發(fā)除去溶劑，得到粗品。粗品用乙酸乙酯打漿純化，得到目標化 合物（II -c) (57. 6g，收率 97% )。
[0099] 1H NMR (40 0MHz, DMSO): 8 7.64(d,J = 7. 4Hz, 2H) , 7. 59 (d, J = 8. 1Hz, 2H), 7. 46 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 34 (t, J = 7. 4, 1H), 7. 32 (d, J = 8. 1Hz, 2H), 3. 92 - 3. 79 (m, 1H), 3. 58 (dd, J = 9. 9, 5. 1Hz, 1H), 3. 48 (dd, J = 9. 9, 5. 2Hz, 1H), 2. 91 (dd, J = 13. 7, 7. 7Hz, 1H), 2. 75 (dd, J = 13. 7, 7. 8Hz, 1H), I. 33 (s, 9H).
[0100] 實施例9
[0101] 化合物（II -c)的合成
[0102]
[0103] 取化合物（II -a) (40g，I當量）加入98ml丙酮溶解，并向該溶液中加入溴化鋰 (26g，3當量），加畢后體系于30°C攪拌3小時。減壓蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯/水萃取， 得到的有機相用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到粗品。粗品 經過柱層析純化，得到目標化合物（II -c) (31g，收率80% )。
[0104] 實施例10
[0105] 化合物（IV_a)的合成 [0106]
[0107] ?。⊿)-4-芐基-3-丙?；鶒哼蛲橥?6. 5g，I. 1當量）溶解于40ml二氯甲烷中， 冷卻至(TC下，逐滴加入四氯化鈦（14g，l. 1當量）的二氯甲烷溶液，滴畢后維持(TC以下攪 拌lOmin。逐滴加入二異丙基乙胺（9. 7g，I. 1當量），滴畢后維持(TC以下攪拌30min。將化 合物（II -b) (30g，l當量）溶解于二氯甲烷中，逐滴加至反應體系中，滴畢后移至20-25°C 攪拌10小時。向反應體系中加入飽和氯化銨的水溶液，用二氯甲烷萃取，得到的有機相分 別用水和飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到粗品。粗品經過柱 層析純化，得到目標化合物（IV-a) (33. 9g，收率91 % )。HPLC檢測，無非對映異構體檢出， 即手性純度100%。
[0108] 1H NMR (40 0MHz, DMSO): 8 7.65(d,J = 7. 4Hz, 2H) , 7. 60 (d, J = 8. 1Hz, 2H),7. 47 (t, J = 7. 6Hz, 2H),7. 35 (t, J = 7. 4, 1H),7. 33 (d, J = 8. 1Hz, 2H),7. 26 -7. 12 (m, 5H) , 4. 86 - 4. 71 (m, 1H) , 4. 39 (dd, J = 22. 7, 14. 8Hz, 1H) , 4. O I (dd, J =22. 6, 15. 9Hz, 1H) , 3. 90 - 3. 76 (m, 1H) , 3. 35-3. 16 (m, 1H) , 2. 92 (dd, J = 13. 7, 7. 6Hz, 2H),2. 76 (dd, J = 13. 7, 7. 7Hz, 2H),I. 56 (dd, J = 13. 2, 2. 6Hz, 1H) ,1-51 (dd, J =13. I, 2. 5Hz, 1H),I. 33 (s, 9H),I. 12 (d, J = 13. OHz, 3H).
