體5反應(yīng)得到重要的中間體6,它是合成本發(fā)明式（III)所示化合物的重 要入口。中間體6與對甲苯磺酰基保護(hù)的N-Boc哌啶醇（或吡啶醇）在堿（例如碳酸銫在 DMF中）介入SN 2反應(yīng)中可得到中間體7。中間體7經(jīng)水解（例如濃硫酸/堿/雙氧水，或 DEPO)可以較高收率的得到化合物12。最后，用三氟乙酸去保護(hù)，與丙烯酰氯等耦合可得到 最終產(chǎn)物13。
[0144] 為獲得必要的治療效果的劑量，當(dāng)靜脈給藥時，便利地從0. 01至3毫克/千克體 重，優(yōu)選從〇. 1到1毫克/千克的本發(fā)明的化合物，在口服給藥時，從〇. 1至8毫克/千克 體重，優(yōu)選0. 5至3毫克/千克的本發(fā)明的化合物，在各種情況下每日1至3次。根據(jù)本發(fā) 明制備的化合物可靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、直腸內(nèi)給藥、滴鼻、吸入、透皮或口服，氣 霧劑尤其適合吸入給藥。它們也可制成常規(guī)的藥物制劑，如片劑、腸溶片、膠囊、粉末、懸浮 液、溶液、計量式氣溶膠或栓劑，如果合適，加入一或多種常規(guī)惰性載體和/或稀釋劑，例如 玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙 醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬酯酰乙醇、羧甲基纖維素或 脂肪物質(zhì)，如硬化脂肪，或其適當(dāng)?shù)幕旌衔铩?br>[0145] 實施例1
[0146] (R) -5-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-I- (1-(乙烯磺酰）哌啶-3-基）-IH-吡唑-4-甲 酰胺
[0150] 常溫下，在盛有200mL DMF的燒瓶中加入4-碘-苯甲酸甲酯（80g，LOeq)和苯酚 (34. 5g，I. 2eq)，隨后往反應(yīng)的混合溶液中加入K2CO3 (84g，2. Oeq)，碘化亞銅（I I. 6g，20 % ) 和N，N-二甲基甘氨酸（12. 6g，40% )。加料結(jié)束后，反應(yīng)的混合液在IKTC攪拌過夜。反應(yīng) 結(jié)束后,冷卻至室溫,加入水,用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗有機相溶液,無水硫酸 鈉干燥，柱層析硅膠柱分離得到白色固體產(chǎn)物（45g，65% )。
[0151] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 7. 99-8. 01 (m，2H)，7. 37-7. 41 (m，2H)，7. 17-7. 21 (m，1H)， 7. 05-7. 08 (m，2H)，6. 97-7. 00 (m，2H)，3. 90 (s，3H)。
[0152] 步驟B :4-苯氧基-苯甲酸
[0153]
[0154] 常溫下，在盛有IOOmL乙醇溶液的燒瓶中，加入4-苯氧基-苯甲酸甲酯 (20g，1.0 eq)，隨后緩慢的加入氫氧化鈉（7g，2. Oeq)在50mL水中的混合溶液。加料結(jié)束后， 反應(yīng)的混合液在70°C攪拌反應(yīng)15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉乙醇溶液，用 稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2-3,混合液在室溫下攪拌5分鐘，收集且干燥析出的白色固體即是產(chǎn) 物（16g，85% )。
[0155] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 8. 06-8. 09 (m，2H)，7. 39-7. 43 (m，2H)，7. 19-7. 23 (m，1H)， 7. 07-7. 10 (m，2H)，7. 00-7. 03 (m，2H)。
[0156] 步驟C :4-苯氧基-苯甲酰氯
[0157]
[0158] 冰浴下，在盛有50mL二氯亞砜的燒瓶中，緩慢加入4-苯氧基-苯甲酸（8g，1.0 eq) 加料結(jié)束后，反應(yīng)的混合液在70°C回流3個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉二 氯亞砜溶劑并加入甲苯溶液并再次旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉溶劑，如此重復(fù)2次后得到油狀物直接用于 下一步反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化（8. 65g，98% )。
[0159] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 8. 07-8. 09 (m，2H)，7. 41-7. 45 (m，2H)，7. 23-7. 27 (m，1H)， 7. 08-7. 11 (m，2H)，7. 00-7. 02 (m，2H)。
[0160] 步驟D :2-(羥基（4-苯氧基苯基）亞甲基）丙二腈
[0161]
[0162] 冰浴下，在盛有丙二腈（2. 7g，I. Ieq)的250mL干燥四氫呋喃溶液的三口瓶中，緩 慢加入鈉氫（I. 64g，60%，I. Ieq)。加料結(jié)束后，升溫至室溫攪拌10分鐘。隨后冷卻至(TC， 往反應(yīng)的混合液中加入4-苯氧基-苯甲酰氯（8. 65g, 1.0 eq)的四氫呋喃溶液。加料結(jié)束 后，反應(yīng)混合液在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入少量的水淬滅反應(yīng)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉 四氫呋喃溶液，用乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥，色譜硅 膠柱分離得到灰色固體產(chǎn)物（3. 6g, 37% )。
