Ahu-377中間體的制備方法及其中間體和中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種AHU-377中間體的制備方法及其中 間體和中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] LCZ696是由諾華研發(fā)的一種雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，于2015年7 月7日獲FDA批準(zhǔn)，開發(fā)用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF)患者的治療。LCZ696是 AHU-377和諾華的高血壓藥物代文（Diovan，通用名：纈沙坦）的復(fù)合物，具有獨特的作用模 式，被認為能夠減少衰竭心臟的應(yīng)變，其中AHU-377可阻斷威脅負責(zé)降低血壓的2種多肽的 作用機制，Diovan則可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。
[0003] AHU-377是一種前體藥物，其化學(xué)名稱為：4-(((2S，4R)-1-([1，1' -二苯 基]-4-基）-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基）-氨基）-4-氧代丁酸，具體結(jié)構(gòu)式如 下：
[0004]
[0005] 在AHU-377的合成過程中，式（I)所示的化合物是一個重要的中間體，具體結(jié)構(gòu) 如下：
[0006]
[0007] 專利US5217996中公開了 1(3-羧基-1-氧代丙基）-(43)-(對苯基苯基甲 基）-4_氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯（即AHU-377)的制備。在所述化合物的制備中，N-叔 丁氧基羰基-(4R)-(對苯基苯基甲基）-4-氨基-2-甲基-2-烯基-丁酸乙酯在鈀碳存在 下被氫化得到式（I )所示化合物。所述方法的一個主要缺點是該氫化步驟不是非常具有 選擇性，目標(biāo)產(chǎn)物與其非對映異構(gòu)體的比例為80:20,且該非對映異構(gòu)體不易除去，導(dǎo)致收 率和純度的降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為解決上述問題，本發(fā)明提供一種選擇性好，收率高，易提純的式（I )所示 AHU-377中間體的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的一個目的是提供一種式（I )所示AHU-377中間體的制備方法，
[0010]
[0011] 所述的方法包括將式（II )化合物與式（III)所示的化合物通過取代反應(yīng)后再經(jīng) 過水解制備式（I )所示的AHU-377的中間體，所述的水解反應(yīng)是在雙氧水和水合氫氧化 鋰的存在下進行：
[0013] 其中，R是苯基、芐基或異丙基，優(yōu)選芐基；
[0014] X是離去基團，優(yōu)選是鹵素或取代的磺?；?，更優(yōu)選鹵素；其中，所述的鹵素優(yōu)選 溴或碘。所述的取代磺?；ǖ幌抻冢杭谆酋；?、對甲苯磺酰基、苯磺酰基或三氟甲基 磺?；?；優(yōu)選甲磺?；?qū)妆交酋；?br>[0015] 所述取代反應(yīng)可以在在四氯化鈦和三級胺的參與下，反應(yīng)溫度為_20°C~KTC時 進行；或者在二異丙基胺基鋰（LDA)、六甲基二硅基氨基鋰（HMDSLi)等強堿存在下，反應(yīng) 溫度為-70°C~_50°C時進行；所述取代反應(yīng)優(yōu)選在四氯化鈦和三級胺的參與下，反應(yīng)溫度 為-20 °C~(TC時進行；
[0016] 所述四氯化鈦和三級胺優(yōu)選等比例投入反應(yīng)；四氯化鈦與式（II )化合物的摩爾 當(dāng)量比優(yōu)選為1. 1:1。
[0017] 所述取代反應(yīng)中使用的三級胺優(yōu)選為二異丙基乙胺（DIPEA)或三乙胺（TEA)，更 優(yōu)選為二異丙基乙胺；
[0018] 所述取代反應(yīng)在有機溶劑中進行，優(yōu)選在四氫呋喃或鹵代烴類溶劑中進行，更優(yōu) 選在四氫呋喃或二氯甲烷中進行；
[0019] 所述水解反應(yīng)中雙氧水優(yōu)選質(zhì)量百分比為30%的雙氧水；
[0020] 所述水解反應(yīng)是在15 °C~30 °C下進行；
[0021] 所述式（II )化合物和式（III)所示的化合物的摩爾當(dāng)量比為1.0:1.0~ 1. 0:1. 5,優(yōu)選 1. 0:1. 1〇
[0022] 本發(fā)明的另一目的是提供一種新的化合物，結(jié)構(gòu)如式（II )所示：
[0023]
[0024] 其中，X是離去基團，為鹵素或取代的磺酰基，優(yōu)選鹵素；所述的取代磺酰基包括 但不限于：甲磺?；妆交酋；?、苯磺?；⑷谆酋；?，優(yōu)選甲磺酰基或?qū)妆交??；?。
