達蘆那韋中間體的合成新工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及到達蘆那韋中間體的一種合成新工藝，屬于化工技術領域。
【背景技術】
[0002] 達蘆那韋是由美國強生公司開發(fā)的第二代蛋白酶抑制劑類抗艾滋病藥物，于2006 年7月在美國首次上市。達蘆那韋自上市以來，全球用量逐漸增加，截至2012年全球銷售 額已達15億美元。
[0003] 達蘆那韋的合成方法文獻報道較多，多數(shù)方法均需要合成關鍵中間體 (2R, 3S) _3_叔丁氧撰基氨基_1_[ (2-甲基丙基）氨基]_4_苯基2- 丁醇(化合物1 )，其結 構式如下：
化合物1的合成路線文獻報道主要有以下幾條： 路線 I (JournalofMedicinalChemistry, 1994，vol. 37，p. 1758 - 1768):
該合成路線反應收率高，異丙醇鋁還原選擇性好，但需要用到高毒性，易爆燃的重氮甲 烷，不適宜工業(yè)化生產。
[0004] 路線 2 (US20020026079):
該合成路線中使用的原料三甲基碘化亞砜價格昂貴，成本高，也不適宜工業(yè)化生產。
[0005] 路線 3 (Synthetic Communications, 28 (3)，395-401 (1998)):
該合成路線的原料來源方便，反應條件相對溫和。缺點是還原羰基選擇性較低，異構體 比例為3:1，通過柱層析純化分離所需要的構型產物。還原胺化反應需要用昂貴的氧化鉬為 催化劑，在工業(yè)生產中也是不經濟的。

【發(fā)明內容】

[0006] 針對上述幾條路線的不足之處，我們對化合物1的合成工藝進行了優(yōu)化，在路線3 的基礎上開發(fā)了新的合成工藝。
[0007] 與文獻報道的已有工藝相比，主要有以下幾點改進： 1、采用N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯或N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸對硝基苯酯與 硝基甲烷縮合，反應條件溫和，收率較高。
[0008] 2、用異丙醇鋁替代催化氫化或硼氫化鈉還原羰基，利用已有的手性氨基的立體 誘導效應，不需要手性催化劑即可以實現(xiàn)羰基立體選擇性還原，異構體比例由路線3報道 的3:1提高到15-20:1，通過重結晶即可得到高對映體純度的（2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨 基-1-硝基-4-苯基2- 丁醇，革除了柱層析操作，反應收率明顯提高。
[0009] 3、采用金屬復氫化合物替代氧化鉬進行還原胺化反應，不需要貴金屬催化劑，顯 著降低生產成本。
[0010] 經過改進后的達蘆那韋中間體合成工藝路線如下：
改進后的新工藝，使路線3的總收率由不足20%大幅度提高到總收率> 50% (對原料 N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸計)，顯著降低了制造成本，提高了生產效率。
[0011] 以下舉例對本
【發(fā)明內容】
進行說明，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不限于本發(fā)明 的范圍。此外，在閱讀本發(fā)明講授的內容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或 修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。 具體實施例
[0012] 實施例1 N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯的制備 N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸50g，二氯甲烷800ml，攪拌溶解，加入苯酚26克，4-二 甲基氨基吡啶3克，二環(huán)己基碳酰亞胺39克，20°C左右反應5小時，過濾，濾液蒸干，加入乙 醇100ml,升溫溶解，慢慢降溫至20-30°C，逐漸有固體析出，再加入水50ml，降溫至0°C，析 晶1小時，得到固體58克(收率90. 2%，純度95%)。
[0013] 實施例2 N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸對硝基苯酯的制備 N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸50g，二氯甲烷800ml，攪拌溶解，加入對硝基苯酚39克， DMAP3克，DCC39克，20°C左右反應5小時，過濾，濾液蒸干，加入乙醇100ml，升溫溶解，慢慢 降溫至20-30°C，逐漸有固體析出，再加入水50ml，降溫至0°C，析晶1小時，得到固體62克 (收率86. 5%，純度93%)。
[0014] 實施例3 (S) -3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2- 丁酮的制備 將叔丁醇鉀46克，DMSO 200ml混合，攪拌下降溫至KTC左右，滴加硝基甲烷30ml，加 完后升溫至20-25°C，反應1小時成懸浮液，然后加入N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯162 克，保溫20-25°C反應4-5小時.反應過程中，反應液逐漸溶清。然后將反應液用冰水冷卻 至O-KTC，滴加水500ml，用濃鹽酸調節(jié)PH3-4, O-KTC析晶2小時，過濾，用水洗滌濾餅，抽 干后將濾餅減壓干燥，得到（S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁酮132. 9克（收 率 90. 8%，純度 96%)。
[0015] 實施例4 (S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2- 丁酮的制備 將氫氧化鉀25克，DMF 200ml混合，降溫至KTC左右，滴加硝基甲烷30ml，加完后升溫 至20-25°C，反應1小時成懸浮液，然后加入N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸對硝基苯酯162 克，保溫20-25°C反應4-5小時。反應過程中，反應液逐漸溶清。然后將反應液用冰水冷卻 至O-KTC，滴加水500ml，用濃鹽酸調節(jié)PH3-4, O-KTC析晶2小時，過濾，用水洗滌濾餅，減 壓干燥，得到（S) -3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2- 丁酮124. 8克（收率85. 2%，純 度 95%)。