[0163] 1H NMR (400MHz, DMS0) 8 7. 60-7. 64 (m, 2H), 7. 40-7. 44 (m, 2H), 7. 16-7. 20 (m, 1H), 7 .05-7. 07 (m, 2H),6. 92-6. 96 (m, 2H)。
[0164] 步驟E :2_ (甲氧基（4-苯氧基苯基）亞甲基）丙二腈
[0165]
[0166] 室溫下，在體積比為1:1的二氧六環(huán)和水的50mL溶液中加入2_(羥基（4-苯氧基 苯基）亞甲基）丙二腈（3. 6g, 1.0 eq)，隨后緩慢加入硫酸二甲酯溶液（2. 6g, I. 5eq)。加料 結(jié)束后，反應(yīng)的混合液升溫至80°C且攪拌反應(yīng)3個小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉反應(yīng)液， 加入水，用乙酸乙酯萃取。有機相用水和飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥，色譜硅膠柱分 離得到無色油狀物產(chǎn)物（2. 7g, 72% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) S 7. 48-7. 51 (m, 2H)，7. 41-7 ? 45 (m，2H)，7. 25-7. 27 (m，1H)，7. 07-7. 11 (m，4H)，3. 99 (s，3H)。
[0167] 步驟F :5-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑-4-乙腈
[0168]
[0169] 室溫下，在50mL的乙醇溶液中加入2_(甲氧基（4-苯氧基苯基）亞甲基）丙二腈 (lg，1.0 eq)，隨后緩慢加入水合肼（0. 5g，85%，2. Oeq)。加料結(jié)束后，反應(yīng)的混合物升溫至 90°C回流4個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉溶劑。往反應(yīng)液中加入50mL水， 在室溫下攪拌5分鐘。收集且干燥析出的白色固體即是所需產(chǎn)物（I. 0g，99% )。
[0170] 1H NMR (400MHz, DMS0) 8 7. 78-7. 81 (m, 2H), 7. 40-7. 44 (m, 2H), 7. 16-7. 20 (m, 1H), 7 ? 06-7. 11 (m, 4H)，6. 26 (brs, 2H)。
[0171] 步驟G : (R)-叔丁基-3- (5-氨基-4-氰基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑-1-基） 哌啶-1-羧酸酯
[0172]
[0173] (S)-叔丁基-3-(對甲苯磺酰氧基）哌啶-1-羧酸酯：冰浴下，在50mL的二氯甲 烷溶液中加入（S) _叔丁基-3-羥基哌啶-1-羧酸酯（3g，1.0 eq)，隨后緩慢地加入對甲基 苯磺酰氯（3. 4g，I. 2eq)，4_二甲氨基吡啶（0? lg，10% )和三乙胺（3g，2. Oeq)。加料結(jié)束 后，反應(yīng)的混合液升溫至室溫并且攪拌過夜。有機相用水和飽和食鹽水溶液洗，用無水硫酸 鈉干燥，色譜硅膠柱分離得到白色固體產(chǎn)物（4. 9g，93% )。
[0174] 1H NMR (400MHz，CDCl3)S7. 80 (d，J= 8. 0Hz，2H)，7. 34 (d，J= 8. 0Hz，2H)，4. 46(b rs, 1H), 3. 54-3. 58 (m, 1H), 3. 31-3. 40 (m, 3H), 2. 45 (s, 3H), I. 80-1. 88 (m, 1H), I. 65-1. 79 (m ，2H)，I. 47-1. 52 (m，1H)，I. 43 (s，9H) 〇
[0175] 室溫下，在30mL干燥的DMF溶液中加入（S)-叔丁基-3-(對甲苯磺酰氧基） 哌啶-1-羧酸酯（〇. 77g，I. 2eq)和5-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑-4-乙腈 (0? 5g, 1.0 eq)，隨后往反應(yīng)的混合液中加入碳酸銫固體（I. 18g, 2. Oeq)。加料結(jié)束后，反應(yīng) 體系升溫至80°C并且攪拌反應(yīng)5個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃 取。有機相用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，色譜硅膠柱分離得到白色的固體產(chǎn)物 7(0. 25g, 30% ) 〇
[0176] 1HNMR(400MHz,CDCl3)S7. 85-7. 88 (m, 2H)，7. 33-7. 37 (m, 2H)，7. 09-7. 14 (m, 1H)， 7. 03-7. 06 (m，4H)，4. 52 (brs，2H)，4. 19-4. 29 (m，1H)，4. 01-4. 18 (m，1H)，3. 80-3. 89 (m，1H)， 3. 02-3. 19 (m, 1H), 2. 81 (t,J= 12. 8Hz, 1H), 2. 20-2. 31 (m, 1H), 2. 07-2. 18 (m, 1H),I. 83-1. 92 (m, 1H)，I. 76-1. 81 (m, 1H),I. 44 (s, 9H)。
[0177] 步驟H: (R)-叔丁基-3-(5-氨基-4-甲酰胺-3-(4-苯氧基苯基）-lH_吡 唑-1-基）哌啶-1-羧酸酯
[0178]
