的示差掃描量熱溫譜圖。
[0031] 圖15表示化合物1的C型1H NMR波譜。
[0032] 圖16表示化合物1的C型的動態(tài)蒸氣吸附圖。
[0033] 圖17表示化合物1的D型的X射線粉末衍射圖。
[0034] 圖18表示化合物1的D型的熱解重量分析溫譜圖。
[0035] 圖19表示化合物1的D型的示差掃描量熱溫譜圖。
[0036] 圖20表示化合物1的D型的1H NMR波譜。
[0037] 圖21表示化合物1的E型的X射線粉末衍射圖。
[0038] 圖22表示化合物1的E型的熱解重量分析溫譜圖。
[0039] 圖23表示化合物1的E型的示差掃描量熱溫譜圖。
[0040] 圖24表示化合物1的E型的1H NMR波譜。
[0041] 圖25表示化合物1的Ε型的動態(tài)蒸氣吸附圖。
[0042] 圖26表示化合物1的互變異構(gòu)體。
[0043] 圖27表示化合物1主要互變異構(gòu)體的1H NMR波譜。
[0044] 圖28表示化合物1次要互變異構(gòu)體的1H NMR波譜。
[0045] 圖29表示化合物1主要互變異構(gòu)體的13C NMR波譜。
[0046] 圖30表示化合物1次要互變異構(gòu)體的13C NMR波譜。
[0047] 圖31表示低強(qiáng)度制劑的溶出平均值。
[0048] 圖32表示高強(qiáng)度制劑的溶出平均值。
[0049] 圖33表示總體生物利用度研究設(shè)計(jì)。+交叉治療順序在4名受試者方塊中是隨機(jī) 的。各受試者接受所有3種治療。
[0050] 5.發(fā)明詳述
[0051] 5.1 定義
[0052] 本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的無毒酸或堿（包括無 機(jī)酸和無機(jī)堿和有機(jī)酸和有機(jī)堿）制備的鹽。合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括但不限 于由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成的金屬鹽或由賴氨酸、N，Ν'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、 膽堿、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（Ν-甲基葡糖胺）和普魯卡因制成的有機(jī)鹽。合適的無毒酸包 括但不限于無機(jī)酸和有機(jī)酸例如乙酸、藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸 檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴 酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯 乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸。具體的無毒 酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。具體的鹽的實(shí)例因此包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其 它是本領(lǐng)域眾所周知的，參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990) ??ξRemington:The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，Mack Publishing, Easton PA(1995)〇
[0053] 如本文所用并且除非另有說明，否則術(shù)語"立體異構(gòu)體"或"立體異構(gòu)純的"意指 化合物的一種立體異構(gòu)體，其基本上不含該化合物的其它立體異構(gòu)體。例如，具有一個(gè)手性 中心的立體異構(gòu)純的化合物可能基本不含化合物的相對的對映異構(gòu)體。具有兩個(gè)手性中 心的立體異構(gòu)純的化合物基本不含化合物的其它非對映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)純的化 合物包含大于約80%重量的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20%重量的化合物的另一 種立體異構(gòu)體、大于約90%重量的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10%重量的化合物 的另一種立體異構(gòu)體、大于約95%重量的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5%重量的化 合物的另一種立體異構(gòu)體或大于約97%重量的化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3%重 量的化合物的另一種立體異構(gòu)體?；衔锟删哂惺中灾行?，并且可作為外消旋體、各個(gè)對 映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體及其混合物出現(xiàn)。所有這類異構(gòu)體都包括在本文公開的實(shí)施方 案內(nèi)，包括其混合物。所述化合物的立體異構(gòu)純的形式的用途以及這些形式的混合物的用 途都包括在本文公開的實(shí)施方案內(nèi)。例如，包含等量或不等量的具體化合物的對映異構(gòu)體 的混合物可用于本文公開的方法和組合物。可采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如手性柱或手性拆分劑，對 這些異構(gòu)體進(jìn)行不對稱地合成或拆分。參見例如Jacques，J.等，Enantiomers, Racemates and Resolutions(對映異構(gòu)體、外消旋體和拆分）（Wiley_Interscience，New York，1981); ffilen, S. H.等，Tetrahedron 33:2725 (1977) ；Eliel, E. L. , Stereochemistry of Carbon Compounds (碳化合物的立體化學(xué)）（McGraw-Hill, NY, 1962);以及 Wilen, S. H. , Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions(拆分劑和旋光拆分表），第 268 頁 (Ε· L. Eliel 編輯，Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)。
