一種制備s-5,6-二甲氧基-1-氨基茚滿的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學純手性化合物的制備方法，尤其涉及一種以5, 6-二甲氧 基-卜諱酮為起始原料制備S-5, 6-二甲氧基-1-氨基諱滿的方法。
【背景技術】
[0002] S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿是一類非常重要的手性醫(yī)藥中間體。在現(xiàn)有的 5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿相關報道中，關于如何制備得到光學純S-5, 6-二甲氧基-1-氨 基茚滿則鮮有報道。如何獲得一種高效、方便制備S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿的方法是 本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種成本低且簡單易行的拆分獲得光學純S-5, 6-二甲氧 基-1-氨基茚滿的方法。本發(fā)明是一種以5, 6-二甲氧基-1-茚酮為原料制備S-5, 6-二甲 氧基-1-氨基茚滿，具體操作如下：以5, 6-二甲氧基-1-茚酮為原料，先與羥胺反應成肟、 再加氫還原得5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿；再以D-扁桃酸為手性拆分劑，在醇溶液中拆分 5, 6-二甲氧基-1-氨基諱滿得S-5, 6-二甲氧基-1-氨基諱滿的D-扁桃酸鹽，鹽重結晶、喊 化得ee值大于99%的S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿；將含有拆分劑成分的溶液合并在一 起，酸化后可回收拆分劑D-扁桃酸，收率可達90%以上。 根據所述，制備5, 6-二甲氧基-1-茚酮肟時是以5, 6-二甲氧基-1-茚酮為原料與硫 酸羥胺與氫氧鈉反應得到；制備5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿所用的加氫催化劑為5%Pd/C， 其投入質量為5, 6-二甲氧基-1-茚酮肟的1%-10%，氫氣壓力為L 0-3. OMPa，L 0-3. OMPa， 溫度為40-80°C ;拆分反應以為5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿原料，拆分劑為D-扁桃酸，原 料與拆分劑的投料摩爾比為I: I. 〇~2. 0 ;拆分制備S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿所用的溶 劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質量比為1〇~30 ;萃取所用的有機溶劑為二氯甲烷或 乙酸乙酯；堿化所用的堿為NaOH溶液或氨水溶液。 本發(fā)明所述的工藝具備手性拆分劑拆分效率高、化學性質穩(wěn)定、易分離回收使用；工藝 條件溫和、適宜于工業(yè)化生產；所得產品光學純度高等優(yōu)點。本發(fā)明為光學純S-5, 6-二甲 氧基-1-氨基茚滿的拆分制備提供了可借鑒的省時、經濟、高效的制備方法。 具體實施方法： 實施例1 (1) 5, 6-二甲氧基-1-茚酮肟的制備 在1000 ml圓底燒瓶內，加入600ml甲醇，192g (1.0mol)5,6-二甲氧基-1-茚酮，164g (1.0 mol)硫酸羥胺，用40%氫氧化鈉調節(jié)PH值到6. 0-7. 0,常溫反應至點板檢測5, 6-二 甲氧基-1-茚酮消失。攪拌下，往體系中加入4000ml水，析出大量白色固體，過濾、干燥得 5, 6-二甲氧基-1-諱酮月虧192. 5g，收率為93. 0%。 (2) 5, 6-二甲氧基-1-氨基諱滿制備 2000ml高壓釜中，加入1300ml甲醇，192. 5g5,6-二甲氧基-1-茚酮肟，8g5%Pd/C，20ml 氨水，高壓爸密封、置換空氣后，通入氫氣操持壓力2. 5MPa，于80°C下反應3h，5, 6-二甲氧 基-1-茚酮B轉化為5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿，過濾、濃縮得5, 6-二甲氧基-1-氨基茚 滿。 (3) 5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿拆分 在1000 ml圓底燒瓶內，加入22.8G (0? 15mol)D-扁桃酸、400ml甲醇，磁力攪拌，55°C 下滴加19. 3G(0. lmol)5,6-二甲氧基-1-氨基茚滿，回流反應2. Oh。自然冷卻，冷至室溫， 析出白色沉淀，抽濾得白色且產品14. 3g。用140ml甲醇重結晶，得13. Og精制S-5, 6-二甲 氧基-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽，收率為39. 7%。 (4) 制備S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿 將上步所得S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽13. Og溶解于200ml水中， 滴加40%氫氧化鈉溶液調節(jié)PH值至12,用二氯甲烷（100ml，50ml，50ml)萃取3次，二 氯甲烷層合并，用水（50ml)，飽和鹽水（50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得 S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿6. 9g，收率為35. 8%，ee值為99. 3%。 (5) 拆分劑D-扁桃酸回收 拆分與重結晶母液蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與步驟2中堿化后殘余水層集 中在一起，使用硫酸溶液調節(jié)PH值至3,用二氯甲烷（150ml，100ml，50ml)萃取3次，二氯甲 燒合并，用水（50ml )，飽和鹽水（50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得D-扁桃 酸20. 4,收率為89. 5%。 實施例2 (1) 5, 6-二甲氧基-1-茚酮肟的制備 在2000ml圓底燒瓶內，加入700ml甲醇，192g(l. 0mol)5, 6-二甲氧基-1-諱酮，196. 