[0109] 實施例11
[0110] 化合物（IV-a)的合成
[0111]
?。⊿)-4-芐基-3-丙酰基惡唑烷酮（22. 5g，I. 5當量）溶解于55ml二氯甲烷中， 冷卻至(TC下，逐滴加入四氯化鈦（14g，l. 1當量）的二氯甲烷溶液，滴畢后維持(TC以下攪 拌lOmin。逐滴加入（9. 7g，I. 1當量）二異丙基乙胺，滴畢后維持(TC以下攪拌30min。將化 合物（II -b) (30g，l當量）溶解于二氯甲烷中，逐滴加至反應體系中，滴畢后移至20-25°C 攪拌10小時。向反應體系中加入飽和氯化銨的水溶液，用二氯甲烷萃取，得到的有機相分 別用水和飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到粗品。粗品經過柱 層析純化，得到目標化合物（IV-a) (32. 4g，收率87 % )。HPLC檢測，無非對映異構體檢出， 即手性純度100%。
[0113] 實施例12
[0114] 化合物（I )的合成
[0116] 將化合物（IV -a) (30g，1當量）溶解于77ml四氫呋喃中，冷卻至0°C，攪拌下加 入30%的雙氧水（25g, 4當量），加完后攪拌30min。維持該溫度逐滴加入水合氫氧化鋰 (4. 6g，2當量），滴畢后移至20-25°C攪拌3小時。停止攪拌后除去水相，有機相用飽和亞 硫酸氫鈉溶液除去多余的過氧化物，再除去水相，有機相減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到粗品。粗 品加水，用氫氧化鈉溶液調節(jié)PH值至12-13,水相用叔丁基甲醚洗滌3次，隨后用濃鹽酸調 節(jié)pH值至3-4,乙酸乙酯萃取產物，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，母液減壓蒸發(fā)除去 溶劑，得到目標化合物（I ) (18. 9g，收率90%，手性純度100% )。
[0117] 實施例13
[0118] 按照實施例10的方法制備化合物（IV )，不同的底物按同樣的用量比例投料獲得 產物的收率及手性純度如下表所示：

【主權項】
1?式（I)所示AHU-377中間體的制備方法，將式（II)化合物與式（III)所示的化 合物通過取代反應和水解反應兩步制備，其中所述的水解反應是在雙氧水和水合氫氧化鋰 的存在下進行其中，R是苯基、芐基或異丙基，X是離去基團。 2?權利要求1所述式（II)所示化合物其中，X是咼去基團。3. 權利要求1所述式（II)所示化合物的制備方法，由化合物（V)與鹵代試劑或取 代的磺酰氯反應得到：其中，X是離去基團； 所述的鹵代試劑選自碘、溴、堿金屬碘化物、堿金屬溴化物、N-溴代丁二酰亞胺（NBS)、N-氯代丁二酰亞胺（NCS)中的一種； 所述取代的磺酰氯優(yōu)選是甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯。4. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述反應過程中，鹵代試劑或取代的磺酰 氯的用量為式（V)所示化合物的過量；所述反應在10°C~35°C下進行。5. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于：所述化合物（V)為化合物（VI)經還 原得到其中，&是烷基， 所述還原反應為堿金屬硼氫化物還原或催化氫化還原； 所述還原反應在醇類溶劑或醚類溶劑有機溶劑中常溫下進行。6. 根據權利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：所述的離去基團是鹵素或取代 磺?；?. 根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述鹵素是溴或碘。8. 根據權利要求6所示的方法，其特征在于，所述的取代磺?；羌谆酋；驅妆?磺?；?. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述取代反應在四氯化鈦和三級胺的參 與下進行。 10?權利要求1所述式（IV)所示化合物其中，R是苯基、芐基或異丙基。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學合成領域，具體涉及一種AHU-377中間體的制備方法及其中間體和中間體的制備方法。式(Ⅰ)所示AHU-377中間體的制備方法，所述的方法包括將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)所示的化合物通過取代反應后再經過水解制備式(Ⅰ)所示的AHU-377的中間體，所述的水解反應是在雙氧水和水合氫氧化鋰的存在下進行：本發(fā)明的另一目的是提供一種新的化合物，結構如式(Ⅱ)所示：。本發(fā)明的新路線中，由于使用式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)所示的化合物反應制備獲得新的式(IV)所示化合物，選擇性非常好，反應過程中生成的非對映異構體的量很少，這些極少量非對映異構體也只需經過簡單的后處理即可除去。
【IPC分類】C07D263/26, C07C271/16, C07C309/66, C07C269/06, C07C303/28
【公開號】CN105085322
【申請?zhí)枴緾N201510502178
【發(fā)明人】葉天健, 陸修偉, 郁光亮, 劉婷
【申請人】浙江永寧藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年8月15日