[0054] 還應(yīng)注意到，化合物可包括E和Z異構(gòu)體或其混合物及其順式和反式異構(gòu)體或混 合物。在某些實(shí)施方案中，將化合物作為順式或反式異構(gòu)體分離。在其它實(shí)施方案中，將化 合物是順式和反式異構(gòu)體的混合物。
[0055] "互變異構(gòu)體"是指彼此處于平衡的化合物的異構(gòu)體形式。異構(gòu)體形式的濃度將取 決于化合物存在的環(huán)境，并且可根據(jù)例如化合物是固體還是在有機(jī)溶液或水性溶液中而不 同。例如，在水性溶液中，吡唑可顯示下列異構(gòu)體形式，其稱為彼此的互變異構(gòu)體：
[0057] 如本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易了解的，各種官能團(tuán)和其它結(jié)構(gòu)可顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象， 并且化合物1的所有互變異構(gòu)體均屬于本發(fā)明的范圍。
[0058] 還應(yīng)注意到，化合物1可在一個(gè)或多個(gè)原子上含有非天然比例的原子同位素。例 如，化合物1可用例如氚（?)或碳-14 (14C)等放射性同位素標(biāo)記，或者可同位素富集例如 氘（2H)、碳-13(1?)或氮-15(15N)。本文所用的"同位素體"是同位素富集的化合物。術(shù)語 "同位素富集的"是指具有原子的天然同位素組成以外的同位素組成的原子。"同位素富集 的"也可以是指含有在至少一個(gè)原子上具有該原子的天然同位素組成以外的同位素組成的 化合物。術(shù)語"同位素組成"是指對于指定原子各個(gè)同位素存在的量。放射性標(biāo)記的和同 位素富集的化合物可用作治療劑，例如癌癥和炎癥治療劑、研究試劑，例如結(jié)合測定試劑和 診斷劑，例如體內(nèi)成像劑。化合物1的所有同位素變化，不論有無放射性，均欲包括在本文 提供的實(shí)施方案的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，提供化合物1的同位素體，例如同位素體為 富含氘、碳-13或氮-15的化合物1。
[0059] 術(shù)語"固體形式"是指主要不呈液態(tài)或氣態(tài)的實(shí)物形式。如本文所用且除非另有 說明，否則術(shù)語"固體形式"當(dāng)在本文使用提及化合物1時(shí)，是指包含主要不呈液態(tài)或氣態(tài) 的化合物1的實(shí)物形式。固體形式可以是晶型、非晶形或其混合物。在某些實(shí)施方案中，固 體形式可以是液晶。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語"包含化合物1的固體形式"包括包含化合物 1的晶型、包含化合物1的非晶形及其混合物。在某些實(shí)施方案中，化合物1的固體形式是 A型、B型、C型、D型或E型。
[0060] 如本文所用且除非另有說明，否則術(shù)語"晶體"當(dāng)用于描述化合物、物質(zhì)、變體、 材料、組分或制品時(shí)，除非另有說明否則意指化合物、物質(zhì)、變體、材料、組分或制品基本 上是晶體，通過X射線衍射測定。參見例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21 版，Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD(2005) ；The United States Pharmacopeia,第 23 版，1843-1844(1995)。
[0061] 術(shù)語"晶型"或"晶體形式"是指作為晶體的固體形式。在某些實(shí)施方案中，晶型 包括鹽。在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)的晶型可基本上不含非晶形和/或其它晶型。在某些實(shí) 施方案中，物質(zhì)的晶型可含有小于約1 %、小于約2%、小于約3%、小于約4%、小于約5%、 小于約6 %、小于約7 %、小于約8 %、小于約9 %、小于約10 %、小于約15 %、小于約20 %、小 于約25%、小于約30%、小于約35%、小于約40%、小于約45%或小于約50%重量的一種 或多種非晶形和/或其它晶型。在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)的晶型可以是物理純的和/或化 學(xué)純的。在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)的晶型可為約99 %、約98 %、約97 %、約96 %、約95 %、約 94%、約93%、約92%、約91 %或約90%物理純的和/或化學(xué)純的。
[0062] 術(shù)語"非晶形"或"非晶形式"意指所述物質(zhì)、組分或制品基本上不是晶體，通過X 射線衍射測定。具體地說，術(shù)語"非晶形式"描述無序的固體形式，即固體形式缺乏長程晶 序。在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)的非晶形可基本上不含其它非晶形和/或晶型。在某些實(shí)施 方案中，物質(zhì)的非晶形可含有以重量計(jì)小于約1%、小于約2%、小于約3%、小于約4%、小 于約5%、小于約10%、小于約15%、小于約20%、小于約25%、小于約30%、小于約35%、 小于約40%、小于約45%或小于約50%重量的一種或多種其它的非晶形和/或晶型。在某 些實(shí)施方案中，物質(zhì)的非晶形可以是物理純的和/或化學(xué)純的。在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)的 非晶形可為約99%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91 %或 約90 %物理純的和/或化學(xué)純的。