8g(I. 2mol)硫酸羥胺，用40%氫氧化鈉調節(jié)PH值到6.0-7. 0,常溫反應至點板檢測5, 6-二 甲氧基-1-茚酮消失。攪拌下，往體系中加入5000ml水，析出大量白色固體，過濾、干燥得 5, 6-二甲氧基-1-諱酮月虧194.lg，收率為93.8%。 (2) 5, 6-二甲氧基-1-氨基諱滿制備 2000ml高壓釜中，加入1200ml甲醇，194. Ig5,6-二甲氧基-1-茚酮肟，15g5%Pd/C， 30ml氨水，高壓釜密封、置換空氣后，通入氫氣至壓力2. OMPa，于80°C下反應2h，5, 6-二甲 氧基-1-茚酮聘轉化為5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿，過濾、濃縮得5, 6-二甲氧基-1-氨基 諱滿。 (3) 5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿拆分 在1000 ml圓底燒瓶內，加入18. 2G (0? 12mol) D-扁桃酸、300ml乙醇，磁力攪拌，50 °C 下分批加入19. 3G (0. lmol)5,6-二甲氧基-1-氨基茚滿，回流反應2h。自然冷卻，冷至室 溫，析出白色沉淀，抽濾得白色且產品15. 4g。用150ml甲醇重結晶，得14. Ig精制S-5, 6-二 甲氧基-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽，收率為43. 1%。 (4) 制備S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿 將上步所得S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽14. Ig溶解于200ml水中， 滴加氨水溶液調節(jié)PH值至13,用乙酸乙酯（100ml，50ml，50ml)萃取3次，乙酸乙酯層合 并，用水（50ml)，飽和鹽水（50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得S-5, 6-二甲 氧基-1-氨基茚滿7. 7g，收率為39. 9%，ee值為99. 2%。 (5)拆分劑D-扁桃酸回收 拆分與重結晶母液蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與步驟2中堿化后殘余水層集 中在一起，使用硫酸溶液調節(jié)PH值至3,用乙酸乙酯（150ml，100ml，50ml)萃取3次，乙酸乙 酯合并，用水（50ml)，飽和鹽水（50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得D-扁桃 酸17. 2g，收率為94. 5%。
【主權項】
1. 本發(fā)明公開的一種以5, 6-二甲氧基-1-茚酮為起始原料制備S-5, 6-二甲氧 基-1-氨基茚滿的方法；本發(fā)明是先將5, 6-二甲氧基-1-茚酮在醇溶劑中與羥胺、堿反應 生成酮肟、酮肟在高壓釜內被加氫催化劑催化還原得5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿；所得 5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿在合適的醇溶劑中，與一定比例的手性拆分劑反應，再結晶、 抽濾得S-5, 6-二甲氧基-1-氨基諱滿的拆分劑對映體鹽，鹽重結晶、堿化S-5, 6-二甲氧 基-1-氨基茚滿，產品ee值大于99% ;將含有拆分劑成分的溶液合并在一起，酸化處理可 回收拆分劑D-扁桃酸，收率可達90%以上，其反應方程式如下：2. 根據權利要求1所述一種制備S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿的方法，其特征在于： 制備5, 6-二甲氧基-1-茚酮肟時所用羥胺為硫酸羥胺，堿為氫氧化鈉溶液，醇為甲醇或乙 醇。3. 根據權利要求1所述一種制備S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿的方法，其特征在 于：肟氫化還原制備5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿所用的加氫催化劑為Pd/C，其投入質量為 5, 6-二甲氧基-1-茚酮肟的1 % -10%，反應所需氫氣壓力為1. 0-3.OMPa，溫度為40-80°C。4. 根據權利要求1所述一種制備S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿的方法，其特征在于： 拆分5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿所用的拆分劑為D-扁桃酸，原料與拆分劑的投料摩爾比 為 1:1. 0 ~2. 0〇5. 根據權利要求1所述一種制備S-5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿的方法，其特征在于： 拆分5, 6-二甲氧基-1-氨基茚滿反應所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質量比 為10~30。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以5,6-二甲氧基-1-茚酮為起始原料制備S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚滿的方法。5,6-二甲氧基-1-茚酮與羥胺、堿反應肟，肟氫化還原得5,6-二甲氧基-1-氨基茚滿；在醇溶劑中，利用拆分劑D-扁桃酸拆分5,6-二甲氧基-1-氨基茚滿，得S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽，鹽經重結晶、堿化處理得S-5,6-二甲氧基-1-氨基茚滿，產品ee值大于99%；含拆分劑的溶液合并，酸化處理可回收拆分劑D-扁桃酸，收率可達90%以上。本發(fā)明提供的技術方法操作簡單，拆分效率高，拆分劑和拆分溶劑易于回收套用，環(huán)境污染小，適合工業(yè)化生產。
【IPC分類】C07C213/10, C07C217/74, C07C213/06
【公開號】CN105111095
【申請?zhí)枴緾N201510529837
【發(fā)明人】吳玲
【申請人】吳玲
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年8月26日