魯頓酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一系列多取代五元雜環(huán)類化合物，其作為選擇性布魯頓酪氨酸激酶 (Bruton' s tyrosine kinase，Btk)的不可逆抑制劑可單獨使用或與其它治療藥物聯(lián)合使 用以治療炎癥、與異常B細胞增殖相關(guān)的自身免疫性疾病（如類風濕關(guān)節(jié)炎）和癌癥等。本 發(fā)明還涉及包含式（III)所示化合物的藥物組合物及制備方法，所述化合物在制藥中的用 途以及使用本發(fā)明化合物預防或治療哺乳動物（特別是人）與過度Btk活性相關(guān)疾病的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶，人類酶中的最大家族，包括遠遠超過500種蛋白質(zhì)。特別地，酪氨酸激 酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移和分化 的成員。異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥，自身免疫疾病和炎性疾病。
[0003] Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細胞形成以及成熟B 細胞激活和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑（Khan等，Immunityl9953:283 ;Ellmeier等，J. Exp. Med. 2000192:1611)。B細胞通過B細胞受體（BCR)的信號轉(zhuǎn)導導致寬范圍的生物結(jié)果，而 這些結(jié)果取決于B細胞的發(fā)育階段。BCR信號的大小和持續(xù)時間必須受到精確的調(diào)節(jié)。異 常的BCR介導的信號轉(zhuǎn)導可引起錯誤調(diào)節(jié)的（deregulatecOB細胞活化和/或病原性自身 抗體的形成，這導致多種自身免疫性和/或炎癥性疾病。
[0004] 關(guān)于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由Btk-缺陷型小鼠模 式提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)的臨床前鼠模型中，Btk-缺陷型小鼠顯示疾病進展的顯 著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對膠原蛋白誘惑的關(guān)節(jié)炎具有抗性（Jansson和Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 199394:459)。已經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑量 依賴性功效（Pan 等，Chem. Med. Chem. 20072:58-61)。
[0005] Btk還由除了 B細胞之外可能涉及疾病過程的細胞表達。例如，Btk由肥大細胞 表達并且Btk缺陷型骨髓來源的肥大細胞顯示受損的抗原誘惑的顆粒（Iwaki等，J. Biol. Chem. 2005280:40261)。這顯示Btk可以有效用于治療病理性肥大細胞反應，如變態(tài)反應 和哮喘。此外，來自其中缺乏Btk活性的XLA患者的單核細胞顯示在刺激后減少的TNF a 生成（Horwood等，J.Exp.Med. 2003197:1603)。因此，TNFa介導的炎癥可以由Btk的小 分子抑制劑抑制。此外，已經(jīng)報道Btk在細胞凋亡中發(fā)揮作用（Islam和Smith, Immunol Rev. 2000178:49)，并且因此Btk抑制劑對于治療某些B細胞淋巴瘤和白血病將是有效的 (Feldhahn 等，J. Exp. Med. 2005201:1837)。
[0006] 2012年6月16日，Pharmacyclics生物制藥公司公布了布魯頓釀氨酸激酶（Btk) 抑制劑Ibrutinib(PCI-32765)用于治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/ SLL)的2個最新Ib/II期臨床實驗結(jié)果（PCYC-1102和PCYC-1108)。實驗結(jié)果表明：在61 位復發(fā)/難治性及31位未接受過治療的CLL患者中具有高度活性且耐受良好，并且試驗期 間沒有患者因不良事件而停藥。
[0007] 顯然，Ibrutinib的優(yōu)秀臨床試驗結(jié)果昭示著Btk激酶的高選擇性小分子抑制劑 將會成為全球新藥研發(fā)領(lǐng)域的又一熱點。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明提供了一系列由通式（III)所表示的化合物及其藥學上可接受的鹽，溶劑 化物，酯，酸和前藥、包含這些化合物的藥物組合物，以及用此類化合物治療與Btk過度活 性相關(guān)的疾病和病癥的方法。
[0010] 本發(fā)明第一方面提供了式（III)的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、活性 代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，
[0011]
[0012] 其中，
[0013] Y選自未取代或取代的烷基,或者是4元、5元、6元環(huán)烷基環(huán)；且R15選自H或低級 烷基；
[0014] 或者，
[0015] Y和R15可以結(jié)合在一起形成一個4元、5元或者6元的雜環(huán)；
[0017] 其中，
[0018] R7、RS和R9分別獨立地選自H、鹵素、-C00H、未取代或取代的低級烷基、未取代或取 代的低級雜烷基；
[0019] R6 選自 H、-C1 s 烷基，-(CH2) nC3 7 環(huán)烷基、-(CH2) nC2 9 雜環(huán)烷基、-(CH2) n-OH、- (CH2) n-(CHOH) n-H、-(CH2)n-O-(CH2) nCH3' -(CH2)n-S-(CH2)nCH3' -(CH2)n-NH2' -(CH2)n-NIKC1 s 烷 基）、-(CH2) n_N (C1 s 烷基）2、-C (0) C1 s 烷基；
[0020] n 是 0、1、2、3 或 4。