[0063] 本文所用"治療"意指完全或部分減輕疾病或病癥或與疾病或病癥有關(guān)的癥狀，或 減慢或終止疾病或病癥或與疾病或病癥有關(guān)的癥狀的進(jìn)一步發(fā)展或惡化。
[0064] 本文所用"預(yù)防"意指在有發(fā)生疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者中防止疾病或病癥或與疾 病或病癥有關(guān)的癥狀的發(fā)生、復(fù)發(fā)或擴(kuò)散。
[0065] 在一個(gè)實(shí)施方案中，與化合物1有關(guān)的術(shù)語"有效量"意指能夠完全或部分減輕與 病癥或疾病有關(guān)的癥狀，或減慢或終止所述癥狀的進(jìn)一步發(fā)展或惡化的量，或者，在另一個(gè) 實(shí)施方案中，意指能夠在有本文公開的疾病或病癥（例如癌癥）風(fēng)險(xiǎn)的受試者中預(yù)防疾病 或病癥或提供疾病或病癥的預(yù)防治療的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1的有效量是例如 在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞中的激酶的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，激酶是mTOR、DNA-PK、PI3K或其 組合。在一些實(shí)施方案中，與未處理細(xì)胞的激酶活性相比，化合物1的有效量抑制細(xì)胞中的 激酶達(dá)10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。例如藥物組合物中的 化合物1的有效量，可以處于可發(fā)揮所需作用的水平；例如，單位劑量為約0. 005mg/kg受試 者體重-約100mg/kg患者體重用于口服和胃腸外給藥兩者。正如對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯 而易見的是，預(yù)期本文公開的化合物1的有效量將根據(jù)待治療的適應(yīng)癥而變化，例如，相對 于用于治療患有不同病癥（例如癌癥或代謝紊亂）或有不同病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者的化合物1的 有效量，用于治療患有炎性病況或有炎性病況風(fēng)險(xiǎn)的患者的化合物1的有效量可能不同。 [0066] 本文所用術(shù)語"患者"和"受試者"包括動物，包括但不限于例如牛、猴、馬、綿羊、 豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠等動物，在一個(gè)實(shí)施方案中為哺乳動物，在 另一個(gè)實(shí)施方案中為人。
[0067] 術(shù)語"癌癥"是指其特征在于可侵入周圍組織并轉(zhuǎn)移到新的身體部位的細(xì)胞增殖 的各種惡性腫瘤的任一種。良性腫瘤和惡性腫瘤兩者按照它們存在于其中的組織類型分 類。例如，纖維瘤是纖維結(jié)締組織的腫瘤，黑素瘤是色素（黑色素）細(xì)胞生長異常。起源于 例如皮膚、支氣管和胃中的上皮組織的惡性腫瘤稱為癌。例如存在于乳腺、前列腺和結(jié)腸中 的上皮腺組織惡性腫瘤稱為腺癌。結(jié)締組織（例如肌肉、軟骨、淋巴組織和骨）的惡性生長 稱為肉瘤。淋巴瘤和白血病是產(chǎn)生于白血細(xì)胞的惡性腫瘤。在轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤細(xì)胞迀移 到身體的其它部位在遠(yuǎn)離最初出現(xiàn)的部位產(chǎn)生瘤。骨組織是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的最有利的部位 之一，以大約全部癌癥病例的30 %發(fā)生。在惡性腫瘤中，尤其已知肺、乳腺、前列腺等中的癌 可能轉(zhuǎn)移到骨中。
[0068] 在瘤、癌癥、腫瘤生長或腫瘤細(xì)胞生長的情況下，尤其可通過原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤 的出現(xiàn)延遲、原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤的發(fā)展減慢、原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生減少、疾病次生 效應(yīng)的嚴(yán)重性減緩或降低、腫瘤生長停滯和腫瘤消退，來評價(jià)抑制。在極端情況下，完全抑 制在本文稱為預(yù)防或化學(xué)預(yù)防。在這種情況下，術(shù)語"預(yù)防"包括完全防止臨床上明顯的瘤 形成的開始或防止有風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的臨床前明顯的瘤形成階段的開始。該定義同樣欲包括轉(zhuǎn) 化成為惡性細(xì)胞的預(yù)防或惡變前細(xì)胞向惡性細(xì)胞發(fā)展的停滯或逆轉(zhuǎn)。這包括有發(fā)生瘤形成 的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的預(yù)防性治療。
[0069] 在某些實(shí)施方案中，可采用下文所述應(yīng)答和終點(diǎn)定義，通過非霍奇金淋巴瘤（NHL) 國際研討會標(biāo)準(zhǔn)（International Workshop Criteria，IWC)評價(jià)淋巴瘤的治療（參見 Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME 等,Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol:2007:(25)579-586)：