[0179] 室溫下，在5mL的DMSO溶液中加入（R)-叔丁基-3- (5-氨基-4-氰基-3- (4-苯氧 基苯基）-IH-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸酯（0? 2g，1.0 eq)和碳酸鉀固體（0? 18g，3. Oeq)。 隨后往反應(yīng)體系中加入雙氧水（8mL, 30% )。加料結(jié)束后，反應(yīng)體系升溫60°C并攪拌反應(yīng)5 個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫。加入水，用二氯甲烷萃取，有機相用水和飽和食鹽水洗， 無水硫酸鈉干燥，色譜硅膠柱分離得到白色固體產(chǎn)物（〇. 2g，97% )。
[0180] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 7. 48-7. 52 (m，2H)，7. 35-7. 39 (m，2H)，7. 13-7. 17 (m，1H)， 7. 04-7. 08 (m, 4H), 5. 54 (s, 2H), 5. 19 (brs, 2H), 4. 19-4. 28 (m, 1H), 4. 07-4. 15 (m, 1H), 3. 81- 3. 90 (m, 1H), 3. 03-3. 21 (m, 1H), 2. 75 (t, J=IL 6Hz, 1H), 2. 09-2. 29 (m, 2H), I. 81-1. 92 (m, 1H)，I. 51-1. 68 (m, 1H), I. 45 (s, 9H)。
[0181] 步驟I : (R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1-(哌啶-3-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺
[0182]
[0183] 室溫下，在20mL的二氯甲烷溶液中，加入（R)-叔丁基-3-(5-氨基-4-甲酰 胺-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸酯（0? 2g，1.0 eq)，隨后緩慢地加入 三氟乙酸（lmL)。加料結(jié)束后，反應(yīng)的混合液在室溫下攪拌反應(yīng)2個小時。加入水，用二氯 甲烷萃取，有機相用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，色譜硅膠柱分離得到白色固體產(chǎn) 物（0? lg，63% )。
[0184] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 7. 26-7. 34 (m，4H)，7. 10-7. 13 (m，1H)，6. 93-7. 01 (m，4H)， 6. 49 (s, 2H), 5. 25 (brs, 2H), 4. 65-4. 72 (m, 1H), 3. 71-3. 82 (m, 1H), 3. 42-3. 51 (m, 1H), 3. 21-3.29(m，lH)，2.80-2.91(m，1H)，1.91-2.06(m，4H)。m/z = 378[M+1]+。
[0185] 步驟J : (R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1-(1-(乙烯磺酰）哌啶-3-基）-IH-吡 唑-4-甲酰胺
[0186]
[0187] 冰浴下，在IOmL的二氯甲烷溶液中加入（R) -5-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-1-(哌 啶-3-基）-IH-吡唑-4-羧酸酯（0. 85g，1.0 eq)和三乙胺（45mg，2. Oeq)，隨后緩慢地滴加 乙烯磺酰氯（28mg，1.0 eq)。加料結(jié)束后，反應(yīng)的混合液直接在冰浴下攪拌5分鐘。反應(yīng)結(jié) 束后,加入水,用二氯甲烷萃取,有機相用水和飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,色譜硅膠柱 分離得到白色固體產(chǎn)物（〇. 〇8g，85% )。
[0188] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 7. 49-7. 52 (m，2H)，7. 35-7. 39 (m，2H)，7. 14-7. 18 (m，1H)， 7. 04-7. 09 (m，4H)，6. 58-6. 62 (m，1H)，6. 35 (d，J = 16. 4Hz，1H)，5. 70-5. 77 (m，2. 5H)，5. 48 ( s, 0. 5H), 5. 20 (brs, 2H), 4. 82 (d, J = 12. 8Hz, 0. 5H), 4. 61-4. 68 (m, 0. 5H), 4. 11-4. 19 (m, 0. 5H), 4. 01 (d, J = 12. 8Hz, 0. 5H), 3. 82-3. 94 (m, 1H), 3. 55-3. 68 (m, 0. 5H), 3. 00-3. 19 (m, 1H) ,2. 64-2. 78 (m, 0. 5H), 2. 30-2. 42 (m, 1H), 2. 14-2. 22 (m, 1H), I. 91-2. 01 (m, 1H), I. 60-1. 69 (m ,1H) 〇 m/z = 468[M+l] +〇
[0189] 實施例2
[0190] (R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1-(1-(乙烯磺酰）吡咯烷-3-基）-IH-吡 唑-4-甲酰胺
[0191]
[0192] 實施例2的合成通過使用（S)-叔丁基-3-(對甲苯磺酰氧基）吡咯烷-1-羧酸酯， 類似于實施例1中所述的步驟來完成。
[0193]1HNMR(400MHz，CDCl3)S7. 48 (d，J= 8. 4Hz, 2H) , 7. 39 (t,J= 7. 6Hz, 2H) , 7. 18 (t,J= 7 ? 6Hz,IH) , 7 ? 0 6 - 7