[0030] 本發(fā)明第二方面涉及前述第一方面的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、 活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，用作藥物。
[0031] 本發(fā)明第三方面涉及藥用組合物，包含治療有效量的前述第一方面的化合物、或 其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥，以及任選的藥 物可接受的賦形劑。
[0032] 本發(fā)明第四方面涉及一種治療異種免疫性疾病、炎性疾病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、類風濕 關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、癌癥例如B細胞增生癥，優(yōu)選地慢性淋巴細胞性淋巴瘤、彌漫性大細胞 淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病的方法，所述的方法包括對需要治療的哺乳 動物（特別是人）給藥治療有效量的前述第一方面的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化 物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥。
[0033] 本發(fā)明第五方面涉及一種治療哺乳動物（特別是人）中與過度Btk活性相關(guān)疾病 的方法，所述的方法包括對需要治療的患者給藥治療有效量的前述第一方面的化合物、其 藥學上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥。
[0034] 本發(fā)明第六方面涉及前述第一方面的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、活 性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥在制備用于治療或者預防異種免疫性疾病、炎性疾 病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、癌癥例如B細胞增生癥，優(yōu)選地慢性淋巴細胞 性淋巴瘤、彌漫性大細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病的藥物中的用途。
[0035] 本發(fā)明第七方面涉及前述第一方面的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、活 性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥在制備用于預防或治療哺乳動物（特別是人）中與 過度Btk活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0036] 本發(fā)明第八方面涉及一種抑制Btk活性的方法，包括將前述第一方面的化合物、 其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型物、酯、異構(gòu)體或前藥與Btk接觸的步 驟。所述的接觸步驟包括體外或者體內(nèi)試驗。
[0037] 本發(fā)明第一方面的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型 物、酯、異構(gòu)體或前藥對BTK的抑制活性高于對ITK的抑制活性，顯示其具有很好的選擇性。
[0038] 本發(fā)明第一方面的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、多晶型 物、酯、異構(gòu)體或前藥對腫瘤有很高的抑制有效性，且毒性低。
[0039] 發(fā)明詳述
[0040] 本發(fā)明提供的是通過給予有需要的受治療者一種含有治療有效量的至少一種化 合物的組合物、從而抑制所述受治療者的布魯頓酪氨酸激酶的方法，其中所述化合物的結(jié) 構(gòu)為式（III)。在一些實施方式中，有需要的受治療者罹患自身免疫性疾病，例如紅斑狼瘡 和炎性腸病；有需要的受治療者罹患異種免疫性病癥或疾病，例如移植物抗宿主??；有需 要的受治療者罹患炎性疾病，例如哮喘；有需要的受治療者罹患癌癥，例如彌漫性大B細胞 淋巴瘤；有需要的受治療者也科恩能夠罹患血栓栓塞性疾病，例如心肌梗塞。
[0041] 在一些實施方式中，本發(fā)明所述化合物的結(jié)構(gòu)為式（III)都可以與布魯頓酪氨酸 激酶上的半胱氨酸殘基形成共價鍵結(jié)合。
[0042] 在一些實施方式中，用于本發(fā)明描述的方法的不可逆BTK抑制劑化合物抑制BTK 或BTK同源物激酶活性，其體外IC 5。小于10 ii M。（例如小于I ii M、小于IOOnM,小于10nM， 小于InM，小于0? 5nM)。
[0043] 本發(fā)明描述的是式（III)中的化合物。本文也描述的是此化合物的藥物可接受的 鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物活性代謝物和藥物可接受的前藥。提供藥用組合物，其包 括至少一種所描述化合物或其藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、藥物活性代謝物 或藥物可接受的前藥。在一些實施方式中，當本發(fā)明公開的化合物包含可氧化氮原子時，通 過本領(lǐng)域熟知的方法，該氮原子可以被轉(zhuǎn)化成N-氧化物。在一些實施方式中，還提供異構(gòu) 體和化學保護形式的化合物，其具有由式（III)所表示的結(jié)構(gòu)。
[0044] 某些化學術(shù)語
[0045] 除非另有定義，否則本文所有科技術(shù)語具有的涵義與權(quán)利要求主題所屬領(lǐng)域技術(shù) 人員通常理解的涵義相同。除非另有說明，本文全文引用的所有專利、專利申請、公開材料 通過引用方式整體并入本文。如果本文對術(shù)語有多個定義，以本章的定義為準。在引用URL 或其它此類標識符或地址時，應理解此類標識符可進行轉(zhuǎn)變并可與互聯(lián)網(wǎng)上的具體信息進 行交換，也可通過互聯(lián)網(wǎng)檢索或其它適合的參考資料渠道獲得等價的信息。所獲得的參考 資料證明此類信息的可獲得性和公眾傳播性。