[0070]
[0072] 縮略語：CR，完全緩解；FDG，[1SF]氟脫氧葡萄糖；PET，正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)；CT， 計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)；PR，部分緩解；sro，直徑乘積之和；SD，病情穩(wěn)定；PD，病情發(fā)展。
[0074] 縮略語：CR :完全緩解；PR :部分緩解。
[0075] 在一個(gè)實(shí)施方案中，淋巴瘤的終點(diǎn)是臨床益處的證據(jù)。臨床益處可反映生命質(zhì)量 的改善，或患者癥狀、輸注需要、頻繁感染或其它參數(shù)的減輕/減少。至淋巴瘤相關(guān)癥狀重 現(xiàn)或進(jìn)展的時(shí)間也可用于該終點(diǎn)。
[0076] 在某些實(shí)施方案中，可使用本文所示，具體為以下應(yīng)答和終點(diǎn)定義，通過CLL國際 研討會指南（International Workshop Guidelines for CLL)，對CLL 的治療進(jìn)行評價(jià)（參 見 Hallek M, Cheson BD, Catovsky D 等，Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia:a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996guidel ines (慢性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南：來自慢性淋巴細(xì)胞 白血病國際研討會最新國家癌癥研究所-工作組1996指南的報(bào)告）.Blood，2008 ; (111)12:5446-5456)：
[0078] A組標(biāo)準(zhǔn)界定腫瘤負(fù)擔(dān)；B組標(biāo)準(zhǔn)界定造血系統(tǒng)（或骨髓）的功能。CR(完全緩 解）：必需滿足所有標(biāo)準(zhǔn)，且患者必須無疾病相關(guān)的全身癥狀；PR(部分緩解）：必需滿足A 組的至少兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)加 B組的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)；SD是沒有病情發(fā)展（PD)，且無法實(shí)現(xiàn)至少PR ;PD :必 需滿足A組或B組的上述標(biāo)準(zhǔn)的至少一個(gè)。多個(gè)淋巴結(jié)節(jié)乘積之和（在臨床試驗(yàn)中通過CT 掃描，或在全科醫(yī)療中通過身體檢查來評價(jià)）。對于某些應(yīng)答類別，這些參數(shù)不相關(guān)。
[0079] 在某些實(shí)施方案中，可使用下文所示應(yīng)答和終點(diǎn)定義，通過多發(fā)性骨髓瘤國際統(tǒng) -應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma，IURC) (參見 Durie BGM，Harousseau J-L，Miguel JS 等，International uniform response criteria for multiple myeloma (多發(fā)性骨髓瘤國際統(tǒng)一應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)）· Leukemia，2006 ; (10) 10:1-7)，對多發(fā)性骨髓瘤的治療進(jìn)行評價(jià)：
[0082] 縮略語：CR，完全應(yīng)答；FLC，游離輕鏈；PR，部分應(yīng)答；SD，病情穩(wěn)定；sCR，嚴(yán)格的 完全應(yīng)答；VGPR，極好部分應(yīng)答；a所有應(yīng)答類別需要在建立任何新的治療之前的任何時(shí)間 內(nèi)進(jìn)行兩次連續(xù)評價(jià)；如果進(jìn)行放射照相研究，則所有類別還需要無已知進(jìn)展或新的骨病 變的證據(jù)。不需要放射照相研究來滿足這些應(yīng)答需要；b不需要用重復(fù)骨髓活檢證實(shí)；^克 隆細(xì)胞的存在/不存在基于κ/λ比率。通過免疫組織化學(xué)和/或免疫熒光的κ/λ比 率異常需要最少1〇〇個(gè)漿細(xì)胞用于分析。反映異?？寺〈嬖诘漠惓１嚷蕿棣?λ>4:1或 〈1:2。d由下列測量的至少一個(gè)界定的可檢測疾病：骨髓漿細(xì)胞彡30% ;血清Μ蛋白彡lg/ dl (彡10gm/l) [10g/l];尿液Μ蛋白彡200mg/24小時(shí)；血清FLC測定法：受影響的FLC水 平彡10mg/dl (彡100mg/l);條件是血清FLC比率異常。
[0083] 在某些實(shí)施方案中，可通過實(shí)體瘤應(yīng)答評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1. 1)，對癌癥的治療進(jìn) 行評價(jià)（參見Thereasse P.等，New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors(評價(jià)對實(shí)體瘤治療的應(yīng)答的新指南）.J. of the National Cancer Institute;2000 ; (92)205-216 和 Eisenhauer E.A.，Therasse P.，Bogaerts J.等，New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (新實(shí)體 瘤應(yīng)答評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：RECIST 準(zhǔn)則修訂）（1. 1 版）· European J. C