[0025] 本發(fā)明的另一目的是提供一種式（II )所示化合物的制備方法，化合物（II )由 化合物（V)與鹵代試劑或取代的磺酰氯反應(yīng)得到：
[0026]
[0027] 其中，X是離去基團，為鹵素或取代的磺?；瑑?yōu)選鹵素。所述的取代磺?；?但不限于：甲磺?；妆交酋；?、苯磺?；蛉谆酋；?；優(yōu)選甲磺?；?qū)妆?磺酰基。
[0028] 所述的鹵代試劑選自碘、溴、堿金屬碘化物、堿金屬溴化物、N-溴代丁二酰亞胺 (NBS)、N-氯代丁二酰亞胺（NCS)等常用鹵代試劑中的一種；優(yōu)選選自碘化鈉、碘、溴化鋰、 N-溴代丁二酰亞胺中的一種；
[0029] 所述取代的磺酰氯優(yōu)選是甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?；更?yōu)選是甲磺酰氯；
[0030] 所述反應(yīng)過程中，鹵代試劑或取代的磺酰氯的用量為式（V )所示化合物的過量； 所述反應(yīng)在l〇°C~35°C下進行，優(yōu)選反應(yīng)溫度為20°C~25°C ;
[0031] 所述反應(yīng)使用的溶劑可以選自鹵代烴類溶劑、酯類溶劑、四氫呋喃、乙腈、丙酮等 常用溶劑中的一種；所述溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮
[0032] 當(dāng)X是鹵素時，所述反應(yīng)在三苯基膦的參與下進行，根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)手段，所 述三苯基膦的用量為式（V)所示化合物的過量；
[0033] 當(dāng)X是取代的磺?；鶗r，所述反應(yīng)在磺酰氯和堿的存在下進行；所述堿優(yōu)選有機 堿，更優(yōu)選三乙胺。
[0034] 進一步的，上述式（II )所示化合物的制備方法還包括化合物（V )的制備，化合 物（VI)經(jīng)還原得到化合物（V )
[0035]
[0036] 其中，&是烷基；優(yōu)選的，R屬C1-C6的烷基；更優(yōu)選的，R1是甲基、乙基；
[0037] 所述還原反應(yīng)為堿金屬硼氫化物還原或催化氫化還原等常規(guī)技術(shù)手段，所述還原 優(yōu)選為堿金屬硼氫化物還原，更優(yōu)選為硼氫化鈉或硼氫化鋰還原；
[0038] 所述還原反應(yīng)在醇類溶劑、醚類溶劑等常用有機溶劑中常溫下進行，所述有機溶 劑優(yōu)選醇類溶劑，所述有機溶劑更優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇。
[0039] 所述化合物（VI)的制備還可以參考文獻US5217996。
[0040] 本發(fā)明的另一目的是提供一種新的化合物，該化合物是制備化合物（I)所需的 關(guān)鍵中間體，結(jié)構(gòu)如式（IV )所示：
[0041 ]
[0042] 其中，R是苯基、芐基或異丙基，優(yōu)選芐基。
[0043] 本發(fā)明的另一目的是提供一種式（IV)所示化合物的制備方法，包括如下步驟：所 述式（IV )化合物由式（II )化合物與式（III)所示的化合物進行取代反應(yīng)，
[0044]
[0045] 其中，R是苯基、芐基或異丙基，優(yōu)選芐基；X是離去基團，優(yōu)選是鹵素或取代的磺 ?；?，更優(yōu)選鹵素；
[0046] 所述的鹵素優(yōu)選溴或碘；所述的取代磺酰基包括但不限于：甲磺?；妆交??；?、苯磺?；?、三氟甲基磺酰基，優(yōu)選甲磺?；?qū)妆交酋；?br>[0047] 所述取代反應(yīng)優(yōu)選在四氯化鈦和三級胺的參與下、反應(yīng)溫度為_20°C~KTC時進 行，或者在二異丙基胺基鋰（LDA)、六甲基二硅基氨基鋰（HMDSLi)等強堿存在下、反應(yīng)溫 度為-70°C~_50°C時進行；所述取代反應(yīng)更優(yōu)選在四氯化鈦和三級胺的參與下、反應(yīng)溫度 為-20 °C~(TC時進行；
[0048] 所述四氯化鈦和三級胺優(yōu)選等比例投入反應(yīng)；四氯化鈦與式（II )化合物的摩爾 當(dāng)量比優(yōu)選為1. 1:1。
[0049] 所述取代反應(yīng)中使用的三級胺優(yōu)選為二異丙基乙胺（DIPEA)或三乙胺（TEA)，更 優(yōu)選為二異丙基乙胺；
[0050] 所述取代反應(yīng)在有機溶劑中進行，優(yōu)選在四氫呋喃或鹵代烴類溶劑中進行，更優(yōu) 選在四氫呋喃或二氯甲烷中進行；
[0051] 所述式（II )化合物和式（III)所示化合物的摩爾當(dāng)量比為1.0:1.0~1.0:1. 5， 優(yōu)選 1. 0:1. 1。
[0052] 本發(fā)明中，所述式（III)化合物可由下述方法制備，化合物（III)由丙酰氯與式 (VII)所示的化合物進行酰胺化反應(yīng)得到：