[0046] 應理解，上述簡述和下文的詳述為示例性且僅用于解釋，而不對本發(fā)明主題作任 何限制。在本申請中，除非另有具體說明，否則使用單數(shù)時也包括復數(shù)。必須注意，除非文 中另有清楚的說明，否則在本說明書和權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式包括所指事物的復數(shù) 形式。還應注意，除非另有說明，否則所用"或"、"或者"表示"和/或"。此外，所用術(shù)語"包 括"以及其它形式，例如"包含"、"含"和"含有"并非限制性。
[0047] 標準化學術(shù)語的定義可以在文獻著作中找到，包括Carey和Sundberg的 "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4? ED^Vols. A(2000)and B(2001), Plenum Press1New York。除非另有說明，否則采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的常規(guī)方法，如質(zhì)譜、NMR、HPLC、蛋白質(zhì) 化學、生物化學、重組DNA技術(shù)和藥理學方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學、有 機合成化學以及醫(yī)學和藥物化學等化學上相關(guān)的命名和實驗室操作和技術(shù)，是本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的。標準技術(shù)可以用于化學合成、化學分析、藥物制備、制劑、遞藥和患者的治療。 標準技術(shù)可以用于重組DNA、寡核苷酸合成、以及組織培養(yǎng)和轉(zhuǎn)化（例如電穿孔、脂質(zhì)轉(zhuǎn)染 法）。舉例來說，可以使用附有生產(chǎn)商提供的說明書的試劑盒，或者按照本領(lǐng)域公知的方法， 或者按照本發(fā)明表述的方法，來實施反應和純化技術(shù)。一般而言，前述技術(shù)和步驟可以通過 本領(lǐng)域總所周知的和在各種一般文獻和更具體文獻中描述的常規(guī)方法來實施，這些文獻在 本發(fā)明中被引用和討論。
[0048] 當通過從左向右書寫的常規(guī)化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左 書寫結(jié)構(gòu)式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，CH 2O等同于0CH2。
[0049] 除非另有說明，否則所用的通用化學術(shù)語，例如但不限于，"烷基"、"胺"、"芳基"等 同于其任選取代的形式。例如，本文所用的"烷基"包括任選取代的烷基。
[0050] 本文所述化合物可具有一個或多個立體異構(gòu)中心，且各個異構(gòu)中心可以以R或S 構(gòu)型或其組合的形式存在。類似地，本文所述化合物可具有一個或多個雙鍵，且各雙鍵可 以以E(反式）或Z(順式）構(gòu)型或其組合的形式存在。一個特定的立體異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)異構(gòu) 體（regioisomer)、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或差向異構(gòu)體應被理解為包括所有可能的立 體異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或差向異構(gòu)體及其混合物。因此，本文 所述化合物包括所有構(gòu)型上不同的立體異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或 差向異構(gòu)體形式以及其相應的混合物。用于轉(zhuǎn)化特定立體異構(gòu)體或使特定立體異構(gòu)體保 持原狀的技術(shù)，以及拆分立體異構(gòu)體混合物的技術(shù)是本領(lǐng)域熟知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠 就具體情況選擇適合的方法。參見，例如Fumiss et al.(eds.)，VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY5. sup. TH ED. , Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，1991，809-816 ;and Heller，Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128。
[0051] 應該理解的是，本發(fā)明描述的方法和組合物不被限制為本發(fā)明描述的特定的方 法、方案、細胞系、構(gòu)建體和試劑，就這一點而論可以進行改變。也可以理解的是，本發(fā)明使 用的術(shù)語僅用于描述【具體實施方式】的目的，并且不意圖限制本發(fā)明描述的方法和組合物的 范圍，其僅被所附的權(quán)利要求限制。
[0052] 所有本發(fā)明提及的出版物和專利通過引用方式將其全部結(jié)合到本文中，用于描述 和公開的目的，例如出版物中描述的構(gòu)建體和方法，其可以用于與本發(fā)明描述的方法、組合 物和化合物聯(lián)用。僅僅提供本發(fā)明討論的出版物在本申請日之前的公開內(nèi)容。在此沒有解 釋為一種許可本文所述發(fā)明人沒有被授權(quán)因為在先發(fā)明或由于任何其它的原因提前這樣 的公開。
[0053] 本文所用術(shù)語"部分"、"結(jié)構(gòu)部分"、"化學部分"、"基團"、"化學基團"是指分子中 的特定片段或官能團?；瘜W部分通常被認為是嵌入或附加到分子上的化學實體。
[0054] 術(shù)語"鍵"或"單鍵"是指，通過鍵使兩個原子或兩個部分相連得到更大結(jié)構(gòu)部分 的化學鍵。
[0055] 術(shù)語"催化基團"是指通過其作用降低反應的活化能壘，從而幫助催化的化學官能 團。
[0056] 術(shù)語"任選/任意"或"任選地/任意地"是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或 可能不發(fā)生，該描述包括發(fā)生所述事件或情況和不發(fā)生所述事件或情況。例如，根據(jù)下文 的定義，"任選取代的烷基"是指"未取代的烷基"（未被取代基取代的烷基）或"取代的烷 基"（被取代基取代的烷基）。此外，任選取代的基團可以是未被取代（如CH 2CH3)、完全取 代（如CF2CF3)、單取代（CH 2CH2F)或完全取代和單取代之間的取代程度（如CH2CHF2、CF 2CH3、 CFHCHF2等）。本