[0016] 實施例5 (2R, 3S) _3_叔丁氧撰基氨基-1-硝基_4_苯基2_ 丁醇的制備 將（S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁酮40克，異丙醇400ml,異丙醇 鋁13. 2克混合，升溫60-65°C左右，保溫反應2小時，冷卻至10-20°C，滴加lmol/L稀鹽酸 200ml，水200ml，然后析晶2小時，過濾，用水洗滌濾餅，減壓干燥得到（2R，3S)-3-叔丁氧 羰基氨基-1-硝基-4-苯基2- 丁醇33. 2克（收率82. 4%，純度97%)。
[0017] 實施例6 (2R, 3S) _3_叔丁氧撰基氨基-1-硝基_4_苯基2_ 丁醇的制備 將（S) _3_叔丁氧撰基氨基-1-硝基_4_苯基2- 丁酮60克，異丙醇600ml,叔丁醇錯 24克混合，升溫60-65°C左右，保溫反應2小時，冷卻至10-20°C，滴加lmol/L稀鹽酸300ml， 水300ml，然后析晶2小時，過濾，用水洗滌濾餅，減壓干燥得到（2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨 基-1-硝基-4-苯基2- 丁醇54. 6克（收率90. 4%，純度96%)。
[0018] 實施例7 (2R, 3S) _3_叔丁氧撰基氨基-1-氨基_4_苯基2_ 丁醇的制備 將（2R, 3S)叔丁氧撰基氣基硝基苯基2-丁醇30克，乙醇450ml，5%把 碳6克，置于5atm壓力的氫氣氛圍下，30-40°C氫化5小時，過濾除去催化劑，濾液濃縮至約 150-200ml，室溫滴加水150ml，滴完O-KTC析晶2小時，過濾，減壓干燥得到（2R，3S) -3-叔 丁氧羰基氨基-1-氨基-4-苯基2- 丁醇24. 6克（收率90. 8%，純度98%)。
[0019] 實施例8 (2R, 3S) _3_叔丁氧撰基氨基1_[ (2_甲基丙基）氨基]_4_苯基2_ 丁醇 的制備 將（2R, 3S) _3_叔丁氧撰基氨基-1-氨基_4_苯基2- 丁醇40克，異丁酸14ml，乙醇 200ml，室溫攪拌30分鐘，冷卻至O-KTC，分次加入硼氫化鈉8克(或硼氫化鉀12g)，然 后O-KTC反應1小時，10-20°C反應4小時，滴加水400ml，并用濃鹽酸中和至中性，滴完 O-KTC析晶2小時，過濾，減壓干燥得到（(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基1-[ (2-甲基丙基） 氨基]-4-苯基2- 丁醇37. 6克（收率78. 3%，純度95%)。
[0020] 實施例9 (2R, 3S) _3_叔丁氧撰基氨基1_[ (2_甲基丙基）氨基]_4_苯基2_ 丁醇 的制備 將（2R, 3S) _3_叔丁氧撰基氨基-1-氨基_4_苯基2- 丁醇40克，異丁酸14ml，乙醇 300ml，室溫攪拌30分鐘，冷卻至O-KTC，分次加入三乙酰氧基硼氫化鈉72克，然后O-KTC 反應1小時，10-20°C反應4小時，滴加水600ml，并用濃鹽酸中和至中性，滴完O-KTC析晶 2小時，過濾，減壓干燥得到（(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基1-[(2_甲基丙基）氨基]-4-苯
【主權項】
1. 一種合成達蘆那韋關鍵中間體（2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基1-[(2_甲基丙基）氨 基]_4_苯基2_ 丁醇的新工藝，其特征為：以N-叔丁氧撰基-L-苯丙氨酸為原料，通過a_e 操作步驟制備得到目標產物，a-e操作如下： a. 以N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸為原料，與苯酚或對硝基苯酚進行酯化反應，制備 N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯或N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸對硝基苯酯(化合物2); b. N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯或N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸對硝基苯酯與硝 基甲烷在堿性試劑存在下與硝基甲烷縮合制備（S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基 2_ 丁酮(化合物3); c. (S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基-2- 丁酮在異丙醇中，用醇鋁還原制備 (2R, 3S) _3_叔丁氧撰基氨基-1-硝基_4_苯基2- 丁醇(化合物4); d. (2R, 3S) _3_叔丁氧撰基氨基-1-硝基-4-苯基2- 丁醇通過氫化還原制備 (2R, 3S) _3_叔丁氧撰基氨基-1-氨基_4_苯基2- 丁醇(化合物5 ); e. (2R, 3S)_3_叔丁氧撰基氨基-1-氨基_4_苯基2-丁醇與異丁酸在金屬復氫化 合物作用下通過還原胺化反應制備（2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-[(2-甲基丙基）氨 基]-4-苯基2- 丁醇(化合物1)。2. 如權利要求1所述，步驟b中堿性試劑為叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，乙醇鈉，甲醇鈉，氫氧 化鉀，氫氧化鈉。3. 如權利要求1所述，步驟c中醇鋁為異丙醇鋁，叔丁醇鋁。4. 如權利要求1所述，步驟e中金屬復氫化合物為硼氫化鈉，硼氫化鉀或三乙酰氧基硼 氫化鈉。
【專利摘要】一種達蘆那韋中間體的合成新工藝：以N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸為原料，通過酯化，縮合，還原，氫化，還原胺化等反應制備達蘆那韋關鍵中間體(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇。該合成新工藝反應條件溫和，操作簡便，反應選擇性和收率高，更適宜工業(yè)化生產。
【IPC分類】C07C269/06, C07C271/20
【公開號】CN105085323
【申請?zhí)枴緾N201410200549
【發(fā)明人】何亮, 曾秀秀
【申請人】重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司, 重慶常捷醫(yī)藥化工有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2014年5月14日